JPH03163020A - ピリド［２，３‐ｂ］［１，４］ベンズオキサゼピン（およびチアゼピン）‐６（５Ｈ）‐オンおよび‐チオン並びに該化合物を含有するＡＩＤＳの予防および治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ朶上辺力則一分立 本発明は新規などリド（２．３−ｂ）（１，４）ヘンス
′オ牛サゼビン（およびチアゼビン）一６（５１０一オ
ンおよびーチオン、これら化合物の調製方法、これら化
合物および関連するが公知の化合物のＡＩＤＳの予防お
よび治療用の用途、並びにこれら化合物を含有する医薬
組成物に関する。

完泗逗弓Ｌ星 ヒトの病気、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）はヒト
免疫不全ウイルス（［１　１　Ｖ）　、特に＋１　１　
Ｖ１として知られる菌株に起因する。

他のウイルスのように、Ｉ［ｌＶ−１はこれが感染した
ホスト細胞の生合或装置を強制的に取除く以外には複製
することができない。Ｈ　Ｉ　Ｖ　−　１はこの装置に
ウイルス子孫を作る構造たん白質を産生させる。これら
のたん白質はその感染性ウィルス粒子即ちビリオン内に
含まれた遺伝子物質によりコードされる。しかしながら
、レトロウイルスであるので、Ｈ　Ｉ　Ｖの遺伝子物質
はホスト細胞のゲノムにおけるようなＤＮＡではな＜　
ＲＮＡである。従って、ウイルスＲＮＡは、ホスト細胞
が所要のウイルスたん白質を産生ずるためには、先ずＤ
ＮＡに転化し次いでホスト細胞ゲノム中に組み込まれね
ばならない。ＲＮＡのＤＮＡへの転化は酵素、即ち、逆
転写酵素（ＲＴ）の使用により行なわれ、この酵素は感
染性ビリオン内でＲＮＡに沿って含有されている。逆転
写酵素は３つの酵素機能を有し．ＲＮＡ依存性ＤＮＡポ
リメラーゼとして、リボヌクレアーゼとしておよびＤＮ
Ａ依存性ＤＮＡポリメリラーゼとして使用する。先ずＲ
ＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用して、ＲＴは
ウイルスＲＮＡの単一ｔｊＹ　Ｄ　Ｎ　Ａコピーを作る
。次に、リボヌクレアーゼとして作用して、ＲＴは元の
ウイルスＲＮＡから丁度産生されたＤＮＡを遊離し次い
で元のＲＮＡを破壊する。最後に、再びＤＮＡ保存性Ｄ
ＮＡポリメラーゼとして作用して、ＲＴは第ｌのＤＮＡ
ストランドを鋳型として使用し第２の相補ＤＮＡストラ
ンドを作る。２つのストランドは二重鎖ＤＮＡを形威し
、このＤＮＡはインテグラーセと称される池の酵素によ
りホストｍ胞ゲノム中１こ組み込まれる。

Ｈ　Ｉ　Ｖ−　１逆転写酔素の酵素機能を抑制する化合
物は感染細胞中でのＨ　Ｉ　Ｖ−　１の復製を抑制する
であろう。そのような化合物はヒトのＨＩＶ１感染の予
防または治療に有用である。

発明の内容 本発明の第１の局面は、ＨＩＶ−１に暴露または感染し
たヒトに、予防または治療上の有効量のある種のビリド
Ｃ２．３−ｂｌ　　ＣＬ　　４）ベンズオキサゼピン（
およびチアゼビン）−６（５Ｈ）一オンおよび−チオン
を投与することを特徴とするＨＩＶ−１ｇ染の予防また
は治療方法を含む。

これら化合物のあるものは新規でありまたあるものは公
知である。すべてＨＩＶ−Ｉ　　ＲＴに対しての抑制活
性を有する。本発明の第２の局面は新規なピリドＣ２．
３−ｂ〕　Ｃｌ，４ニベンズオキサゼピン（およびチア
ゼビン）−６（５Ｈ）一オンおよびーチオンを含む。本
発明の第３の局面はこれら新現化合吻の調製方法を含む
。本発明の最後の局面は上述の新規および公知の両化合
物を含むＨｒＶ−１感染の予防または治療に適する薬剤
化合物を含む。

本発明の第ｌの局面は、ＨＩＶ−１に暴露または感染し
たヒトに、予防または治療上の有効量の式！： Ｐ （式中、Ｘは酸素または硫黄であり； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ’はｌ〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個
のフン素原子と２〜４個の炭素原子を有するフルオロア
ルキルメチル、モノまたはジハロビニル、２〜４個の炭
素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、２−クロ
ロープロペン−３−イル、２〜３個の炭素原子を有する
アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル、３〜
４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル
、または２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ
ルメチルであり； Ｒ２は水素、メチルまたはクロロであり；Ｒ３およびＲ
４のｌつは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ｌ〜
２個の炭素原子を有するアξノアルキル、モノまたはジ
メチルアミノメチル、クロロ、１〜４個の炭素原子を有
するヒドロキシアルキル、各アルキル部分が１〜２個の
炭素原子を含有するアルコキシアルキル、各アルキル部
分が１〜２個の炭素原子を含有するアルキルチオアルキ
ル、２〜３個の炭素原子を有するカルボキシアルキル、
またはメトキシカルボニルメヂルであり、残りの基は水
素であり；または Ｒ２が水素の場合、Ｒ３およびＲ４は共にメチルかクロ
ロであるか； Ｒ２がメチルかクロロである場合、Ｒ３およびＲ４は共
に水素であるか；もしくは、 ＲＺ，　Ｒ３およびＲ４は各々水素であり：そしてＲＳ
，　Ｒｈ，　Ｒ？およびＲｌの１つは１〜３個の炭素原
子を有するアルキル、ヒドロキシル、アミノ、メチルア
ミノ、１〜２個の炭素原子を有するアミノアルキル、モ
ノまたはジメチルアミノメチル、１〜３個の炭素原子を
有するヒドロキシアルキル、各アルキル部分が１〜２個
の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、各アルキル
部分が１〜２個の炭素原子を含有するアルキルヂオアル
キル、２〜３個の炭素原子を有するカルボキシアルキル
、または３〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニルメチルであり、残りの３つの基の１つが水素または
メチルであり、そして残りの２つの基は共に水素である
か； Ｒｓ，　Ｒ４．　Ｒ？およびＲｌの２つはメチルであり
、残りの２つの基は共に水素であるか；または、Ｒｓ．
　Ｒｈ．　Ｒ７およびＲ０は各々水素である）のピリド
（２．３−ｂ）（１．４）ペンズオキサゼピン（または
チアゼピン）−６　（５Ｈ）一オンまたは−チオンを投
与することを特徴とするＨｌＶ−１感染の予防または治
療方法を含む。

