ES2660210T3 - Derivados de indolcarboxamida y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** en donde R1 es H; R2 es H, metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, fluoro, o ciano; R3 es H; R4 es H, metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, fluoro, ciano, o (fenil)NH-; R5 es H o cloro; con la condición de que R2, R3, R4 y R5 no son todos hidrógeno; R6 es (C5-C7)cicloalquilo o -CH2-(ciclohexil), donde dicho (C5-C7)cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, metilo, isopropilo, metilo sustituido con fluoro, o etinilo, con la condición de que R6 no es un ciclohexilo no sustituido, cuando R2 y R4 son ambos metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de indolcarboxamida y usos de los mismos Campo de la invención
La presente invención describe derivados de indol carboxamida, formulaciones farmacéuticas de los mismos, y su uso para el tratamiento de la tuberculosis, en particular la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR) y extensamente resistente a los fármacos (XDR).
Antecedentes
Hasta que la tuberculosis sea controlada en todo el mundo, continuará siendo una de las principales causas de muerte en los países menos desarrollados y una amenaza constante en la mayoría de los países más desarrollados. Se ha informado que 2 mil millones de personas están infectadas de forma latente y 1 de cada 10 infecciones latentes progresará a la enfermedad activa. Mycobacterium tuberculosis, el agente causal de la tuberculosis (TB), infecta a un tercio de la población mundial, dando como resultado ocho a nueve millones de casos nuevos de TB activa y dos millones de muertes cada año (Kremer, et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 1033-1049 (2002); and Frieden, T.R., et al., The Lancet, 362, 887-99 (2003); y Diacon, Andreas H., et al., N Eng J Med, 360(23), 2397-2405 (2009)). La TB se trata actualmente con una combinación de cuatro fármacos (isoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutol) que impone un curso de tratamiento prolongado de 6 a 9 meses, frecuentemente bajo la observación directa de un proveedor de atención médica (Davies, et al., Expert Opin. Investig Drugs, 12, 1297 - 1312 (2003)). El principal inconveniente de este régimen es el largo tiempo de tratamiento (hasta 2 años) y la alta tasa de fracaso, lo que hace que el cumplimiento del paciente y la implementación adecuada sean un desafío. Más de dos tercios de los pacientes con TB no reciben un tratamiento de TB completo y adecuado, lo que resulta en una alta tasa de recaída y aparición de resistencia a los fármacos.
Alrededor del 4% de los casos de TB en todo el mundo son resistentes a múltiples fármacos (MDR), por ejemplo, resistentes tanto a la isoniazida como a la rifampicina. XDR-TB, una abreviatura para tuberculosis (TB) resistente a los fármacos, es una forma de TB que es resistente a al menos cuatro de los fármacos básicos contra la tuberculosis. La XDR-TB implica resistencia a los dos fármacos anti-TB más potentes, la isoniacida y la rifampicina (MDR-TB), además de la resistencia a cualquiera de las fluoroquinolonas (tal como la ofloxacina o la moxifloxacina) y al menos a uno de los tres fármacos inyectables de segunda línea (amikacina, capreomicina o kanamicina). Aunque la XDR-TB es más rara, 77 países de todo el mundo habían notificado al menos un caso a fines de 2011. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que hay alrededor de 650,000 casos de MDR-TB en el mundo en cualquier momento. El número de casos de tuberculosis MDR está aumentando de forma alarmante en todo el mundo, con MDR detectada en hasta el 35 % de los casos nuevos diagnosticados y en el 76,5% de los pacientes que habían sido tratados previamente por tuberculosis. La tuberculosis XDR se identificó en el 14% de los pacientes con MDR, y los pacientes menores de 35 años mostraron una probabilidad de tuberculosis MDR que fue dos veces mayor que la de los mayores de 35 años. Véase, Uhlin, M., y col., J Infect Dis, 205 (Suppl 2), S325-334 (2012).
Tanto MDR-TB como XDR-TB requieren más tiempo para tratar que la TB común (susceptible a los fármacos) y requieren el uso de fármacos anti-TB de segunda línea, que son más costosos y tienen más efectos colaterales que los fármacos de primera línea utilizados para la TB susceptible a los fármacos. El tratamiento es complejo y requiere un uso más prolongado de fármacos contra la tuberculosis más costosos, menos efectivos y tóxicos, lo que da como resultado una alta morbilidad y mortalidad.
Todavía quedan varios problemas que necesitan abordarse tanto en las terapias estándar contra la TB como en las terapias resistentes MDR/XDR. Por ejemplo, existe la necesidad de acortar la duración de la terapia estándar de TB que podría aumentar el cumplimiento y así reducir la resistencia. Para TB resistente a MDR/XDR, existe una necesidad insatisfecha de encontrar nuevos quimiotipos que sean activos contra TB MDR y XDR que mejoren la tasa de curación, reduzcan los efectos adversos, acorten el tiempo de tratamiento y mejoren el cumplimiento del paciente, lo que reduce la resistencia.
El documento JP 2010-107001 (D1) describe derivados de indol carboxamida en los que la carboxamida está sustituida por un grupo arilo. Los compuestos de D1 inhibirán la producción de beta amiloide.
S. Mahboobi et al., J. Med. Chem. Vol. 45, pp 1002 - 1018 (2002) (D2) describe derivados de bis-indolil-metanona como inhibidores de la quinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).
Niklaus H. Müller at al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol. 53, page 341 (D3) describe un derivado de indol carboxamida (compuesto F) como un inhibidor de serina proteasa, que contiene un grupo arilo unido al nitrógeno de carboxamida.
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El documento US 2010/160303 (D4) describe derivados de carbazol carboxamida útiles como inhibidores de BTK.
Oluseye K. Onajole et al., J. Med. Chem. Vol. 56, pp 4093 - 4094 (2013), (D5) divulga la relación estructura - actividad y la evaluación biológica de ciertas indol carboxamidas para tratar cepas de Mycobacterium tuberculosis.
El documento WO 2006/067392 (D6) describe derivados de indol para tratar Mycobacterium tuberculosis, que llevan un grupo bencil voluminoso sobre el indol-nitrógeno.
Los compuestos descritos en la presente memoria han demostrado ser útiles en el tratamiento de la tuberculosis, en particular la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR) y extensamente resistente a los fármacos (XDR).
Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I)
R1 es H; R2 es H, metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, fluoro, o ciano; R3 es H; R4 es H, metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, fluoro, ciano, o (fenil)NH-;
R5 es H o cloro; con la condición de que R2, R3, R4 y R5 no son todos hidrógeno;
R6 es (C5-C7)cicloalquilo o -CH2-(ciclohexil), donde dicho (C5-C7)cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, metilo, isopropilo, metilo sustituido con fluoro,
0 etinilo, con la condición de que R6 no es un ciclohexilo no sustituido, cuando R2 y R4 son ambos metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuestos representativos de Fórmula (I) incluyen: N-cicloheptil-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida; 4-bromo-N- cicloheptil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dimetil-N-(2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; N- (ciclohexilmetil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dimetil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-
carboxamida; 4,6-dimetil-N-((1S,2R)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; N-((1 R,2S,3S)-2,3-dimetilciclohexil)-
4.6- dimetil-1 H-indol-2-carboxamida; N-((1 R,2S,3R)-2,3-dimetilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida; N-
(trans-4-isopropilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida; N-((1 S,2R,3S)-2,3-dimetilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H- indol-2-carboxamida; 4,6-difluoro-N-(4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida; N-(4-metilciclohexil)-4,6-bis(trifluorometil)-1 H-indol-2-carboxamida; N-((1 S,2R,3R)-2,3- dimetilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-
carboxamida; 4,6-dimetil-N-((1 R,2S)-2-metilciclopentil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dimetil-N-(2-
(trifluorometil)ciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; N-(4-isopropilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida; N-(2- isopropilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
4.6- dicloro-N-(cis-4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(trans-4-metilciclohexil)-1H-indol-2-
carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4,4-dimetilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4-(trifluorometil)ciclohexil)-
1 H-indol-2-carboxamida; N-(4,4-Dimetilciclohexil)-4,6-difluoro-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4-
(fluorometil)ciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(1 -etinilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 6-cloro-N- (4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 6,7-dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 7-cloro-N-(4- metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4-cloro-N-(4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 6-metil-N-((1 R,2S)-2- metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4-metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4-bromo-N- ((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 6-bromo-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4-ciano-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 6-ciano-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2- carboxamida; 6-bromo-4-metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4-bromo-6-metil-N-((1 R,2S)-2- metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 6-ciano-4-metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4- ciano-6-metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4-metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-6-
(fenilamino)-1 H-indol-2-carboxamida; 6-cloro-4-fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4-cloro-6-fluoro- N-(4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-diciano-N-(trans-4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-
Resumen
(I)
en donde
difluoro-N-(trans-4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-diciano-N-(4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; y 4,6-dicloro-N-(1-etinilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuestos de particular interés incluyen: 4,6-difluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4- metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; N-(4-metilciclohexil)-4,6-bis(trifluorometil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4,65 dicloro-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4-bromo-N-cicloheptil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-2-
carboxamida; 4,6-dicloro-N-(cis-4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(trans-4-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida; 4,6-diciano-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-Dicloro-N-(4,4-dimetilciclohexil)- 1 H-indol-2-carboxamida; 6-cloro-4-fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4-cloro-6-fluoro-N-(4- metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4-(trifluorometil)ciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; N-(4,4- 10 Dimetilciclohexil)-4,6-difluoro-1 H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4-(fluorometil)ciclohexil)-1 H-indol-2-
carboxamida; y 4,6-difluoro-N-(trans-4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De particular interés son 4,6-Dicloro-N-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; y N-(4,4-Dimetilciclohexil)-4,6- difluoro-1H-indol-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15 Un compuesto de interés tiene la siguiente estructura:
Otro compuesto de interés tiene la siguiente estructura
Otro aspecto de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de 20 Fórmula (I) que compromete una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además al menos un agente farmacéutico adicional descrito a continuación en la presente. Agentes farmacéuticos adicionales de particular interés son agentes antituberculosis. Ejemplos de agentes antituberculosis incluyen isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, 25 ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, cicloserina, ácido para-aminosalicílico, etioamida, protionamida, tioacetazona clofazimina, amoxicilina con clavulanato, imipenem, linezolida, claritromicina y tioridazina
Adicionalmente se describe un método para tratar una enfermedad, trastorno o síndrome mediado por el transporte de moléculas esenciales en la ruta de mmpL3 que comprende la etapa de administrar a un paciente (en particular, un humano) que lo necesita, un compuesto de Fórmula (I) incluyendo cualquiera de las realizaciones descritas aquí, o 30 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La enfermedad, trastorno o síndrome de particular interés es la tuberculosis. La molécula esencial de interés es el trehalosa monomicolato. En particular, el humano tiene (i) una tuberculosis con frotis de esputo positivo, con frotis de esputo negativo o extrapulmonar; (ii) tuberculosis causada por organismos complejos (M. tuberculosis) de Mycobacterium tuberculosis resistentes al fármaco; o (iii) tuberculosis combinada con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El compuesto se puede administrar como 35 una composición farmacéutica descrita en este documento.
Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), para uso en terapia (por ejemplo, el uso de un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome mediado por el transporte de sustancias esenciales moléculas (por ejemplo, trehalosa monomicolato (TMM)) en la ruta de mmpL3.
