ES2318009T3

ES2318009T3 - Aril oxima-piperazinas utiles como antagonistas de ccr5.

Info

Publication number: ES2318009T3
Application number: ES02731174T
Authority: ES
Inventors: John W. Clader; Sue-Ing Y. Lin; Stuart W. Mccombie; Pradeep B. Pushpavanam; Susan Vice
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2001-03-29
Filing date: 2002-03-27
Publication date: 2009-05-01
Anticipated expiration: 2022-03-27
Also published as: EP1373206B1; DE60230491D1; IL157713A0; JP4303969B2; AU2002303168B2; KR20030083015A; NZ528011A; CA2442210A1; AR033622A1; US6689783B2; CN1500078A; CN1253435C; JP2004524360A; ATE418542T1; US20030087912A1; ZA200307171B; MXPA03008801A; MY134019A; CA2442210C; WO2002079157A1

Abstract

Un compuesto que incluye enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos del citado compuesto y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del citado compuesto que tiene la estructura general mostrada en la fórmula I:** ver fórmula** donde: donde: X se selecciona del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; I; -CF 3; -CF 3O; -CN; CH 3SO 2-; y CF 3SO 2-; R 1 es H; alquilo de cadena lineal o alquilo ramificado; un fluoro-alquilo (C1-C6); un alquileno de C1-C6 que lleva un cicloalquilo de C3-C7 (por ejemplo ciclopropilmetilo); -CH2CH2OH; -CH2CH2-O-alquilo(C1-C6), -CH2C(O)- O-alquilo(C1-C6); -CH2C(O)NH2; CH2C(O)-NH-alquilo(C1-C6) ó CH2C(O)-NH(alquilo C1-C6))2; R 2 es H; un alquilo de cadena lineal de C 1-C 6 o un alquilo ramificado; o un alquenilo de C 2-C 6 R 3 es un alquilo de cadena lineal o alquilo ramificado; fenilo sustituido con R 4 , R 5 , R 6 ; heteroarilo de 6 eslabones sustituido con R 4 , R 5 , R 6 , heteroarilo de 6 eslabones sustituido con R 4 , R 5 , R 6 ; N-óxido de heteroarilo de 6 eslabones sustituido con R 4 , R 5 , R 6, heteroarilo de 5 eslabones sustituido con R 7 , R 8 ; naftilo; fluorenilo; difenilmetilo R 4 y R 5 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), halógeno, NR 12 R 13 , -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo, -OCF3 y -Si(CH3)3; R 6 es R 4 ; hidrógeno; fenilo; -NO 2; -CN; -CH 2F; CHF 2; -CHO; -CH=NOR 12 , piridilo, N-óxido de piridilo;N-óxido de piridilo; pirimidinilo; pirazinilo; -N(R 12 )CONR 13 R 14 ; -NHCONH(cloro-alquilo(C1-C6); -NHCONH-cicloalquil (C3-C10)alquilo(C1-C6); -NH-COalquilo(C1-C6), -NHCOCF3, -NHSO2N(alquilo(C1-C6))2, NH-(SO2-alquilo(C1- C6), -N(SO2CF3)2; NHCO2alquilo(C1-C6), cicloalquiloC3-C10, -SR 15 , -SOR 15 , -SO2R 15 ,-SO2NH(alquilo(C1-C6); -OSO 2alquilo(C 1-C 6); -OSO 2CF 3; hidroxi-alquilo(C 1-C 6); -CONR 12 R 13 ; -CON(CH 2CH 2-O-CH 3) 2, -OCONH-alquilo(C 1-C 6); -CO 2R 2 ; -Si(CH 3) 3 ó B (OC(CH 3) 2) 2 R 7 es alquilo (C1-C6), -NH2 ó R 9 -fenilo: R 9 corresponde a 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6, -CF3, CO2R 12 , -CN, alcoxi de C1-C6 y halógeno; R 10 y R 11 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, del grupo consistente en hidrógeno y alquilo de C 1-C 6, ó R 10 y R 11 juntos son grupo alquileno de C 2-C 5 y con el carbono al que se unen forman un espiro-anillo de 3 a 6 átomos de carbono. R 12 R 13 y R 14 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C1-C6.; y R 15 es alquilo de C1-C6 o fenilo.

Description

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Aril oxima-piperazinas útiles como antagonistas de CCR5.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de aril oxima-piperazina útiles como antagonistas selectivos de CCR5, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de manufactura de un medicamento para tratamiento utilizando los compuestos. La invención se refiere también a la utilización de una combinación de un antagonista de CCR5 de esta invención y uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), La invención se refiere además a la utilización de un antagonista de CCR5 de la invención, solo o en combinación con otro agente, en el tratamiento de rechazo de transplantes de órganos sólidos, injerto frente a enfermedad del huésped, artritis, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple.

Antecedentes de la invención

La crisis sanitaria global causada por el VIH, agente causante del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) es incuestionable, y, aunque los recientes avances en terapias con fármacos han tenido éxito en hacer más lento el progreso del SIDA, existe aún la necesidad de encontrar una vía de control del virus que sea más segura, más eficaz, menos cara.

Se ha informado de que el gen de CCR5 juega un papel en la resistencia a infección con VIH. La infección con VIH comienza por la unión del virus a la membrana de una célula diana a través de la interacción con el receptor celular CD4 y una molécula co-receptora de quimiocina secundaria, y tiene lugar por replicación y diseminación de las células infectadas a través de la sangre y otros tejidos. Existen varios receptores de quimiocina, pero para el macrofago-trópico VIH, que se cree que es la cepa patógena clave que replica in vivo los estadios tempranos de la infección, el principal receptor de quimiocina requerido para los estadios de entrada de la infección, el principal receptor de quimiocina requerido para la entrada de VIH en la célula es CCR5. Por tanto, interferir con la interacción entre el receptor viral CCR5 y VIH puede bloquear la entrada de VIH en la célula. La presente invención se refiere a pequeñas moléculas que son antagonistas de CCR5.

Se ha informado de que receptores CCR5 median en la transferencia de células en enfermedades inflamatorias tales como artritis, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, asma y alergias, y es de esperar que inhibidores de tales receptores sean útiles en el tratamiento de esas enfermedades y en el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias o estados como la enfermedad intestinal inflamatoris, esclerosis múltiple, rechazo de transplante de órganos sólidos e injerto frente a enfermedad del huésped.

