JP2008074862A - Ａｉｄｓの処置に有用なｃｃｒ５アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

【課題】ＣＣＲ５アンタゴニストの提供。
【解決手段】下式の化合物又はそれを含む組成物。

（Ｑ、Ｘ及びＺはＣＨ又はＮであり、Ｒ、Ｒ^１〜Ｒ^８は、特定の置換基を表わす。）これらの化合物は、ＨＩＶ、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、炎症性疾患、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー又は多発性硬化症の治療に有効である。
【選択図】なし

Description

本発明は、選択的ＣＣＲ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体、これらの化合物を含有する薬学的組成物、およびこれらの化合物を使用する治療方法に関する。本発明はまた、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストとヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療で有用な１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤との組合せの使用に関する。本発明は、さらに、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療する際に、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、本発明のＣＣＲ−５アンタゴニストの使用に関する。

（背景）
ＨＩＶ（これは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である）により引き起こされた全世界的な健康危機は、疑問の余地がなく、そして薬剤療法の最近の進歩は、ＡＩＤＳの進行を遅らせることに成功してきたものの、依然として、このウイルスの蔓延を防ぐ、より安全で効率的で安価な方法を発見する必要がある。

ＣＣＲ５遺伝子は、ＨＩＶ感染に対する抵抗において役割を果たすことが報告されている。ＨＩＶ感染は、細胞レセプターＣＤ４および二次ケモカインコレセプター分子との相互作用を介して、このウイルスが標的細胞膜に付着することにより開始し、血液および他の組織を介した感染細胞の複製および播種（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ）により、進行する。種々のケモカインレセプターが存在するが、マクロファージ向性ＨＩＶについては、感染の初期段階においてインビボで複製する重要な病原体株であると考えられ、その細胞にＨＩＶが入るのに必要とされる主なケモカインレセプターは、ＣＣＲ５である。従って、ウイルスレセプターＣＣＲ５とＨＩＶとの間の相互作用の妨害は、ＨＩＶが細胞に入るのを阻止できる。本発明は、ＣＣＲ５アンタゴニストである低分子に関する。

ＣＣＲ−５レセプターは、炎症性疾患（例えば、関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギー）での細胞移動を媒介することが報告されており、このようなレセプターの阻害剤は、このような疾患の治療に有効であるとともに、他の炎症性疾患または状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形臓器移植拒絶および移植片対宿主病）の治療にも有効であると期待されている。

認知障害（例えば、アルツハイマー病）の治療で有用なムスカリン性アンタゴニストであるピペリジン誘導体は、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；および特許文献５において開示されている。

ＡＩＤＳの治療で有用なピペリジン誘導体およびピペラジン誘導体は、特許文献６および特許文献７で開示されている。

非特許文献１は、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染の現在の臨床的な治療を開示しており、これらとしては、少なくとも３種類の薬剤組合せ、すなわち、Ｈｉｇｈｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ（「ＨＡＡＲＴ」）が挙げられ；ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＮＲＴＩ」）およびＨＶＩプロテアーゼ阻害剤（「ＰＩ」）の種々の組合せを含む。協力的で薬物を処置されていない（ｄｒｕｇ−ｎａｉｖｅ）患者では、ＨＡＡＲＴは、死亡率およびＨＩＶ−１のＡＩＤＳへの進行を減らすのに有効である。しかしながら、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を排除せず、通常、長期的な処置の結果、多剤耐性が生じる。ＨＩＶ−１の良好な治療法を提供するために、新たな薬剤療法を開発することが優先される。
米国特許第５，８８３，０９６号明細書 米国特許第６，０３７，３５２号明細書 米国特許第５，８８９，００６号明細書 米国特許第５，９５２，３４９号明細書 米国特許第５，９７７，１３８号明細書 国際公開第００／６６５５９号パンフレット 国際公開第００／６６５５８号パンフレット Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｍｅら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，（１９９８）９：１８７〜２０３

（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ：

で表わされるＣＣＲ５アンタゴニストとして有用な化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または異性体に関し、ここで：
Ｑ、ＸおよびＺは、別個に、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、但し、ＱおよびＺの一方または両方は、Ｎであり；
Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、別個に、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−ＳＯ_２−、フルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、Ｒ^９−アリール−ＳＯ_２−、Ｒ^９−ヘテロアリール−ＳＯ_２−、Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）−ＳＯ_２−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ^２は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、そしてＲ^３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）−シクロアルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−アリール、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリールまたはＲ^９−ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であるが、但し、ＸおよびＺの両方がそれぞれＮになることはなく；
またはＲ^２およびＲ^３は、一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ^１０、＝Ｎ−ＮＲ^１１Ｒ^１２または＝ＣＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルとなるが、但し、ＸおよびＺの一方または両方がＮのとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、＝ＣＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルとなることはなく；
そしてＸおよびＺがそれぞれＣＨのとき、Ｒ^３はまた、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｒ^９−アリールオキシ、Ｒ^９−ヘテロアリールオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−またはＮ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−であり得；
Ｒ^８は、（Ｒ^１４，Ｒ^１５，Ｒ^１６）置換フェニル、（Ｒ^１４，Ｒ^１５，Ｒ^１６）置換６員ヘテロアリール、（Ｒ^１４，Ｒ^１５，Ｒ^１６）置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド、（Ｒ^１７，Ｒ^１８）置換５員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、

であり；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ_３ＳＯ_２−、ＣＦ_３ＳＯ_２−および−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）からなる群から別個に選択される１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ^１０は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−またはＮ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、別個に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレンとなり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、別個に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ_３からなる群から選択され；
Ｒ^１６は、Ｒ^１４、水素、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ^２４、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ^２４）ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ_３、−ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＦ_３）_２、−ＮＨＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−ＳＲ^２７、−ＳＯＲ^２７、−ＳＯ_２Ｒ^２７、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^２２）、−ＯＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）_２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^２４、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ_３）_２）_２であり；
Ｒ^１７は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）またはＲ^１９−フェニルであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１８、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６は、別個に、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１９は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｒ^２５、−ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から別個に選択される１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ^２０およびＲ^２１は、別個に、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ^２０およびＲ^２１は、それらが結合する炭素と一緒になって、３個〜６個の炭素原子を有するスピロ環を形成し；そして
Ｒ^２７は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはフェニルである。

本発明の他の局面は、ＨＩＶの処置のための薬学的組成物であって、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組合せて、有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する。本発明の別の局面は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療するための薬学的組成物であって、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組合せて、有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する。

本発明のさらに別の局面は、ＨＩＶを治療する方法であって、この方法は、このような治療が必要なヒトに、有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する。本発明の別の局面は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療する方法であって、この方法は、このような治療が必要なヒトに、有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する。また、ＨＩＶ、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を治療する医薬を調製するための、式Ｉの少なくとも１種の化合物の使用も企図される。

本発明のさらに別の局面は、ＡＩＤＳ治療用のヒト免疫不全ウイルスの治療において有用な１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤と組み合わせて、本発明の式Ｉの少なくとも１種の化合物の使用である。本発明のさらに別の局面は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、または多発性硬化症を治療するのに有用な１種またはそれ以上の薬剤と組み合わせて、本発明の式Ｉの少なくとも１種の化合物の使用である。式Ｉの化合物および抗ウイルス薬または他の薬剤（これらは、前記組合せの成分である）は、単一投薬量形態で投与され得るか、または別々に投与され得る。従って、式Ｉの少なくとも１種の化合物と、ＨＩＶを治療するのに有用な１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤とを含有する薬学的組成物が企図されているだけでなく、式Ｉの少なくとも１種の化合物と、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、または多発性硬化症を治療するのに有用な１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤とを含有する薬学的組成物；ＨＩＶ、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、または多発性硬化症を治療するための分離剤形の活性物質を含有するキットもまた、企図されている。

（項目１）
構造式Ｉで表わされる化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または異性体であって：