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Se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o síndrome mediado por el transporte de moléculas esenciales en la ruta de mmpL3 que comprende la etapa de administrar a un paciente (en particular, un humano) en necesidad del mismo:
(i) una primera composición que comprende uno cualquiera de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable;
y
(ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La enfermedad, trastorno o síndrome de particular interés es la tuberculosis. La molécula esencial de particular interés es trehalosa monomicolato. En una realización, el humano tiene (i) una tuberculosis con frotis de esputo positivo, con frotis de esputo negativo o extrapulmonar; (ii) tuberculosis causada por organismos complejos (M. tuberculosis) de Mycobacterium tuberculosis resistentes al fármaco; o (iii) tuberculosis combinada con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La primera y segunda composiciones pueden administrarse simultáneamente; o secuencialmente en cualquier orden
Definiciones
Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de fórmula general CnH2n+1. El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "(C1-C6)alquilo" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo, y similares). De la misma forma, la porción alquilo (es decir, la unidad estructural alquilo) de un grupo alcoxi, acilo (por ejemplo, alcanoilo), alquilamino, dialquilamino, y alquiltio tiene la misma definición que arriba.
" Alquilo sustituido con halo" se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, sustituido con al menos un átomo de halógeno. Por ejemplo, cuando el átomo de halógeno es fluoro, los grupos haloalquilo comunes incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2,1,1-pentafluoroetilo, y similares. La sustitución halógena mixta también se incluye (por ejemplo, clorofluorometilo).
" Halógeno "o" halo "puede ser flúor, cloro, bromo o yodo (particularmente halógenos útiles como sustituyentes son flúor, bromo y cloro, más particularmente flúor y cloro).
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que está completamente hidrogenado y existe como un anillo monocíclico. A menos que se especifique otra cosa, el anillo carbocíclico generalmente es un anillo de 3 a 8 miembros. Por ejemplo, un cicloalquilo completamente saturado incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descritos en este documento. El término "animal" se refiere a humanos (hombres o mujeres), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales de zoológico, animales marinos, aves y otras especies de animales similares.
Como se usa en el presente documento, un sujeto está "en necesidad de" un tratamiento si tal sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente o en calidad de vida de tal tratamiento (preferiblemente, un humano).
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o con el mamífero que se trata con los mismos.
El término "compuestos de la presente invención" (a menos que se identifique específicamente de otra manera) se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus sales, así como a todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros y compuestos marcados isotópicamente (incluyendo las sustituciones de deuterio), así como unidades estructurales inherentemente formadas (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos). Para los fines de esta invención, solvatos e hidratos se consideran generalmente composiciones.
Descripción detallada
La presente invención describe compuestos y formulaciones farmacéuticas de los mismos que son útiles en el tratamiento de la tuberculosis, en particular la tuberculosis resistente a MDR o XDR.
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Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a aquellos bien conocidos por los expertos en la técnica, particularmente a la luz de la descripción contenida en este documento. Los materiales de partida están generalmente disponibles en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) o se preparan fácilmente usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, preparados mediante métodos generalmente descritos en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlín, incluidos suplementos (también disponible a través de Beilstein). Base de datos en línea)).
Con fines ilustrativos, los esquemas de reacción representados a continuación proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención así como intermediarios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos a continuación. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden usarse otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales de partida y los reactivos específicos se representan en los esquemas y se discuten a continuación, otros materiales de partida y reactivos pueden sustituirse fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos a continuación pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta divulgación usando química convencional bien conocida por los expertos en la técnica.
En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, grupos amino, o carboxilo primarios o colaterales) de intermediarios. La necesidad de tal protección variará según la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). Los grupos protectores de carboxilo adecuados (C(O)O- Pg) incluyen ésteres de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo o t-butilo), ésteres de bencilo, ésteres de sililo y similares. La necesidad de tal protección se determina fácilmente por un experto en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
El Esquema 1 (a continuación) describe una ruta potencial para producir compuestos de Fórmula (I). Para una descripción más detallada, véase la sección de Ejemplo a continuación.
El material de partida de anilina (SM-1) está generalmente disponible comercialmente o puede prepararse por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, cada uno de los siguientes compuestos está disponible comercialmente de una variedad de proveedores: 2-cloroanilina; 2-fluoroanilina; 2-bromoanilina; 3-cloroanilina; 35 fluoroanilina; 3-bromoanilina; 2,3-dicloroanilina; 2,3-difluoroanilina; 2,5-dicloroanilina; 2,5-difluoroanilina; 3,5- dicloroanilina; 3,5-difluoroanilina; 2,3,5-tricloroanilina; 2,3,5-difluoroanilina; 3-metilanilina; 3-trifluorometilanilina; 3,4- dimetilanilina; 3,5-dimetilanilina; 3.5-bis(trifluorometil)anilina; 3,4,5-trimetilanilina; 3-aminobenzonitrilo; 5-amino-1,3- bencenodicarbonitrilo; 3-trifluorometilanilina; m-anisidina; p-anisidina; 3,4-dimetoxianilina; 3,5-dimetoxianilina; 3,4,5- trimetoxianilina; 3-morfolin-4-ilanilina; 3-(piperazin-1-il)anilina; N-(m-aminofenil)anilina; N1-metil-1,3-bencenodiamina;
10 N1-etil-1,3-bencenodiamina; N1-isopropil-1,3-bencenodiamina; N1-n-propil-1,3-bencenodiamina; N-(n-butil)benceno- 1,3-diamina; N-(sec-butil)benceno-1,3-diamina; N-(iso-butil)benceno-1,3-diamina; N-(t-butil)benceno-1,3-diamina; 3,4- metilendioxianilina; 3-bromo-5-metilanilina; 3-amino-5-metilbenzonitrilo; 3-cloro-5-fluoroanilina; espiro[2.5]octan-6- amina; espiro[3.5]nonan-7-amina; espiro[4.5]decan-8-amina; y espiro[5.5]undecan-3-amina. Se pueden preparar otros derivados de anilina modificando cualquiera de los compuestos anteriores usando química convencional bien conocida
15 por los expertos en la técnica o usando la síntesis que se describe a continuación en la sección Ejemplo.
El derivado de anilina deseado (SM-1) se convierte en su correspondiente derivado de sal de diazonio (1a) usando condiciones y procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el derivado de anilina deseado (SM-1) se puede hacer reaccionar con nitrito de sodio en presencia de cloruro de hidrógeno concentrado a temperaturas enfriadas (por ejemplo, -10 °C). El derivado de sal de diazonio (1a) puede luego reducirse a su
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correspondiente derivado de hidrazina (1b) usando la química convencional. Por ejemplo, la sal de diazonio puede reducirse usando dióxido de azufre (o sulfito de sodio) o cloruro estannoso en un medio altamente ácido (por ejemplo, cloruro de hidrógeno acuoso concentrado). Para presentar el grupo R1 y prepararse para la ciclización al sistema de anillo indol. Cuando R1 es hidrógeno, el derivado de hidrazina (1 b) se hace reaccionar con piruvato de etilo para formar el derivado piruvato hidrazona (1c). Cuando R1 es metilo, el derivado de hidrazina (1b) se somete a reflujo en etanol con ácido 2-oxo-butírico en presencia de ácido p-toluenosulfónico (véase, por ejemplo, WO 2007115315).
El derivado de indol deseado (1d) se puede preparar luego a partir de (1c) usando una síntesis de indol de Fischer (por ejemplo, adición de un ácido de Br0nsted o de Lewis, o en presencia de ácido polifosfórico (PPA) a temperaturas elevadas). Cuando R1 es metilo, el derivado de indol (1d) puede prepararse alternativamente usando la preparación descrita por Liu, Kevin G; et al., en " Rearrangement of 3,3-disubstituted indolenines and synthesis of 2,3-substituted indoles" Organic Letters, 8(25), 5769-5771 (2006). El derivado de indol (1d) también puede prepararse usando la síntesis que se describe a continuación en el Esquema II.
El derivado de benzaldehído deseado (SM-2) se condensa con el éster de azida deseado (SM-3) en presencia de una base fuerte (por ejemplo, etóxido de sodio en etanol). El intermediario de azida (2a) se cicliza luego al indol a temperaturas elevadas en un solvente no prótico (por ejemplo, xileno) para producir el éster de indol deseado (1d). Alternativamente, la ciclización del indol se puede llevar a cabo usando un catalizador de triflato de hierro (II) como se describe por J. Bonnamour, en Org. Lett., 13, 2012-2014 (2011). El derivado de éster (1d) se puede usar entonces en la síntesis descrita anteriormente para producir el compuesto deseado de la presente invención (I).
El grupo éster del derivado de indol (1d) del Esquema I o II puede hidrolizarse usando química convencional (por ejemplo, tratamiento con hidróxido de litio en un medio acuoso a temperatura ambiente) para formar el derivado de ácido indol carboxílico (1e).
Varios derivados de ácido carboxílico (1e) también están disponibles comercialmente. Los derivados de ácido carboxílico disponibles comercialmente adecuados incluyen: ácido 4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxílico; ácido 6-metil- 1 H-indol-2-carboxílico; ácido 4-metil-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 3,4-dimetil-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 4,6-dicloro- 1 H-indol-2-carboxílico; ácido 6,7-dicloro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 4,7-dicloro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 6-cloro- 1H-indol-2-carboxílico; ácido 4-cloro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-cloro-1H- indol-2-carboxílico; ácido 4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4-fluoro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 6-fluoro-1H- indol-2-carboxílico; ácido 4-cloro-6-fluoro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 6-cloro-4-fluoro-1 H-indol-2-carboxílico; ácido 6- bromo-1H-indol-2-carboxílico; y ácido 4-bromo-1H-indol-2-carboxílico.
El compuesto final de Fórmula (I) se puede preparar mediante química tradicional de acoplamiento de péptidos usando el compuesto amino deseado (R6-NH2). Por ejemplo, el derivado de ácido indol carboxílico (1e) puede tratarse con la amina deseada (R6-NH2) en la presencia de hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio (HATU) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) en dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente. Se pueden usar otros reactivos y condiciones de acoplamiento peptídico que son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Aminas adecuadas que están disponibles comercialmente incluyen: ciclohexilamina; 2-metilciclohexilamina; cis-2- metilciclohexilamina; trans-2-metilciclohexilamina; 3-metilciclohexilamina; 4-metilciclohexilamina; cis-4- metilciclohexilamina; clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina; 2-isopropilciclohexilamina; 4-isopropilciclohexilamina; trans-4-isopropilciclohexilamina; 2-(trifluorometil)ciclohexan-1-amina; (1S,2R)-2-(trifluorometil)ciclohexan-1-amina; 4- (trifluorometil)ciclohexan-1-amina; clorhidrato de 4,4-dimetilciclohexilamina; clorhidrato de (1R,2S,3S)-2,3- dimetilciclohexan-1-amina; clorhidrato de (1R,2S,3R)-2,3-dimetilciclohexan-1-amina; (1S,2R,3S)-2,3- dimetilciclohexan-1-amina; 1-etinilciclohexilamina; 4,4-difluorociclohexilamina; (1R,2S)-2-metilciclopentan-1-amina; cicloheptilamina; y ciclohexanometanamina.
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Los compuestos e intermediarios se pueden aislar y usar como el compuesto per se o como su sal. Como se usa en este documento, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención o intermediario. Las "sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la efectividad y las propiedades biológicas de los compuestos de esta invención y que típicamente no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilinato, citrato, etandisulfonato, fumarato , gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato , fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico y similares. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Algunas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto original, una unidad estructural básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg o K, carbonato, bicarbonato o similar), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Cualquier fórmula dada en este documento también pretende representar formas no etiquetadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se define en la presente memoria, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H, 13C, y 14C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), detección o técnicas de generación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (pEt) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) incluyendo ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo aumentada, requisitos de dosificación reducidos, inhibición de cyp reducida (competitiva o dependiente del tiempo) o
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una mejora en el índice terapéutico. Por ejemplo, la sustitución con deuterio puede modular los efectos colaterales indeseables del compuesto no deuterado, tales como inhibición competitiva de cyp, inactivación de cyp dependiente del tiempo, etc. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente en los compuestos de la presente invención (incluyendo tanto unidades estructurales monoméricas como enlazantes del dímero). La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa en la presente memoria significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporación de deuterio al 52,5% en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporación de deuterio al 60%) , al menos 4500 (incorporación de deuterio al 67.5%), al menos 5000 (incorporación de deuterio al 75%), al menos 5500 (incorporación de deuterio al 82.5%), al menos 6000 (incorporación de deuterio al 90%), al menos 6333.3 (incorporación de deuterio al 95%) , al menos 6466.7 (de incorporación de deuterio al 97%), al menos 6600 (incorporación de deuterio al 99%), o al menos 6633.3 (incorporación de deuterio al 99.5%).
Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes usando reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar del reactivo no marcado. previamente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el solvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales y, como tales, pueden existir en diferentes formas isoméricas. Como se usa en el presente documento, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se usa en el presente documento, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto.
Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1: 1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado.
Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede ser especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levorrotatoria) que rotan la luz polarizada plana a la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-.
A menos que se especifique otra cosa, los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isómeros posibles, incluidas las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras y las mezclas intermediarias. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser una configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. Todas las formas tautoméricas también están destinadas a ser incluidas.
Los compuestos de la invención que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristal adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de compuestos de la presente invención mediante procedimientos conocidos de formación de co-cristales. Tales procedimientos incluyen trituración, calentamiento, co-sublimado, co-fusión o puesta en contacto en compuestos en solución de la presente invención con el formador de co-cristal bajo condiciones de cristalización y co-cristales aislantes así formados. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquellos descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invención proporciona además co-cristales que comprenden un compuesto de la presente invención.
Aunque no están ligados a ningún mecanismo de acción particular, se cree que los compuestos de la presente invención se dirigen a mmpL3 (una proteína esencial unida a la membrana y, en particular, a participar en el transporte de moléculas esenciales como el trehalosa monomicolato (TMM). Se sabe que ninguno de los agentes conocidos de TB de primera o segunda línea inhiben la ruta de mmpL3. TMM es un componente esencial en la biosíntesis de la
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pared celular micobacteriana y por lo tanto útil en el tratamiento de tuberculosis, en particular tuberculosis resistente MDR y XDR. Consecuentemente, un compuesto de la presente invención se puede usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la tuberculosis.
Los compuestos de la presente invención se usan típicamente como una composición farmacéutica (por ejemplo, un compuesto de la presente invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable). Como se usa en el presente documento, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye solventes generalmente reconocidos como seguros (GRAS), medios de dispersión, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, sales, conservantes, estabilizadores de fármacos, agentes reguladores (por ejemplo, ácido maleico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio y similares) y similares y combinaciones de los mismos, como se conocerá por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas. Para los fines de esta invención, los solvatos e hidratos se consideran composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un solvente (es decir, solvato) o agua (es decir, hidrato).
Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos convencionales de disolución y mezclado. Por ejemplo, la sustancia farmacológica a granel (es decir, compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente conocido de formación de complejos)) se disuelve en un solvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para dar al paciente un producto elegante y fácilmente manejable.
La composición (o formulación) farmacéutica para la aplicación se puede empacar de varias formas dependiendo del método usado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositado en él la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (plástico y vidrio), ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir un ensamblaje a prueba de manipulación para evitar el acceso indiscreto a los contenidos del paquete. Además, el recipiente tiene depositado sobre el mismo una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
En ciertos casos, puede ser ventajoso administrar el compuesto de la presente invención en combinación con al menos un agente farmacéutico (o terapéutico) adicional (por ejemplo, fármacos antituberculosis de primera línea o de segunda línea, y para pacientes con VIH o SIDA y fármaco para el VIH/SIDA). El compuesto de la presente invención puede administrarse bien sea simultáneamente con, o antes o después de, uno o más de otros agentes terapéuticos. Alternativamente, el compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que el otro agente.
Los agentes TB adicionales adecuados incluyen fármacos de primera línea (tales como isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y combinaciones de los mismos); fármacos de segunda línea (tales como estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, cicloserina, ácido para-aminosalicílico, etioamida, protionamida, tioacetazona y combinaciones de los mismos); y otros fármacos antituberculosis (tales como clofazimina, amoxicilina con clavulanato, imipenem, linezolid, claritromicina, tioridazina y combinaciones de los mismos).
Otros potenciales agentes TB adicionales se describen en la presente memoria los cuales incluyen compuestos tales como nitroimidazoles bicíclicos (por ejemplo, (S)-6,7-dihidro-2-nitro-6-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metoxi]-5H-imidazo[2,1- b][1,3]oxazina (PA-824) y TBA-354, disponible en TB Alliance), bedaquilina (TMC-207), delamanid (OPC67683), oxazolidinona, 2-[(2S)-2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il]-8-nitro-6-trifluorometil-4H-1,3-benzotiazin-4-ona (BTZ043), imidazopiridinas (por ejemplo, Q201, disponible en Quro Science Inc.), y combinaciones de los mismos.
Los agentes terapéuticos adecuados para la terapia adjunta se describen en la presente memoria que incluyen fármacos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), agentes inmunoterapéuticos (por ejemplo, anticuerpos neutralizantes antiinterleucina 4, mycobaterium vaccae, inmunoglobulina intravenosa a dosis elevadas, 16a- bromoepiandosterona (HE2000), vacuna de RUTI®, vacuna de ADN con HSP65, Ag85, MPT-64 y MPT-83, dzherelo (extractos de plantas de Ucrania), citocinas (como Interleucina 2, Interleucina 7, Interleucina 15, Interleucina 27, Interleucina 12, Interferón y), agentes inmunosupresores (como corticosteroides, talidomida y etanercept)), esteroides, agentes antiinflamatorios (por ejemplo, prednisona) y otros agentes bien conocidos por los expertos en la técnica para uso en mejorar la calidad de la atención de los pacientes que son tratados por las enfermedades, condiciones o trastornos descritos en este documento.
Los fármacos de VIH/SIDA adecuados se describen en la presente memoria que incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), tales como efavirenz (Sustiva), etravirina (Intelence) y nevirapina (Viramune);
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Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTIs), tales como Abacavir (Ziagen), y los fármacos de combinación emtricitabina y tenofovir (Truvada), y lamivudina y zidovudina (Combivir); Inhibidores de la proteasa (Pis), tales como atazanavir (Reyataz), darunavir (Prezista), fosamprenavir (Lexiva) y ritonavir (Norvir); Inhibidores de entrada o fusión, tales como enfuvirtida (Fuzeon) y maraviroc (Selzentry); e inhibidores de la integrasa, tales como Raltegravir (Isentress).
El compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica para uso en humanos se administra típicamente por vía oral a una dosis terapéutica.
El rango de dosis típico (cantidad de efecto) es generalmente de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1100 mg/día a un adulto de peso corporal de 70 kg durante la duración total del tratamiento en una formulación aceptable. La "cantidad efectiva" de un compuesto de la invención es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir una enfermedad causada por infecciones micobacterianas tales como las causadas por Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium africanum, Mycobacterium avium, Mycobacterium microti , o cualquier micobacteria que cause TB resistente a múltiples fármacos (MDR) o TB ampliamente resistente (XDR), o cualquier otra especie micobacteriana que se sabe que causa enfermedad en humanos. La cantidad efectiva puede variar dependiendo del compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad indicada, así como otros factores tales como la edad, el peso corporal, la salud general y el sexo del paciente. Adicionalmente, se pueden administrar varias dosis divididas, así como dosificaciones escalonadas, diariamente o secuencialmente, o la dosis puede infundirse continuamente, o puede ser una inyección en bolo. Además, las dosificaciones de los compuestos de la invención pueden aumentarse o disminuirse proporcionalmente según lo indicado por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica.
En general, la dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, la composición farmacéutica, o las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y la condición individual, el trastorno o enfermedad o la gravedad de los mismos que se tratan. Un médico, farmacéutico, clínico o veterinario con experiencia normal puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
La International Standards for Tuberculosis Care describen un nivel de atención ampliamente aceptado que todos los profesionales, públicos y privados, deben seguir al tratar con personas que tienen o se sospecha que tienen tuberculosis. La Standards tienen la intención de facilitar la participación efectiva de todos los proveedores de atención en el suministro de atención de alta calidad para pacientes de todas las edades, incluidos aquellos con tuberculosis con frotis de esputo positivo, con frotis de esputo negativo o extrapulmonar; tuberculosis causada por organismos complejos (M. tuberculosis) de Mycobacterium tuberculosis resistentes al fármaco; y tuberculosis combinada con la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
Se describe adicionalmente un producto que comprende un compuesto de la presente invención y al menos otro agente terapéutico (o agente farmacéutico) como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia para tratar un sujeto que tiene tuberculosis con frotis de esputo positivo, con frotis de esputo negativo o extrapulmonar; tuberculosis causada por organismos complejos (M. tuberculosis) de Mycobacterium tuberculosis resistentes al fármaco; o tuberculosis combinada con la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo o diferentes fabricantes. Además, el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico (o agente farmacéutico) pueden combinarse en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación por los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico o composición de dosis fija); (ii) por el propio médico (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en el paciente mismo, por ejemplo durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Por consiguiente, en la presente se describe el uso de un compuesto de la presente invención para tratar tuberculosis, en particular tuberculosis resistente a MDR y XDR, en donde el fármaco se prepara para la administración con otro agente terapéutico. También se describe el uso de otro agente terapéutico, en donde el fármaco se administra como una combinación de un compuesto de la presente invención con el otro agente terapéutico.
Las realizaciones de la presente invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
A menos que se especifique otra cosa, los materiales de partida generalmente están disponibles de fuentes comerciales tales como TCI Fine Chemicals (Japón), Shanghai Chemhere Co., Ltd.(Shanghai, China), Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA), FCH Group (Ucrania), Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wis.), Lancaster Synthesis,
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Inc. (Windham, N.H.), Acros Organics (Fairlawn, N.J.), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, N.J.), AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra), Chembridge Corporation (Ee.UU.), Matrix Scientific (EE.uU.), Conier Chem & Pharm Co., Ltd (China), Enamina Ltd (Ucrania), Combi-Blocks, Inc. (San Diego, EE.UU.), Oakwood Products, Inc. (EE.UU.), Apollo Scientific Ltd. (UK), Allichem LLC. (EE.UU.) y Ukrorgsyntez Ltd (Letonia).
Las siguientes abreviaturas utilizadas a continuación tienen los significados correspondientes:
- h
- hora(s)
- DCM
- diclorometano
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- TLC
- cromatografía en capa fina
- MS
- espectrometría de masas
- LC-MS
- cromatografía líquida - espectrometría de masas
- HPLC
- cromatografía líquida de alto desempeño
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- TEA
- trietilamina
- Et3N
- trietilamina
- DMF
- dimetilformamida
- THF
- tetrahidrofurano
- TBAF
- fluoruro de tetra-n-butilamonio
- DIPEA
- N,N- diisopropiletilamina
- HATU
- hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1 H-Benzotriazol-1 -il)-1, 1,3,3-tetrametiluronio
- NH4Cl
- cloruro de amonio
- Na2SO4
- sulfato de sodio
- NaOH
- hidróxido de sodio
- LiOH
- hidróxido de litio
- H2SO4
- ácido sulfúrico
- NaHCO3
- bicarbonato de sodio
- Na2CO3
- carbonato de sodio
- HCl
- ácido clorhídrico
- NH2OH.HCl
- hidrocloruro de hidroxilamina
- NaCNBH3
- cianoborohidruro de sodio
- TFA
- ácido trifluoroacético
- DMAP
- 4-dimetilaminopirdina
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B0C2O dicarbonato de di-tert-butilo
JohnPhos 2-(di-tert-butilfosfino)bifenilo
Procedimientos generales
Los tres métodos siguientes (A, B o C) se usaron para sintetizar las indol-2-carboxamidas sustituidas usando ácidos y aminas indol-2-carboxílicos sustituidos
A ácido indol-2-carboxílico (1e) (500 pl, 0,2 M en DMF anhidra) se añadió HATU (250 pl, 0,4 M en DMF anhidra) y Et3N (50 pl, 2,0 M en DMF anhidra) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La amina deseada (R6-NH2) se disolvió en 520 pl de DMF anhidra y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a 45 °C y el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado indol-2-carboxamida (I).