下位概念的局面においては、本発明は式■の化合物にお
いて、 Ｘが酸素または硫黄であり： Ｚが酸素または硫黄であり； Ｒｌが１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個
のフッ素原子と２〜４個の炭素原子を有するフルオロア
ルキルメチル、モノまたはジハロビニル、２〜４個の炭
素原子を有するアルケニルメチルまたはアルキニルメチ
ル、２〜３個の炭素原子を有するアルコキシメチルまた
はアルキルチオメチル、メトキシエチル、またはメチル
チオエチルであり； Ｒ２が水素またはクロロでアリ； Ｒ３およびＲ４の１つが水素またはｌ〜４個の炭素原子
を有するアルキルであるか； Ｒ２が水素である場合、Ｒ３およびＲ４は共にメチルで
あるか；または、 Ｒ！，　Ｒ３およびＲ４が各々水素であり；そして、Ｒ
ｓ．　Ｒ４，　Ｒ？およびＲ８の１つが１〜３個の炭素
原子を有するアルキル、ヒドロキシ、アミノ、メチルア
ミノ、１〜２個の炭素原子を有するアミノアルキル、モ
ノまたはジメチルアミノメチル、１〜３個の炭素原子を
有するヒドロキシアルキル、各アルキル部分が１〜２個
の炭素原子を有するアルコキシアルキル、各アルキル部
分がｌ〜２個の炭素原子を有するアルキルチオアルキル
、または３〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニルメチルであり、残りの３つの基の１つが水素または
メチルであり、そして残りの２つの基が共に水素であり
；または、 Ｒ５，　Ｒｈ．　Ｒ’？およびＲ＠の２つがメチルであ
り、残りの２つの基が水素であるか；もしくは、Ｒ’，
　Ｒｈ，　Ｒ７およびＲｌｌが各々水素である上述の方
法を含む。

さらに下位概念的局面においては、本発明は、弐【の化
合物において、 Ｘが酸素または硫黄であり； Ｚが酸素であり； Ｒｌが２〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜４個
の炭素原子を有するアルケニルメチル、ｔ〜３個のフン
素原子と２〜４個の炭素原子を有するフルオロアルキル
メチル、またはモノまたはジハロビニルであり； Ｒｔ．　Ｒ３．　Ｈ４．　Ｒｈ，　Ｒ７およびｐａが各
々水素テアり；そして、 ＲＳが水素またはアミンである上述の方法を含む。

本発明のさらに下位概念的局面は、式Ｉの化合物におい
て、 Ｘが酸素または硫黄であり； Ｚが酸素であり： Ｒ１がプロビル、アリル、メチルチオメチルまたはメチ
ルチオエチルであり； Ｒｔがクロロであり；そして、 Ｒ３〜Ｒｌ１が各々水素である上述の方法を含む。

上述の方法の実施において使用できる好ましい化合物は
２−クロロ−５−メチルチオメチルービリド（２，３−
ｂ）（１．４）ヘンズオキサゼピン−６（５１｛＞一オ
ンである。

式１の化合物は、必要に応し、その薬学上許容し得る酸
付加塩に通常の方法により転化できる。

本発明はまたそのような薬学上許容し得る塩も含む。

弐Ｉの化合物と薬学上許容し得る酸付加塩を形威し得る
！Ｍ機および有機酸の例は次の如くである：塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸等。

そのような塩を形威し得る酸置換基を有する弐ｌの化合
物と薬学上許容し得る塩を形戒し得る無機および有機塩
基は次の如くである：水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、トロメタミンおよびアンモニア
。

上述の弐Ｉの化合物はＨＩＶ−１逆転写酸素を抑制し従
ってＨＩＶ−１複製を抑制し、本発明の第１の局面を構
或する方法においてこれら化合物を有用なものとする。

本発明方法の実施においては、式Ｉの化合物は経口、非
経口または局所的経路により単一または分割投与で投与
できる。そのような化合物の適当な経口投与量は約１０
〜５００■／日の範囲であろう。非経口製剤においては
、適切な投与κ単位は１〜５０■の上記化合物を含有し
得、局所的投与においては、０．０１−１％の活性成分
を含有する製剤が好ましい。しかしながら、理解すべき
ことは投与星は患者間で変化し、ある特定の患者の１２
　’Ｆ　’ｆｋはその臨床医師の判断に依存し、適切な
投与量を決める基準としては、．患者の体重および状態
並びに患者の薬剤に対する応答性を用いるであろうとい
うことである。そのような化合物を経口ルートで投与す
べきときには、これら化合物を適合性ある製剤上のキャ
リャー物質と共に含有する製薬調合物の形の医薬として
投与できる。そのようなキャリャー物質は経口投与に適
ずる不゛活性有機および無機キャリャー物質であり得る
。そのようなキャリャー１ｌｆｆ質の例は水、ゼラチン
、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、アラ
ビアゴム、植物抽、ポリアルキレングリコール、石油ジ
エリー等である。