A.M. Vandamme y col., en Antiviral Chemistry & Chemoterapy, 9:187 (1998) 203 describe tratamientos químicos actuales en infecciones por VIH-1 en el hombre, que incluyen al menos combinaciones triples de fármacos o la llamada Alta Terapia Anti-retroviral Activa ("HAART"); la HAART supone varias combinaciones de inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido ("NRTI"), inhibidores de transcriptasa inversa de no-nucleosido ("NNRTI") e inhibidores de proteasa de VIH ("IP"). En pacientes acomodaticios no críticos a fármacos, la HAART es eficaz para reducir la mortalidad y la progresión de VIH-1 a SIDA. Sin embargo, estas terapias multifármaco no eliminan el VIH-1 y el tratamiento a largo plazo da normalmente por resultado resistencia a multifármacos. El desarrollo de nuevas terapias con fármacos para proporcionar mejor tratamiento para VIH-1 sigue permaneciendo como una prioridad.

Compendio de la invención

En sus muchos modos de realización, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos como antagonistas del receptor CCR5, métodos de preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos para utilización en el tratamiento, prevención o mejora de una o más enfermedades asociadas con el receptor CCR5. En un modo de realización, la presente solicitud describe un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos del citado compuesto, y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del citado compuesto, teniendo el citado compuesto la estructura general mostrada en la fórmula I:

1

donde:

X se selecciona del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; I; -CF_{3}; -CF_{3}O; -CN; CH_{2}SO_{2}-; y CF_{3}SO_{2}-;

R^{1} es H; alquilo de cadena lineal o alquilo ramificado; fluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}); un alquileno de C_{1}-C_{6} que lleva un cicloalquilo de C_{3}-C_{7} (por ejemplo ciclopropilmetilo); -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CH_{2}C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}); -CH_{2}C(O)NH_{2}; CH_{2}C(O)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}) ó CH_{2}C(O)-N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2};

R^{2} es H; un alquilo de cadena lineal de C_{1}-C_{6} o un alquilo ramificado; o un alquenilo de C_{2}-C_{6}

R^{3} es un alquilo de cadena lineal o alquilo ramificado; fenilo sustituido con R^{4}, R^{5},R^{6}; heteroarilo de 6 eslabones sustituido con R^{4}, R^{5}, R^{6}, heteroarilo de 6 eslabones sustituido con R^{4}, R^{5}, R^{6}; N-óxido de heteroarilo de 6 eslabones sustituido con R^{4}, R^{5}, R^{6}, heteroarilo de cinco eslabones sustituido con R^{7}, R^{8}, naftilo; fluorenilo; difenilmetilo:

2

R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, NR^{12}R^{13}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3}, -O-acilo, -OCF_{3} y -Si(CH_{3})_{3};

R^{6} es R^{4}; hidrógeno; fenilo; -NO_{2}; -CN; -CH_{2}F; CHF_{2}; -CHO; -CH=NOR^{12}, piridilo, N-óxido de piridilo; pirimidinilo; pirazinilo; -N(R^{12})-CONR^{13}R^{14-}, NHCONH(cloro-alquilo(C_{1}-C_{6}); -NHCONH-cicloalquil(C_{3}-C_{10})alquilo-(C_{1}-C_{6}); -NH-COalquilo(C_{1}-C_{6}), -NHCOCF_{3}, -NH-SO_{2}N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}; -NH-SO_{2} -alquilo(C_{1}-C_{6}), N(SO_{2}CF_{3}); NH-CO_{2}Nalquilo(C_{1}-C_{6}); cicloalquilo(C_{3}-C_{10}); -SR^{15}, -SOR^{15}, -SO_{2}R^{15} -SO_{2}NH(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2} -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}); -OSO_{2}CF_{3}; hidroxi-alquilo-(C_{1}-C_{6}); -CONR^{12}R^{13}; -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}; -OCONHalquilo(C_{1}-C_{6}); -CO_{2}R^{2}; -Si(CH_{3})_{3} ó B(OC(CH_{3})_{2})_{2}

R^{7} es alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH_{2} ó R^{9}-fenilo:

R^{9} representa 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, CO_{2}R^{12}, -CN, alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno;

R^{10} y R^{11} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, del grupo consistente en hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{6}, ó R^{10} y R^{11}, juntos, son grupo alquileno de C_{2}-C_{5} y con el carbono al que se unen forman un espiro-anillo de 3 a 6 átomos de carbono.

R^{12,} R^{13} y R^{14} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C_{1}-C_{6}; y

R^{15} es alquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo.

Los preferidos son los compuestos de fórmula I donde R^{1} es un alquilo de cadena lineal de C_{1}-C_{6} o alquilo ramificado, siendo el metilo y el etilo las fracciones más preferidas para R^{1}.

Las fracciones preferidas para X son halógeno, -CF_{3} y -CF_{3}O

La definición preferida para R^{3} es un alquilo de cadena lineal o alquilo ramificado, siendo el metilo el más preferido.

Las definiciones preferidas para R^{3} son 2,6-dialquilarilo o 2,6-dialquilheteroarilo, siendo las fracciones más preferidas para R^{3}:

3

y N-óxidos de los mismos.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica para el tratamiento de VIH que comprende una cantidad eficaz de un antagonista de CCR5 de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto más de la invención es una composición farmacéutica para el tratamiento de rechazo de transplantes de órganos sólidos, injertos frente a enfermedad del huésped, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias, o esclerosis múltiple que comprende una cantidad eficaz de un antagonista de CCR5 de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención proporciona un método de tratamiento de VIH que comprende la administración, a un humano que necesita tal tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CCR5 de fórmula I.

La invención proporciona además un método de tratamiento del rechazo de transplante de un órgano sólido, injerto frente a enfermedad del huésped, asma, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple que comprende la administración, a un humano que necesita tal tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CCR5 de fórmula I.

Además, la invención se refiere a la utilización de un antagonista de CCR5 de fórmula I en combinación con uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento de Virus de Inmunodeficiencia Humana para el tratamiento del SIDA.

