JP4303969B2

JP4303969B2 - Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なアリールオキシム−ピペラジン

Info

Publication number: JP4303969B2
Application number: JP2002577784A
Authority: JP
Inventors: ジョンダブリュー．クレイダー，; スー−イングワイ．リン，; スチュアートダブリュー．マックコンビー，; プラディープビー．プッシュパヴァナム，; スーザンバイス，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2001-03-29
Filing date: 2002-03-27
Publication date: 2009-07-29
Anticipated expiration: 2022-03-27
Also published as: IL157713A0; US6689783B2; WO2002079157A1; CA2442210A1; CN1500078A; DE60230491D1; CA2442210C; HK1057211A1; NZ528011A; JP2004524360A; ES2318009T3; AU2002303168B2; US20030087912A1; EP1373206A1; ATE418542T1; AR033622A1; HUP0400389A2; KR20030083015A; MXPA03008801A; HUP0400389A3

Description

（発明の分野）
本発明は、選択的ＣＣＲ５アンタゴニストとして有用なアリールオキシム−ピペラジン誘導体、これらの化合物を含有する薬学的組成物、およびこれらの化合物を使用する処置方法に関する。本発明はまた、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストとヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の処置で有用な１種またはそれ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤との組合せの使用に関する。本発明は、さらに、固体器官移植片拒絶、対宿主移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置する際に、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストの使用に関する。

（発明の背景）
ＨＩＶ（これは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である）により引き起こされた全世界的な健康危機は、疑問の余地がなく、そして薬剤療法の最近の進歩は、ＡＩＤＳの進行を遅らせることに成功してきたものの、依然として、このウイルスの蔓延を防ぐ、より安全で効率的で安価な方法を発見する必要がある。

ＣＣＲ５遺伝子は、ＨＩＶ感染に対する耐性において役割を果たすことが報告されている。ＨＩＶ感染は、細胞レセプターＣＤ４および二次ケモカインコレセプター分子との相互作用を介して、このウイルスが標的細胞膜に付着することにより開始し、血液および他の組織を介した感染細胞の複製および播種により、進行する。種々のケモカインレセプターが存在するが、感染の初期段階においてインビボで複製する重要な病原体株であると考えられる向マクロファージ性ＨＩＶについては、感染の段階で侵入のために必要とされる主なケモカインレセプターは、ＣＣＲ５である。従って、ウイルスレセプターＣＣＲ５とＨＩＶとの間の相互作用の妨害は、ＨＩＶが細胞に侵入するのを阻止し得る。本発明は、ＣＣＲ５アンタゴニストである低分子に関する。

ＣＣＲ５レセプターは、炎症性疾患（例えば、関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギー）での細胞移動を媒介することが報告されており、このようなレセプターのインヒビターは、このような疾患の処置、ならびに他の炎症性疾患または状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固体器官移植片拒絶および対宿主移植片病）の処置に有用であると期待されている。

Ａ−Ｍ．ＶａｎｄａｍｍｅらのＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９：１８７（１９９８）２０３は、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染の現在の臨床的な処置を開示しており、これら処置としては、少なくとも３種類の薬剤組合せ、すなわち、ＨｉｇｈｌｙＡｃｔｉｖｅＡｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌＴｈｅｒａｐｙ（「ＨＡＡＲＴ」）が挙げられ；ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（「ＮＮＲＴＩ」）およびＨＩＶプロテアーゼインヒビター（「ＰＩ」）の種々の組合せを含む。協力的で薬物を処置されていない（ｄｒｕｇ−ｎａｉｖｅ）患者では、ＨＡＡＲＴは、死亡率およびＨＩＶ−１のＡＩＤＳへの進行を低減するのに有効である。しかしながら、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を排除せず、そして通常、長期的な処置の結果、多剤耐性が生じる。ＨＩＶ−１の良好な処置法を提供するための新たな薬剤療法を開発することは、依然として優先事項のままである。

（発明の要旨）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストとしての新規クラスの化合物、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、ならびにＣＣＲ５レセプターに関連する１種以上の疾患の処置、予防または緩和の方法を提供する。１つの実施形態において、本願は、鏡像異性体、幾何異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物を含む化合物、およびこれらの化合物のプロドラッグ、ならびにこれらの化合物またはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、この化合物は、式Ｉに示される一般構造を有する：

ここで：
Ｘは、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＣＦ_３；−ＣＦ_３Ｏ；−ＣＮ；ＣＨ_３ＳＯ_２−；およびＣＦ_３ＳＯ_２−からなる群より選択され；
Ｒ^１は、Ｈ；直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル；フルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを保有するＣ_１〜Ｃ_６アルキレン（例えば、シクロプロピルメチル）；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；または−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２であり；
Ｒ^２は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６分枝鎖アルキル；またはＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６分枝鎖アルキル；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６で置換されたフェニル；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６で置換された６員のヘテロアリール；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６で置換された６員のヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ^７、Ｒ^８で置換された５員のヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；ジフェニルメチル；