ここで、
Ｑ、ＸおよびＺは、別個に、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、但し、ＱおよびＺの一方または両方は、Ｎである；
Ｒ、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ およびＲ ^７ は、別個に、Ｈおよび（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ ^１ は、Ｈ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、フルオロ−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、Ｒ ^９ −アリール（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、Ｒ ^９ −ヘテロアリール（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−ＳＯ _２ −、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル−ＳＯ _２ −、フルオロ−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−ＳＯ _２ −、Ｒ ^９ −アリール−ＳＯ _２ −、Ｒ ^９ −ヘテロアリール−ＳＯ _２ −、Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）−ＳＯ _２ −、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ ^９ −アリール−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはＲ ^９ −アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｒ ^２ は、Ｈまたは（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルであり、そしてＲ ^３ は、Ｈ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルコキシ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、（Ｃ _３ 〜Ｃ _１０ ）−シクロアルキル−、（Ｃ _３ 〜Ｃ _１０ ）シクロアルキル（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、Ｒ ^９ −アリール、Ｒ ^９ −アリール（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、Ｒ ^９ −ヘテロアリールまたはＲ ^９ −ヘテロアリール（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−であるが、但し、ＸおよびＺの両方がそれぞれＮになることはない；
またはＲ ^２ およびＲ ^３ は、一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ ^１０ 、＝Ｎ−Ｎ−Ｒ ^１１ Ｒ ^１２ または＝ＣＨ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルとなるが、但し、ＸおよびＺの一方または両方がＮのとき、Ｒ ^２ およびＲ ^３ は、一緒になって、＝ＣＨ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルとなることはない；
そしてＸおよびＺがそれぞれＣＨのとき、Ｒ ^３ はまた、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルコキシ、Ｒ ^９ −アリールオキシ、Ｒ ^９ −ヘテロアリールオキシ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル） _２ −Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ ^１３ −、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ ^１３ −、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ ^１３ −またはＮ（（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル） _２ −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ ^１３ −であり得る；
Ｒ ^８ は、（Ｒ ^１４ ，Ｒ ^１５ ，Ｒ ^１６ ）置換フェニル、（Ｒ ^１４ ，Ｒ ^１５ ，Ｒ ^１６ ）置換６員ヘテロアリール、（Ｒ ^１４ ，Ｒ ^１５ ，Ｒ ^１６ ）置換６員ヘテロアリールＮ−オキシド、（Ｒ ^１７ ，Ｒ ^１８ ）置換５員ヘテロアリール、ナフチル、フルオレニル、ジフェニルメチル、

である；
Ｒ ^９ は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルコキシ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＦ _３ 、ＣＨ _３ Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ _３ ＳＯ _２ −、ＣＦ _３ ＳＯ _２ −および−Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）からなる群から別個に選択される１個、２個または３個の置換基である；
Ｒ ^１０ は、Ｈ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、フルオロ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、（Ｃ _３ 〜Ｃ _１０ ）シクロアルキル（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−Ｏ−（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−またはＮ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−である；
Ｒ ^１１ およびＲ ^１２ は、別個に、Ｈ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルおよび（Ｃ _３ 〜Ｃ _１０ ）シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ ^１１ およびＲ ^１２ は、一緒になって、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルキレンとなり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ ^１４ およびＲ ^１５ は、別個に、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ ^２２ Ｒ ^２３ 、−ＯＨ、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _３ 、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ _３ からなる群から選択される；
Ｒ ^１６ は、Ｒ ^１４ 、水素、フェニル、−ＮＯ _２ 、−ＣＮ、−ＣＨ _２ Ｆ、−ＣＨＦ _２ 、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ ^２４ 、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）ＣＯＮＲ ^２５ Ｒ ^２６ 、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ _３ 〜Ｃ _１０ ）シクロアルキル（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ _３ 、−ＮＨＳＯ _２ Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）、−ＮＨＳＯ _２ （Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、−Ｎ（ＳＯ _２ ＣＦ _３ ） _２ 、−ＮＨＣＯ _２ −（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _１０ シクロアルキル、−ＳＲ ^２７ 、−ＳＯＲ ^２７ 、−ＳＯ _２ Ｒ ^２７ 、−ＳＯ _２ ＮＨ（Ｒ ^２２ ）、−ＯＳＯ _２ （Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、−ＯＳＯ _２ ＣＦ _３ 、ヒドロキシ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、−ＣＯＮＲ ^２４ Ｒ ^２５ 、−ＣＯＮ（ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ ） _２ 、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、−ＣＯ _２ Ｒ ^２４ 、−Ｓｉ（ＣＨ _３ ） _３ または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ _３ ） _２ ） _２ である；
Ｒ ^１７ は、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、−Ｎ（Ｒ ^２２ ）（Ｒ ^２３ ）またはＲ ^１９ −フェニルである；
Ｒ ^１３ 、Ｒ ^１８ 、Ｒ ^２２ 、Ｒ ^２３ 、Ｒ ^２４ 、Ｒ ^２５ およびＲ ^２６ は、別個に、Ｈおよび（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ ^１９ は、Ｈ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、−ＣＦ _３ 、−ＣＯ _２ Ｒ ^２５ 、−ＣＮ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルコキシおよびハロゲンからなる群から別個に選択される１個、２個または３個の置換基である；
Ｒ ^２０ およびＲ ^２１ は、別個に、Ｈおよび（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ ^２０ およびＲ ^２１ は、それらが結合する炭素と一緒になって、３個〜６個の炭素原子を有するスピロ環を形成する；そして
Ｒ ^２７ は、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルまたはフェニルである、
化合物。
（項目２）
Ｚが、ＣＨであり、そしてＱおよびＸが、それぞれ、Ｎである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^１ が、Ｒ ^９ −アリール（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、Ｒ ^９ −ヘテロアリール−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−ＳＯ _２ −、（Ｃ _３ −Ｃ _６ ）シクロアルキル−ＳＯ _２ −、フルオロ−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル−ＳＯ _２ −、Ｒ ^９ −アリール−ＳＯ _２ −またはＲ ^９ −アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^２ が、水素であり、そしてＲ ^３ が、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、Ｒ ^９ −アリール、Ｒ ^９ −アリール（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、Ｒ ^９ −ヘテロアリールまたはＲ ^９ −ヘテロアリール（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ、Ｒ ^５ およびＲ ^７ が、それぞれ、水素であり、そしてＲ ^６ が、−ＣＨ _３ である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^８ が、（Ｒ ^１４ ，Ｒ ^１５ ，Ｒ ^１６ ）−フェニル；（Ｒ ^１４ ，Ｒ ^１５ ，Ｒ ^１６ ）−ピリジルまたはそれらのＮ−オキシド；または（Ｒ ^１４ ，Ｒ ^１５ ，Ｒ ^１６ ）−ピリミジルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
次式の化合物からなる群から選択される、項目１に記載の化合物：

ここで、Ｒ ^１ 、Ｒ ^３ およびＲ ^６ は、以下の表で定義したとおりである：

（項目８）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物：

（項目９）
薬学的に受容可能なキャリアと組合せて、有効量の項目１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
（項目１０）
薬学的に受容可能なキャリアと組合せて、ＨＩＶを治療するのに有用な１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置するのに有用な１種またはそれ以上の薬剤と組み合わせて、有効量の項目１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
（項目１１）
ヒト免疫不全ウイルスを処置するための医薬を調製するための、単独で、あるいはヒト免疫不全ウイルスの処置で有用な１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤と組み合わせた、項目１に記載の化合物の使用。
（項目１２）
固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置する医薬を調製するための、単独で、あるいは固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置するのに有用な１種またはそれ以上の薬剤と組み合わせて、項目１に記載の化合物の使用。
（項目１３）
別個の容器に、ヒト免疫不全ウイルスを処置するために併用して使用するための単一パッケージで薬学的組成物を含むキットであって、該キットは、一方の容器に、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の項目１に記載の化合物を含有する薬学的組成物を含み、そして別の容器に、薬学的に受容可能なキャリア中にヒト免疫不全ウイルスの処置に有用な有効量の抗ウイルス薬または他の薬剤を含有する１種またはそれ以上の薬学的組成物を含む、キット。

（発明の詳細な説明）
Ｚが、ＣＨであり、そしてＱおよびＸが、それぞれ、Ｎである式Ｉの化合物は、好ましい。Ｒ^１が、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−ＳＯ_２−、フルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、Ｒ^９−アリール−ＳＯ_２−またはＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物もまた、好ましい。さらに好ましくは、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−ＳＯ_２−またはＲ^９−アリール−ＳＯ_２−である。好ましくは、Ｒ^２は、水素であり、そしてＲ^３は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^９−アリール、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^９−ヘテロアリールまたはＲ^９−ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。Ｒ^２がアリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基を含むとき、このアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、好ましくは、メチルである。Ｒ、Ｒ^５およびＲ^７は、好ましくは、水素である。ＸがＮのとき、Ｒ^４は、好ましくは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、さらに好ましくは、メチルであり；ＸがＣＨのとき、Ｒ^４は、好ましくは、Ｈである。Ｒ^６は、好ましくは、−ＣＨ_３である。Ｒ^９は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。Ｒ^１またはＲ^３がアリール基またはヘテロアリール基を含むとき、好ましいアリール基は、フェニルであり、そして好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピリジルおよびピリミジルである。

式Ｉの化合物では、Ｒ^８は、好ましくは、（Ｒ^１４，Ｒ^１５，Ｒ^１６）−フェニル；（Ｒ^１４，Ｒ^１５，Ｒ^１６）−ピリジルまたはそれらのＮ−オキシド；あるいは（Ｒ^１４，Ｒ^１５，Ｒ^１６）−ピリミジルである。Ｒ^８は、ピリジルであるとき、好ましくは、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、ピリミジルであるとき、好ましくは、５−ピリミジルである。これらのＲ^１４およびＲ^１５置換基は、好ましくは、その分子の残りの部分に環を接合する炭素に隣接した炭素環部分に結合され、そしてＲ^１６置換基は、残留している非置換炭素環メンバーのいずれかに結合され得る。それゆえ、好ましいＲ^８置換基の構造は、以下：

のように示される。式Ｉの化合物に好ましいＲ^１４およびＲ^１５の置換基は、以下である：（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、特に、メチル；ハロゲン、特に、クロロ；そして−ＮＨ_２；好ましいＲ^１６置換基は、水素である。

本明細書中で使用する場合、以下の用語は、他に指示がなければ、以下で定義したとおりである。

アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含めて）は、直鎖状および分枝状の炭素鎖を意味し、そして１個〜６個の炭素原子を含有する。

フルオロアルキルとは、１個またはそれ以上のフルオレン原子で置換された上で定義のアルキル基を意味する。例には、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３などがある。

ヒドロキシアルキルとは、１個〜３個の水酸基で置換された上で定義のアルキル基を意味する。

アルケニルは、１個または２個の不飽和結合を有するＣ_２〜Ｃ_６炭素鎖を意味するが、但し、２個の不飽和結合は、互いに隣接していない。

置換フェニルとは、そのフェニル基がフェニル環上の任意の利用可能位置で置換され得ることを意味する。

アシルとは、以下の式を有するカルボン酸のラジカルを意味する：アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−であって、ここで、アルキルおよびヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりである。

アリールは、フェニルまたはナフチルである。

ヘテロアリールとは、５個または６個の原子の環式芳香族基または１１個または１２個の原子の二環式基を意味し、これらは、１個または２個のヘテロ原子を有し、これは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、このヘテロ原子は、環状炭素構造を遮断し、そして芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子を有するが、但し、この環は、隣接酸素および／または硫黄原子を含有しない。窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｒ^８にある六員環ヘテロアリール基については、利用可能な炭素原子は、Ｒ^１４基、Ｒ^１５基またはＲ^１６基で置換され得る。全てのレジオ異性体が企図され、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルがある。代表的な六員環ヘテロアリール環には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびそれらのＮ−オキシドがある。Ｒ^８にある５員環ヘテロアリール環については、利用可能な炭素原子は、Ｒ^１７基またはＲ^１８基で置換され得る。Ｒ^９置換ヘテロアリール環は、利用可能な炭素原子上にて、１個、２個または３個の別個に選択されたＲ^９基で置換され得る。代表的な五員環ヘテロアリール環には、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルがある。１個のヘテロ原子を有する五員環は、その２位または３位を介して結合され得；２個のヘテロ原子を有する五員環は、好ましくは、その４位を介して結合される。二環式基は、代表的には、ベンゾ融合環系であり、これは、上で命名したヘテロアリール基から誘導され、例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリルがある。

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

治療有効量のＣＣＲ５アンタゴニストとは、ＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルを低くするのに十分な量である。

抗ＨＩＶ−１療法で有用な１種またはそれ以上（好ましくは、１〜４種）の抗ウイルス薬は、本発明の少なくとも１種（すなわち、１〜４種、好ましくは、１種）のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物と組み合わせて使用され得る。この抗ウイルス薬は、単一剤形で、このＣＣＲ５アンタゴニストと組み合わされ得るか、ＣＣＲ５アンタゴニストおよび抗ウイルス薬は、分離剤形で、同時または順次に投与され得る。本発明の化合物との併用が企図される抗ウイルス薬には、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、およびこれらの分類に入らない下記の他の抗ウイルス薬が挙げられる。特に、ＨＡＡＲＴとして公知の組合せは、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストとの併用が企図される。

本明細書中で使用する場合、用語「ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）は、ヌクレオシドおよびヌクレオチドおよびそれらの類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）であって、ＨＩＶ−１逆転写酵素（ウイルス性ゲノムＨＩＶ−１ ＲＮＡのプロウイルス性ＨＩＶ−１ ＤＮＡへの転化を触媒する酵素）活性を阻害するものを意味する。

代表的で適切なＮＲＴＩ類としては、ジドブジン（ＡＺＴ）（これは、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ ２７７０９から、ＲＥＴＲＯＶＩＲの商品名で入手できる）；ジダノシン（ｄｄｌ）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ ０８５４３から、ＶＩＤＥＸの商品名で入手できる）；ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ（ｄｄＣ））（これは、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ
０７１１０から、ＨＩＶＩＤの商品名で入手できる）；スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ（ｄ４Ｔ））（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ ０８５４３から、ＺＥＲＩＴの商品名で入手できる）；ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ（３ＴＣ））（これは、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ ２７７０９から、ＥＰＩＶＩＲの商品名で入手できる）；アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ（１５９２Ｕ８９））（これは、Ｗ０９６／３００２５で開示されており、そしてＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ ２７７０９から、ＺＩＡＧＥＮの商品名で入手できる）；アデホビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］（これは、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ ９４４０４から、ＰＲＥＶＯＮの商品名で入手できる）；ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）（ＢＭＳ−１８０１９４）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ ０８５４３が開発中でありＥＰ−０３５８１５４およびＥＰ−０７３６５３３で開示されたヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である）；ＢＣＨ−１０６５２（これは、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ，Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ Ｈ７Ｖ，４Ａ７，Ｃａｎａｄａが開発中の逆転写酵素阻害剤であり、ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形状である）；エミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（−）−ＦＴＣ］（これは、Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖ．の米国特許第５，８１４，６３９号に基づいて、Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙからライセンス提供され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ ２７７０７が開発中である）；β−Ｌ−ＦＤ４（これはまた、β−Ｌ−Ｄ４Ｃと呼ばれ、そしてβ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチジンと命名されており、Ｙａｌｅ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＶｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ ＣＴ ０６５１１にライセンス提供された）；ＤＡＰＤ、プリンヌクレオチド、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン（これは、ＥＰ ０６５６７７８で開示されており、そしてＥｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＧｅｏｒｇｉａからＴｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ ２７７０７にライセンス提供された）；およびロデノシン（ｌｏｄｅｎｏｓｉｎｅ）（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）アデニン、酸安定性プリンベース逆転写酵素阻害剤（これは、ＮＩＨにより発見され、そしてＵ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｃｏｎｓｈｏｈｏｋｅｎ，ＰＡ．１９４２８が開発した）が挙げられる。

本明細書中で使用する場合、用語「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＮＲＴＩ」類）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。

代表的で適切なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＢＩ−ＲＧ−５８７）（これは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ ４３２１６の業者）から、ＶＩＲＡＭＵＮＥの商品名で入手できる）；デラビラジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）（これは、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ ＮＪ ０８８０７から、ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲの商品名で入手できる）；エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＤＭＰ−２６６）（これは、ＷＯ９４／０３４４０で開示されたベンゾキサジン−２−オンであり、そしてＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ １９８８０−０７２３から、ＳＵＳＴＩＶＡの商品名で入手できる）；ＰＮＵ−１４２７２１、フロピリジン−チオ−ピリミド（これは、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎｄ Ｕｐｊｏｈｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ ＮＪ ０８８０７が開発中である）；ＡＧ−１５４９（以前は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３である）；５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボネート（これは、ＷＯ９６／１００１９で開示されており、そしてＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ ＣＡ ９２０３７−１０２０が臨床開発中である）；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）（これは、三菱化学（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）が発見し、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ ２７７０７が開発中である）；ならびに（＋）−カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢ，クマリン誘導体（これは、ＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号で開示されており、Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈにライセンス提供されたが、この会社は、経口投与製品として、Ｖｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔと共に、（＋）カラノリドＡを共同開発している）が挙げられる。