Método de purificación para compuestos de la biblioteca:
Columna: BISCHOFF C18 20 * 50 mm 10 pm, A: agua (TFA al 0,1%) B: metanol, bomba de HPLC Shimadzu.
Método QC para compuestos de biblioteca:
Columna: ZORBAX SB-C8 30 * 4.6 mm, 3.5 pm Detector: UV y ELSD
Fase móvil: A: agua (TFA al 0,03%), B: CH3CN (TFA al 0,05%),
Tasa de flujo: 2.000 mL/minuto Presión de gas: 3.3 bar Temperatura del tubo de deriva: 35 °C Longitud de onda: 214 nm Método B
A una solución de ácido indol-2-carboxílico sustituido (1e: 1 mmol) en DMF seco (4 ml) se añadieron HATU (1.5 eq.) y la amina deseada (R6-NH2: 1.2 eq.) seguido de DIPEA (5.0 eq.) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 hasta 24 h. A la mezcla de reacción se añadió agua (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, hexano y se secó. En algunos casos, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Los compuestos crudos se purificaron por cromatografía de columna sobre sílica gel (malla 100-200) o sistema de purificación CombiFlash® (Teledyne Isco) usando mezclas apropiadas de acetato de etilo y hexanos/éter de petróleo o HPLC preparativa para obtener el producto deseado indol-2-carboxamida (I).
Método C
A una solución de ácido indol-2-carboxílico (1e: 1 mmol) en DMF (4 ml) se añadió DIPEA (2 eq.) seguido de HATU (1,2 eq.). La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de añadir la amina deseada (R6-NH2). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5-16 horas antes de que se añadiera la solución saturada de NH4CL La
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mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó en el sistema de purificación CombiFlash® (Teledyne Isco) usando mezclas apropiadas de acetato de etilo y ciclohexanos para obtener el producto deseado indol-2-carboxamida (I).
Preparación de intermedios clave
Preparación del Intermediario ácido 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico de 3,5-dicloro anilina (I-1d):
Etapa 1: Preparación del Intermediario 3,5-clorofenil)hidrazina (I-1 a)
A una suspensión fría de 3, 5-dicloroanilina (15.0 g, 92.58 mmol, x 4 lotes) en HCl conc. (45 ml, para cada lote) se añadió una solución de NaNO2 (7 g, 101,44 mmol, para cada lote) en agua (65 ml, para cada lote) a -10°C y se agitó durante 30 minutos. Luego, una solución de SnCl2 (52,49 g, 277,7 mmol, para cada lote) en HCl conc., se añadió HCl (45 ml, para cada lote) lentamente. Después de completar la adición, se formó un precipitado blanco que se almacenó a 4 °C durante 7 h. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con hexano y se suspendió en solución acuosa de NaOH al 10% (pH = 13) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (250 ml), salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Los sólidos así obtenidos de 4 lotes se combinaron y se lavaron con n-hexano para proporcionar 45 g (68,6%) de 3,5-clorofenil) hidrazina (I-1 a) como un sólido de color blancuzco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 6.75 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.30 (br s, 1H, -NH), 3.58 (br s, 2H, -NH2). ESI MS: m/z 179.0 (M+2H).
Etapa 2: Preparación del Intermediario 2-(2-(3,5-diclorofenil)hidrazono)-propanoato de etilo (I-1b)
A una mezcla de (3,5-clorofenil)hidrazina (I-1 a: 22 g, 124,27 mmol, x 2 lotes) y etil éter del ácido 2-oxo-propiónico (14,5 ml, 124,27 mmol, para cada lote) en etanol ( 120 ml, para cada lote) se añadió H2SO4 concentrado (2 ml, para cada lote) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El etanol se separó por destilación y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 al 10%. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 52 g (76%) de 2-(2-(3,5-diclorofenil)hidrazono)propanoato de etilo (I-1b) como un sólido de color blancuzco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.12 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI MS: m/z 272.9 (M-H) & 274.9 [(M+2)-H].
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Etapa 3: Preparación del intermediario 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (I-1c)
Una mezcla de 2-(2-(3, 5-diclorofenil) hidrazono)propionato de etilo (I-1b: 26 g, 94,50 mmol, x 2 lotes) y ácido polifosfórico (260 g, para cada lote) se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo picado y se agitó bien y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido obtenido se alcalinizó usando NaHCO3 acuoso saturado (pH = 10) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El compuesto crudo se purificó (sobre 100-200 sílica) usando acetato de etilo al 30% en hexanos como eluyente para proporcionar 36 g (73,8%) de 4,6-dicloro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (I-1c) como un sólido blancuzco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.46 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI MS: m/z 255.8 (M-H).
Etapa final: Preparación del Intermediario ácido 4,6-Dicloro-1H-indol-2-carboxílico (I-1d)
A una solución de 4,6-dicloro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (I-1c: 50 g, 193,72 mmol) en una mezcla de solventes que consiste en THF y agua (1: 1) (900 ml) se añadió UOH.H2O (24,41 g, 581,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente (THF) se retiró por destilación, el residuo se diluyó con agua (400 ml) y se acidificó con HCl acuoso 2 N a pH 6,0. El residuo se extrajo en acetato de etilo (4 x 150 ml), la capa orgánica se lavó combinada con salmuera (350 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener 39 g (87,5%) de ácido 4,6-dicloro-1H indol-2-carboxílico (I-1d) como un sólido de color marrón claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.25 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H). ESI MS: m/z 227.7 (M-H).
Preparación del Intermediario ácido 4,6-Diciano-1H-indol-2-carboxílico (I-2b):
Etapa 1: Preparación del Intermediario 4,6-diciano-1H-indol-2-carboxilato de etilo (I-2a)
A una solución purgada de argón de 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (I-1c: 1 g, 3,89 mmol) en DMF (8 ml) se añadieron dicianozinc (1,37 g, 11,67 mmol), Pd2(dba)3 (356 mg, 0,389 mmol) seguido de Xphos (166 mg, 0,389 mmol), la mezcla se agitó a continuación en microondas a 160 °C durante 14 h. La mezcla de reacción resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y solución de amoníaco (2 ml, Gravedad Específica 0,91). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua,
salmuera, se secó sobre una solución anhidra de Na2SÜ4 y se concentró. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel (malla 100-200) usando un gradiente de solvente de acetato de etilo al 6% en cloroformo como eluyente para proporcionar 300 mg (32%) de 4,6-diciano-1H-indol-2-carboxilato de etilo (I-2a) como un sólido color marrón.
5 ESI MS: m/z 237.9 (M-H).
Etapa final: Preparación de ácido 4,6-Diciano-1H-indol-2-carboxílico (I-2b)
A una solución agitada de 4,6-diciano-1H-indol-2-carboxilato de etilo (I-2a: 500 mg, 2,09 mmol) en etanol (10 ml) se añadió LiÜHH2Ü (176 mg, 4,18 mmol) y se calentó hasta reflujo durante 6 h. El etanol se evaporó reducida y el residuo se lavó con dietil éter. El sólido formado se disolvió en agua (20 ml), se acidificó con 10 saturada de ácido cítrico y se filtró. El sólido se lavó adicionalmente con agua y se secó bajo vacío para 250 mg (57%) de ácido 4,6-diciano-1 H-indol-2-carboxílico (I-2b) como un sólido color marrón claro.
ESI MS: m/z 209.9 (M-H).
Preparación del Intermediario ácido 4-ciano-1H-indol-2-carboxílico (I-3b)
15 Etapa 1: Preparación del Intermediario 4-ciano-1H-indol-2-carboxilato de etilo (I-3a)
A una solución agitada de 4-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo (500 mg, 1.86 mmol) en DMF (10 mL) se añadió Cu(I)CN (501 mg, 5.59 mmol) y se calentó hasta 150 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió el agua (25 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). 20 La capa orgánica se lavó con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel (malla 100-200) usando un gradiente de solvente de acetato de etilo al 10% en éter de petróleo para proporcionar 330 mg (82%) de 4-ciano-1H-indol-2-carboxilato de etilo. (I-3a) como un sólido de color blancuzco.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 9.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (t, J 25 = 8.41 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
Etapa final: 4-Preparación del Intermediario ácido Ciano-1H-indol-2-carboxílico (I-3b)
A una solución de 4-ciano-1H-indol-2-carboxilato de etilo (I-3a: 330 mg, 1,542 mmol) en etanol (10 ml) se añadió UOH.H2O (129 mg, 3,08 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 16 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se acidificó con solución de HCl acuoso al 10% a pH 30 6.0 y el sólido precipitado se filtró. El residuo se lavó con agua y se secó bajo vacío proporcionar 250 mg (87%) de
ácido 4-ciano-1 H-indol-2-carboxílico (I-3b) como un sólido de color blancuzco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 13.44 (br s, 1H), 12.46 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.27 Hz, 1H). ESI MS: m/z 184.7 (M-H).
bajo presión una solución proporcionar
Preparación del intermediario 4,4-dimetilciclohexil amina (I-6b)
Etapa 1: Preparación del Intermediario 4,4-dimetilciclohexanona oxima (I-6a)
(l-6a)
5 A 4,4-dimetilciclohexanona (50 g, 396,19 mmol), NH2OH.HCl (35,84 g, 515,75 mmol) en H2O (190 ml) y etanol (250 ml) se añadió una solución de Na2CO3 (54,16 g, 510,99 mmol) en agua (170 ml) gota a gota durante un período de 20 minutos. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 h. El etanol se evaporó y el residuo se extrajo en acetato de etilo (4 x 120 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (150 ml), salmuera (150 ml) y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 45 g (80,4%) de 4,4-dimetil 10 ciclohexanona oxima (I-6a) como un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.1 (s, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 4H), 0.95 (s, 6H).
Etapa final: clorhidrato de 4,4-dimetilciclohexanamina (I-6b)
Se tomó 4,4-dimetilciclohexanona oxima (I-6a: 80 g, 566,5 mmol) en etanol (650 ml) en autoclave y se añadió Ni Raney (30 g). La mezcla de reacción se mantuvo bajo atmósfera de H2 a 80 psi durante 16 h. La atmósfera de hidrógeno se 15 eliminó y la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se agitó con HCl 1M en éter (850 ml) y se concentró para dar un residuo blanquecino. Se trituró de nuevo con éter (1 l) para obtener 82 g (88,4%) de clorhidrato de 4,4-dimetilciclohexanamina (I-6b) como un sólido cristalino blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.01 (br s, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.60-1.4 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H), 0.9 (s, 6H).
20 Preparación del Intermediario (1R,2S)-2-metilciclohexanamina (I-8c)
El intermediario I-8c se preparó usando procedimientos descritos en la Publicación PCT No. WO2011/14817 A1. Etapa 1: Preparación del Intermediario (1R,E)-N-(2-Metilciclohexiliden)-1-feniletanamina (I-8a)
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Una solución agitada de 2-metilciclohexanona (5 g, 44,64 mmol) y (R)-l-feniletanamina (5,4 g, 44,64 mmol) en tolueno (50 ml) se mantuvo a 140-145 °C durante 24 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar 8 g (84%) de una mezcla diastereomérica de (1R, E)-N-(2-metilciclohexiliden)-1-feniletanamina (I-8a) como un aceite de color amarillo pálido.