であり；ここで、
Ｒ^４およびＲ^５は、同じでも異なってもよく、そして（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−アシル、−ＯＣＦ_３および−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３からなる群から独立して選択され；
Ｒ^６は、Ｒ^４、水素、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ^１２、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ^１２）ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ_３、−ＮＨＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＦ_３）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−ＳＲ^１５、−ＳＯＲ^１５、−ＳＯ_２Ｒ^１５、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３）_２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３または−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ_３）_２）_２であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ_２またはＲ^９−フェニルであり；
Ｒ^９は、同じでも異なってもよい１個〜３個の置換基であり、そしてこの置換基は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｒ^１２、−ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、同じでも異なってもよく、そしてＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、共にＣ_２〜Ｃ_５アルキレン基であり、そしてそれらが結合する炭素と一緒になって、３個〜６個の炭素原子を有するスピロ環を形成し；
Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同じでも異なってもよく、そしてＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ^１５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはフェニルである。

Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６分枝鎖アルキルである式Ｉの化合物が好ましく、メチルおよびエチルが、Ｒ^１についてのより好ましい部分である。

Ｘについて好ましい部分は、ハロゲン；−ＣＦ_３および−ＣＦ_３Ｏである。

Ｒ^２について好ましい定義は、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６分枝鎖アルキルであり、メチルがより好ましい。

Ｒ^３について好ましい定義は、２，６−ジアルキルアリールまたは２，６−ジアルキルヘテロアリールであり、Ｒ^３についてより好ましい部分は、

およびこれらのＮ−オキシドである。

本発明の他の局面は、ＨＩＶの処置のための薬学的組成物であって、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組合せて、有効量の式ＩのＣＣＲ５アンタゴニストを含有する。

本発明の１つのさらなる局面は、固体器官移植片拒絶、対宿主移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置するための薬学的組成物であって、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組合せて、有効量の式ＩのＣＣＲ５アンタゴニストを含有する。

本発明のさらに別の局面は、ＨＩＶを処置する方法であって、この方法は、このような処置が必要なヒトに、有効量の式ＩのＣＣＲ５アンタゴニスト化合物を投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、固体器官移植片拒絶、対宿主移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置する方法であって、この方法は、このような処置が必要なヒトに、有効量の式ＩのＣＣＲ５アンタゴニスト化合物を投与する工程を包含する。

本発明のさらに別の局面は、ＡＩＤＳ処置用のヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な１種以上の抗ウイルス薬または他の薬剤と組み合わせた、本発明の式ＩのＣＣＲ５アンタゴニストの使用である。

本発明のさらに別の局面は、固体器官移植片拒絶、対宿主移植片病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、または多発性硬化症の処置に有用な、１種以上の他の薬剤と組み合わせた、本発明の式ＩのＣＣＲ５アンタゴニストの使用である。このＣＣＲ５および抗ウイルス薬または他の薬剤（これらは、前記組合せの成分である）は、単一投薬量形態で投与され得るか、または別々に投与され得る；別個の投薬形態のこれらの活性物質を含有するキットもまた、企図されている。

（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に示されない場合、以下に規定されように使用される。

アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む）は、直鎖および分枝鎖の炭素鎖を表す、そして１〜６個の炭素原子を含む。

アルケニルは、１個または２個の不飽和結合を有する、Ｃ_２〜Ｃ_６炭素鎖を表し、但し、２個の不飽和結合は、互いに隣接していない。

置換されたフェニルは、フェニル基が、フェニル環上の任意の利用可能な位置で置換され得るものを意味する。

アシルは、以下の式を有するカルボン酸のラジカルを意味する：アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−（ここで、アルキルおよびヘテロアリールは、本明細書中で規定される通りであり；アリールは、Ｒ^１２−フェニルまたはＲ^１２−ナフチルであり；そしてアラルキルは、アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、ここで、アリールは、上に定義される通りである。

ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、５個もしくは６個の原子の環式芳香族基または１１個〜１２個の二環式基を表し、このヘテロ原子は、環状炭素構造を遮断し、そして芳香族の特徴を提供するのに十分な数の非局在化されたπ電子を有する。但し、この環は、隣接する酸素および／または硫黄電子を含まない。６員ヘテロアリール環に関して、炭素原子は、アルキル基または類似の基によって置換され得る。窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成し得る。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が意図される。代表的な６員へテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびそれらのＮ−オキシドである。５員へテロアリール環に関して、炭素原子は、アルキル基または類似の基によって置換され得る。代表的な５員ヘテロアリール環は、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルである。１個のヘテロ原子を有する５員環は、２位または３位を介して結合され得；２個のヘテロ原子を有する５員環は、好ましくは、４位を介して結合される。二環式基は、代表的に、上で命名されたヘテロアリール基から誘導されるベンゾ縮合環系である（例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリル）。