製薬調合物は通常の方法で調製でき、最終の投与形は固
形投与形、例えば、錠剤、ドラジェ、カブセル等または
液状投与形、例えば、溶液、懸濁液、乳化液等であり得
る。製薬調合物は滅菌のような通常の製薬上の操作に供
し得る。さらに、製薬調合物は防腐剤、安定剤、乳化剤
、風味改良剤、湿潤剤、バッファ一、浸透圧変化用の塩
類等の通常のアジュバントを含有し得る。使用できる固
形キャリャー物質には、例えば、スターチ、ラクトース
、マンニトール、メチルセルロース、ｊｌｌｌ．’ｌｌ
７ｊ品性セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸
カルシウム、および高分子量ポリマー頻（ポリエチレン
グリコールのような〉がある。

非経口用途においては、式■の化合物を薬学上許容し得
る油または液体混合物中の水性または非水性の溶液、懸
濁液または乳化剤で投与することが好ましく、これらの
液は殺菌剤、抗酸化剤、防腐剤、溶液を血液と等張性に
するバフファーまたは他の溶解物、増粘剤、懸濁剤また
は他の薬学上許容し得る添加剤を含有し得る．このタイ
プの添加剤には、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩および
酢酸塩の各バッファ一、エタノール、プロピレングリコ
ール、ボリエチレングリコール、複合体形威剤（［ＥＤ
ＴＡのような）、抗酸化剤（重亜硫酸ナトリウム、メタ
重亜硫酸ナトリウムおよびアスコルビン酸のような）、
粘度調製用の高分子量ボリマー（液状ポリエヂレンオキ
サイドのような）およびソルビトール無水物のポリエチ
レンｍｌ体がある。安息香酸、メチルまたはエチルパラ
ベン、ペンズアルコニウムクロリドおよび他の第４級ア
ンモニウム化合物のような防腐剤，も必要に応じて添加
し得る。

本発明の化合物はまた鼻投与用の溶液として投与でき、
本発明の化合物に加え、適当なバソファ、緊張性調製剤
、微生物的防腐剤、抗酸化剤および水性ベヒクル中での
増粘剤を含有し得る。１曽粘に使用する剤の例はポリビ
ニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリ
ドン、ポリソルベートまたはゼラチンである。添加する
微生物的防腐剤にはペンズアルコニウムクロライド、チ
メロサール、クロロブタノール、またはフエニルエチル
アルコールがある。

さらに、本発明の化合物は座薬としても投与できる。

組或物の局面においては、本発明は、Ｒｌ，，Ｒｌｌが
前述のとおりでＸとＺのいずれかまたはＸとＺの両方が
硫黄である式Ｉの化合物、またはその薬学上許容し得る
酸付加塩を含む。さらに、本発明は新規な化合物２−ク
ロロ−５−（メチルチオメチル）ビリド（２，３−ｂ）
（１，４）ベンズオキサゼビンー６（５Ｈ）オンを含む
。

式ｌの化合物は次の一般的方法Ａ，Ｂ．ＣおよびＤに従
って調製できる。

友汰Δ Ｚが酸素であり、ＸおよびＲ１〜Ｒ１が前述の意味を有
する式１の化合物は、例えば、式■：（式中、Ｒ２〜Ｒ
８は前述したとおりである）の化合物を、式ｌＩ［： Ｒ” （式中、Ｒ　ｇ　，　Ｒ　１１は前述したとおりである
）の相応するアルカリまたはアルカリ土類金属化合物に
転化し、次いで、単離することなしに、このアルカリ金
属化合物を弐■： Ｒ’Ｙ　　　　　　　　　　　　　ＩＶ（式中、ＲＩは
前述した意味を有し、Ｙは塩素、臭素、沃素、アルキル
またはアリールスルホネート、またはアルキルまたはア
リールカルボニロキシ基のような適当な残基である）の
反応性アルキル化剤またはアシル化剤と、周知のアルキ
ル化またはアシル化条件下に反応させることによって得
ることができる。

当業者にとって、式Ｈの化合物中の求核基の存在が５一
位置以外の求核性でなくて所定の基を得るように誘導で
きる置換基を有する中間体の使用を必要とするであろう
ことは自明のことであろう。

例えば、アミノまたはモノアルキルアミノ置換基は好ま
しくは所望位置にニトロ基（単数または複数の〉を有す
る式■の中間体をアルキル化またはアシル化し次いでニ
トロ基を還元し、適切であれば、アルキル化して最終生
戒物を得ることによって得られる。

１広旦 Ｚが酸素であり、ＸおよびＲ２〜Ｒ８が前述したとおり
である式■の化合物は、式■： Ｘｌ１ ｈａｌ Ｒ” （式中、ＸおよびＲ２〜Ｒ８は前述したとおりであり、
ｈａｔ　はフッ素、塩素、臭素または沃素である） の化合物を、好ましくは水素化ナ｝　ＩＪウムまたはカ
リウム、ｎ−ブチルリチウムのようなりチウムアルキル
、水酸化ナトリウムまたはカリウムのような無機塩基の
存在下、またはキノリンまたは４（Ｎ，Ｎ’−ジメチル
アミノ）ビリジンのような有機塩基の存在下に、周囲温
度または昇温下に好ましくは反応混合物の沸点までの８
０〜′１７５℃で環化することによって得ることができ
る。適当な溶媒にはスルホランまたはジメチルホルムア
ミドのような非プロトン溶媒がある。

式Ｖのジフェニルアミドは、例えば、式■：ｎ （式中、ｈａｌはフッ素、塩素、臭素または沃素であり
、Ｒ５〜ＲＩ′は前述したとおりである）の適当に置換
されたオルソーハ口安息香酸クロリドを、式■： Ｒ４ Ｒ１ （式中、ＸおよびＲ！〜Ｒ４は前述したとおりである〉 のオルソーアミノーフェノール（またはチオフェノール
）と周知の反応条件下に縮合させることによって得るこ
とができる。反応条件およびＸとＲ２〜Ｒｌ１の性質に
もよるが、式■の三環式化合物は，式■と式■の化合物
の縮奇により、式Ｖのアミドを単離することなしに、一
工程で調製できる．この三環式化合物の一工程調製はＸ
が硫黄であるときでかつ昇温下特に１２５〜２００℃の
範囲で最も容易に行なわれる。