本明細書中で使用する場合、用語「タンパク質分解酵素阻害剤（「ＰＩ」）とは、ＨＩＶ−１タンパク質分解酵素（すなわち、ウイルス性ポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルス性ＧＡＧおよびＧＡＧ Ｐｏｌポリタンパク質）を感染性ＨＩＶ−１で見られる個々の機能性タンパク質にするタンパク質分解性切断に必要とされる酵素）の阻害剤を意味する。ＨＩＶタンパク質分解酵素阻害剤には、擬ペプチド（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）構造、高分子量（７６００ダルトン）および実質的なペプチド特性を有する化合物（例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（これは、Ｍｅｒｃｋから入手できる））、ならびに非ペプチド性タンパク質分解酵素阻害剤（例えば、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（これは、Ａｇｏｕｒｏｎから入手できる））が挙げられる。

典型的で適切なＰＩには、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）（これは、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ ０７１１０−１１９９から、ＩＮＶＩＲＡＳＥの商品名で硬質ゲルカプセルとして、およびＦＯＲＴＯＶＡＳＥの商品名で軟質ゲルカプセルとして入手できる）；リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−５３８）（これは、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ ６００６４から、ＮＯＲＶＩＲの商品名で入手できる）；インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＭＫ−６３９）（これは、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ １９４８６−０００４から、ＣＲＩＸＩＶＡＮの商品名で入手できる）；ネルフナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）（これは、Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ ９２０３７−１０２０から、ＶＩＲＡＣＥＰＴの商品名で入手できる）；アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（１４１Ｗ９４）（これは、非ペプチドタンパク質分解酵素阻害剤であり、ＡＧＥＮＥＲＡＳＥの商品名で、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ ０２１３９−４２１１が開発中であり、そして拡張アクセスプログラムの下で、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣから入手できる）；ラジナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ−２３４４７５）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ ０８５４３から入手できる（最初は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（ＣＧＰ−６１７５５）が発見した））；ＤＭＰ−４５０（Ｄｕｐｏｎｔが発見した環状尿素であり、これは、Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発した）；ＢＭＳ−２３２２６２３；アザペプチド（ａｚａｐｅｐｔｉｄｅ）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ ０８５４３が第二世代ＨＩＶ−１ ＰＩとして開発中である）；およびＡＢＴ−３７８（これは、Ａｂｂｏｔｔ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ ６００６４が開発中である）；およびＡＧ−１５４９経口活性イミダゾールカーバメート（これは、塩野義が発見し（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３）、そしてＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ ＣＡ ９２０３７−１０２０が開発中である）が挙げられる。

他の抗ウイルス薬には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）およびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ）は、リボヌクレオチド三リン酸還元酵素阻害剤であり、その酵素は、Ｔ−細胞の活性化に関与しており、ＮＣｌで発見され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂが開発中である；前臨床研究では、それは、ジダノシンの活性に対する相乗効果を有することが明らかとなり、また、スタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２は、ＡｊｉｎｏｍｏｔｏのＥＰ-０１４２２６８，ＴａｋｅｄａのＥＰ−０１７６２９９およびＣｈｉｒｏｎの米国特許ＲＥ第３３６５３号、同第４５３０７８７号、同第４５６９７９０号、同第４６０４３７７号、同第４７４８２３４号、同第４７５２５８５号および同第４９４９３１４号で開示されており、水で再構成し希釈してＩＶ注入またはｓｃ投与するための凍結乾燥粉末として、Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ ９４６０８−２９９７から、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ））の商品名で入手できる；約１〜約２千万ＩＵ／日の用量でのｓｃが好ましい；約１千５百万ＩＵ／日の用量でのｓｃは、さらに好ましい。ＩＬ−１２は、ＷＯ９６／２５１７１で開示されており、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ ０７１１０−１１９９およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ ０７９４０から入手できる；約０．５マイクログラム／ｋｇ／日〜約１０マイクログラム／ｋｇ／日のｓｃ用量が好ましい。ペンタフシド（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０）は、３６−アミノ酸合成ペプチドであり、米国特許第５，４６４，９３３号で開示されており、Ｄｕｋｅ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＴｒｉｍｅｒｉｓ（Ｄｕｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙと協力してペンタフルシドを開発中である）にライセンス提供された；ペンタフシドは、標的薄膜へのＨＩＶ−１の癒着を阻害することにより、作用する。ペンタフシド（３〜１００ｍｇ／日）は、３剤組合せ療法に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に対して、連続ｓｃ注入として、またはエファビレンツおよび２ＰＩと一緒の注射として、与えられる；１００ｍｇ／日で使用するのが好ましい。Ｙｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７は、Ｙｉｓｓｕｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ ９１０４２，Ｉｓｒａｅｌが前臨床開発中のＨＩＶ−１ Ｖｉｆタンパク質に基づいた合成タンパク質である。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（これは、ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ
Ｍｅｓａ，ＣＡ）から入手可能である。その製造および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号で記述されている。

本明細書中で使用する「抗ＨＩＶ−１療法」との用語は、ヒトにおいて、単独で、または多薬剤組合せ療法（特に、ＨＡＡＲＴと呼ばれる３種および４種組合せ療法）の一部として、ＨＩＶ−１感染を治療するのに有用であることが分かっている任意の抗ＨＩＶ−１薬剤を意味する。典型的で適切な公知の抗ＨＩＶ−１療法には、多薬剤組合せ療法（例えば、（ｉ）２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩ、２種のＰＩおよび１種のＮＮＲＴＩから選択された少なくとも３種の抗ＨＩＶ−１薬剤；および（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選択された少なくとも２種の抗ＨＩＶ−１薬剤）が挙げられるが、これらに限定されない。典型的で適切なＨＡＡＲＴ−多薬剤組合せ療法には、以下が挙げられる：
（ａ）３剤組合せ療法（例えば、２種のＮＲＴＩおよび１種のＰＩ）；または（ｂ）２種のＮＲＴＩおよび１種のＮＮＲＴＩ；ならびに（ｃ）３剤組合せ療法（例えば、２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩおよび第二ＰＩまたは１種のＮＮＲＴＩ）。治療未経験患者では、３剤組合せ療法で抗ＨＩＶ−１治療を開始するのが好ましい；２種のＮＲＴＩおよび１種のＰＩの使用は、ＰＩに対する耐性がないなら、好ましい。薬剤に従順であることが必須である。そのＣＤ４^＋およびＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルは、３〜６ヶ月ごとにモニターすべきである。ウイルスの負荷が停滞状態になるなら、第四の薬剤（例えば、１種のＰＩまたは１種のＮＮＲＴＩ）を添加できる。以下の表（ここでは、典型的な療法がさらに詳細に記述されている）を参照：
抗ＨＩＶ−１多薬剤組合せ療法
Ａ．３剤組合せ療法
１．２種のＮＲＴＩ^１＋１種のＰＩ^２
２．２種のＮＲＴＩ^１＋１種のＮＮＲＴＩ^３
Ｂ．４剤組合せ療法^４
２種のＮＲＴＩ＋１種のＰＩ＋第二ＰＩまたは１種のＮＮＲＴＩ
Ｃ．代替療法^５
２種のＮＴＲＩ^１
１種のＮＴＲＩ^５＋１種のＰＩ^２
２種のＰＩ^６±１種のＮＲＴＩ^７またはＮＮＲＴＩ^３
１種のＰＩ^２＋１種のＮＲＴＩ^７＋１種のＮＮＲＴＩ^３
（表の脚注）
１．以下の１種：ジドブジン＋ラミブジン；ジドブジン＋ジダノシン；スタブジン＋ラミブジン；スタブジン＋ジダノシン；ジドブジン＋ザルシタビン。
２．インジナビル、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、リトナビルまたはサキナビルの軟質ゲルカプセル。
３．ネビラピンまたはデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）。
４．Ａ−Ｍ．ＶａｎｄａｍｎｅらのＡｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ９：１８７、１９３〜１９７ページおよび図１＋２を参照。
５．代替レジメンは、従順性に問題があったり毒性のために推奨レジメンを服用できない患者、および推奨レジメンが失敗したり再発する患者のためにある。２倍ヌクレオシド組合せにすると、多数の患者において、ＨＩＶ耐性が生じたり、臨床的に失敗することがある。
６．サキナビルおよびリトナビル（各４００ｍｇ片）を使って、殆どのデータが得られた。
７．ジドブジン、スタブジンまたはジダノシン。