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。

フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１個〜５個のフッ素原子によって置換された、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を表し、これは、同一または異なる炭素原子に結合され得る（例えば、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、Ｆ_３ＣＣＨ_２−、および−ＣＦ_２ＣＦ_３）。

治療的有効量のＣＣＲ_５アンタゴニストは、低級ＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルに対して十分な量である。

１種またはそれ以上、好ましくは、１種〜４種の抗ＨＩＶ−１治療に有用な抗ウイルス剤は、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストと組み合わせて使用され得る。このアンチウイルス剤（単数または複数）は、単一投薬形態でＣＣＲ５アンタゴニストと合わせられ得るか、またはこのＣＣＲ５アンタゴニストおよび抗ウイルス剤（単数または複数）は、別個の投薬形態として同時にまたは連続的に投与され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用することが意図される、この抗ウイルス剤としては、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビターおよびこれらの分類内に入らない以下に列挙される他のアンチウイルス薬物が挙げられる。特に、ＨＡＡＲＴとして公知の組み合わせは、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストと組み合わせて使用することが意図される。

本明細書中で使用される場合、用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素インヒビター」（「ＮＲＴＩ」）は、ヌクレオシドおよびヌクレオチドならびにＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害するそれらのアナログを意味し、これらの酵素は、ウイルス遺伝子ＨＩＶ−１ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１ＤＮＡへの変換を触媒する。

代表的に適切なＮＲＴＩとしては、以下が挙げられる：ジドブジン（ＡＺＴ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ．，ＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｉａｎｇｌｅＰａｒｋ，ＮｏｒｔｈＣａｒｏｌｉｎａから商標名ＲＥＴＲＯＶＩＲで入手可能）；ジダノシン（ｄｄＩ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏｍｐａｎｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙから商標名ＶＩＤＥＸで入手可能）；ザルシタビン（ｄｄＣ）（ＲｏｃｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙから商標名ＨＩＶＩＤで入手可能）；スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏｍｐａｎｙから商標名ＺＥＲＩＴで入手可能）；ラミブジン（３ＴＣ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標名ＥＰＩＶＩＲで入手可能）；アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（１５９２Ｕ８９）（ＷＯ９６／３００２５に開示され、そしてＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標名ＺＩＡＧＥＮで入手可能）；アデホビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから商標名ＰＲＥＶＯＮで入手可能）；ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）（ＢＭＳ−１８０１９４）（ＥＰ−０３５８１５４およびＥＰ−０７３６５３３に開示されるヌクレオシド逆転写酵素インヒビターであり、そしてＢｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏｍｐａｎｙによって開発中である）；ＢＣＨ−１０６５２（逆転写酵素インヒビター（ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態）であり、ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａ，Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａによって開発中である）；エミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（−）−ＦＴＣ］（ＥｍｏｒｙＵｎｉｖ．の米国特許第５，８１４，６３９号でＥｍｏｒｙＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙから認可され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮｏｒｔｈＣａｒｏｌｉｎａによって開発中である）；β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、そしてβ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名される）（ＹａｌｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙによってＶｉｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＮｅｗＨａｖｅｎ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔに認可されている）；ＤＡＰＤ（プリンヌクレオシド、ＥＰ０６５６７７８に開示されている（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキシラン）（ＥｍｏｒｙＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびｔｈｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＧｅｏｒｇｉａによってＴｒｉａｎｇｌｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに認可されている）；ならびにロデノシン（ｌｏｄｅｎｏｓｉｎｅ）（ＦｄｄＡ）（９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）アデニン）（ＮＩＨによって開発された酸安定性プリンベースの逆転写酵素インヒビターであり、Ｕ．Ｓ．ＢｉｏｓｃｉｅｃｅＩｎｃ．，ＷｅｓｔＣｏｎｓｈｏｈｈｏｋｅｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａによって開発中である）。

本明細書中で使用される場合、用語「非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター」（「ＮＮＲＴＩ」）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する、非ヌクレオシドを意味する。

代表的で適切なＮＮＲＴＩとしては、以下が挙げられる：ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＢＩ−ＲＧ−５８７）（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍから商標名ＶＩＲＡＭＵＮＥで入手可能（製造元：ＲｏｘａｎｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ））；デラビラジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）（ＰｈａｒｍａｃｉａＣｏｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙから商標名ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲで入手可能）；エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＤＭＰ−２６６）（ＷＯ９４／０３４４０に開示されたベンゾキサジン−２−オンであり、そしてＤｕＰｏｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅから商標名ＳＵＳＴＩＶＡで入手可能である）；ＰＮＵ−１４２７２１（ＰｈａｒｍａｃｉａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発中のフロピリジン−チオ−ピリミド）；ＡＧ−１５４９（以前はＳｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３）；５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボネート（ＷＯ９６／１００１９に開示され、そしてＡｇｏｕｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａによって臨床試験中である）；ＭＫＣ−４４２（ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．により見出された１−（エポキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）であり、そしてＴｒｉａｎｇｌｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発中である）；ならびに（＋）−カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢ（ＮＩＨ米国特許第５，４８９，６９７号に開示されているクマリン誘導体であり、経口投与可能な生成物としてＶｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔを有する（＋）カラノリドＡを共同開発中のＭｅｄＣｈｅｍＲｅｓｅａｒｃｈに認定されている）。