式■の化合物を得る別の方法は、 式■： ０ Ｒ’ （式中、ＸおよびＲ　％　，，　Ｒ　ＩＩは前述したと
おりである） の適当に置換したオルソーカルボキシフェノール（また
はチオフェノール）を、式■： Ｒ４ ？式中、ｈａｌはフッ素、塩素、臭素または沃素であり
、Ｒ２〜Ｒ４は前述したとおりである）の適当に置換し
た２−ハロー３−アミノピリジンと縮合することである
。反応は窒素下に沸点においてトリクロロベンゼンのよ
うな不活性溶媒中で行う。

男１（■ ＸおよびＲ１〜Ｒｌ１が前述のとおりである式Ｉのチオ
ラクタムは式１のラクタムを２，４−ビス（４一メトキ
シフエニル）−１．３−ジチアー２．４ージホスフエタ
ン−２．４−ジスルフィド、ビス（トリシクロヘキシル
錫）スルフィド、ビス（トリーｎ−ブチル錫〉スルフィ
ド、ビス（トリフェニルＳＲ）スルフィド、ビス（トリ
メチルシリル）スルフィド、および５硫化リンのような
加硫剤で処理することによって得ることができる。反応
は無水条件下に二硫化炭素、ヘンゼンまたはトルエンの
ような不活性有機溶媒中で室温または好ましくは反応混
合物の沸点までの高温下で一般に行う。

上述の錫またはシリル硫化物を用いるときは、加硫化反
応を三塩化ほう素のようなルイス酸の存在下に行うのが
好ましい。

式Ｉの化合物、例えば、Ｚが酸素でありＲ３〜Ｒ８のい
ずれかがアルコキシ力ルポニルアルキルである化合物中
のもう１つのカルボニル成分の存在がそのエステルを公
知の方法で保護することまたはエステル成分を加硫工程
の後で生或させることを必要とし得ることは当業者にと
って自明であろう。

前述したように、本発明の化合物はＩ｛　Ｉ　Ｖ−ＩＲ
Ｔの醇素活性を抑制する。これら化合物の試験に基づい
て、以下に述べるように、ＨＩＶＲＴのＲＮＡ依存性Ｄ
ＮＡポリメラーゼ活性が抑制されることを知見した。そ
れより少ない試験により、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラ
ーゼ活性も抑制されるものと信じている。

以下の逆転写酵素（ＲＴ）アッセイを用いて、各化合物
をそのＨＩＶＲＴのＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活
性を抑制する能力について試験できる。以下の各実施例
で示すあるいくつかの特定の化合物をそのようにして試
験した。この試験結果は後の第ｌ表に示す。

（ＲＴ　　ア・セイ アッセイ理論： ヒト免疫不全ウィルス（Ｈｌｌ−１）がコードする醇素
のなかには、ＲＮＡ鋳型（テンプレート〉からＤＮＡコ
ピーを転写することからそのように命名された逆転写酵
素（１）が存在する。この活性は、前述した無細胞酵素
アッセイ　（２）において定量的に測定でき、逆転写酵
素が合戒鋳型〔オリゴｄ　（Ｇ）で感作したポリｒ（Ｃ
））を用いて３Ｈ−ｄＧＴＰを基質として用いた放射標
識した酸沈降性ＤＮＡストランドを転写できるという観
察に基づく。

材料： ａ）酵素の調製 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）のＬＡＶ株からの
逆転写酵素（１）を発現ベクターｐｌＢ＋２１（４）中
のｌａｃプロモーターの制御下にあるＤＮＡクローンｐ
ＢＲＴ　ｐｒｔｌ”　　（２）を発現する菌株ＪＭ１０
９　（３）から単離した．陽性選択用の１００μｇ／ｙ
ｄのアンピシリン加２ＸＹＴ培地中で増殖させた一夜培
養物（３７℃、２２５ｒｐ＋ｓ）（５）を１０μｇ／一
のチアミン、０．５％のカザ累ノ酸および５０μｇ　／
　ｍｌのアンピシリン加Ｍ９培地（５）中にｌ：４０希
釈で接種する。

培地物を０．　３〜０．　４のＯＤ５４０に達するまで
インキユベートする（３７℃、２２５ｒｐｍ）。この時
点で、リプレッサーインヒビターＩＰＴＧ（イソプロピ
ルｂ−Ｄ−チオガラクトビラノシド）を０．５ｍＭに加
えさらに２時間インキユベートする。

菌をペレット化し、５０＋＋＋Ｍのトリス、０．６ｍＭ
のＥＤＴＡ，０．３７５ＭのＮａＣ　１のバッファ一中
に再懸濁させ、リゾチーム（ｌｍｇ／ａｄ）を加えて３
０分間氷上で消化する．細胞を０．２％のＮＰ−４０の
添加により溶解しＩＭＮａ（ｌにする。

不溶性細片を遠心により除去したのち、たん白質を３容
量の飽和硫酸アンモニ．ウム水溶液の添加により沈降さ
せる。得られた酵素をペレット化し、ＲＴバッファ一（
５０ｍＭのトリスｐｌ１７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ，５
＋ｗＭのＤＴＴ，０．１％のＮＰ−４０，０．１ＭのＮ
ａＣ　ｊ！、および５０％のグリセリン）中に再懸濁さ
せ、−７０℃で後の１吏用のために保存する。