Etapa 2: Preparación del Intermediario 2-Metil-N-((R)-1-feniletil)ciclohexanamina (I-8b)
Se mantuvo una suspensión de (1R,E)-N-(2-metilciclohexilideno)-1-feniletanamina (I-8a: 25 g, 116,27 mmol) y Ni Raney (3,75 g) en etanol (250 ml) bajo atmósfera de hidrógeno. en un hidrogenador Parr utilizando 5 bares de presión durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El compuesto crudo se trató con HCl etéreo y la sal precipitada se filtró, se lavó con éter frío y se secó para proporcionar 20 g (80%) de 2- metil-N-((R)-1-feniletil)-ciclohexanamina (I -8b) como un sólido de color blanco.
ESI MS: m/z 218.19 (M+H).
Etapa final: Preparación del Intermediario (1R,2S)-2-metilciclohexanamina (I-8c)
Se trató una solución de 2-metil-N - ((R)-1 -feniletil) ciclohexanamina (I-8b: 30 g, 178,57 mmol) en ácido acético glacial (160 ml) con Pd-C al 10% (0,820 mg). La mezcla se mantuvo bajo una atmósfera de hidrógeno (45 psi) en un hidrogenador Parr a 50 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se ajustó a pH 12 con solución de NaOH 6 N (500 ml). El compuesto se extrajo con cloroformo (3 x 500 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó para proporcionar 7,5 g (35%) de (1R,2S)-2-metilciclohexanamina (I-8c) como un sólido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 8.32 (br s, 2H), 3.4-3.35 (m, 1H), 2.02-1.25 (m, 9H), 1.1 (d, J = 7.03 Hz, 3H).
Las siguientes aminas quirales se prepararon usando los procedimientos descritos en Speckenbach, B., et al., Synthesis, 1325 - 1330 (1997).
Ejemplo 1
Preparación de 4,6-dicloro-N-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida (1A):
Una mezcla de ácido 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico (I-1d: 205 g, 891.1 mmol en 9 lotes) y 4,4- dimetilcicIohexilamina.HCl (I-6b: 160.4 g, 980.2 mmol) en DMF seco (2290 ml) se enfrió hasta 0°C y se añadió HATU (406,3 g, 1070 mmol) seguido de DIPEA (775,5 ml, 4450 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó bajo atmósfera inerte 5 a temperatura ambiente durante 17 h. Se añadió agua helada (7000 ml) a la mezcla de reacción y se agitó vigorosamente y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a fondo. Los sólidos crudos combinados de todos los lotes se purificaron por cromatografía de columna sobre sílica gel (malla 100-200) usando un gradiente de solvente de 30% -40% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar 213 g de un sólido color marrón claro. Se trituró con éter/hexanos (3: 7) en cinco ciclos para dar un sólido de color blancuzco. El sólido se trató 10 con carbón en acetato de etilo/metanol (4: 1) a 70 °C durante 3 hy se filtró para proporcionar 207 g (68,5%) de 4,6- dicloro-N-(4,4-dimetilciclohexil) -1 H-indol-2-carboxamida (1A) como un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.06 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.803.65 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 5 159.3, 136.7, 133.7, 127.5, 126.2, 124.8, 119.3, 111.1, 100.6, 48.1,37.6 (2C), 32.1, 15 29.3 (2C), 28.1 (2C). ESI MS: m/z 339.01 [(M+H] & 341.03 [(M+2)+H]. Pureza HPLC: 99.7%.
Ejemplo 2
Preparación de N-(4,4-Dimetilciclohexil)-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida (2A):
Una mezcla de ácido 4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxílico (5 g, 25,36 mmol x 4 lotes) y 4,4-dimetilciclohexilamina.HCl 20 (I-6b: 4,6 g, 28,10 mmol, para cada lote) en DMF seco (75 ml) se enfrió hasta 0°C y se añadió HATU (11,62 g, 30,57
mmol, para cada lote) seguido de DIPEA (22 ml, 127,9 mmol, para cada lote) gota a gota y la mezcla se agitó bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 17 h. Se añadió agua helada (50 ml) a la mezcla de reacción con agitación vigorosa. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a fondo. El compuesto crudo obtenido combinando todos los lotes se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel (malla 100-200) usando un 25 gradiente de solvente de 30% -40% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar 23 g de un sólido de color blancuzco. Se trituró con éter/hexanos (3: 7) en cinco ciclos para proporcionar 20,6 g (66,2%) de 4,6-difluoro- N- (4,4-dimetilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida (2A) como un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.97 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.95 30 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). ESI MS: m/z 307.11 (M+H) & 308.12 [(M+1)+H]. Pureza HPLC: 98.6%.
Ejemplo 3
Los compuestos en la Tabla 1 a continuación se prepararon usando los procedimientos generales descritos en el Método A anterior con los materiales de partida apropiados.
Tabla 1
- Ejemplo No.
- Estructura/Nombre Datos analíticos
- 3G
- ch3 h3c'j^"n hn-¿ J N-cicloheptil-4,6-dimetil-1 H-indol-2- carboxamida LC MS: m/z 285.64 (M+H)
- 3H
- ch3 AyS ^ hn—/ y H3C 4,6-dimetil-N-(2-metilciclohexil)-1H-indol-2- carboxamida LC MS: m/z 285.64 (M+H). (mezcla diastereomérica)
- 3N
- ch3 N-(ciclohexilmetil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2- carboxamida LC MS: m/z 285.68 (M+H).
Ejemplo 4
Los compuestos en la Tabla 2 a continuación se prepararon usando los procedimientos generales descritos en el 5 Método B anterior con los materiales de partida apropiados.
Tabla 2
- Ejemplo No.
- Estructura/Nombre Datos analíticos
- 4A
- ch3 HN'"^____y H3c' 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 11.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.1 (br s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.95 (br s, 1H), 1.69-1.50 (m, 8H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI MS: m/z285.28 (M+H). Pureza HPLC: 97.95%.
- 4,6-dimetil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida
- 4B
- h3c ch3 ch3 \____/ H3C'^X>^N 0 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 9.06 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14-4.13 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.172.16 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 3H), 1.471.35 (m, 3H), 1.30 (br s, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.3 Hz, 3H). ESI MS: m/z 299.28 (M+H).
- N-((1R,2S,3S)-2,3-dimetilciclohexil)-4,6- dimetil-1 H-indol-2-carboxamida Pureza HPLC: 98.96%.
- 4C
- h3c ch3 ch3 \____^ H3c-^>'N 0 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 9.03 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.20 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.931.90 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.551.31 (m, 3H), 1.07-1.03 (m, 1H), 0.99 (d, J = 4.88 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 3.9 Hz, 3H).
- N-((1R,2S,3R)-2,3-dimetilciclohexil)-4,6- dimetil-1 H-indol-2-carboxamida ESI MS: m/z 299.21 (M+H). Pureza HPLC: 98.70%.
- 4D
- ch3 XXV/ /”V/CH3 H3C^^N HN"/ H x—' ch3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.32 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.911.88 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.4-1.24 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI MS: m/z 313.26 (M+H).
- N-(trans-4-isopropilciclohexil)-4,6-dimetil-1H- indol-2-carboxamida Pureza HPLC: 95.63%.
- Ejemplo No.
- Estructura/Nombre Datos analíticos
- 4E
- h3c ch3 CH3 '■____/ rt>T'0 N-((1S,2R,3S)-2,3-dimetilciclohexil)-4,6- dimetil-1 H-indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 9.02 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.771.62 (m, 3H), 1.49-1.31 (m, 3H), 1.101.07 (m, 1H), 0.99 (d, J = 5.1 Hz, 0.97 3.81 3H), (d, J = Hz, 3H). ESI MS: m/z 299.21 (M+H). Pureza HPLC: 99.98%.
- 4F
- F hn-/ V-ch3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.97 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 0.41 H), 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 0.59H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 0.59H), 7.26 (d, J= 2.2 Hz, 0.41H), 7.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 0.59H), 3.78-3.67 (m, 0.41 H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.751.30 (m, 7H), 1.08-1.0 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 1.77H) 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 1.23H).
- 4,6-difluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2- carboxamida ESI MS: m/z 293.2 (M+H). Pureza HPLC: 99.88%. (mezcla isomérica cis y trans)
- 4G
- Cl ci-^A^n hn—(^y—ch3 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 9.62 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (s, 0.61H), 7.16 (s, 0.39), 6.89 (t, J = 1.0 Hz, 061H), 6.86 (t, J = 1.0 Hz, 0.39H), 6.26 (d, J = 7.5 Hz, 0.61 H), 5.99 (d, J = 8.0 Hz, 0.39H), 4.30-4.20 (m, 0.61H), 4.0-3.9 (m, 0.39H), 2.14-2-06 (m, 1H), 1.86-1.08 (m, 8H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 1.83H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 1.17H).
- 4,6-dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1 H-indol-2- carboxamida ESI MS: m/z 325.1 (M+H). Pureza HPLC: 99.94%. (mezcla isomérica cis y trans)
- Ejemplo No.
- Estructura/Nombre Datos analíticos
- 4H
- cf3 CFa'^^'N HN^J^CHs 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.63 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.2 Hz, 0.40H), 8.53 (d, J = 7.0 Hz, 0.60H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 0.60H), 7.53 (s, 0.40H), 3.97-3.90 (m, 0.60H), 3.82-3.75 (m, 0.40H), 1.90-1.30 (m, 8H), 1.1-1.02 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 1.8H), 0.90 (d, J = 6.3Hz, 1.2H).
- N-(4-metilciclohexil)-4,6-bis(trifluorometil)- 1 H-indol-2-carboxamida ESI MS: m/z 393.2 (M+H). Pureza HPLC: 99.92%. (mezcla isomérica cis y trans)
- 4I
- h3c ch3 ch3 Av4n"'° h3c'>^a''N o N-((1S,2R,3R)-2,3-dimetilciclohexil)-4,6- dimetil-1 H-indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 8.98 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.162.15 (m, 1H), 1.76 (br s, 2H), 1.67 (br s, 1H), 1.49-1.30 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 7.52 Hz, 3H). ESI MS: m/z 299.21 (M+H). Pureza HPLC: 97.39%.
- 4J
- Cl fVw ^ 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 10.14 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 2.082.0 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.701.60 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.451.33 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.98 Hz, 3H).
- H3C ESI MS: m/z 325.17 (M+H).
- 4,6-dicloro-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida Pureza HPLC: 96.99%.
- 4K
- ch3 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 9.02 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.312.24 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.951.89 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.681.59 (m, 2H), 1.38-1.31 (s, 1H), 0.97 (d, J = 7.30 Hz, 3H).
- H3C ESI MS: m/z 271.22 (M+H).
- 4,6-dimetil-N-((1 R,2S)-2-metilciclopentil)-1 H- indol-2-carboxamida Pureza HPLC: 96.62%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.37 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 (s,
4M
1H), 7.02 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 3.33, 9.10 Hz, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.35(m, 7H).
13C RMN (100MHz, DMSO-d6):
5161.12,137.20,133.21, 130.60,
130.53, 125.65, 122.19, 109.84,
102.81, 43.09, 42.80, 30.91, 24.13, 21.98, 18.96.
4,6-dimetil-N-(2-(trifluorometil)ciclohexil)-1H-
indol-2-carboxamida
ESI MS: m/z 339.4 [M+H].
Pureza HPLC: > 99.0%. (mezcla
diastereomérica)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.36 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.45 -
4O
4.53 (m, 1H), 3.56 - 3.68 (m, 1H), 3.153.12 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.76 - 1.40 (m, 4H), 1.26 - 1.12 (m, 6H), 0.89 - 0.83 (m, 3H). 13C
RMN (100MHz, DMSO-d6): 5 161.17, 137.03, 132.95, 130.79, 130.39,
125.63, 122.03, 109.69, 102.53, 54.00, 32.12, 29.56, 24.50, 21.89, 21.14, 20.98, 18.86.
N-(2-isopropilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H-indol- 2-carboxamida
ESI MS: m/z 313.4 [M+H].