Aún más, la invención se refiere a la utilización de un antagonista de CCR5 de fórmula I en combinación con uno o más de otros agentes útiles en el tratamiento de rechazo del transplante de órgano sólido, injerto frente a enfermedad del huésped, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide o esclerosis múltiple. El CCR5 y el agente antiviral u otros agentes que son componentes de la combinación se pueden administrar en forma de dosis unitaria o se pueden administrar por separado; se contempla también un estuche (kit) que comprende formas de dosificación por separado de los ingredientes activos.

Descripción detallada de la invención

Tal como aquí se emplean, los términos siguientes se utilizan como se define a continuación a menos que se indique de otra manera.

Alquilo (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi, alquilamino, y dialquilamino) representa cadena carbonada lineal o ramificada y contiene de uno a seis átomos de carbono.

Alquenilo representa cadenas de carbono de C_{2}-C_{6} que tienen uno o dos enlaces insaturados, siempre que dos enlaces insaturados no estén adyacentes uno de otro.

Fenilo sustituido significa que el grupo fenilo puede estar sustituido en cualquier posición disponible sobre el anillo de fenilo.

Acilo significa un radical de un ácido carboxílico que tiene la fórmula alquilo-C(O), arilo-C(O)-, aralquilo-C(O)-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6})-C(O), y heteroarilo-C(O)-, donde alquilo y heteroallquilo son tales como aquí se han definido, arilo es R^{12}-fenilo ó R^{12}-naftilo; y aralquilo es arilalquilo(C_{1}-C_{6}), donde arilo es como se ha definido antes.

Heteroarilo representa grupo aromático cíclico de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos que tienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S ó N, interrumpiendo el (los) citado(s) heteroátomo(s)
la estructura de anillo carbocíclica y teniendo suficiente número de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático siempre que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. En los anillos heteroarilo de 6 eslabones, los átomos de carbono pueden estar sustituidos con grupos alquilo o similares. Los átomos de nitrógeno pueden formar un N-óxido. Se contemplan todos los regio-isómeros, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 eslabones típicos son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y sus N-óxidos.En los anillos heteroarilos de 5 eslabones típicos, los átomos de carbono pueden estar sustituidos con alquilo o grupos similares. Los anillos heteroarílicos de 5 eslabones típicos son furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los anillos de 5 eslabones que tienen un heteroátomo pueden unirse a través de las posiciones 2- o 3-; los anillos de 5 eslabones que tienen dos heteroátomos se unen preferiblemente a través de la posición 4. Los grupos bicíclicos son típicamente sistemas de anillos benzo-condensados derivados de los grupos heteroarilo antes nombrados, por ejemplo quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e indolilo.

Halógeno representa fluoro, cloro, bromo o yodo.

Fluoroalquilo(C_{1}-C_{6}) representa una cadena de alquilo lineal o ramificada sustituida por 1 a 5 átomos de flúor, que puede unirse al mismo o a diferente átomo de carbono, por ejemplo -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, F_{3}CCH_{2}- y -CF_{2}CF_{3}.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de CCR5 es una cantidad suficiente para rebajar los niveles de ARN-VIH-1 en plasma.

Se pueden utilizar uno o más, preferiblemente uno a cuatro, agentes antivirales útiles en terapia anti VIH-1 en combinación con un antagonista de CCR5 de la presente invención. El agente o agentes antivirales se pueden combinar con el antagonista de CCR5 en una forma de dosificación unitaria, o el antagonista de CCR5 y el agente o agentes antivirales se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente como formas de dosificación separadas. Los agentes antivirales contemplados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención comprenden inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido y nucleótido, inhibidores de transcriptasa inversa de no-nucleótido, inhibidores de proteasa y otros fármacos antivirales que se enumeran después que no entran dentro de estas clasificaciones. En particular las combinaciones conocidas como HAART se contemplan para utilizarlas en combinación con los antagonistas de CCR5 de la invención.

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El término "inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido y nucleótido". ("NRTI") tal como se utiliza aquí se refiere a nucleósidos y nucleótidos, y análogos de ellos, que inhiben la actividad de transcriptasa inversa de VIH-1, la enzima que cataliza la conversión del ARN-VIH-1 genómico viral a ADN-VIH-1 proviral.

Los NRTI adecuados típicos incluyen azidovudina (AZT) disponible bajo el nombre comercial de RETROVIR de Glaxo Smith-KIine, Research Triangle Park, North Carolina, didanosina (ddI) disponible bajo el nombre comercial de VIDEX de Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, New Jersey, zalcitabine (ddC) disponible bajo el nombre comercial HIVID de Roche Pharmaceutixals, Nutley, New Jersey, stavudine (d4T) disponible bajo el nombre comercial ZERIT de Bristol Myers Squibb Company, Iamivudine (3TC) disponible bajo el nombre comercial de EPIVIR de Glaxo SmithKline, abacavir (1592U89) descrito en la Patente internacional WO 96/30025 y disponible bajo el nombre comercial de ZIAGEN de Glaxo SmithKline, adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA) disponible bajo el nombre comercial PREVON de Gilead Sciences, Foster City, California, lobucavir (BMS-180194), un inhibidor de transcriprasa inversa de nucleosido descrito en las patentes europeas EP0358.154 y EP-0736533 y bajo el desarrollo de Bristol Myers Squibb Company; BCH-10652, un inhibidor de transcriptasa inversa (en la forma de una mezcla racémica de BCH-10618 y BCH-10619) bajo el desarrollo de Biochem Pharma, Laval, Quebec, Canadá; emitricitabine [(-)-FTC] autorizado por Emory University bajo Patente estadounidense No. 5.814.639 de Emory Univ. y bajo desarrollo por Triangle Pharmaceuticals, Durham, North Carolina; beta-L-FD4 (llamado también beta-L-D4C y designado como beta-L-2',3'-dicleoxi-5-fluoro-citideno) autorizado por la Universidad de Yale a Vion Pharmaceiticaks, New Haven, Connecticut, DAPD, el nucleosido de purina, (-)beta-D-2,6-diamino-purina dioxolano descrito en la Patente europea EP 0656778 y autorizado por la Universidad de Emory y la Universidad de Georgia a Triangle Pharmaceuticals; y Iodenosine (FddA), 9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-b-D-treo-pentofuranosilIadenina, un inhibidor de transcriptasa inversa basado en purina, estable a ácidos, descubierto por el NIH y bajo desarrollo de U.S. Bioscience Inc.West Conshohoken, Pensilvania.