ｂ）２培ａ縮保存反応混合物の組或 保存薬剤　　　　　　　　２倍混合ａ縮１Ｍのトリスｐ
｝Ｉ　７．　４　　　　　　　　　１００　ｍＭ１Ｍの
ジチオスリエトール　　　　４０　ｍＭＩ　ＭＤ　Ｎａ
Ｃ　１　　　　　　　　　　　１２０　ｍＭ１％のノニ
デットＰ−４０　　　　　　　０．１％ＩＭのＭｇＣｊ
！　　　　　　　　　　　４ｍＭこポリｒ（Ｃ）／オリ
ゴ（Ｇ））　　　　　　２μｇ／ｍｌ（５　　：　　１
） ’Ｈ−ｄＧＴＰ　　（８　１μＭ）　　　　　　　０．
６μ｝Ａアノセイ手順： ２倍ａ縮保存反応混合物を小分けし−２０℃で保存する
。混合物は安定であり各アッセイの使用のために溶解さ
せる。この酵素活性は９６ウエルマイクロタイタープレ
ート装置に適合し、従来開示されている（６）。トリス
バッファ一（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）、ベヒクル（化合
物の希釈に適合するように希釈した溶媒）、またはベヒ
クル中の化合物を９６ウエルマイクロクンタープレート
中に分配する（１０μｌ／ウエル；３ウエル／化合物）
．Ｈ　Ｉ　Ｖ　Ｒ　Ｔ酵素を熔解し、５０ｍＭのトリス
ｐｌ＋７．４中で希釈して希釈酵素のｌ５μｌがｏ．ｏ
ｏｔユニット（ｌユニノトは２５゜Ｃで１分当り１マイ
クロモルの基質を形質転換する酵素の量である）を含有
するようにし、１５μを各ウエルに分配する。

０．　１　２　−　０．　５　ＭのＥＤＴＡの２０μｌ
をマイクロタイクープレートの最初の３つのウエルに加
える。

ＥＤＴＡは存在するＭｇ”をキレート化し逆転写を防止
する。この群はすべての他の群から差引く背景重合とし
て働く。２５μｅの上記２倍反応混合物をすべてのウエ
ルに加え、そのアソセイを室思で６０分間インキユヘー
トさせる，アソセイは各ウエル中でＤＮＡをピロリン酸
ナトリウム（１％ｗ／ｖ）中トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）
（ｔｏ％ｗ／ｖ）の５０μｌで沈降させることにより終
結させる。

マイクロタイタープレートを４℃で１５分間インキユベ
ートし、沈降物をスカトロン（Ｓｋａ　ｔｒｏｎ）半自
動ハーベスターを用いて＃３０ガラス繊維紙（Ｓｅｈｌ
ｅｉｃｈｅｒ　＆　Ｓｃｈｕｅｌ１社）上に固定する。

次いで、このフィルターを追加の１％のどロリン酸ナト
リウムを含有する５％ＴＣＡで洗浄し、７０％永住アル
コールですすぎ、乾燥させ、シンチレーション　ハイア
ルに移す（６）。各ハイアルは２ｍｌのシンチレーショ
ンカクテルを受け入れベックマンベータカウンター内で
計数する。

％抑制の計算は次のとおりである： 文献： １．　　Ｂｅｎｎ，　Ｓ．等、ＳＣＩＥＮＣＥ　２３０
　：　９４９．　１９８５２．　　Ｆａｒｍｅｒｉｅ．
　Ｗ．　Ｇ．等、ＳＣＩＥＮＣＥ　２３６　：　３０５
，ｌ９８７ ３．　　Ｙａｎｉｓｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎ＋　ｃ．ｌ　Ｖ
ｉｅｒａ＋　Ｊ１　　およびＭｅｓｓｉｎｇ，　Ｊ．　
ＧＥＮＥ　３３　　：　　１０３．　１９８５４．　　
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｉｅｓ．　Ｉｎｃ．　ｐ．ｏ．ボ−／　’）ス９５５
８．　　ニューヘプン（コネチカソト州）　　０６５３
５ ５．　　Ｍａｎｉａｔｉｓ．　Ｔ．，　Ｆｖｉｔｓｃｈ
，　Ｅ，　Ｆ，，およびＪ．　Ｓａｍｂｒｏｏｋ　　ｍ
　、　　ＭＯｔ．ＥＣＩＪＬＡＲ　　ＣＬＯＩＩＩＩＩ
ＩＩＧ　　：Ａ　ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ　Ｍ八ＮＵＡＬ
，ゴーノレド　スフ゜リングハーハー　ラボラトリー社
、ｌ９８２ ５，　　Ｓｐｉｒａ，　Ｔ．等、Ｊ．　Ｃｌｉｎｉｃａ
ｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２５　：　９７．　１
９８７ 式Ｉの化合物の細胞毒性をお覧よそ評価するために、幾
つかのそのような化合物を以下に述べるＭＴＴ細胞細胞
毒性７ンセイで試験した。この試験の結果は第１表に示
す。比較的高いＥＣ，。を有する化合物が好ましい。

狙惣４七』レυ４ＴＴ’乙Ｌｉ± アソセイ理論： ＭＴＴ　（３−　（４．５−ジメチルチアゾールー２イ
ル）−２．５ジフエニルテトラゾリウムブ［Ｉマイド］
アノセイは代謝的に活性な細胞によるテトラゾリウムブ
ロマイドの分裂に基づき、高定量性の青色を生しる．こ
のアンセイは以前に開示されているが（ｌ）、本試験の
目的に最適である．アソセイ方法： Ｈ　９細胞系（２）、即ち、１０％ウシ胎児血清加ＲＰ
Ｍ［１６４０中で増殖させた確立ヒトリンパ球懸濁細胞
系をこのアソセイのターゲット細胞系として用いる。細
胞（１００μｌ）を種々の濃度の抑制剤の存在下で１０
’細胞／１ｌｄｌの濃度でマイクロテストプレートウエ
ル中に塗沫する。細胞を３７℃で湿潤Ｃｏｔインキュベ
ーター中でインキユベートする。５日後、２０μｌのＭ
ＴＴ　（音波処理シ、０．２ミクロンフィルター処理し
、４℃で保存したＲＰＭＩ１６４０中５■／一）を各ウ
エル中に加える。３７℃で追加の４時間インキュベーシ
ョン後、６０μｌのトリトンーＸを各ウエルに加え、十
分に混合して結晶の溶解を促進する。

無水アルコール（５μｌ）を各ウエルに加え、気泡を除
去して、得られた混合物を６０℃で３０分間インキユベ
ートし、直ちに５７０ｎｍの波長でプレートリーダー（
Ｄｙｎａ　ｔｅｃｈ社）を読む。