4P
Cl
Cl
Pureza HPLC: > 96.1%. (mezcla diastereomérica)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.09 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32(d, J= 1.3Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 2.071.90 (m, 6H), 1.69-1.61 (m, 2H).
ESI MS: m/z 347.0 (M+H) & 349.0 [(M+2)+H].
4,6-dicloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-1H-
indol-2-carboxamida
Pureza HPLC: 98.84%.
- Ejemplo No.
- Estructura/Nombre Datos analíticos
- 4R
- Cl 4,6-dicloro-N-(cis-4-metilciclohexil)-1H-indol- 2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.03 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 1.70-1.43 (m, 9H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI MS: m/z 325.23 (M+H) & 327.15 [(M+2)+H]. Pureza HPLC: 98.05%.
- 4S
- Cl C|^N 4,6-dicloro-N-(trans-4-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (5 12.01 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.763.72 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.721.69 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 3H), 1.071.01 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI MS: m/z 325.17 (M+H) & 327.15 [(M+2)+H]. Pureza HPLC: 98.99%.
- 4T
- Cl 4,6-dicloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-1H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.09 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 2.071.90 (m, 6H), 1.69-1.61 (m, 2H). ESI MS: m/z 347.0 (M+H) & 349.0 [(M+2)+H]. Pureza HPLC: 98.84%.
- 4U
- Cl /? HN-/~\-CH3 Cl 4,7-dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1 H-indol-2- carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.09 (s, 0.63H), 12.01 (s, 0.37H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 0.63H), 3.77-3.73 (m, 0.37H), 1.92-1.54 (m, 6H), 1.42-1.25 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 1.89H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 1.11H). ESI MS: 324.9 (M+H) & 327.0 {(M+2)+H]. Pureza HPLC: 97.05% (mezcla isomérica cis y trans)
- Ejemplo No.
- Estructura/Nombre Datos analíticos
- 4V
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.6511.63 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H), 8.08 ( d, J = 7.6 Hz, 0.75H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 0.75H), 7.16 (s, 0.25H), 7.05-7.03 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 0.75H), 3.74-3.72 (m, 0.25H), 1.86-1.31 (m, 8H), 1.071.01 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 2.25H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 0.75H).
- 6-cloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2- carboxamida ESI MS: m/z 291.11 (M+H).
- Pureza HPLC: 99.96%. (mezcla isomérica cis y trans)
- 4W
- Cl 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.81 (s, 0.33H), 11.74 (s, 0.67H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 0.67H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 0.33H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 3.94 (m, 0.33H), 3.75-3.69 (m, 0.67H), 1.90-1.51 (m, 5H), 1.44-1.23 (m, 3H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 0.99H), 0.90 (d, J= 6.8 Hz, 2.01H).
- 6,7-dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1 H-indol-2- carboxamida ESI MS: 325.04 (M+H) & 327.02 [(M+2)+H].
- Pureza HPLC: 98.53%. (mezcla isomérica cis y trans)
- 4X
- VQ^n^>ch3 Cl 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.64 (s, 0.57H), 11.56 (s, 0.43H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 0.43H), 8.16 (d, J = 6.8 Hz, 0.57H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 3.95-3.94 (m, 0.57H), 3.763.72 (m, 0.43H), 1.91-1.51 (m, 6H), 1.44- 1.29 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 1.71H), 0.90 (d, J= 6.4 Hz, 1.29H).
- 7-cloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2- carboxamida ESI MS: 291.11 (M+H).
- Pureza HPLC: 99.98%. (mezcla isomérica cis y trans)
4Y
1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.0 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 0.45H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 0.55H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 0.55H), 7.26 (s, 0.45H), 7.18-7.10 (m, 2H), 3.94 (m, 0.55H), 3.75-3.73 (m, 0.45H), 1.86-1.32 (m, 8H), 1.07-1.02 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 1.65H), 0.89 (d, J= 6.4 Hz, 1.35H).
4-cloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-
carboxamida
ESI MS: m/z 291.11 (M+H).
Pureza HPLC: 99.80%. isomérica cis y trans)
(mezcla
4Z
6-metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.39 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 4.10 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.94 (br s, 1H), 1.68-1.48 (m, 6H), 1.38-1.33 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.60 Hz, 3H).
ESI MS: m/z 271.2 (M+H).
Pureza HPLC: 99.34%.
4AA
4-metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida
1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 9.14 (br s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 0.90 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.99 (br s, 1H), 1.8 (br s, 1H), 1.79-1.61 (m, 3H), 1.53-1.32 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.60 Hz, 3H).
ESI MS: m/z 271.2 (M+H).
Pureza HPLC: 96.60%.
4AB
4-bromo-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida
1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 9.53 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 1.99 (br s, 1H), 1.82-1.62 (m, 4H), 1.51-1.32 (m, 4H), 0.97 (d, J = 7.03 Hz, 3H).
ESI MS: m/z 335.08 (M+H) & 337.12 [(M+2)+H].
Pureza HPLC: 98.04%.
- Ejemplo No.
- Estructura/Nombre Datos analíticos
- 4AC
- BrA^N7 HN ) h3c 6-bromo-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 9.45 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.17 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 1.99 (br s, 1H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.51-1.25 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI MS: m/z 335.08 (M+H) & 337.12 [(M+2)+H]. Pureza HPLC: 98.66%.
- 4AD
- CN Ó^~Í..Q «c h3c 4-ciano-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.2 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 4.14 (br s, 1H), 1.97 (br s, 1H), 1.69 (br s, 2H), 1.6-1.3 (m, 6H), 0.88 (d, J = 6.98 Hz, 3H).
- 4AE
- íYVf ^ HN"<^ y H3C 6-ciano-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 10.01 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 2.02 (br s, 1H), 1.8-1.66 (m, 4H), 1.461.2 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.98 Hz, 3H).
- 4AF
- JTYV^ /-A cn'^^'n hn-(^} 6-ciano-N-ciclohexil-1H-indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.08 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.79 (br s, 1H), 1.85-1.74 (m, 4H), 1.61 (d, J = 11.73 Hz, 1H), 1.37-1.27 (m, 4H), 1.23-1.15 (m, 1H). ESI MS: m/z 268.19 (M+H). Pureza HPLC: 98.94%.
4AG
6-ciano-N-(4,4-difluorociclohexil)-1 H-indol-2- carboxamida
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.16 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.09-3.96 (m, 1H), 2.06-1.63 (m, 8H).
ESI MS: m/z 304.14 (M+H).
Pureza HPLC: 97.47%.
4AH
6-bromo-4-metil-N-((1 R,2S)-2- metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida
1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 9.69 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.20 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 4H), 1.58-1.30 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.83 Hz, 3H).
ESI MS: m/z 349.14 (M+H).
Pureza HPLC: 97.03%.
4AI
4-bromo-6-metil-N-((1 R,2S)-2- metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida
1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 9.24 (s, 1 H),7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.19 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.98 (br s, 1H), 1.82-1.59 (m, 4H), 1.55-1.31 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.83 Hz, 3H).
ESI MS: m/z 349.14 (M+H).
Pureza HPLC: 98.69%.
4AJ
6-ciano-4-metil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)- 1 H-indol-2-carboxamida
1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 9.43 (br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.24 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 4.29-4.28 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.0 (br s, 1H), 1.79-1.64 (m, 4H),1.53-1.24 (m, 4H), 0.9 (d, J = 6.98 Hz, 3H).
ESI MS: m/z 296.21 (M+H).
Pureza HPLC: 99.33%.
- Ejemplo No.
- Estructura/Nombre Datos analíticos
- 4AK
- CN íVw ^ h3c-^?;L'n hnh{^J> H-;C 4-ciano-6-metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)- 1 H-indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 9.81 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (d, J = 1.37 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.02 (br s, 1H), 1.82-1.65 (m, 5H), 1.451.25 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.84 Hz, 3H). ESI MS: m/z 296.21 (M+H). Pureza HPLC: 96.47%.
- 4AS
- F J(VV<0 AA HN y—ch3 6-cloro-4-fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.01 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 0.39H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 0.61 H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 3.94 - 3.93 (m, 0.61H), 3.80 - 3.70 (m, 0.39H), 1.861.30 (m, 8H), 1.04 - 0.88 (m, 4H). ESI MS: m/z 309.2 [M+H]. Pureza HPLC: > 99.0%. (mezcla isomérica cis y trans)
- 4AT
- Cl f'AA'-n hn—^J)—ch3 4-cloro-6-fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 0.39H), 8.22(d, J = 7.2 Hz, 0.61H), 7.35 (s, 0.61H), 7.27 (s, 0.39H), 7.17-7.10 (m,2H), 3.94-3.93 (m, 0.61H), 3.80-3.70 (m, 0.39H), 1.89-1.28 (m, 8H), 1.090.85 (m,4H). ESI MS: m/z 309.2 [M+H]. Pureza HPLC: > 99.0%. (mezcla isomérica cis y trans)
- 4AU
- F ¿CVf HN*-/ V"CH3 4,6-difluoro-N-(trans-4-metilciclohexil)-1H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.8 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02-7.0 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 3H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI MS: m/z 293.18 (M+H). Pureza HPLC: 99.53%.
- Ejemplo No.
- Estructura/Nombre Datos analíticos
- 4AV
- CN ¿CV? n CN'^^N HN-^J>"CH3 4,6-diciano-N-(trans-4-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.79 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 8.138.20 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.40-1.32 (m, 3H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.90-0.89 (d, J = 6.34 Hz, 3H). ESI MS: 307.15 (M+H). Pureza HPLC: 99.38%.
- 4AW
- CN /TV-frA 4,6-diciano-N-(cis-4-metil-ciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.76 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.973.95 (m, 1H), 1.72-1.51 (m, 7H), 1.461.43 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.83 Hz, 3H). ESI MS: 307.15 (M+H). Pureza HPLC: 99.71%.
- 4AY
- F h3c 4-fluoro-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.88 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.177.12 (m, 1H), 6.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.671.34 (m, 8H), 0.87 (d, J = 6.8 H, 3H). ESI-MS: m/z 275.11 (M+H). Pureza HPLC: 97.59%.
- 4AZ
- fXXvYq % N. H3C 6-fluoro-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 9.56 (br s, 1H), 7.57 (q, J = 5.07 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.16 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 1.99 (br s, 1H), 1.821.75 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 3H), 1.631.27 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.98 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 275.18 (M+H). Pureza HPLC: 96.88%.
- Ejemplo No.
- Estructura/Nombre Datos analíticos
- 4BA
- F X h3c 4,6-difluoro-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H- indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.98 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.25 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 10.15 Hz, 1H), 4.2-4.05 (m, 1H), 2.01.9 (s, 1H), 1.7-1.25 (m, 8H), 0.87 (d, J = 6.98 Hz, 3H). ESI-MS: m/z293.16 (M+H). Pureza HPLC: 96.87%.
- 4BB
- F N-ciclohexil-4,6-difluoro-1 H-indol-2- carboxamida 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 7.17 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 2.02-1.78 (m, 4H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.45-1.18 (m, 5H). ESI-MS: m/z 279.13 (M+H). Pureza HPLC: 99.71%.
- 4BC
- cf3 CFs'^^'N HN"^ s H3C N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-4,6- bis(trifluorometil)-1H-indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 10.63 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 2.06 (br s, 1H), 1.86-1.37 (m, 8H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 393.2 (M+H). Pureza HPLC: 97.89%.
- 4BE
- Cl ¿CV-<0 aa CI^^N HN-() # 4,6-Dicloro-N-(2-etinilciclohexil)-1 H-indol-2- carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.05 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.33 - 7.51 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.18 (d, J = 12.55 Hz, 2H), 1.76 - 1.91 (m, 2H), 1.47 - 1.68 (m, 5H), 1.19 - 1.41 (m, 1H). ESI-MS: m/z 334.84 (M+H). Pureza HPLC: 97%. (mezcla diastereomérica)
- Ejemplo No.