本明細書中で使用される場合、用語「プロテアーゼインヒビター」（「ＰＩ」）は、ＨＩＶ−１プロテアーゼのインヒビター（ウイルス性ポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルス性ＧＡＧおよびＧＡＧＰｏｌポリタンパク質）を感染性ＨＩＶ−１に見出される個々の機能性タンパク質にタンパク質分解するために必要とされる酵素）を意味する。ＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、ペプチド様構造、高分子量（７６００ダルトン）および実質的なペプチド特性を有する化合物（例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（Ｍｅｒｃｋから入手可能））および非ペプチドプロテアーゼインヒビター（例えば、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（Ａｇｏｕｒｏｎ）から入手可能）を含む。

代表的に適切なＰＩｓとしては、以下が挙げられる：サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）（Ｒｏ３１−８９５９）（ＲｏｃｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙから商標名ＩＮＶＩＲＡＳＥ（ハードゲルカプセル）および商標名ＦＯＲＴＯＶＡＳＥ（ソフトゲルカプセル）で入手可能である）；リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−５３８）（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＡｂｂｏｔｔＰａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓから商標名ＮＯＲＶＩＲで入手可能である）；インディナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＭＫ−６３９）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃから商標名ＣＲＩＸＩＶＡＮで入手可能）；ネルフナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）（ＡｇｏｕｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから商標名ＶＩＲＡＣＥＰＴで入手可能である）；アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（１４１Ｗ９４）（商標名ＡＧＥＮＥＲＡＳＥ）（ＶｅｒｔｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓによって開発中であり、そして拡大したアクセスプログラム下でＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｉａｎｇｌｅＰａｒｋから入手可能である、非ペプチドプロテアーゼインヒビター）；ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ−２３４４７５）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂから入手可能である）（もともと、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによって開発された（ＣＧＰ−６１７５５））；ＤＭＰ−４５０（ＤｕＰｏｎｔによって開発された環状ウレアであり、ＴｒｉａｎｇｌｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発中である）；ＢＭＳ−２３２２６２３（第２世代のＨＩＶ−１ＰＩとしてＢｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂによって開発中のアザペプチド）；ＡＢＴ−３７８（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって開発中である）；ならびにＡＧ−１５４９（Ｓｈｉｏｎｏｇｉによって開発された経口的活性イミダゾールカルバメート（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３）であり、ＡｇｏｕｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃによって開発中である）。

他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）およびＹｉｓｓｕｍＰｒｏｊｅｃｔＮｏ．１１６０７が挙げられる。ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ）、リボヌクレオシドトリホスフェートレダクターゼインヒビター、Ｔ細胞の活性化に関係する酵素は、ＮＣＩにおいて発見され、そしてＢｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂによって開発中であり；前臨床研究において、ジダノシンの活性に対する相乗効果を有することが示され、そしてスタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）とともに研究されている。ＩＬ−２は、ＡｊｉｎｏｍｏｔｏＥＰ−０１４２２６８、ＴａｋｅｄａＥＰ０１７６２９９、およびＣｈｉｒｏｎ米国特許ＲＥ３３６５３、４５３０７８７、４５６９７９０、４６０４３７７、４７４８２３４、４７５２５８５、および４９４９３１４に開示され、そして再構成および水を用いる希釈において、ＩＶ注入または皮下（「ｓｃ」）投与のための凍結乾燥粉末として、ＣｈｉｒｏｎＣｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣａｌｉｆｏｒｎｉａからＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）の商品名で入手可能である；約１００万〜約２０００万ＩＵ／日の用量、ｓｃが好ましい；約１５００万ＩＵ／日の用量、ｓｃがより好ましい。ＩＬ−１２は、ＷＯ９６／２５１７１に開示され、そしてＲｏｃｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、およびＡｍｅｒｉｃａｎＨｏｍｅＰｒｏｄｕｃｔｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙから入手可能である；約０．５μｇ／ｋｇ／日〜約１０μｇ／ｋｇ／日、ｓｃが好ましい。ペンタフシド（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０）、３６アミノ酸合成ペプチドは、Ｄｕｋｅ大学からＴｒｉｍｅｒｉｓ（Ｄｕｋｅ大学と共同してペンタフシドを開発する）にライセンスされた米国特許第５，４６４，９３３号に開示される；ペンタフシドは、標的膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害することによって作用する。ペンタフシド（３〜１００ｍｇ／日）は、連続ｓｃ注入として、またはエファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）および２ＰＩと一緒の注入として、３組み合わせ療法に耐性のＨＩＶ−１陽性患者に与えられる；１００ｍｇ／日の使用が好ましい。ＹｉｓｓｕｍＰｒｏｊｅｃｔＮｏ．１１６０７、ＨＩＶ−１Ｖｉｆタンパク質に基づく合成タンパク質は、ＹｉｓｓｕｍＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏ．、Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ９１０４２、Ｉｓｒａｅｌによって、前臨床開発中である。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミドは、ＩＣＮＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、ＣｏｓｔａＭｅｓａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能である；その製造および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載される。