このアソセイからのデータを用いてＥ　Ｃ　ｓ。を与え
る非直線回帰分析を行う。

文献： １．　　Ｍｏｓｍａｎｎ．　Ｔｉｍ，　Ｊ．６５　：　
５５，　１９８３ ２．　　Ｊａｃｏｂｓ．　Ｊ．　Ｐ．＋　Ｊ．３４　：
　２３１．　１９６５ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．， 第一」一一表 ＲＴ抑制 （χ１０μｇ／一） ９９ ９６ ３０ ５０ ８３ ５０ ６６ ４７ ３９ ８４ １１　　　　　　　　　　３０　　　　　　　　　ＮＴ
１２　　　　　　　　　　　４　９　　　　　　　　　
　〃注：　ＮＴ＝試験せず 尖益拠 以下の実施例は本発明をさらに具体的に説明するもので
あり、当業者にとっては本発明をさらに完全に理解でき
るであろう。しかしながら、本発明は実施例で示した特
定事項に限定されるものでないことを理解すべきである
。

（ｆ１１２．６−ジクロロ−３−（２’−ヒドロキシベ
ンゾイル）アミノビリジン ６０．３ｇ（０．３７モル）の２，６−ジクロロー３−
アミノピリジンと６１ｇ（０．４４モル）のサリチル酸
との３　０　０　ｄ　｝ルエン中懸濁液を加熱して１時
間リフランクスさせた．反応混合物を９０？に冷却し、
３　４．７／ｍｌ　（０．４　７モル）の塩化チオニル
をゆっくり加えた。添加後、反応混合物を３時間リフラ
フクスさせ、次いで、室温に冷却した。

反応混合物に、７　４　０ＩＲ１のｌｈＯ中に２０ｇの
Ｎ　ａ　Ｏ　ＩＩを含有する溶液を加えた。有機相を木
炭で処理し、濾過し、濾液をＣＯ■で処理し、褐色沈澱
物を濾別した。イソプロビルアルコールからの再粘晶に
より、６３．３ｇ（６０．５％）、ＩＩｉｐ１７９〜１
８６℃を得た。

ｂ）２−クロローピリド（２．３−ｂ）（１，４〕ペン
ズオキサゼピン−６（５１１）一オン １　１．６　ｇ　＜０．０　３　９モル〉の２．６−ジ
クロロ−３−＜２’−ヒドロキシベンゾイル）アミノピ
リジンと２．９　５　ｇ　（０．０　４モル）のメトキ
シ化カリウムとの６０ｄ水中溶液を真空下に濃縮した。

水の残りをエタノールの添加次いで蒸発乾燥により除去
した．残留物を４０ｄのテトラエチレングリコールジエ
ーテル中に溶解させた。混合物を攪拌しながら２２０℃
に４５分間加熱した。得られた沈殿吻を冷却し、希Ｎａ
ＯＨ液に注ぎ、濾過して１．８ｇを得た。ｎ−プロバノ
ール、ＤＭＦおよびエーテルからの再結晶により、４，
７ｇの２−クロロービリドＣ２．３−ｂ〕　ｆ：１．４
〕ペンズオキサゼピン−６（５Ｈ）一オン、ｍｐ３１１
〜３１３℃を得た（総収率３５％冫。

（Ｃ）２−クロロー５−（メチルチオエーテル）ピリド
〔２．３−ｂ’ｌ　　Ｃｌ，４〕ペンズオキサゼピン−
６（５Ｆ｛）一オン １７．０ｇ（０．０６９モル）の２−クロロビリド：２
．　　３−ｂ；　　Ｃ１．４）ペンズオキサセビン−６
　（５已）一オンと１５０一のＮ，　　Ｎ−ジメチルア
セトアミドの懸濁液に、９．８ｇの水素化ナトリウム（
５０％）を加えた。混合物を３０分間６０℃に温めた。

反応混合吻に、１２．２ｇ（０．１１モル）の２−クロ
ロエチルメチルスルフィドを滴下により加えた。混合物
を１２０℃に４時間加熱し、次５）て室温に冷却し水中
に注いだ。祖生戊物をンＩＪ力ゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィーで精製し次いで石油エーテル／ベンゼン
から再結晶して１７．３ｇ（７８％収率）の２−クロロ
−５（メヂルチオエチル）ビリドＣ２．３−ｂ）（１４
］ヘンズオキサゼピン−６（５Ｈ）一オン、ｍ．ｐ．１
　２　６　〜１　２　８℃を得た。

標題化合物を実施例ｌに記載した手順と同様の方法で調
製した。エタノールから再結晶させて結晶性固形物、ｍ
．ｐ．　ｌ　ｌ　Ｏ〜１１２℃を得た。

標題化合物を実施例ｌで記載した手順と同様の方法で調
製した。酢酸エチル／シクロヘキサン（１　：　１）か
ら再結晶して結晶性固形物、ｍ．ｐ．１３７〜１３９℃
を得た。

犬施班土 ５　−　ｓｅｃ−プヂルビリド（２　　３−ｂ　　　１
　　４］ヘンズオキサゼピン−６　（５Ｈ）−ｔン標題
化合物を実施例Ｉの手順と同様の方法で調製した。水性
アセトニトリルから再結晶させて結晶性固形物、信．ｐ
．　１　３　７〜１３８゜Ｃを得た。

標題化合物を実施例１で記載した手１頓と同様の方法で
調製した。石油エーテルから再結晶させて結晶性固形物
、ｍ．ｐ．　７　４〜７６℃を得た。

ン 標題化合物を実施例１で記載した手順と同様の方法で調
製した。イソプロパノールから再結晶させて結晶性固形
物、ｍ．ｐ．　１　５　８〜１６０℃を得た。

大益明ユ ５−　２−クロロ−２−プロペン−１−イル　ビノ ト 〔２， ３ ｂ〕 （１， ４〕 ヘンズオキサゼビ 標題化合物を実施例Ｌで記載した手順と同様の方法で調
製した。シクロヘキサンから再結晶させて結晶性固形物
、ｍ．ｐ．　ｌ　Ｏ　６〜１０８℃を得た。