El término "inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósido" ("NNRTI") tal como aquí se utiliza se refiere a no-nucleosidos que inhiben la actividad de transcriptasa inversa de VIH-1.

Los NNRTI adecuados típicos incluyen nevirapine (BI-RG-587) disponible bajo el nombre comercial de VIRAMUNE de Boehringer Ingelheim, el fabricante de Roxane Laboratories, Columbus, Ohio; delaviradine (BHAP, U-90152) disponible bajo el nombre comercial de RESCRIPTOR de Pharmacia Corporation Bridgewater. Bridgewater New Jersey, efavirenz (DMP 266) una benzoxazin-2-ona descrita en WO94/03440 y desponible bajo el nombre comercial de SUSTIVA de DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, Delaware, PNU-142721, una furopiridina-tio-pirimida bajo el desarrollo por Pharmacia Corporation, AG-1549 (antes Shionogi # S-1153): carbonato de 5-(3,5-diclorofenil-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetiloetilo descrito en la Patente internacional WO 96/10019 y bajo el desarrollo clínico de Agouron Pharmaceuticals Inc. LaJolla, California; MKC-442 (1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)pirimidindiona descubierto por Mitsubishi Chemical Co. y bajo el desarrollo de Triangle Pharmaceuticals, y (+)-calanolida A (NSC-675451) y B, derivados de cumarina descritos en la Patente estadounidense 5.489697 de NIH, autorizados a Med. Chem. Research que co-desarrollan (+) calanolida A con Vita-Invest como producto administrable por vía oral.

El término "inhibidor de proteasa" ("IP") tal como aquí se utiliza se refiere a inhibidores de la proteasa de VIH-1, una enzima requerida para la escisión proteolítica de precursores de poliproteína viral (por ejemplo poliproteinas GAG y GAG virales, en las proteínas funcionales individuales encontradas en VIH-1. Los inhibidores de proteasa de VIH incluyen compuestos que tienen una estructura péptido-mimética, alto peso molecular (7600 daltons) y carácter péptido sustancial, por ejemplo CRIXIVAN (comercializado por Merck) así como inhibidores de proteasa no-péptidos, por ejemplo VIRACEPT (comercializado por Agouron).

Los IP adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro-31-8959) en cápsulas de gel duras bajo el nombre comercial de INVIRASE y como cápsulas de gel blandas bajo el nombre comercial FORTOVASE de Roche Pharmaceuticals, Nutley, Nueva jersey, ritonavir (ABT-538) disponible bajo el nombre comercial de NORVIR de Laboratorios Abbot, Abbott Park, Illinois, indinavir (MK-639) disponible bajo el nombre comercial de CRIXIVAN de Merck & Co.,Inc; nelfnavir (AG-1343) disponible bajo el nombre comercial de VIRACEPT de Agouron Pharmaceuticals, Inc; amprenavit (141 W94), nombre comercial AGENERASE, un inhibidor de proteasa no péptido bajo desarrollo por Vertex Pharmaceuticals, Inc. Cambridge, Massachusets y disponible de Glaxo Smith-Kline, Research Triangle Park, bajo un programa de acceso extendido;. lasinavir (BMS-234475), comercializado por Bristol Myers Squibb (descubierto originalmente por Novartis, Basilea, Suiza (CGP-81755), DMP-450, una urea cíclica descubierta por DuPont y bajo desarrollo por Triangle Pharmaceuticals; BMS 2322823, un azapéptido bajo desarrollo por Bristol Myers Squibb como un IP de VIH-1 de segunda generación, ABT-378 bajo desarrollo por Laboratorios Abbott y AG-1549 un carbamato de imidazol activo oralmente, descubierto por Shionogi (Shionogi #S-1153) y bajo desarrollo por Agouron Pharmaceuticals Inc.

Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusido y Yisum Project No. 11607. La hidroxiurea (Droxia), un inhibidor de trifosfato de ribonucleosido reductasa, la enzima implicada en la activación de células T, descubierta por el NCI y bajo desarrollo por Bristol Myers Squibb; en estudios preclínicos, ha demostrado tener un efecto sinérgico sobre la actividad de didanosine y ha sido estudiada con stavudine. IL-2 está descrita en la Patente europea EP-0142268 de Ajinomoto, EP-0176299 de Takeda y Patentes estadounidenses Nos. RE 33653, 4530787, 4569790, 4 604377, 4748234, 4752585 y 4949314, de Chiron, y está disponible bajo el nombre comercial de PROLEUKIN (aldesleukin) de Chiron Corp., Emeryville, California, como un polvo liofilizado para infusión intravenosa (IV) o subcutánea ("sc") bajo reconstitución y dilución con agua; se prefiere una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 millones de UI (unidades internacionales)/día por inyección subcutánea; más preferida es una dosis de aproximadamente 15 millones de UI/día, por vía sc. La IL-12 está descrita en WO 96/25171 y está comercializada por Roche Pharmaceuticals y American Home Products, Madison New Jersey; se prefiere una dosis de aproximadamente una dosis de aproximadamente 0,5 microgramos a aproximadamente 10 microgramos/kg/día, vía sc. Pentafuside, (DP 178, T-20) un péptido sintético de 36 amino-ácidos, descrito en la Patente estadounidense número 5.464.933 autorizado por la Universidad de Duke para Trimeris que es un pentafuside en desarrollo en colaboración con la Universidad Duke; pentafuside que actúa por inhibición de la fusión de VIH-1 a membranas diana. El pentafuside (3-100 mg/día) se da en forma continua por infusión o inyección subcutáneas junto con efavirenz y 2 IP a pacientes positivos a VIH-1, a pacientes refractarios a una terapia de triple combinación; se prefiere la utilización de 100 mg/día. Yissum Project No. 11607, una proteína sintética basada en la proteína Vif de VIH-1, está bajo desarrollo pre-clínico por Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel. Ribavirina, 1-\beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, esta disponible de ICN-Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California; su manufactura y formulación están descritas en la Patente estadounidense No. 4.211.771.