慢性関節リウマチ、移植、移植片対宿主病、炎症性腸疾患および多発性硬化症を治療するのに公知の薬剤であって本発明のＣＣＲ５アンタゴニストと組合せて投与できる薬剤には、以下がある：
固形臓器移植拒絶および移植片対宿主病：免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリンおよびインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、タクロリムス、抗リンパ球グロブリン、ＯＫＴ−３抗体およびステロイド）；
炎症性腸疾患：ＩＬ−１０（米国特許第５，３６８，８５４号を参照）、ステロイドおよびアズルフィジン；
慢性関節リウマチ：メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチル；
多発性硬化症：インターフェロンβ、インターフェロンαおよびステロイド。

本発明のある種のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物は、異なる異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体およびアトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方で、これらの異性体の全てを考慮する。

ある種の化合物は、事実上酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合物がある。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）を使って形成された塩もまた、考慮される。

ある種の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、そのピリド−窒素原子は、強酸を備えた塩を形成し得るのに対して、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、弱酸を備えた塩を形成する。塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、従来の様式で、その遊離塩基形状を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、何らかのある物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）について、それらの各個の塩形状とは異なるが、これらの酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的について、それらの各個の遊離塩基形状と等価である。

このような酸および塩基の全ての塩は、本発明の範囲内において、薬学的に受容可能な塩であると意図され、全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。

本発明の化合物は、当該技術分野で公知の手順（例えば、以下の反応スキームで記述した手順および下記の実施例で記述した方法）により、製造できる。

これらの一般反応スキームおよび特定の実施例で使用される以下の溶媒および試薬は、本明細書中にて、以下で表示する略語で呼ばれ得る：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）；ジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ）；ベンゾトリアゾール（Ｂｔ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ_２ＮＥｔ）；および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）。室温は、ｒｔである。さらなる略語には、以下が挙げられる：フェニル（Ｐｈ）；メチル（Ｍｅ）；エチル（Ｅｔ）；およびアセチル（Ａｃ）。

式Ｉａの化合物（ここで、Ｑは、Ｎであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、Ｈではなく（しかし、Ｒ^２がＨのとき、上で定義したとおりである）、Ｒ^６は、メチルであり、そしてＲ^１およびＲ^８は、上で定義したとおりである）は、以下の反応スキームＡに従って、調製される（Ｒ^４は、メチルとして示されており、そしてＲ、Ｒ^５およびＲ^７は、Ｈとして示されているが、Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７が他の変数である化合物は、同様に調製できる）：

式Ｉａの化合物を合成するには、アルコール１は、保護されて、アルデヒド２に酸化される。アルデヒド２、ベンゾトリアゾールおよびピペリジノピペラジン３の溶液は、水の除去と共に、トルエンまたはベンゼン中で加熱される。その溶液は、冷却され、そして真空中にて、溶媒が除去される。付加物４は、グリニヤール試薬（Ｒ^３ＭｇＸ^１；ここで、Ｒ^３は、上で定義したとおりであり、そしてＸ^１は、例えば、ＢｒまたはＣｌである）で処理されて、式５の誘導体が得られる。４のＢＯＣ基は、除去され（ＨＣＬ）、そのピペリジンＮＨは、アリール酸とカップリングされて、アミド６が得られる。６の４−メトキシベンジル基は、ＴＦＡＡおよび１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で連続処理することにより、除去される。このピペリジンは、種々の試薬（例えば、Ｒ^１ＳＯ_２Ｃｌでの処理）で官能化でき、式Ｉａの化合物（ここで、Ｒ^１は、Ｒ^１−ＳＯ_２−である）が得られる。

類似の化合物（ここで、Ｒ^６は、水素である）は、化合物３に代えてデスメチル−ピペリジノ−ピペラジンを使用することにより、調製できる。

式Ｉｂの化合物（ここで、Ｑは、Ｎであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^２およびＲ^３は、共に、Ｈであり、そしてＲ^１およびＲ^８は、上で定義したとおりである）は、以下の反応スキームＢに従って、調製される（Ｒ^４およびＲ^６は、メチルとして示されており、そしてＲ^５およびＲ^７は、Ｈとして示されているが、Ｒ^４〜Ｒ^７が他の定義のものは、同様に調製できる）：

アルデヒド２は、ピペリジノ−ピペラジン３およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応されて、誘導体７が得られる。この化合物は、５について上記と同様に処理されて、式Ｉｂの化合物が得られる。

式Ｉｃの化合物（ここで、Ｑは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、Ｎであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｒ^２およびＲ^３は、共に、Ｈであり、そしてＲ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、上で定義したとおりである）は、以下の反応スキームＣに従って、調製される：

アルデヒド８は、Ｎａ（ＡｃＯ）_３ＢＨおよびピペラジン（Ｑ＝Ｎ）またはピペリジン（Ｑ＝ＣＨ）９と反応でき、化合物１０が得られる。１０のＢｏｃ基を除去して第二級アミンを標準アミド化（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／Ｒ^８ＣＯ_２ＨまたはＲ^８ＣＯ_２Ｈ）した後、Ｉｃ型のアミドが調製される。

式Ｉｄの化合物（ここで、ＱおよびＺは、Ｎであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、Ｈではなく（しかし、Ｒ^２がＨのとき、上で定義したとおりである）、そしてＲ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、上で定義したとおりである）は、以下の反応スキームＤに従って、調製される：

アルデヒド８は、ピペラジン１４およびベンゾトリアゾールと反応して、付加物１５を形成する。１５にあるベンゾトリアゾール基は、グリニヤール試薬（Ｒ^３ＭｇＸ^１）または有機亜鉛試薬（Ｒ^３ＺｎＸ^１）で置き換えられて、１６が得られる。１６にあるＢＯＣ基の除去に続いて、当業者に公知の標準カップリング条件により、アミド１７が得られる。１７にある４−メトキシベンジル基は、除去され、得られる第二級アミンは、標準条件に従って官能化されて、一般構造Ｉｄを有する化合物が得られる。

式Ｉｄのピペラジニル化合物と類似の式Ｉｅのピペリジニル化合物は、スキームＥに従って、調製される：

アルデヒド８、ピペリジン１８およびベンゾトリアゾールは、縮合されて、付加物１９が形成される。ベンゾトリアゾール（Ｂｔ）基は、１９で置換されて、化合物２０が得られる。脱保護および標準アミド化により、化合物Ｉｅが得られる。

式Ｉｆの化合物（ここで、Ｑは、Ｎであり、ＺおよびＸは、ＣＨであり、Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、必要に応じて置換されたフェノキシまたはピリジルオキシであり、そしてＲ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、上で定義したとおりである）は、以下の反応スキームＦに従って、調製される：

アルデヒド８は、このグリニヤール試薬と反応されて、アルコール２１が得られる。アルコール２１は、ケトン２２に酸化される。２２にあるＮ−メチル基は、クロロギ酸１−クロロメチルで除去されて、ピペリジン２３が得られる。２３の還元に続いて、このピペリジンを還元アルキル化すると、誘導体２４が得られる。塩基の存在下にて、アルコール２４をハロゲン化フェニルまたピリジルで処理することにより、アリールオキシ（およびヘテロアリールオキシ）化合物２５が得られる。２５にあるＢｏｃ保護アミンは、脱保護され、対応するピペリジンは、標準アミド化条件（Ｒ^８ＣＯＯＨ、ＥＤＣｌまたはＤＥＣ、およびＨＯＢＴ、またはＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）に供される。２６にある４−メトキシベンジル基は、除去され、その遊離ピペリジニルＮＨは、ハロゲン化アルキル、塩基アシル、クロロギ酸アルキル、イソシアン化物、ハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、および還元アルキル化方法（Ｎａ（ＡｃＯ）_３ＢＨ／アルデヒドまたはケトン）で誘導体化されて、式Ｉｆの化合物が得られる。

式Ｉｇの化合物（ここで、Ｑは、Ｎであり、ＺおよびＸは、ＣＨであり、Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）_２であり、そしてＲ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、上で定義したとおりである）は、以下の反応スキームＧに従って、調製される：

２４にある水酸基は、ハロゲン化アルキル、塩化アシル、クロロギ酸アルキルおよびイソシアン化物を使用して誘導体化されて、化合物２８が得られる。２７の脱保護／アミド化により、アミド２８が得られる。２８にあるベンジル基の脱保護およびピペリジンの誘導体化により、式Ｉｇの化合物が得られる。

式Ｉｈの化合物（ここで、Ｑは、Ｎであり、ＺおよびＸは、ＣＨであり、Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）_２であり、そしてＲ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、上で定義したとおりである）は、以下の反応スキームＨに従って、調製される。