標題化合物を実施例１で記載した手順と同様の方法で調
製した。シクロヘキサンから再結晶させて結晶性固形物
、ｍ．ｐ．　１　０　６〜１０７℃を得た。

オン 標題化合物を実施例ｌで記載した手順と同様の方法で調
製した。イソプロパノールから再結晶させて結晶性固形
物、ｍ．ｐ．　７　９〜８１℃を得た。

実」目組１０ ５−アリルー１０−メチルピ１　ド　２．３−ｂ）ン 標題化合物を実施例ｌの手順と同様の方法で調製した。

シクロヘキサンから再結晶させて結晶性固形物、ｍ．ｐ
．５８〜６０℃を得た。

ン 標題化合物を実施例１の手順と同様の方法で調製した。

リグロインから再結晶させて結晶性固形物、ｍ．ｐ．８
８〜９０℃を得た。

一オン 標題化合物を実施例１の手順と同様の方法で調製した。

エタノールから再結晶させて結晶性固形物、ｍ．ｐ．１
４２〜１４５℃を得た。

実施例Ａ カプセルまたは錠剤 Ａ−１ 戊分 実施例１の化合物 スターチ マイクロクリスタルセルロース ナトリウムスターチグルクテート ステアリン酸マグネシウム ヒｚ　−　１ドコロイド状シリカ ，へ−　２ Ｍ　　戊分 ５０ｍｇ　　　実施例ｌ １６０ｍｇ　　　　　リン酸二カルシウム９０ｍｇ　　
　　　マイクロクリスタルセルロース１０ｍｇ　　　　
　ステアリン酸 ２ｍｇ　　　　　ナトリウムスターチグリコレートｌｍ
ｇ　　　　　ヒエームドコロイド状シリカ量 ５０ｍｇ １６０ｍｇ ９０ｍｇ ５＋＋＋ｇ １０ｍｇ ｌｍｇ 実施例１の化合物を潤滑剤を除いた上記の予備混合賦形
剤物質と混合して粉末混合物にする。次！７）で、潤滑
剤を混合しで、得られた混合物を錠剤に圧縮加工するか
あるいは硬質ゼラチンカプセルに充填する。

実施例Ｂ 非経口溶液 戊分　　　　　　量 実施例ｌの化合物　　　　　　　　５００　ｍｇエタノ
ール　　　　　　　　　　　　２５一注射用水　　　　
　　　　　　１００ｄに達する量実施例ｌの化合物をエ
タノールに加え・溶液が透明になるまで混合する。水を
加え、得られた溶液を適当なバイアルまたはアンプルに
濾過して入れオートクレープ処理により滅菌する。

実施例Ｃ 実施例１の化合物 プロピレングリコール ペンｉ７ルコニウムクロライト ＥＤＴＡ 水 １００　　■ ３〇　一 ２００　■ ２００　■ ｌ００Ｗｄに達する量 賦形剤物質を混合し、その後、実施例ｌの化合物を加え
、混合を溶液が透明になるまで続ける。