El término "Terapia anti-VIH-1" como se utiliza aquí significa cualquier fármaco anti-VIH-1 encontrado útil para el tratamiento de infecciones en el hombre por VIH-1, ya sea solo o como parte de fármacos múltiples en terapias de combinación, especialmente las terapias HAART de combinación triple y cuádruple. Las terapias anti-VIH-1 conocidas que son típicas y adecuadas incluyen, sin que quede limitado solo a ellas, terapias de combinación de multi-fármacos tales como (i) al menos tres fármacos anti-VIHI seleccionados de dos NRTI, un IP, un segundo IP y un NNRTI; y (ii) al menos dos fármacos anti-VIH-1 seleccionados de NNRTI y IPs. Las terapias de combinación multi-fármaco HAART típicas adecuadas incluyen:

(a): terapias de combinación tripletales como dos NRTI y un IP; o (b) dos NRTI y un NNRTI; y (c) terapias de combinación cuádruple tal como dos NRTI, un IP y un segundo IP o un NNRTI. En el tratamiento de pacientes no críticos, se prefiere comenzar por un tratamiento anti VIH-1 con una terapia de combinación triple; se prefiere el uso de dos NRT y un IP a menos que haya intolerancia a los IP. La aceptación del fármaco es esencial. Deberán comprobarse los niveles de CD4^{+} y ARN de VIH-1 en plasma cada 3-6 meses. Si hay una meseta de carga viral, se puede añadir un cuarto fármaco, por ejemplo un IP o un NNRTI. La tabla dada a continuación describe además terapias ilustrativas típicas.

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Terapias de combinación de multifármacos anti-VIH-1

A. Terapias de combinación triple

1.: Dos NRTI^{1} + un IP^{2}.

2.: Dos NRTI^{1} + un NNRTI^{3}.

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B. Terapias de cuádruple combinación^{4}.

\quad: Dos NRTI + un IP+ un segundo IP o un NNRTI.

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C. Alternativas^{5}

\quad: Dos NRTI^{1}.

\quad: Un NRTI^{5} + un IP^{2}.

\quad: Dos IP^{6} \pm un NRTI^{7} o NNRTI^{3}.

\quad: Un IP^{2} + un NRTI^{2} + un NNRTI^{3}.

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Notas a pie de Tabla

1.: Una de las siguientes: zidovudine + lamivudine; zidovudine + didanosine; stavudine + lamivudine; stavudine + didanosine; zidovudine + zalcitabine.

2.: Cápsulas de gel blandas de indinavir. nelfinavir, ritonavir o saquinavir.

3.: Nevirapine o delaviridine.

4.: Véase A.M. Vandammne y col. Antiviral Chemistry and Chemoterapy 9;187 páginas 193-197 y Figuras 1 y 2.

5.: Hay regímenes alternativos para pacientes incapaces de tomar el régimen recomendado debido a problemas de aceptación o problemas de toxicidad, y para aquellos que fallan o recaen en un régimen recomendado. Las combinaciones dobles de nucleosidos pueden conducir a resistencia a VIH y a fallo clínico en muchos pacientes.

6.: La mayoría de los datos obtenidos con saquinavir y ritonavir (cada uno 400 mg, i.d.).

7.: Zidovudine, stavudine o didanosine.

Agentes conocidos en el tratamiento de artritis reumatoide, transplantes e injertos frente a enfermedades del huésped, enfermedad inflamatoria del intestino y esclerosis múltiple que puede administrarse en combinación con los antagonistas de CCR5 de la presente invención son los siguientes:

: para rechazo de transplante de órganos sólidos e injerto frente a enfermedad del huésped: inmuno-supresores tales como ciclosporina e interleucina-10 (IL-10, tacrolimus, globulina antilinfocito, anticuerpo OKT-3, y esteroides

: para enfermedad inflamatoria del intestino; IL-10 (véase Patente US 5.368.854) esteroides y azulfidina;

: para artritis reumatoide; metotrexato, azatioprine, ciclofosfamida, esteroides y micofenolato mofetil

: para esclerosis múltiple; interferon beta; interferon alfa, y esteroides.

Ciertos compuestos antagonistas de CCR5 de la invención pueden existir en diferentes formas isómeras (por ejemplo enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención contempla todos estos isómeros tanto en forma pura como en mezcla incluyendo mezclas racémicas.

Determinados compuestos serán de naturaleza ácida, por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxílo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales pueden ser sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoniaco, alquil aminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.

Determinados compuestos básicos forman también sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno piridínico pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino forman también sales con ácidos más débiles. Entre los ejemplos de ácidos adecuados para formación de sales están ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos muy conocidos en la técnica. Las sales se preparan por contacto de la forma de base libre con una cantidad suficiente del deseado ácido para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre pueden ser regeneradas por tratamiento de la sal con una solución acuosa diluida de la base adecuada tal como una solución diluida de NaOH, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren algo de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero las sales de ácido y de base son equivalentes por otra parte a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la invención.

Ha de entenderse que todas estas sales de ácido y de base son farmacéuticamente aceptables dentro del marco de la invención y todas las sales de ácido y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la invención.

Los compuestos de la invención se pueden obtener por los procedimientos conocidos en la técnica así como por los procedimientos descritos en los siguientes esquemas de reacción y por los métodos descritos en los ejemplos dados a continuación.

Los siguientes disolventes y reactivos se pueden citar aquí por las abreviaturas indicadas: tetrahidrofurano (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético (TFA); anhidrido trifluoroacético (TFAA); 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), trietilamina (Et_{3}N); éter dietílico (Et_{2}O); terc-butoxicarbonilo (BOC); 1,8-diazabici clo[5.4.0]unde-7-ceno (DBU), dimetilsulfóxido (DMSO); ácido p-toluen sulfónico (p-TSA); bis(trimetilsilil)amida) potasio (KHMDA); 4-dimetilaminopiridina (DMAP); hidrocloruro de N,N,N-diisopropiletilamina (Dipea) e hidrocloruro de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil carbodiimida (DEC), RT es temperatura ambiente.