用語「抗ＨＩＶ−１療法」は、本明細書中で使用される場合、ヒト単独で、または多剤併用療法（特に、ＨＡＡＲＴ３剤および４剤併用療法）の一部として、ＨＩＶ−１感染を処置するために有用であることが見出された任意の抗ＨＩＶ−１薬物を意味する。代表的な適切な公知の抗ＨＩＶ−１療法としては、（ｉ）２つのＮＲＴＩ、１つのＰＩ、第２のＰＩ、および１つのＮＮＲＴＩから選択される少なくとも３つの抗ＨＩＶ−１薬剤；および（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選択される少なくとも２つの抗ＨＩＶ−１薬剤のような多剤併用療法が挙げられるがこれらに限定されない。代表的に適切なＨＡＡＲＴ−多剤併用療法として、以下が挙げられる：
（ａ）３剤併用療法、例えば、２つのＮＲＴＩおよび１つのＰＩ；または（ｂ）２つのＮＲＴＩおよび１つのＮＮＲＴＩ；ならびに（ｃ）４剤併用療法、例えば、２つのＮＲＴＩ、１つのＰＩ、および第２のＰＩまたは１つのＮＮＲＴＩ。ナイーブな患者の処置において、３剤併用療法を用いて抗ＨＩＶ−１処置を開始することが好ましい；２つのＮＲＴＩおよび１つのＰＩの使用は、ＰＩに対する不耐性が存在しない限り、好ましい。薬物コンプライアンスは、必須である。ＣＤ４^＋およびＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルは、３〜６ヶ月毎にモニターされるべきである。ウイルス負荷プラトーである場合、第４の薬物（例えば、１つのＰＩまたは１つのＮＮＲＴＩ）が添加され得る。以下の表は、さらに、代表的な例示的な治療を記載する：
（抗ＨＩＶ−１多剤併用療法）
（Ａ．３剤併用療法）
１．２つのＮＲＴＩ^１＋１つのＰＩ^２
２．２つのＮＲＴＩ^１＋１つのＮＮＲＴＩ^３
（Ｂ．４剤併用療法^４）
２つのＮＲＴＩ＋１つのＰＩ＋第２のＰＩまたは１つのＮＮＲＴＩ
（Ｃ．代替：^５）
２つのＮＲＴＩ^１
１つのＮＲＴＩ^５＋１つのＰＩ^２
２つのＰＩ^６±１つのＮＲＴＩ^７またはＮＮＲＴＩ^３
１つのＰＩ^２＋１つのＮＲＴＩ^７＋１つのＮＮＲＴＩ^３
（表に対する脚注）
１．以下の１つ：ジドブジン＋ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）；ジドブジン＋ジダノシン；スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）＋ラミブジン；スタブジン＋ジダノシン；ジドブジン＋ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）
２．インジナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）またはサキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）軟質ゲルカプセル
３．ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）またはデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）
４．Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｎｅら，ＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ９：１８７、１９３−１９７頁および図１＋２を参照のこと
５．代替的レジメンは、コンプライアンスの問題または毒性が原因で、推奨されるレジメンをとることができない患者のためおよび推奨されるレジメンで失敗または再発する患者のためである。２重ヌクレオシドの組み合わせは、多くの患者においてＨＩＶ耐性および臨床的失敗を導き得る。

６．大部分のデータを、サキナビルおよびリトナビルを用いて得た（各４００ｍｇの値）
７．ジドブジン、スタブジン、またはジダノシン。

慢性関節リウマチ、移植および対宿主移植片病、炎症性腸疾患および多発性硬化症の処置において公知の薬剤（本発明のＣＣＲ５アンタゴニストとともに投与され得る）は、以下の通りである：
固体器官移植片拒絶および対宿主移植片病：シクロスポリンおよびインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、タクロリムス、抗リンパ球グロブリン、ＯＫＴ−３抗体、およびステロイドのような免疫抑制剤；
炎症性腸疾患：ＩＬ−１０（ＵＳ５，３６８，８５４を参照のこと）、ステロイドおよびアズルフィジン（ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）；
慢性関節リウマチ：メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびマイコフェノーレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ）；
多発性硬化症：インターフェロン−β、インターフェロン−α、およびステロイド。