- Estructura/Nombre Datos analíticos
- 4BF
- 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 9.31 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.81 (d, J = 1.27 Hz, 0.65H), 6.77 (d, J = 1.27Hz, 0.35H), 6.19 (d, J= 7.29 Hz, 0.65H), 5.89 (d, J = 8.25 Hz, 0.35H), 4.25-4.20 (m, 0.65H), 3.97-3.85 (m, 0.35H), 2.122.05 (m, 1H), 1.82-1.62 (m, 4H), 1.451.15 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.66 Hz, 1.95H), 0.93 (d, J = 6.34 Hz, 1.05H).
- 6-Fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2- carboxamida ESI MS: m/z 275.31 (M+H).
- Pureza HPLC: 99.68%. (mezcla isomérica cis y trans)
- 4BG
- F ¿CVC°M HN—( Y-CH3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.88 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.61 Hz, 0.43H), 8.14 (d, J = 6.66 Hz, 0.57H), 7.35-7.12 (m, 3H), 6.85-6.75 (m, 1H), 3.94 (br s, 0.57H), 3.85-3.75 (m, 0.43H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.72-1.28 (m, 7H), 1.09-1.0 (m, 1H), 0.97-0.87 (m, 3H).
- 4-Fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2- carboxamida ESI-MS: m/z 275.18 (M+H). Pureza HPLC: 98.5%. (mezcla isomérica cis y trans)
- 4BH
- CN j¿CVfy-A NC'^^'N HN—^J—ch3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.76 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.91 Hz, 0.45H), 8.49 (d, J = 7.03 Hz, 0.55H), 8.15 (d, J = 3.07 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.65 (s, 0.55H), 7.57 (s, 0.45H), 4.03-3.94 (m, 0.55H), 3.78-3.72 (m, 0.45H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.74-1.28 (m, 7H), 1.08-1.0 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.59 Hz, 1.65H), 0.9 (d, J = 6.59 Hz, 1.35H).
- 4-ciano-6-isociano-N-(4-metilciclohexil)-1H- indol-2-carboxamida ESI-MS: m/z 307.15 (M+H). Pureza HPLC: 99.9%. (mezcla isomérica cis y trans)
Ejemplo 5
Los compuestos en la Tabla 3 a continuación se prepararon usando los procedimientos generales descritos en el Método C anterior con los materiales de partida apropiados.
Tabla 3
- Ejemplo No.
- Estructura/Nombre Datos analíticos
- 5A
- Cl CI^^N HN-(^J>-CF3 4,6-dicloro-N-(4-(trifluorometil)-ciclohexil)- 1 H-indol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.6Hz, 1 H),6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.152.22 (m, 1H), 1.96-2.00 (m, 2H), 1.881.92 (m, 2H,), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.611.71 (m, 3H). ESI MS: m/z 379 [M+H]+. (mezcla isomérica cis y trans)
- 5B
- 00 u_ O £ Cu ^ /zi --Q LL 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 6.93 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.65 (td, J = 10 Hz, 2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 3H).
- 4,6-difluoro-N-(4-(trifluorometil)-ciclohexil)- ESI MS: m/z 347 [M+H]+.
- 1 H-indol-2-carboxamida (mezcla isomérica cis y trans)
Ejemplo 6
Preparación de 4-metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-6-(fenilamino)-1 H-indol-2-carboxamida (6A):
5
A una solución agitada de 6-bromo-4-metil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida (4AH: 500 mg, 1,43 mmol) en xileno (7,5 ml) se añadió Pd(OAc)2 (58 mg, 0,26 mmol), JohnPhos (51 mg, 0,17 mmol), tBuOK (644 mg, 5,74 mmol) y anilina (802 mg, 8,62 mmol). La mezcla resultante se purgó con argón durante 10 minutos y luego se calentó a 100 °C durante 3 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo y agua. 10 La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna seguido de HPLC preparativa para obtener 160 mg de 4-metil-N -((1R, 2S) -2- metilciclohexil)-6- (fenilamino) -1H-indol-2-carboxamida (6a): 30%) como un sólido de color blancuzco.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 8.98 (s, 1H), 7.3-7.27 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.11 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.97 (br s, 1H), 15 1.8-1.72 (m, 1H), 1.7-1.6 (m, 3H), 1.42-1.25 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.97 Hz, 3H). ESI MS: m/z 362.19 (M+H). Pureza
HPLC: 99.39%.
Ejemplo 7
Preparación de 4,6-Dicloro-N-(4-(fluorometil)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida (7A):
Etapa 1: Preparación del intermediario 4-metilbencenosulfonato de (4-(4,6-Dicloro-1H-indol-2-carboxamido)- ciclohexil)metilo (i-7A-a)
5
A la solución agitada de 4,6-dicloro-N- (4- (hidroximetil) ciclohexil) -1 H-indol-2-carboxamida (4AX: 100 mg, 0,29 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió trietilamina (0,08 ml, 0,58 mmol) y DMAP (3,6 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y luego se añadió cloruro de p-tosilo (112 mg, 0,58 mmol) en porciones. La solución blanca turbia 10 resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel (malla 100-200) usando un gradiente de solvente de acetato de etilo al 50% en éter de petróleo como eluyente para proporcionar 70 mg (48%) de la mezcla isomérica cis y trans de 4-metilbencenosulfonato de (4-(4, 615 dicloro-1 H-indol-2-carboxamido) ciclohexil) -metilo (I-7A-a) en forma de un sólido de color blanquecino.
ESi MS: m/z 494.9 (M+H) & 496.9 [(M+2)+H].
Etapa final: Preparación de 4,6-Dicloro-N-(4-(fluorometil)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida (7A):
Una solución agitada de 4-metil bencenosulfonato de (4-(4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxamido) -ciclohexil)metilo (I-7A- a: 60 mg, 0,12 mmol) en THF seco (10 ml) se enfrió hasta 0°C seguido de la adición de TBAF 1 M (190 mg, 0,72 mmol) 20 en THF lentamente. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 16 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se detuvo luego con agua fría y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel (malla 100-200) usando un gradiente de solvente de acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como eluyente para proporcionar 20 mg (50%) de mezcla 25 isomérica cis y trans de 4,6-dicloro-N-(4-(fluorometil)ciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida (7A) como un sólido de color blancuzco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.08 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 0.36H), 8.29 (d, J = 6.8 Hz, 0.64H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (s, 0.64H), 7.31 (s, 0.36H), 7.23 (s, 1H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 0.64H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 6.0 Hz, 0.36H), 4.0 (m, 0.64H), 3.77-3.75 (m, 0.36H), 1.92-1.57 (m, 7H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.17- 1.08 (m, 1H). ESi MS: m/z 30 343.01 (M+H) & 344.96 [(M+2)+H]. Pureza HPLC: 98.12%.
Datos farmacológicos
La utilidad de los compuestos de la presente invención se puede evidenciar usando cualquiera de los ensayos descritos a continuación en la presente memoria.
Las siguientes abreviaturas utilizadas a continuación tienen los significados correspondientes:
35 Mtb: Mycobacterium tuberculosis
TB: Tuberculosis
H37Rv: Cepa de laboratorio de Mtb de ATCC (catálogo # 27294)
ATCC: colección de cultivo tipo americana ADS: albúmina: dextrosa: cloruro de sodio 5 DMSO: Dimetil sulfóxido MoA: Mecanismo de acción MIC: concentración mínima inhibitoria Cepa bacteriana, medios de cultivo y productos químicos
La cepa de Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC # 27294) (Mtb) se mantuvo en medio de caldo Middlebrook 10 7H9 suplementado con Tween 80 al 0,05% y suplemento ADS al 10%. El suplemento ADS contiene 5% de fracción
de albúmina de suero bovino V. 2% de D-dextrosa y 0,8% de cloruro de sodio. Se usó medio de agar Middlebrook 7H11 suplementado con 10% de OADC (ácido oleico, albúmina, dextrosa y catalasa) como medio sólido para el crecimiento de Mtb. Las soluciones madre de los compuestos se prepararon usando 90% de DMSO.
Determinación de concentración mínima inhibitoria (MIC50)
15 En la Tabla 5 a continuación, MIC50 se define como la concentración más baja del compuesto que inhibe el 50% de crecimiento de la cepa de tipo silvestre en comparación con los controles no tratados. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie dos o tres veces en duplicados y se detectaron mediante HTS de mosquito en placas transparentes de 384 pozos, dando como resultado 10 diluciones de cada compuesto. Se añadió un volumen de 50 pl de cultivo de Mtb (0D600 final de 0,02) a cada pozo, y las placas de ensayo se incubaron a 37 °C durante 5 días. El crecimiento de 20 bacterias se midió leyendo la absorbancia a 600 nM usando un espectrofotómetro Spectramax M2. Los valores de MIC50 se determinaron usando el software Activity Base.
Tabla 5
- Ejemplo No.
- Nombre MIC50(pmol l-1)
- 1A
- 4,6-Dicloro-N-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.015
- 2A
- N-(4,4-Dimetilciclohexil)-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida (2A): 0.023
- 3G
- N-Cicloheptil-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida 0.098
- 3H
- 4,6-Dimetil-N-(2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.32
- 3N
- N-(Ciclohexilmetil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida 0.87
- 4A
- 4,6-Dimetil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.07
- 4B
- N-((1R,2S,3S)-2,3-Dimetilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida 0.01
- 4C
- N-((1R,2S,3R)-2,3-Dimetilciclohexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida 0.03
- 4D
- N-(trans-4-Isopropilciclohexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida 0.03
- Ejemplo No.
- Nombre MIC5o(pmol l-1)
- 4E
- N-((1S,2R,3S)-2,3-Dimetilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida 0.08
- 4F
- 4,6-Difluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.37
- 4G
- 4,6-Dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.057
- 4H
- N-(4-Metilciclohexil)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-indol-2-carboxamida 0.32
- 4I
- N-((1S,2R,3R)-2,3-Dimetilciclohexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida 0.02
- 4J
- 4,6-Dicloro-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.035
- 4K
- 4,6-Dimetil-N-((1R,2S)-2-metilciclopentil)-1H-indol-2-carboxamida 0.69
- 4M
- 4,6-Dimetil-N-(2-(trifluorometil)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.585
- 4O
- N-(2-Isopropilciclohexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida 0.765
- 4P
- 4,6-Dicloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.565
- 4R
- 4,6-Dicloro-N-(cis-4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.14
- 4S
- 4,6-Dicloro-N-(trans-4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.14
- 4T
- 4,6-Dicloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.565
- 4U
- 4,7-Dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 8.42
- 4V
- 6-Cloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.20
- 4W
- 6,7-Dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.72
- 4X
- 7-Cloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.9
- 4Y
- 4-Cloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.22
- 4Z
- 6-Metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida 0.36
- 4AA
- 4-Metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida 0.25
- 4AB
- 4-Bromo-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida 0.29
- 4AC
- 6-Bromo-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida 0.5
- Ejemplo No.