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Preparaciones

Los compuestos de la invención se preparan utilizando uno de los siguientes procedimientos generales.

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Método 1

Cuando R^{3} y el grupo carbonilo al que va unido derivan de ácido 4,6-dimetil-pirimidin-5-carboxílico, entonces se utiliza el método descrito en el Esquema 1. El Compuesto 1, preparado como se describe en WO 00066558 se convierte en el intermediario 2 por hidrogenolisis sobre un catalizador adecuado tal como hidróxido de paladio y también en la presencia de una fuente de hidrógeno tal como gas hidrógeno o formiato de amonio. El compuesto 2 se calienta en presencia de hidroximinocloruro 3 puro o en disolvente tal como diclorometano y opcionalmente en presencia de una base como dietil isopropilamina para dar 4 (= I con R^{1}=H). El compuesto 4 se trata con un agente alquilante adecuado tal como un haluro de alquilo o un metasulfonato de alquilo en la presencia de una base tal como hidróxido de potasio, y preferiblemente como un disolvente tal como tolueno y en la presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio para dar el compuesto I:

Esquema 1

4

Más en general, los compuestos I con diversidad de grupos R^{3} se pueden preparar como se describe en el Esquema 2. El intermediario 5 se transforma en 6 y después se alquila opcionalmente de manera similar a la del procedimiento descrito en el Esquema 1. El grupo protector Boc se separa en las condiciones convencionales para dar 7, que se copula entonces con un ácido carboxílico adecuado utilizando procedimientos convencionales bien conocidos por cualquier especialista en esta técnica.

Esquema 2

5

Ejemplo 1

Preparación de (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(4-(4(etoxiimino-(4-tri-fluorometoxi-fenil)metil)-3-metil-piperazin-1-il)-4-metil-piperidin-1-il)-metanona (Ig)

Etapa 1

Al substrato 1 (R^{3}=CH_{3}) del Esquema 1 (0,500 g, 9,93 mmoles), preparado como se describe en WO 00066558, en etanol (100 ml) se añadió Pd(OH)_{2} (2,00 g, Pd/C < 50% en peso) seguido de formiato de amonio (9,39 g, 149 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 23 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró entonces la mezcla a través de un lecho de celite lavando con cloruro de metileno. El filtrado se concentró al vacío y se recogió en solución acuosa de HCl 1N (150 ml) y se lavó con éter. La capa acuosa se alcalinizó con solución acuosa al 50% de NaOH y se extrajo luego con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente condujo a la amina (2,90 g, 88%)).

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Etapa 2

A la amina de la etapa 1 (0,133 g, 0,40 mmoles) en cloruro de metileno (1,8 ml) a temperatura ambiente se añadió una base de Hung (0,07 g, 0,60 mmoles) y el cloruro de imidoilo 3 (X=CF_{3}O) (0,09 g, 0,40 mmoles) en cloruro de metileno (0,7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas y luego se añadió agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación del disolvente al vacío condujo a una espuma que se purificó entonces por cromatografía de gel de sílice (MeOH al 6%/acetato de etilo) para obtenerse la amidoxina 4 (X=CF_{3}O) (0,10 g, 49%).

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Etapa 3

A la amidoxima de la etapa 2 (0,105 g, 0,19 mmoles) en tolueno (0,65 ml) se añadió solución acuosa al 50% de NaOH (0,65 ml), bromuro de tetrabutilamonio (0,003 g, 0,05 mmoles) y yoduro de etilo (0,06 g, 0,39 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación del disolvente al vacío condujo a un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol al 5%/acetato de etilo) para proporcionar la O-alquilamidoxima (0,078 g, 70%).

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Ejemplo 2

Preparación de (4,6-dimetilpirimidin-5-il)-(4-(4-(etoximino-(4-trifluoro-metil-fenil-metil-3-metil-piperazin-1-il)-4- metil-piperidin-1-il)-metanona (1h)

Etapa 1

Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de compuesto 5 (R^{2} = CH_{3}) del Esquema 2 (0,27 g) y trietilamina (0,15 g) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadió \alpha-cloro-4-trifluorometilbenzaldoxima 3 (X = CF_{3}) (0,218 g). Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se hizo evaporar, el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se hizo evaporar. El residuo se trituró con un poco de hexano-éter, se filtró y se secó para dar la amidoxima bruta 6 (X = CF_{3}) (0,45 g), punto de fusión 80-82, que se utilizó en la siguiente etapa.

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Etapa 2

Se agitó la amidoxima (0,27 g) en dimetilformamida (5 ml) e hidruro de sodio (0,034 g de dispersión oleosa al 60%) durante 10 minutos, se le añadió entonces yoduro de etilo (0,13 g), y la agitación continuó durante 20 horas. Se repartió la mezcla en acetato de etilo-agua y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se hizo evaporar para dar el compuesto O-etilo (0,23 g) que se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas. Se evaporó la mezcla, y el residuo se trató con exceso de solución de hidróxido de sodio, se extrajo con diclorometano, se secó sobre carbonato de potasio, y se evaporó para dar el compuesto de NH 7 (X = CF_{3}), adecuado para utilizarlo en la siguiente etapa.

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Etapa 3

El compuesto de NH (0,08 g) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas en diclorometano con ácido 4,6-dimetilpirimidin-5-carboxílico (0,06 g), diisopropiletilamina (0,075 g), N-hidroxibenzotriazol (0,07 g) y EDCl (0,09 g). La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y se dejó evaporar, y el producto se aisló por cromatografía preparativa de placa de gel de sílice, eluyendo con metanol al 7%-diclorometano para dar la amida (X = CF_{3}). Esta se disolvió en dicloorometano (90,3 ml) y se añadió a un exceso de cloruro de hidrógeno en éter (20 ml). El precipitado se recogió, lavó con éter y secó. Punto de fusión 165-170.

	Espectro de masas; encontrado	533, 2856

	{}\hskip2,7cm C_{27}H_{36}N_{6}O_{2}F_{3} (MH+) requiere	533, 2852

Datos físicos

6

Datos de la RMN para el compuesto Ij: 300 Mhz (CDCl_{3}), \delta 1,1 (s, 3H), 1,5-2,0 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3(m, 4H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 7,3 (d, 2H, J=7Hz), 7,62 (d,2H J=7 hz), 8,95 (s, 1H).