本発明の特定のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物は、異なる異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方のすべてのこのような異性体を企図する。

特定の化合物は、自然において酸性である（例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）を用いて形成される塩もまた企図される。

特定の塩基性化合物はまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸を用いて塩を形成し得るが、一方、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物もまた、弱酸を用いて塩を形成する。塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の様式で塩を作製することによって調製される。遊離塩基形態は、塩を、適切な希薄な水性塩基溶液（例えば、希薄な水性のＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム）で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における溶解性）において幾分それらのそれぞれの塩形態とは異なるが、酸および塩基の塩は、それ以外で、本発明の目的について、それらのそれぞれの遊離の塩基形態と等価である。

全てのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範囲内において薬学的に受容可能な塩であることを意図し、そして全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的について、対応する化合物の遊離形態に等価であると考えられる。

本発明の化合物は、当該分野において公知の手順、ならびに以下の反応スキームに記載される手順および以下の実施例に記載される方法によって作製され得る。

以下の溶媒および試薬は、本明細書において、以下に示される略語によって参照され得る：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）；１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）；ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（ＢＯＣ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）：カリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＫＨＭＤＡ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロイピルエチルアミン（Ｄｉｐｅａ）；および１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）。ＲＴは、室温である。

（調製：）
本発明の化合物は、以下の一般的手順のいずれかを使用して調製される：
（方法１）
Ｒ^３およびＲ^３が結合するカルボニル基が４，６−ジメチル−ピリジン−５−カルボン酸から誘導される場合、スキーム１に記載される方法が使用される。化合物１（ＷＯ−０００６６５５８に記載されるように調製される）は、適切な触媒（例えば、水酸化パラジウム）上および水素供給源（例えば、水素ガスまたはギ酸アンモニウム）の存在下で、水素化分解により、中間体２に変換される。化合物２を、ニートまたは溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で、そして必要に応じて塩基（例えば、ジエチルイソプロピルアミン）の存在下で、ヒドロキシイミノクロリド３の存在下で加熱して、４（＝Ｒ^１＝ＨのＩ）を得る。化合物４を、適切なアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキルまたはメタンスルホン酸アルキル）を用いて、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下で、そして好ましくは、溶媒（例えば、トルエン）中で、相移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）の存在下で処理して、化合物Ｉを得る。

スキーム１

より一般的には、種々のＲ^３を有する化合物Ｉが、スキーム２に記載されるように調製され得る。中間体５は、６に変換され、次いで、必要に応じて、スキーム１に記載される手順に類似の方法でアルキル化される。Ｂｏｃ保護基は、標準条件下で除去されて、７を与え、これは、次いで、当業者に周知の標準的な手順を使用して、適切なカルボン酸と結合される。
（スキーム２）

（実施例１：（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）（４−｛４−［エトキシイミノ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メチル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（Ｉｇ）の調製）
（工程１）
エタノール（１００ｍＬ）中のスキーム１の基質１（Ｒ^３＝ＣＨ_３）（０．５００ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）（ＷＯ−０００６６５５８に記載されるようにして調製）に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２．００ｇ、＜５０重量％Ｐｄ／Ｃ）を添加し、続いて、ギ酸アンモニウム（９．３９ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、この混合物を、塩化メチレンで洗浄しながら、セライト床を通して濾過した。この濾液を、減圧下で濃縮し、そして１ＮのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）にとり、エーテルで洗浄した。この水層を、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、次いで、塩化メチレンで抽出した。その有機層を、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過し、そして溶媒をエバポレートして、アミン（２．９０ｇ、８８％）を得た。

（工程２）
塩化メチレン（１．６ｍＬ）中の工程１からのアミン（０．１３３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、室温で、塩化メチレン（０．７ｍＬ）中のＨｕｎｉｇ塩基（０．０７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および塩化イミドイル（ｉｍｉｄｏｙｌ）３（Ｘ＝ＣＦ_３Ｏ）（０．０９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１７時間撹拌し、次いで、水を添加した。この混合物を、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートして、泡状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）で精製して、アミドキシム４（Ｘ＝ＣＦ_３Ｏ）（０．１０ｇ、４９％）を得た。

（工程３）
トルエン（０．６５ｍＬ）中の工程２からのアミドキシム（０．１０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、５０％ＮａＯＨ水溶液（０．６５ｍＬ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．００３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．０６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で１８時間撹拌し、そして水を添加した。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートして、残渣を得、この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）で精製して、Ｏ−アルキルアミドキシム（０．０７８ｇ、７０％）を得た。