アルコール２４は、ケトン２９に酸化される（ＤＭＳＯ／塩化オキサリル、Ｓｗｅｒｎ条件）。２９の脱保護／標準アミド化により、アミド３０が得られる。ケトン３０は、ＣＨ_３ＯＮＨ_２ＨＣｌで縮合されて、オキシムが得られる。このオキシムは、ＢＨ_３Ｓ（ＣＨ_３）_２で還元されて、アミン３１が得られる。アミン３１は、クロロギ酸塩、酸塩化物またはイソシアン化物と反応されて、それぞれ、式３２のカーバメート、エステルおよび尿素（ここで、Ｇは、上で定義したとおりである）が得られる。３２にあるベンジル基の脱保護およびピペリジンの誘導体化により、式Ｉｈの化合物が得られる。

式Ｉｉのオキシム（ここで、Ｑは、Ｎであり、ＺおよびＸは、ＣＨであり、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、＝ＮＯＲ^１０であり、そしてＲ^１０、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、上で定義したとおりである）は、以下の反応スキームＩに従って、調製される：

ケトン３０は、置換ヒドロキシルアミンで縮合されて、オキシム３３が得られる。３３にある４−メトキシ基は、先に記述したようにして、除去され官能化されて、式Ｉｉの化合物が得られる。

式Ｉｊの化合物（ここで、Ｑ、ＺおよびＸは、それぞれ、Ｎであり、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、＝Ｏであり、そしてＲ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、上で定義したとおりである）は、以下の反応スキームＪに従って、調製される：

ピペリジノ−ピペラジン３４は、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）およびピペラジン１４と連続的に反応されて、尿素３５が得られる。Ｂｏｃ誘導体３５は、スキームＡで記述した条件を使用して、３６およびＩｊに処理される。

式Ｉｋの化合物（ここで、Ｑは、ＮまたはＣＨであり、ＺおよびＸは、それぞれ、Ｎであり、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、＝ＮＨであり、そしてＲ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、上で定義したとおりである）は、いくつかの方法（例えば、以下の反応スキームＫ）に従って、調製される：

ピペリジノ−ピペラジン３４は、上で示した方法により、グアニジン３９に変換できる。グアニジン３９は、スキームＡで記述した方法により、式Ｉｋのアミドに変換できる。

本発明で有用な化合物は、以下の調製実施例で例示されているが、これらは、本開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。本発明の範囲内の代替の機構経路および類似の構造は、当業者に明らかとなり得る。

（実施例１）

（工程１）
アルコール１（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンズアルデヒド（２．５ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＡｃＯ）_３ＢＨ（４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に溶解し、そして２５℃で、２２時間攪拌した。その溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物を、Ｅｔ_２Ｏと、１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。その酸性水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。この水層を、０℃まで冷却した。ｐＨ＝１１〜１２になるまで、固形ＮａＯＨペレットを加えた。この塩基性水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、ベンジル保護ピペルジノ−アルコール（２．９２ｇ、７３％）を得た。

ＤＭＳＯ（１．３ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を−４０℃（ＣＯ_２／ＣＨ_３ＣＮ）まで冷却した。−４０℃で、その溶液に、塩化オキサリル（１．６ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を、４０℃で、０．５時間攪拌させた。このＮ−（４−メトキシベンジル）−ピペルジノ−アルコール（２．９２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）の溶液として、−４０℃で、その反応混合物に加えた。得られた溶液を、−４０℃で、０．５時間攪拌した。−４０℃で、その溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５．２ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色スラリーを、その温度で、２０分間攪拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル（２．８ｇ、９７％）として、アルデヒド２を得た。

（工程２）
アルデヒド２（３９２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ピペリジノ−ピペラジン３（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（２００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、そして水を除去しつつ（ディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ））、還流状態で加熱した。２時間後、この溶液を冷却し、そして濃縮して、淡褐色ゴム状物として、１．０ｇ（１００％）のベンゾトリアゾール付加物４を得た。

（工程３）

工程２の生成物（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下にて、ＴＨＦ（４ｍｌ）に吸収した。２５℃で、その溶液に、ＰｈＭｇＢｒの溶液（０．４ｍｌ、Ｅｔ_２Ｏ中で３．０Ｍ）を加えた。この溶液を、その温度で、２時間攪拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_２Ｃｌとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過し濃縮すると、黄色オイルが得られた。その物質を分取薄層クロマトグラフィー（２／１のヘキサン／アセトン、ＳｉＯ_２）で精製して、黄色オイルとして、２０７ｍｇ（７３％）の化合物５ａを得た。

（工程４）

化合物５ａ（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４．０Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン（１ｍｌ）中）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に吸収し、そして２５℃で、２時間攪拌した。その溶液を濃縮して、その三塩酸塩として、１８９ｍｇ（９３％）の脱保護ピペリジンを得た。

この塩（１８９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．４ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に吸収し、そして２５℃で、１７時間攪拌した。その溶液を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過し濃縮すると、その粗生成物が得られた。分取薄層クロマトグラフィー（９５／５のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_３Ｎ、ＳｉＯ_２）で精製すると、無色オイルとして、１４４ｍｇ（７２％）のアミドが得られた。ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）実測値：６２５．４２２２。

（工程５）

化合物６ａ（１２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．１１ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）に吸収した。その溶液に、ＴＦＡＡ（０．０８０ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、２５℃で、０．５時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をＭｅＯＨに吸収し、その溶液に、１Ｎ ＮａＯＨを加えた。この溶液を、２５℃で、２．５時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、実施例６ｂおよび４−メトキシベンジルアルコールの混合物を得た。対応するＨＣｌ塩の結晶化により、実施例６ｂを精製した。ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）実測値：５０５．３６６１。

実施例６ｂの遊離塩基（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ_２Ｃｌ（０．０２０ｍｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その溶液を、２５℃で、４時間攪拌した。層分離し、その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物を薄層クロマトグラフィー（９５／５のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_３Ｎ、ＳｉＯ_２）で精製して、無色オイルとして、表題化合物を得た。この遊離塩基をＥｔＯＡｃに溶解するのに続いてＥｔ_２Ｏ中の２Ｍ ＨＣｌで倍散することにより、そのビス−ＨＣｌ塩を形成した。ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）実測値：５８３．３４２５。

類似の手順および適切な試薬を使用して、以下の構造の化合物を調製した：

ここで、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^６は、以下の表で定義したとおりである：

１ＢＦの調製の詳細：
（工程Ａ）

実施例１、工程２の生成物（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下にて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に吸収し、そして２５℃で、臭化３−フルオロフェニルマグネシウム（１３ｍｌ、Ｅｔ_２Ｏ中で０．５Ｍ）の溶液を加えた。この溶液を、２５℃で、６時間攪拌した。その反応混合物を、分液漏斗（これは、２５％クエン酸ナトリウム水溶液を含有する）に注いだ。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過し濃縮すると、黄色オイルが得られた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（３／１のヘキサン／アセトン、ＳｉＯ_２）で精製すると、黄色オイルとして、６４０ｍｇ（６６％）の化合物５ｂが得られた。

（工程Ｂ）

５ｂ（６４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程４の手順に従って脱保護して、脱保護ピペリジンを得た。このピペリジン（５３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４，６−ジメチル−３−ピリミジン−５−カルボン酸（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．７２ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に吸収し、そして工程４の上記条件にかけて、黄色オイルとして、４１４ｍｇ（６２％）の６ｂを得た。

（工程Ｃ）

６ｃ（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程５の手順に従って処理して、６ｄを得た。遊離塩基６ｄ（０．０７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、塩化シクロプロピルスルホニル（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０９１ｍｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に吸収し、その溶液を、室温で、４時間攪拌した。この溶液を回転蒸発で濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１０／１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、ＳｉＯ_２）で精製して、無色オイルとして、１４ｍｇ（１７％）の１ＢＦを得た。６ａについて上で記述したようにして、そのビス−ＨＣｌ塩を形成した。融点＝２０６〜２１０℃。

（実施例２）

アルデヒド２（０．９３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ピペリジノ−ピペラジン３（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＡｃＯ）_３ＢＨ（８６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に吸収し、そして２５℃で、１８時間攪拌した。その溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配２／５〜３／５、ＳｉＯ_２）で精製すると、無色オイルとして、１．２４ｇ（７１％）の７が得られた。

化合物７を、実施例１の工程４および５の手順に従って処理して、表題化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）実測値：５０７．３１２２。