Ensayo

Se pueden utilizar varios tipos de ensayo para determinar la actividad inhibidora y antagonista de CCR5 de los compuestos de la invención. Algunos son, por ejemplo, el Ensayo de Unión a membrana de CCR5, el Ensayo de Entrada de VIH-1, Ensayo de Replicación de VIH-1, el Ensayo de Fundente de Calcio, el Ensayo de unión a GTP\gammaS (ensayo de unión a membrana secundaria) y Ensayo de Quimiotaxis. Los compuestos de ensayo de la invención se evaluaron en cuanto a su capacidad para inhibir la entrada viral mediada por receptor CCR5 utilizando un ensayo de entrada de VIH-1 que se describe a continuación:

Se generan Viriones de información de VIH-1 defectuosos de replicación por co-transfección de un plasmidio que codifica la cepa NL4-3 de VIH-1 (que ha sido modificado por mutación del gen de envoltura e introducción de un plasmidio informador de luciferasa) junto con un plasmidio que codifica uno de los varios genes de envoltura de VIH-1 como han descrito Connor y col. en Virology 206 (1995) 935-944. Después de transfección de los dos plasmidios por precipitación con fosfato de calcio, se recoge el sobrenadante viral al día 3 y se determina la concentración viral funcional. Se emplean entonces estos materiales para infectar células U87 que expresan establemente CD4 y el CCR5 receptor de quimiocina que han sido pre-incubados con o sin compuesto de ensayo. Las infecciones se llevan a cabo durante 2 horas a 37ºC, las células se lavan y los medios reemplazan con medios frescos que contiene compuesto. Las células se incuban durante 3 días, se someten a lisis y se determina la actividad de luciferasa. Los resultados se expresan como concentración de compuesto requerida para inhibir el 50% de la actividad de luciferasa en los cultivos de control.

Los resultados del ensayo sobre los compuestos de esta invención se expresan como la concentración requerida para inhibir la entrada viral en un 50% comparando con los cultivos control. En la Tabla "Comp. No." se refiere al "Número del compuesto" y "nM" significa "nanomolar".

7

Composiciones farmacéuticas (formulaciones)

Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos antagonistas de CCR5 descritos por esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y las tabletas pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 de ingrediente activo. En la técnica se conocen vehículos sólidos adecuados, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, sellos o cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de manufactura para varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 Edicion (1990) Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, Como ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilen glicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal.

Preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que puede estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno.

También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a su conversión, inmediatamente antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención pueden administrarse también transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden ser incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio como es convencional en la técnica para este propósito.

Los compuestos y formulaciones se pueden administrar también subcutáneamente.

Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral.

Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unidad de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.

La cantidad de compuesto activo en una dosis unidad de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg, más preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, y lo más preferiblemente de aproximadamente 55 mg a aproximadamente 200 mg, según la aplicación particular.

La dosificación real del compuesto CCR5 empleado puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad del estado que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular entra dentro de las competencias del especialista. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según se requiera.

La cantidad y frecuencia de la administración de los compuestos CCR5 de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos habrán de regularse según el juicio del médico que atiende el caso, considerando factores tales como edad, estado y peso del paciente, así como la gravedad de los síntomas que están siendo tratados. Un régimen de dosificación diaria típico recomendado para administración oral puede variar de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente de 150 mg/día a 250 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 200 mg/día, dividido en dos a cuatro dosis.

La dosis y los regímenes de dosificación de los NRTI, NNRTI, IP y otros agentes utilizados en combinación con los antagonistas de CCR5 será determinados por el médico que lleva el caso, a la vista de las dosis aprobadas y regímenes de dosificación cuya indicación está inserta en el envase o como se indique en los protocolos, teniendo en consideración la edad, el sexo y el estado del paciente y la gravedad de la enfermedad que se está tratando.

La meta de la terapia de VIH-1 de la presente invención es la de reducir la carga viral de ARN de VIH-1 por debajo del límite detectable. El "límite detectable de ARN de VIH-1" en el contexto de la presente invención significa que hay menos de aproximadamente 200 a menos de aproximadamente 50 copias de ARN de VIH-1 por ml de plasma del paciente, medido por metodología cuantitativa de PCR de transcriptasa inversa multiciclo. El ARN de VIH-1 se mide preferiblemente en la presente invención por la metodología Amplicor-1 Monitor 1,5 (comercializada por Roche Diagostics) o de Nuclisens VIH-1 QT-1.

Claims

1. Un compuesto que incluye enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos del citado compuesto y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del citado compuesto que tiene la estructura general mostrada en la fórmula I:

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donde:

\quad: X se selecciona del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; I; -CF_{3}; -CF_{3}O; -CN; CH_{3}SO_{2}-; y CF_{3}SO_{2}-;

\quad: R^{1} es H; alquilo de cadena lineal o alquilo ramificado; un fluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}); un alquileno de C_{1}-C_{6} que lleva un cicloalquilo de C_{3}-C_{7} (por ejemplo ciclopropilmetilo); -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CH_{2}C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}); -CH_{2}C(O)NH_{2}; CH_{2}C(O)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}) ó CH_{2}C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{6}))_{2};

\quad: R^{2} es H; un alquilo de cadena lineal de C_{1}-C_{6} o un alquilo ramificado; o un alquenilo de C_{2}-C_{6}

\quad: R^{3} es un alquilo de cadena lineal o alquilo ramificado; fenilo sustituido con R^{4}, R^{5}, R^{6}; heteroarilo de 6 eslabones sustituido con R^{4}, R^{5}, R^{6}, heteroarilo de 6 eslabones sustituido con R^{4}, R^{5}, R^{6}; N-óxido de heteroarilo de 6 eslabones sustituido con R^{4}, R^{5}, R^{6,} heteroarilo de 5 eslabones sustituido con R^{7}, R^{8}; naftilo; fluorenilo; difenilmetilo

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9

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donde:

\quad: R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, NR^{12}R^{13}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3}, -O-acilo, -OCF_{3} y -Si(CH_{3})_{3};