（実施例２：（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（４−｛４−［エトキシイミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（１ｈ）の調製）
（工程１）
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のスキーム２の化合物５（Ｒ^２＝ＣＨ_３）（０．２７ｇｍ）およびトリエチルアミン（０．１５ｇｍ）の混合物を、室温で撹拌し、そしてα−クロロ−４−トリフルオロメチルベンズアルドキシム３（Ｘ＝ＣＦ_３）（０．２１８ｇｍ）を添加した。１６時間撹拌した後、この混合物をエバポレートし、そして残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、そして有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートした。その残渣を、少量のヘキサン−エーテルで粉砕し、濾過し、そして乾燥して、粗アミドキシム５（Ｘ＝ＣＦ_３）（０．４５ｇｍ）（ｍｐ８０〜８２）を得、これを、次の工程に使用した。

（工程２）
このアミドキシム（０．２７ｇｍ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および水素化ナトリウム（０．０３４ｇｍの６０％油分散物）中で、１０分間撹拌し、これに、ヨウ化エチル（０．１３ｇｍ）を添加し、そして２０時間撹拌を続けた。この混合物を、酢酸エチル−水で分配し、そして有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートして、Ｏ−エチル化合物（０．２３ｇｍ）を得、これを、室温にて、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で２０時間処理した。この混合物をエバポレートし、そして残渣を、過剰の水酸化ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、炭酸カリウムで乾燥し、そしてエバポレートして、ＮＨ化合物７（Ｘ＝ＣＦ_３）を得、これは次の工程における使用に適切であった。

（工程３）
このＮＨ化合物（０．０８ｇｍ）を、４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸（０．０６ｇｍ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｇｍ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇｍ）およびＥＤＣｌ（０．０９ｇｍ）を含むジクロロメタン中で、室温で２０時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートし、そしてその生成物を、７％のメタノール−ジクロロメタンで溶出する分取用シリカゲルプレートクロマトグラフィーで単離して、アミドＩ（Ｘ＝ＣＦ_３）を得た。これを、ジクロロメタン（９０．３ｍＬ）中に溶解し、そしてエーテル（２０ｍＬ）中の過剰の塩酸に添加した。沈殿物を収集し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。Ｍｐ１６５〜１７０。

質量スペクトル（Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２Ｆ_３（ＮＨ＋））：実測値５３３．２８５６；計算値５３３．２８５２。

物理データ：

（アッセイ）
いくつかのタイプのアッセイを使用して、本発明の化合物のＣＣＲ５の阻害活性およびアンタゴニスト活性を決定し得る。例えば、いくつかは、ＣＣＲ５膜結合アッセイ、ＨＩＶ−１侵入アッセイ、ＨＩＶ−１複製アッセイ、カルシウムフラックスアッセイ、ＧＴＰγＳ結合アッセイ（二次膜結合アッセイ）および走化性アッセイである。本発明の化合物を、以下に記載されるＨＩＶ−１侵入アッセイを使用して、ＣＣＲ５レセプター媒介性ウイルス侵入を阻害する能力について評価した：
複製欠損ＨＩＶ−１レセプタービリオンを、Ｃｏｎｎｏｒら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０６（１９９５），９３５−９４４に記載されるようないくつかのＨＩＶ−１エンベロープ遺伝子の１つをコードするプラスミドと共に、ＨＩＶ−１のＮＬ４−３株をコードするプラスミド（これは、エンベロープ遺伝子の変異およびルシフェラーゼレポータープラスミドの導入により改変されている）を同時トランスフェクトすることによって、作製する。リン酸カルシウム沈降によるこれら２つのプラスミドのトランスフェクションの後、ウイルス上清を、３日目に収集し、そして機能的ウイルス力価を決定する。次いで、これらのストックを使用して、試験化合物と予めインキュベートしたかまたはしていない、ＣＤ４およびケモカインレセプターＣＣＲ５を安定に発現するＵ８７細胞に感染させる。感染を、３７℃で２時間行い、この細胞を洗浄し、培地を、化合物を含有する新しい培地と交換する。これらの細胞を、３日間インキュベートし、溶解し、そしてルシフェラーゼ活性を決定する。結果を、コントロール培養物におけるルシフェラーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度として報告する。

本発明の化合物に対するアッセイの結果を、コントロール培養物と比較して５０％だけウイルス侵入を阻害するのに必要な濃度として、以下に表す。この表において、「ＣｍｐＮｏ．」は、「化合物番号」を表し、「ｎＭ」は、「ナノモル濃度」を表す。

（薬学的組成物（処方物））
本発明により記載されるＣＣＲ５アンタゴニスト化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。この散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）が、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０）、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ．Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出され得る。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口注射もしくは添加のための水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味剤および乳白剤が挙げられ得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。

吸入に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に重要なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。

使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物もまた、含まれ得る。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこの目的のための当該分野で従来的であるように、マトリクスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

これらの化合物および処方物はまた、皮下送達され得る。

好ましくは、この化合物は、経口送達される。

好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分を含有する適切な大きさの単位投薬量（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）に細分される。