類似の手順および適切な試薬を使用して、以下の構造の化合物を調製した：

ここで、Ｒ^１およびＲ^６は、以下の表で定義したとおりである：

（実施例３）

（工程１）

アルコール１（２．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１１（３．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（５．７ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）に吸収し、そして２５℃で、６４時間攪拌した。２５℃で、その反応混合物に、シアン化ジエチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液４２ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、２５℃で、さらに２４時間攪拌した。この溶液を、０℃で、フラスコ（これは、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を含む）に注いだ。その混合物をセリットのプラグで濾過した。層分離し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過し濃縮すると、黄色オイルとして、その粗シアン化物（４．８７ｇ、８７％）が得られた。

このシアン化物（４．８７ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍｌ）に吸収した。０℃で、その反応混合物に、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（３．０Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液２５ｍｌ）を加えた。その溶液を２５℃まで暖め、その温度で、１８時間攪拌した。この溶液を、２５重量％クエン酸得ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過し濃縮すると、黄色オイルが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（９５／５〜９０／１０のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ＳｉＯ_２）で精製すると、黄色ゴム状物として、３．７ｇ（７９％）のピペリジノ−ピペリジン１２が得られた。

（工程２）

ＤＭＳＯ（１．２６ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１４０ｍｌ）に吸収した。その溶液を−４０℃まで冷却した（ＣＨ_３ＣＮ／ＣＯ_２）。この溶液に、−４０℃で、塩化オキサリル（１．６ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、その温度で、０．７５時間攪拌した。−４０℃で、その反応混合物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のアルコール１２（３．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、その温度で、０．７５時間攪拌した。−４０℃で、この反応混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（５．０ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。その白色スラリーを、−４０℃で、０．５時間攪拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎｓ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、黄色オイルとして、３．５ｇ（９５％）のアルデヒド１３を得た。

（工程３）

ピペラジン１４ａ（１３３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、アルデヒド１３（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＡｃＯ）_３ＢＨ（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に吸収し、そして２５℃で、２０時間攪拌した。その溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（１／１のヘキサン／アセトン、ＳｉＯ_２）で精製すると、オイルとして、１６０ｍｇ（４６％）の１５ａが得られた。

（工程４）

１５ａにあるＢｏｃ基を除去し、得られたピペリジンを、図式Ａ、工程４で記述したようにピリミジン酸とカップリングして、オイルとして、表題化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）実測値：５３５．３７６５。

他のＲ^１誘導体は、その４−メチルベンジル基の脱保護に続いて、図式Ａで先に記述したように誘導体化することにより、調製し得る。

（実施例４）

（工程１〜２）

（工程１）
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−メチルピペラジン４０（４．３５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（２．２ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（２．５９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をベンゼンに吸収し、そして水を除去しつつ（ディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｃｋ ｔｒａｐ））、還流状態で加熱した。１１０℃で４時間加熱した後、その溶液を冷却し、そして濃縮して、泡状物として、８．９ｇ（定量）のベンゾトリアゾール付加物４１を得た。

（工程２）
４１（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に吸収した。２５℃で、４１に、ピペリジルグリニヤール（１．０Ｍ溶液１３．７ｍｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。この溶液を、その温度で、５時間攪拌した。その反応混合物を分液漏斗（これは、ＥｔＯＡｃおよび２５重量％クエン酸ナトリウムを含む）に注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過し濃縮すると、黄色オイルが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_３ＯＨ中の１５／１のＣＨ_２Ｃｌ_２／７Ｎ ＮＨ_３、ＳｉＯ_２）で精製すると、異性体混合物として、９５４ｍｇ（７２％）のピペラジン−ピペリジン４２が得られた。

（工程３〜４）

（工程３）
４２（９５４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（１５ｍｌ）に吸収し、そしてジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液３ｍｌを加えた。この溶液を、２５℃で、１８時間攪拌し、次いで、濃縮して、そのＨＣｌ塩として、脱保護ピペラジンを得た。その粗生成物（２．４６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０グラム、１４．８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸アリル（０．３４ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２５℃で、２０時間激しく攪拌した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過し濃縮すると、異性体の混合物として、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）保護ピペラジン４３が得られた。

（工程４）
４３を１，２−ジクロロエタンに吸収した。クロロギ酸１−クロロ−エチル（０．５ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）およびポリスチレン結合ヒューニッヒ塩基（ＰＳ−ＤＩＥＡ；ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミドである）（２．７ｇ）を、９０℃で、１．５時間加熱した。その溶液を冷却し、そして濃縮した。その残留物をＣＨ_３ＯＨに吸収し、そして１時間還流した。この溶液を濃縮し、その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）との間で分配した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、異性体の混合物として、７５２ｍｇ（８５％）の４４を得た。

（工程５〜６）

（工程５）
４４（７５２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８７０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し濃縮すると、黄色オイルとして、粗Ｎ−Ｂｏｃピペリジン４５が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）で精製すると、無色泡状物として、６０６ｍｇ（６３％）の４５が得られた。

（工程６）
４５（６０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_２ＮＨ（２．７ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）および３，３’，３”−ホスフィニジン−トリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１／１、４０ｍｌ）に吸収した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、２５℃で、３時間攪拌した。この溶液を濃縮し、その残留物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過し濃縮すると、異性体の混合物として、５００ｍｇ（９９％）の４６が得られた。

（工程７〜８）

（工程７）
４６（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｐ−アニスアルデヒド（１．２ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＡｃＯ）_３ＢＨ（３４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に吸収し、そして２５℃で攪拌した（１８時間）。その溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、異性体の混合物として、粗ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）保護ピペラジン４７を得た。フラッシュクロマトグラフィー（６／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）で精製すると、半固形物（異性体の混合物）として、７１３ｍｇの４７が得られた。再結晶（ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製すると、白色針状物として、２２０ｍｇ（３４％）の（Ｓ，Ｓ）異性体４７が得られた。

（工程８）
４７（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌをＣＨ_３ＯＨに吸収し、そして２５℃で攪拌した（４時間）。その溶液を濃縮し、その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）との間で分配した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過し濃縮すると、無色オイルとして、１８２ｍｇ（１００％）の４８が得られた。

（工程９〜１０）

（工程９）
実施例３，工程１の手順を使用して、４８を４９に誘導体化した。

（工程１０）
４９にあるＢｏｃ基を除去し（ＨＣｌ）、得られたピペリジンを、図式Ａで記述したようにピリミジン酸とカップリングして、黄色オイルとして、表題化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）実測値：６２５．４２３５。

類似の手順および適切な試薬を使用して、以下の構造の化合物を調製した：

ここで、Ｒ^１は、以下の表で定義したとおりである：

（実施例５）

（工程１）

化合物３（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸アリル（０．９３ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その混合物を、２５℃で、激しく攪拌した（２４時間）。層分離し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過し濃縮すると、濃い黄色オイルとして、２．６ｇ（１００％）のＡｌｌｏｃ保護ピペラジンを得た。

そのＢｏｃ基を除去し、得られたピペリジンを、図式Ａ、工程４で記述したようにピリミジン酸とカップリングして、黄色泡状物として、２．３ｇ（３から８５％）のピペリジン−アミド５０を得た。

（工程２〜３）

５０にあるＡｌｌｏｃ基を、実施例４で上記４５から４６に変換することについて記述した条件に従って除去して、ピペラジン５１を得た。

５１（４５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、塩化イミドリル５２（３６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（１．２ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に吸収し、そして２５℃で攪拌した（１８時間）。その溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして水で洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過し濃縮すると、粗アミド−オキシム５３が得られた。分取薄層クロマトグラフィー（９５／５のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_３Ｎ、ＳｉＯ_２）で精製すると、異性体の混合物として、５５０ｍｇ（７２％）のアミド−オキシム５３が得られた。

（工程４）

５３（５５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＥｔＩ（０．１６ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＢｕ_４ＮＨＳＯ_４（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、トルエンと５０％ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。その混合物を、２５℃で、激しく攪拌した（１８時間）。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過し濃縮すると、黄色オイルが得られた。分取薄層クロマトグラフィー（９５／５のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_３Ｎ、ＳｉＯ_２）で精製すると、黄色オイル（異性体の混合物）として、４５７ｍｇ（７９％）の５４が得られた。

（工程５）
５４にあるＢｏｃ基を、図式４Ａ、工程４で記述したようにＨＣｌで除去した。得られたピリミジンを、実施例１、工程５、第二段落で記述した手順に従って、塩化３−クロロベンゼンスルホニルと反応させて、黄色オイルとして、実施例５を得た。ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）実測値：６６０．３０８９。