\quad: R^{6} es R^{4}; hidrógeno; fenilo; -NO_{2}; -CN; -CH_{2}F; CHF_{2}; -CHO; -CH=NOR^{12}, piridilo, N-óxido de piridilo;N-óxido de piridilo; pirimidinilo; pirazinilo; -N(R^{12})CONR^{13}R^{14}; -NHCONH(cloro-alquilo(C_{1}-C_{6}); -NHCONH-cicloalquil(C_{3}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}); -NH-COalquilo(C_{1}-C_{6}), -NHCOCF_{3}, -NHSO_{2}N(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-(SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N(SO_{2}CF_{3})_{2}; NHCO_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquiloC_{3}-C_{10}, -SR^{15}, -SOR^{15}, -SO_{2}R^{15},-SO_{2}NH(alquilo(C_{1}-C_{6}); -OSO_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}); -OSO_{2}CF_{3}; hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}); -CONR^{12}R^{13}; -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH-alquilo(C_{1}-C_{6}); -CO_{2}R^{2}; -Si(CH_{3})_{3} ó B (OC(CH_{3})_{2})_{2}

\quad: R^{7} es alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH_{2} ó R^{9}-fenilo:

\quad: R^{9} corresponde a 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, CO_{2}R^{12}, -CN, alcoxi de C_{1}-C_{6} y halógeno;

\quad: R^{10} y R^{11} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, del grupo consistente en hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{6}, ó R^{10} y R^{11} juntos son grupo alquileno de C_{2}-C_{5} y con el carbono al que se unen forman un espiro-anillo de 3 a 6 átomos de carbono.

\quad: R^{12} R^{13} y R^{14} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C_{1}-C_{6}.; y R^{15} es alquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo.

2. El compuesto según la reivindicación 1 donde X se selecciona del grupo consistente en F; Cl; Br; I y CF_{3}O.

3. El compuesto según la reivindicación 2, donde X es Br, -CF_{3} o -CF_{3}O.

4. El compuesto según la reivindicación 1 donde R^{1} se selecciona del grupo consistente en H, un alquilo de cadena lineal de C_{1}-C_{6} o un alquilo de cadena ramificada y un alquileno de C_{1}-C_{6} que lleva un cicloalquilo de C_{3}-C_{7}.

5. El compuesto según la reivindicación 1, donde R^{1} es H, metilo, etilo o la fracción:

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10

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6. El compuesto según la reivindicación 1, donde R^{2} es H, alquilo de cadena lineal de C_{1}-C_{6}.

7. El compuesto según la reivindicación 6, donde R^{2} es H, metilo o etilo.

8. El compuesto según la reivindicación 1 donde R^{3} se selecciona del grupo consistente en un alquilo de cadena lineal de C_{1}-C_{6} o alquilo ramificado, un fenilo sustituido con 1-3 alquilos de cadena lineal de C_{1}-C_{6} o alquilo ramificado, un heteroarilo de 6 eslabones sustituido con 1-3 alquilos de cadena lineal de C_{1}-C_{6} o alquilo ramificado, un N-óxido de heteroarilo de 6 eslabones sustituido con 1-3 alquilos de cadena lineal de C_{1}-C_{6} o alquilo ramificado y un heteroarilo de 5 eslabones sustituido con 1-2 alquilos de cadena lineal o alquilo ramificado.

9. El compuesto según la reivindicación 8, donde R^{3} se selecciona del grupo consistente en un fenilo sustituido con dos alquilos de cadena lineal de C_{1}-C_{6}, un heteroarilo de seis eslabones sustituido con dos alquilos de cadena lineal de C_{1}-C_{6}, y un N-óxido de heteroarilo de 6 eslabones sustituido con dos alquilos de cadena lineal de C_{1}-C_{6}.

10. El compuesto según la reivindicación 9 donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en las fracciones:

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11

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y N-óxidos de las mismas.

11. El compuesto según la reivindicación 1 donde X es Br, -CF_{3} o -CF_{3}O, R^{1} es H, metilo o etilo, R^{2} es H o metilo y R^{3} es:

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12

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12. Un compuesto seleccionado del grupo consistente en los representados por la fórmula:

13

donde X, R^{1} y R^{2} se definen en la Tabla dada a continuación

14

13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes

15

16

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14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Utilización de uno o más compuestos según las reivindicaciones 1 a 13 para la manufactura de un medicamento para tratamiento del Virus de Inmunodeficiencia Humana en una persona.

16. La utilización según la reivindicación 15 donde el tratamiento comprende la administración de uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento de Virus de Inmunodeficiencia Humana en combinación con el citado medicamento.

17. La utilización según la reivindicación 16 donde el agente antivirus se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido, inhibidores de transcriptasa inversa de no-nucleosido e inhibidores de proteasa.

18. La utilización según la reivindicación 16 donde el agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine, stavusine, abacavir, adetovir, dipivoxil, lobucavit, BCH-10652, emitricitabine, beta-L-FD4, DAPO, iodonosine, nevirapine, delaviridine, efevirenz, PNU-142721, AG 1549, MKC-442, (+)-calanolida A y B, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, lasinavir, DMP-450, BMS-232623, ABT 378, amprenavir, hidroxiurea, ribavinin, IL-2, IL-12, pentafusido, Yissum No. 11607 y AG 1549.

19. Utilización de uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del rechazo del transplante de órganos sólidos, injerto frente a enfermedad del huésped. artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, psoriasis, artritis, asma, alergias o esclerosis múltiple en una persona.

20. La utilización según la reivindicación 19 para tratar el rechazo de transplante de órgano sólido, injerto frente a enfermedad del huésped, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino o esclerosis múltiple donde el tratamiento comprende la administración de uno o más de otros agentes útiles en el tratamiento de las citadas enfermedades en combinación con el citado medicamento.

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21. Un estuche (kit) que comprende, en recipientes separados en un solo paquete, composiciones farmacéuticas para utilización en combinación para el tratamiento de Virus de Inmunodeficiencia Humana que comprende en un recipiente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un antagonista de CCR5 según la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y, en recipientes separados, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un agente antivírico u otro agente útil en el tratamiento de Virus de Inmunodeficiencia Humana en un vehículo farmacéuticamente aceptable.