単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは約５５ｍｇ〜約２００ｍｇで変動し得るか、または調整され得る。

用いられるＣＣＲ５化合物の実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して、代わり得る。特定の状況に適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の力量内である。簡便さのために、一日の全投薬量が、分割されて、必要に応じて、その日の間に少しずつ投与されてもよい。

本発明のＣＣＲ５化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な奨励される一日の投薬レジメンは、２〜４に分割された用量で、約１００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは１５０ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の範囲、より好ましくは約２００ｍｇ／日であり得る。

ＣＣＲ５アンタゴニストと共に組み合わせて使用されるＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび他の薬剤の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態、ならびに処置される状態の重篤度を考慮して、パッケージ挿入物またはプロトコルに記載されるような認可された用量および投薬レジメンを参照して、担当医師によって決定される。

本発明のＨＩＶ−１治療の目的は、ＨＩＶ−１−ＲＮＡウイルス負荷を検出可能な限界よりも下に減少させることである。この「ＨＩＶ−１−ＲＮＡの検出可能な限界」とは、本発明の状況において、定量的、マルチサイクル逆転写酵素ＰＣＲ法において測定した場合、患者の血漿１ｍｌあたり約２００コピーより少ない〜約５０コピーより少ないＨＩＶ−１−ＲＮＡが存在することを意味する。ＨＩＶ−１−ＲＮＡは、好ましくは、本発明において、Ａｍｐｌｉｃｏｒ−１Ｍｏｎｉｔｏｒ１．５（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｓｏｔｉｃｓから入手可能）またはＮｕｃｌｉｓｅｎｓＨＩＶ−１ＱＴ−１の方法論によって、測定される。

本発明は、上記の特定の実施形態と共に記載されてきたが、その多くの代替物、改変物および変更物が、当業者に明らかである。このような代替物、改変物および変更物の全てが、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。

Claims

化合物であって、該化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物、ならびに該化合物の薬学的に受容可能な塩を含み、該化合物は、式Ｉに示される一般構造を有し：

ここで：
Ｘは、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＣＦ_３；−ＣＦ_３Ｏ；−ＣＮ；ＣＨ_３ＳＯ_２−；およびＣＦ_３ＳＯ_２−からなる群より選択され；
Ｒ^１は、Ｈ；直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル；フルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを保有するＣ_１〜Ｃ_６アルキレン；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；または−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２であり；
Ｒ^２は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル；またはＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり；
Ｒ^３は、

である、
化合物。
Ｘが、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＣＦ_３；および−ＣＦ_３Ｏからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｘが、Ｂｒ、−ＣＦ_３または−ＣＦ_３Ｏである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル；およびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを保有するＣ_１〜Ｃ_６アルキレンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ；メチル；エチル；または部分：

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖アルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｈ；メチルまたはエチルである、請求項６に記載の化合物。
Ｘが、Ｂｒ、−ＣＦ_３または−ＣＦ_３Ｏであり；Ｒ^１が、Ｈ；メチル；またはエチルであり；Ｒ^２が、Ｈ；またはメチルであり；そしてＲ^３が、

である、請求項１に記載の化合物。
以下の式：

によって代表される化合物からなる群より選択される、化合物であって、ここで、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は、以下の表：

に規定される、化合物。
以下：

からなる群より選択される、化合物。
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、有効量の請求項１に記載のＣＣＲ５アンタゴニストを含有する、薬学的組成物。
ヒト免疫不全ウイルスを処置するための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に記載のＣＣＲ５アンタゴニストを含む、組成物。
ヒト免疫不全ウイルス、固形器官移植拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、有効量のＣＣＲ５アンタゴニストを含み、該ＣＣＲ５アンタゴニストは、該アンタゴニストのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物、ならびに該アンタゴニストの薬学的に受容可能な塩を含み、該アンタゴニストは、式Ｉに示される一般構造を有し：

ここで、
Ｘは、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＣＦ_３；−ＣＦ_３Ｏ；−ＣＮ；ＣＨ_３ＳＯ_２−；およびＣＦ_３ＳＯ_２−からなる群より選択され；
Ｒ^１は、Ｈ；直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル；フルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを保有するＣ_１〜Ｃ_６アルキレン；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；または−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２であり；
Ｒ^２は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル；またはＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり；
Ｒ^３は、

である、
組成物。
Ｘが、Ｂｒ、−ＣＦ_３または−ＣＦ_３Ｏである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
Ｒ^１が、Ｈ；メチル；エチル；または部分：

である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
Ｒ^２が、Ｈ；メチルまたはエチルである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
Ｘが、Ｂｒ、−ＣＦ_３または−ＣＦ_３Ｏであり；Ｒ^１が、Ｈ；メチル；またはエチルであり；Ｒ^２が、Ｈ；またはメチルであり；そしてＲ^３が、

である、請求項１３に記載の薬学的組成物。