類似の手順および適切な試薬を使用して、以下の構造の化合物を調製した：

ここで、Ｒ^１は、以下の表で定義したとおりである：

以下のアッセイは、本発明の化合物のＣＣＲ５阻害活性およびＣＣＲ５アンタゴニスト活性を決定するために、使用し得る。

（ＣＣＲ５膜結合アッセイ）
ＣＣＲ５膜結合アッセイを利用する高スループットなスクリーニングは、ＲＡＮＴＥＳ結合の阻害剤を同定する。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５ケモカインレセプターを発現するＮＩＨ ３Ｔ３細胞（これは、このレセプター用の天然リガンドであるＲＡＮＴＥＳに結合する能力がある）から調製した膜を利用する。９６ウェルのプレートフォーマットを使用して、１時間にわたって、化合物の存在下または非存在下で、膜調製物を^１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳでインキュベートする。０．００１μｇ／ｍｌ〜１μｇ／ｍｌの広範囲にわたって、化合物を連続希釈し、そして３回試験する。ガラス繊維フィルターによって、反応混液を収集し、そして十分に洗浄する。複製物の総数を平均し、全^１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ結合の５０％を阻害するのに必要な濃度としてデータ報告する。この膜結合アッセイにおいて強力な活性を備えた化合物を、第二細胞ベースのＨＩＶ−１エントリーおよび複製アッセイでさらに特徴付ける。

（ＨＩＶ−１エントリーアッセイ）
Ｃｏｎｎｏｒら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０６（１９９５），ｐ．９３５〜９４４で記述されているように、数個のＨＩＶ−１エンベロープ遺伝子のうちの１個をコードするプラスミドと共に、ＨＩＶ−１のＮＬ４−３株をコードするプラスミド（これは、そのエンベロープの突然変異およびルシフェラーゼレポータープラスミドの導入により、改変されている）の同時形質移入により、複製欠陥ＨＩＶ−１レポータービリオンを生成する。リン酸カルシウム沈殿により２個のプラスミドを形質移入することに続いて、これらのウイルス上清を３日目で収集し、機能的なウイルス力価を決定する。これらのストックは、次いで、ＣＤ４およびケモカインレセプターＣＣＲ５（これらは、試験化合物と共にまたは試験化合物なしで、予めインキュベートされている）を安定に発現するＵ８７細胞を感染させるのに使用される。感染を、３７℃で、２時間実行し、それらの細胞を洗浄し、化合物含有新鮮培地と培地交換する。これらの細胞を３日間インキュベートし、溶解し、そしてルシフェラーゼ活性を決定する。結果は、コントロール培養物中のルシフェラーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度として、報告する。

（ＨＩＶ−１複製アッセイ）
このアッセイは、安定なＵ８７−ＣＣＲ５細胞系の原発末梢血単核細胞を使用して、原発ＨＩＶ−１株の感染を阻止する抗ＣＣＲ５化合物の効果を決定する。これらの原発リンパ球を正常で健康なドナーから精製し、そして感染の３日前に、インビトロで、ＰＨＡおよびＩＬ−２で刺激する。９６ウェルプレートフォーマットを使用して、３７℃で、１時間にわたって、細胞を薬剤で前処理し、引き続いて、Ｍ−トロピックＨＩＶ−１単離体に感染させる。感染に続いて、これらの細胞を洗浄して、残留種菌を除去し、そして化合物の存在下にて、４日間培養する。培養物の上清を収集し、そしてウイルスｐ２４抗原濃度の決定により、ウイルス複製を測定する。

（カルシウムフラックスアッセイ）
ＨＩＶコレセプターＣＣＲ５を発現する細胞に、化合物または天然ＣＣＲ５リガンドの添加前に、カルシウム感受性色素をロードする。アゴニスト特性を備えた化合物は、細胞中にて、カルシウムフラックスシグナルを誘導するのに対して、ＣＣＲ５アンタゴニストは、それ自体ではシグナル伝達を誘導しないがネイティブリガンドＲＡＮＴＥＳによるシグナル伝達をブロックできる化合物として、同定されている。

（ＧＴＰγＳ結合アッセイ（２次膜結合アッセイ））
ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ＣＣＲ５リガンドによるレセプター活性化を測定する。このアッセイは、^３５Ｓ標識ＧＴＰのレセプター結合Ｇタンパク質への結合（これは、適切なリガンドによるレセプター活性化の結果として起こる）を測定する。このアッセイでは、このＣＣＲ５リガンドであるＲＡＮＴＥＳは、ＣＣＲ発現細胞由来の膜とインキュベートされ、そしてレセプター活性化のための結合（すなわち、結合）を、^３５Ｓ結合標識に対するアッセイにより決定する。このアッセイは、化合物がレセプターの活性化を誘導することによるアゴニスト特性を示すかどうか、あるいは、競争または非競争様式でＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を測定することによるアンタゴニスト特性を示すかどうかを定量的に決定する。

（走化性アッセイ）
この走化性アッセイは、試験化合物のアゴニスト対アンタゴニストの特性を特徴付ける機能アッセイである。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５（ＢａＦ−５５０）を発現する非付着性マウス細胞系が試験化合物または天然のリガンド（すなわち、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β）のいずれかに応答して膜を横切って移動する性能を測定する。細胞は、隔膜を横切って、アゴニスト活性を備えた化合物に向かう。アンタゴニストである化合物は、走化性を誘導できないうえに、公知のＣＣＲ５リガンドに応答した細胞移動を阻害できる。

炎症疾患でのＣＣＲ−５レセプターのようなＣＣケモカインレセプターの役割は、以下のような刊行物で報告されている：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５７，（１９９７），１１７〜１２０（関節炎）；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，１７（４）（１９９９），ｐ．４１９〜４２５（慢性関節リウマチ）；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７（２）（１９９９），ｐ．２３７〜２４３（アトピー性皮膚炎）；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０（１１）（１９９８），ｐ．６６１−７（乾癬）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１００（６，Ｐｔ２）（１９９７），ｐ．Ｓ５２−５（喘息）；およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５９（６）（１９９７），ｐ．２９６２−７２（アレルギー）。

ＨＩＶ複製を決定するアッセイでは、本発明の化合物は、約０．１〜約１０００ｎＭのＩＣ_５０の活性範囲であり、好ましい化合物は、約０．１〜約１００ｎＭの活性範囲、さらに好ましくは、約０．１〜１０ｎＭの活性範囲を有する。

本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形状の調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセルおよび坐剤が挙げられる。これらの散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、散剤、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見出され得る。

液体形状調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液および経口溶液、懸濁液および乳濁液用の甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形状調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。

吸入に適切なエアロゾル調製物には、溶液および散剤形状固形物が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組合せ得る。

また、固体形状調製物も含まれ、これらは、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形状調製物に転化することが意図されている。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとることができ、また、この目的で当該技術分野で通例のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含有できる。

好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。

好ましくは、この製薬調製物は、単位投薬形状である。このような形状では、この調製物は、適切な大きさの単位用量（これは、適切な量（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）の活性成分）に細分される。

単位用量の調製物中での本発明の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、さらに好ましくは、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは、約５５ｍｇ〜約２００ｍｇで、変えられ得るかまたは調節され得る。

使用する式Ｉの化合物の実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適切な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全１日投薬量は、必要な日にわたって、分割して少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨１日投薬レジメンは、２回〜４回に分割した用量で、約１００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは、約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日の範囲、さらに好ましくは、約２００ｍｇ／日であり得る。

ＣＣＲ５アンタゴニスト化合物と併用されるＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび他の薬剤の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および健康状態および治療する病気の重症度を考慮して、添付文書にある認可用量および投薬レジメン、またはそのプロトコルで述べられているように、担当医により決定される。

本発明のＨＩＶ−１療法の目標は、ＨＩＶ−１−ＲＮＡウイルスの負荷を検出可能限界以下に低減することにある。本発明に関連した「ＨＩＶ−１−ＲＮＡの検出可能限界」とは、定量的な多サイクル逆転写酵素ＰＣＲ手順で測定したとき、患者の血漿１ｍｌあたり、約２００〜約５０コピーより少ないＨＣＶ−１−ＲＮＡが存在することを意味する。ＨＩＶ−１−ＲＮＡは、好ましくは、本発明では、Ａｍｐｌｉｃｏｒ−１ Ｍｏｎｉｔｏｒ
１．５（これは、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｓｏｔｉｃｓから入手できる）またはＮｕｃｌｉｓｅｎｓ ＨＩＶ−１ ＱＴ−１の手順により、測定される。

本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims (1)

1. 本明細書中に記載の化合物。