水を加え、次いで、得られた溶液を適当なバイアルまた
はアンプルに濾過して入れる．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式〔 I 〕で表わされる化合物又はその薬学上
   許容される塩を含有する、ＨＩＶ−１感染の予防または
   治療用組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、Ｘは酸素または硫黄であり； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ＾１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜３
   個のフッ素原子と２〜４個の炭素原子を有するフルオロ
   アルキルメチル、モノまたはジハロビニル、２〜４個の
   炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、２−ク
   ロロ−プロペン−３−イル、２〜３個の炭素原子を有す
   るアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル、３
   〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキ
   ル、または２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアル
   キルメチルであり； Ｒ＾２は水素、メチルまたはクロロであり；Ｒ＾３およ
   びＲ＾４の１つは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   、１〜２個の炭素原子を有するアミノアルキル、モノま
   たはジメチルアミノメチル、クロロ、１〜４個の炭素原
   子を有するヒドロキシアルキル、各アルキル部分が１〜
   ２個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、各アル
   キル部分が１〜２個の炭素原子を含有するアルキルチオ
   アルキル、２〜３個の炭素原子を有するカルボキシアル
   キル、またはメトキシカルボニルメチルであり、残りの
   基は水素であり；または Ｒ＾２が水素の場合、Ｒ＾３およびＲ＾４は共にメチル
   かクロロであるか； Ｒ＾２がメチルかクロロである場合、Ｒ＾３およびＲ＾
   ４は共に水素であるか；もしくは、 Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は各々水素であり；そして
   Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８の１つは１〜３個
   の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシル、アミノ、
   メチルアミノ、１〜２個の炭素原子を有するアミノアル
   キル、モノまたはジメチルアミノメチル、１〜３個の炭
   素原子を有するヒドロキシアルキル、各アルキル部分が
   １〜２個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、各
   アルキル部分が１〜２個の炭素原子を含有するアルキル
   チオアルキル、２〜３個の炭素原子を有するカルボキシ
   アルキル、または３〜４個の炭素原子を有するアルコキ
   シカルボニルメチルであり、残りの３つの基の１つが水
   素またはメチルであり、そして残りの２つの基は共に水
   素であるか；Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８の２
   つはメチルであり、残りの２つの基は共に水素であるか
   ；または、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は各々
   水素である）２、式 I の化合物において、 Ｘが酸素または硫黄であり； Ｚが酸素または硫黄であり； Ｒ＾１が１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜３
   個のフッ素原子と２〜４個の炭素原子を有するフルオロ
   アルキルメチル、モノまたはジハロビニル、２〜４個の
   炭素原子を有するアルケニルメチルまたはアルキニルメ
   チル、２〜３個の炭素原子を有するアルコキシメチルま
   たはアルキルチオメチル、メトキシエチル、またはメチ
   ルチオエチルであり；Ｒ＾２が水素またはクロロであり
   ； Ｒ＾３およびＲ＾４の１つが水素または１〜４個の炭素
   原子を有するアルキルであるか；Ｒ＾２が水素である場
   合、Ｒ＾３およびＲ＾４は共にメチルであるか；または
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が各々水素であり；そし
   て、 Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８の１つが１〜３個
   の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、アミノ、メ
   チルアミノ、１〜２個の炭素原子を有するアミノアルキ
   ル、モノまたはジメチルアミノメチル、１〜３個の炭素
   原子を有するヒドロキシアルキル、各アルキル部分が１
   〜２個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、各アル
   キル部分が１〜２個の炭素原子を有するアルキルチオア
   ルキル、または３〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
   カルボニルメチルであり、残りの３つの基の１つが水素
   またはメチルであり、そして残りの２つの基が共に水素
   であり；または、 Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８の２つがメチルで
   あり、残りの２つの基が水素であるか；もしくは、 Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８が各々水素である
   請求項１記載の組成物。 ３、式 I の化合物において、 Ｘが酸素または硫黄であり； Ｚが酸素であり； Ｒ＾１が２〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜４
   個の炭素原子を有するアルケニルメチル、１〜３個のフ
   ッ素原子と２〜４個の炭素原子を有するフルオロアルキ
   ルメチル、またはモノまたはジハロビニルであり； Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８
   が各々水素であり；そして、 Ｒ＾５が水素またはアミノである請求項１記載の組成物
   。 ４、式 I の化合物が２−クロロ−５−メチルチオメチ
   ル−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンズオキサゼピ
   ン−６（５Ｈ）オンまたはその薬学上許容し得る塩であ
   る請求項１記載の組成物。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、ＸまたはＺは硫黄であり他方の置換基が酸素で
   あるか、あるいはＸおよびＺが共に硫黄であり； Ｒ＾１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜３
   個のフッ素原子と２〜４個の炭素原子を有するフルオロ
   アルキルメチル、モノまたはジハロビニル、２〜４個の
   炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、２−ク
   ロロ−プロペン−３−イル、２〜３個の炭素原子を有す
   るアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル、３
   〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキ
   ル、または２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアル
   キルメチルであり； Ｒ＾２は水素、メチルまたはクロロであり；Ｒ＾３およ
   びＲ＾４の１つは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   、１〜２個の炭素原子を有するアミノアルキル、モノま
   たはジメチルアミノメチル、クロロ、１〜４個の炭素原
   子を有するヒドロキシアルキル、各アルキル部分が１〜
   ２個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、各アル
   キル部分が１〜２個の炭素原子を含有するアルキルチオ
   アルキル、２〜３個の炭素原子を有するカルボキシアル
   キル、またはメトキシカルボニルメチルであり、そして
   残りの基は水素であり；または Ｒ＾２が水素の場合、Ｒ＾３およびＲ＾４は共にメチル
   かクロロであるか； Ｒ＾２がメチルかクロロである場合、Ｒ＾３およびＲ＾
   ４は共に水素であるか；もしくは、 Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は各々水素であり；そして
   Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８の１つは１〜３個
   の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシル、アミノ、
   メチルアミノ、１〜２個の炭素原子を有するアミノアル
   キル、モノまたはジメチルアミノメチル、１〜３個の炭
   素原子を有するヒドロキシアルキル、各アルキル部分が
   １〜２個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、各
   アルキル部分が１〜２個の炭素原子を含有するアルキル
   チオアルキル、２〜３個の炭素原子を有するカルボキシ
   アルキル、または３〜４個の炭素原子を有するアルコキ
   シカルボニルメチルであり、残りの３つの基の１つが水
   素またはメチルであり、そして残りの２つの基は共に水
   素であるか；Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８の２
   つはメチルであり、残りの２つの基は共に水素であるか
   ；または、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は各々
   水素である）の化合物またはその薬学上許容し得る酸付
   加塩。 ６、Ｒ＾１が１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１
   〜３個のフッ素原子と２〜４個の炭素原子を有するフル
   オロアルキルメチル、モノまたはジハロビニル、２〜４
   個の炭素原子を有するアルケニルメチルまたはアルキニ
   ルメチル、２〜３個の炭素原子を有するアルコキシメチ
   ルまたはアルキルチオメチル、メトキシエチル、または
   メチルチオエチルであり； Ｒ＾２が水素またはクロロであり； Ｒ＾３およびＲ＾４の１つが水素または１〜４個の炭素
   原子を有するアルキルであるか；Ｒ＾２が水素である場
   合、Ｒ＾３およびＲ＾４は共にメチルであるか；または
   、 Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が各々水素であり；そして
   、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８の１つが１〜３
   個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、アミノ、
   メチルアミノ、１〜２個の炭素原子を有するアミノアル
   キル、モノまたはジメチルアミノメチル、１〜３個の炭
   素原子を有するヒドロキシアルキル、各アルキル部分が
   １〜２個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、各ア
   ルキル部分が１〜２個の炭素原子を有するアルキルチオ
   アルキル、または３〜４個の炭素原子を有するアルコキ
   シカルボニルメチルであり、残りの３つの基の１つが水
   素またはメチルであり、そして残りの２つの基が共に水
   素であり；または、 Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８の２つがメチルで
   あり、残りの２つの基が水素であるか；もしくは、 Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８が各々水素である
   請求項５記載の式 I の化合物。 ７、Ｒ＾１が２〜４個の炭素原子を有するアルキル、３
   〜４個の炭素原子を有するアルケニルメチル、１〜３個
   のフッ素原子と２〜４個の炭素原子を有するフルオロア
   ルキルメチル、またはモノまたはジハロビニルであり； Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８
   が各々水素であり；そして、 Ｒ＾５が水素またはアミノである請求項５記載の式 I
   の化合物。 ８、Ｒ＾１がプロピル、アリル、メチルチオメチルまた
   はメチルチオエチルであり；Ｒ＾２がクロロであり；そ
   して、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８が
   各々水素である請求項５記載の式 I の化合物。 ９、２−クロロ−５−メチルチオメチル−ピリド〔２，
   ３−ｂ〕〔１，４〕ベンズオキサゼピン−６（５Ｈ）オ
   ン。