- Nombre MIC5o(pmol l-1)
- 4AD
- 4-Ciano-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida 0.76
- 4AE
- 6-Ciano-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida 0.27
- 4AF
- 6-Ciano-N-ciclohexil-1H-indol-2-carboxamida 2.275
- 4AG
- 6-Ciano-N-(4,4-difluorociclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 3.36
- 4AH
- 6-Bromo-4-metil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.01
- 4AI
- 4-Bromo-6-metil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.06
- 4AJ
- 6-Ciano-4-metil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.15
- 4AK
- 4-Ciano-6-metil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.02
- 4AS
- 6-Cloro-4-fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.23
- 4AT
- 4-Cloro-6-fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.165
- 4AU
- 4,6-Difluoro-N-(trans-4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.56
- 4AV
- 4,6-Diciano-N-(trans-4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.225
- 4AW
- 4,6-Diciano-N-(cis-4-metil-ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida >20
- 4AY
- 4-Fluoro-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida 1.83
- 4AZ
- 6-Fluoro-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida 1.35
- 4BA
- 4,6-Difluoro-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.28
- 4BB
- N-Ciclohexil-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida >20
- 4BC
- N-((1R,2S)-2-Metilciclohexil)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-indol-2-carboxamida 1.6
- 4BE
- 4,6-Dicloro-N-(2-etinilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.22
- 4BF
- 6-Fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 1.62
- 4BG
- 4-Fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 2.13
- 4BH
- 4-ciano-6-isociano-N-(4-metil-ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.235
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- Ejemplo No.
- Nombre MIC50(pmol l-1)
- 5A
- 4,6-Dicloro-N-(4-(trifluorometil)-ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida 0.305
- 5B
- 4,6-Difluoro-N-(4-(trifluorometil)-ciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida 1.185
- 6A
- 4-Metil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-6-(fenilamino)-1H-indol-2-carboxamida 0.145
- 7A
- 4,6-Dicloro-N-(4-(fluorometil)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida (7A): 0.14
Se pueden usar diversos ensayos in vitro e in vivo para mostrar la utilidad de los compuestos de la presente invención, tales como actividad bactericida, actividad contra la inanición o bacterias hipóxicas no replicantes, actividad contra intracelulares bacterias macrófagos-intracelulares, estudios de eficacia animal agudos y establecidos en diversas especies como ratón, rata, cobayas, conejos, mono, etc. Véase, ethe K, et. al., "A chemical genetic screen in Mycobacterium tuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoid of in vivo efficacy", Nat.Commun, 1(57), 1-8 (2010); and Wayne, L. G. In Mycobacterium Tuberculosis Protocols, Parish, T., Stoker, N. G., Eds., Humana Press, Totowa, NJ, pp 247-270 (2001).
Mecanismo de acción (MoA):
Modo de estudios de acción.
Para evaluar el modo de acción de los compuestos de indolcarboxamida, se generaron mutantes espontáneos resistentes de Mtb contra compuestos de indolcarboxamida seleccionados (Ejemplos 4R y 4AU). Brevemente, se sembraron 109 unidades formadoras de colonia de Mtb H37Rv en placas 7H11 que contenían una concentración de 2,5, 5 y 10 pM de los Ejemplos 4R y 4AU. Estas placas se incubaron en una incubadora a 37 °C durante 3 semanas. Las colonias formadas en las placas se subcultivaron adicionalmente en ausencia de antibióticos y la resistencia a los Ejemplos 1A, 2A, 4R, 4S y 4AU se confirmó por determinación de MIC. El ADN genómico de seis aislados resistentes espontáneos seleccionados se aisló y se sometió a secuenciación del genoma completo usando el sistema Solexa como se informó anteriormente por Pethe. Véase, Pethe K, et. al., "A chemical genetic screen in Mycobacterium tuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoid of in vivo efficacy", Nat.Commun, 1(57), 1-8 (2010). El análisis computacional y los resultados adicionales de secuenciación capilar revelaron que las mutaciones en todos los mutantes resistentes espontáneos están mapeadas en el gen Rv0206c. Cinco de los mutantes mostraron polimorfismo de un solo nucleótido dando como resultado uno de los siguientes cambios de aminoácidos en Rv0206c, es decir V684G, L189R, T311I, S591I y G253E. Uno de los mutantes mostró dos cambios de nucleótidos que dieron como resultado cambios en V683G y V684G.
Rv0206c codifica la proteína MmpL3 que pertenece al grupo "Proteína de membrana micobacteriana grande", un miembro de la familia de proteínas de resistencia, nodulación y división. Hay 14 proteínas MmpL en Mtb, de las cuales “MmpL3” es una esencial para la viabilidad de Mtb y también se conserva en diversas especies de Mycobacterium, incluyendo M. leprae. Véase, Domenech P., et. al., "Contribution of the Mycobacterium tuberculosis MmpL protein family to virulence and drug resistance", Infect.Immun, 73(6) pp 3492-3501 (2005). Se cree que está involucrado en el transporte de moléculas esenciales. Véase, Domenech P., et. al., "Contribution of the Mycobacterium tuberculosis MmpL protein family to virulence and drug resistance", Infect.Immun, 73(6) pp 3492-3501 (2005); Grzegorzewicz AE et al., "Inhibition of mycolic acid transport across the Mycobacterium tuberculosis plasma membrane", Nat.Chem.Biol. 8(4), pp 334-341 (2012); and Tahlan K., et al., "SQ109 targets MmpL3, a membrane transporter of trehalose monomycolate involved in mycolic acid donation to the cell wall core of Mycobacterium tuberculosis" Antimicrob.Agents Chemother 56(4), pp1797-1809 (2012). Mmpl3 actúa como un transportador de trehalosa monomicolato (TMM), esencial para la translocación de ácidos micólicos en la envoltura celular. Grzegorzewicz AE, et, al., "Inhibition of mycolic acid transport across the Mycobacterium tuberculosis plasma membrane" Nat.Chem.Biol. 8(4), pp 334-341 (2012). Recientemente, Tulio y colaboradores también mostraron la asociación de MmpL3 y MmpL11 con la absorción del hemo como fuente de hierro. Véase, Wayne, L. G. In Mycobacterium Tuberculosis Protocols, Parish, T., Stoker, N. G., Eds., Humana Press, Totowa, NJ, pp 247-270 (2001). Recientemente, los mutantes de resistencia espontánea generados contra varios inhibidores químicos novedosos han demostrado tener sus mutaciones mapeadas a mmpL3. Véase, Grzegorzewicz AE, et, al., "Inhibition of mycolic acid transport across the Mycobacterium tuberculosis plasma membrane" Nat.Chem.Biol. 8(4), pp 334-341 (2012); La R, V., et, al., "MmpL3 is the cellular target of the antitubercular pyrrole derivative BM212" Antimicrob.Agents Chemother 56(1) pp 324-331 (2012); Scherman M.S., et. al., "Screening a library of 1600 adamantyl ureas for anti-Mycobacterium tuberculosis activity in vitro and for better physical chemical
properties for bioavailability: Bioorg.Med.Chem 20(10) pp 3255-3262 (2012); Stanley, S.A., et. al., "Identification of Novel Inhibitors of M. tuberculosis Growth Using Whole Cell Based High-Throughput Screening" ACS Chem.Biol. (2012); y Tahlan, K., et. al., "SQ109 targets MmpL3, a membrane transporter of trehalose monomycolate involved in mycolic acid donation to the cell wall core of Mycobacterium tuberculosis" Antimicrob.Agents Chemother 56(4) pp 17975 1809 (2012).
Claims (47)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Fórmula (I)
imagen1 en donde R1 es H;R2 es H, metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, fluoro, o ciano;R3 es H;R4 es H, metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, fluoro, ciano, o (fenil)NH-;R5 es H o cloro;con la condición de que R2, R3, R4 y R5 no son todos hidrógeno;R6 es (C5-C7)cicloalquilo o -CH2-(ciclohexil), donde dicho (C5-C7)cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, metilo, isopropilo, metilo sustituido con fluoro, o etinilo, con la condición de que R6 no es un ciclohexilo no sustituido, cuando R2 y R4 son ambos metilo;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en N-cicloheptil-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida;4-bromo-N-cicloheptil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dimetil-N-(2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;N-(ciclohexilmetil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dimetil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dimetil-N-((1S,2R)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;N-((1R,2S,3S)-2,3-dimetilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida; N-((1R,2S,3R)-2,3-dimetilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida;N-(trans-4-isopropilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida;N-((1S,2R,3S)-2,3-dimetilciclohexil)-4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- difluoro-N-(4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(4-metilciclohexil)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-indol-2-carboxamida;51015202530N-((1S,2R,3R)-2,3-dimetilciclohexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dimetil-N-((1R,2S)-2-metilciclopentil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dimetil-N-(2-(trifluorometil)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(4-isopropilciclohexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida; N-(2-isopropilciclohexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(cis-4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(trans-4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(4-(trifluorometil)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(4,4-Dimetilciclohexil)-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(4-(fluorometil)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(1-etinilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;6- cloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 6.7- dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;7- cloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-cloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;6-metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida;4-metil-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida;4-bromo-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida;6-bromo-N-((1 R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida;4-ciano-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida;6-ciano-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida;6-bromo-4-metil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;4-bromo-6-metil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;6-ciano-4-metil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;4-ciano-6-metil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;4-metil-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-6-(fenilamino)-1H-indol-2-carboxamida;6-cloro-4-fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;4-cloro-6-fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;510152025
- 4.6- diciano-N-(trans-4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- difluoro-N-(trans-4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 5.6- dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- diciano-N-(4-metilciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; y
- 4.6- dicloro-N-(1-etinilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en
- 4.6- difluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(4-metilciclohexil)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-((1R,2S)-2-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-bromo-N-cicloheptil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 5.6- dicloro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(cis-4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(trans-4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- diciano-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- Dicloro-N-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-cloro-4-fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-cloro-6-fluoro-N-(4-metilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(4-(trifluorometil)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(4,4-Dimetilciclohexil)-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida;
- 4.6- dicloro-N-(4-(fluorometil)ciclohexil)-1 H-indol-2-carboxamida; y 4,6-difluoro-N-(trans-4-metilciclohexil)-1 H-indol-2- carboxamida;o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en
- 4.6- Dicloro-N-(4,4-dimetilciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida; y N-(4,4-Dimetilciclohexil)-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la siguiente estructura510152025
imagen2 - 6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la siguiente estructura
imagen3 - 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7 que comprende además al menos un agente farmacéutico adicional.
- 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicho al menos un agente farmacéutico adicional es un agente antituberculosis.
- 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que dicho agente antituberculosis se selecciona del grupo que consiste en isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, cicloserina, ácido para-aminosalicílico, etioamida, protionamida, tioacetazona clofazimina, amoxicilin con clavulanato, imipenem, linezolid, clautromicina, y tioridazina.
- 11. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para uso en terapia.
- 12. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome mediado por el transporte de moléculas esenciales en la ruta de mmpL3, en donde dicha enfermedad, trastorno o síndrome es tuberculosis, y en donde dichas moléculas esenciales son trehalosa monomicolato
- 13. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de tuberculosis.
- 14. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la tuberculosis se selecciona de (i) una tuberculosis con frotis de esputo positivo, con frotis de esputo negativo o extrapulmonar; (ii) tuberculosis causada por organismos complejos (M. tuberculosis) de Mycobacterium tuberculosis resistentes al fármaco; o (iii) tuberculosis combinada con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
- 15. Un compuesto para uso de la reivindicación 13, en el que el compuesto puede usarse en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, cicloserina, ácido para-aminosalicílico, etioamida, protionamida, tioacetazona clofazimina, amoxicilina con clavulanato, imipenem, linezolid, claritromicina y tioridazina.
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Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US883049A (en) * | 1907-09-12 | 1908-03-24 | John W Piver | Tongue-and-groove joint for flooring. |
| FR2705095B1 (fr) * | 1993-05-12 | 1995-06-23 | Adir | Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| HU227197B1 (en) * | 2000-10-24 | 2010-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
| CA2464214C (en) | 2001-10-22 | 2011-02-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them |
| US6759428B2 (en) | 2001-12-04 | 2004-07-06 | Roche Palo Alto Llc | Indole nitriles |
| AU2002352126A1 (en) | 2001-12-04 | 2003-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 2-amino-cycloalkanecarboxamides and their use as cysteine protease inhibitors |
| WO2004078163A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| JPWO2003091213A1 (ja) * | 2002-04-25 | 2005-09-02 | アステラス製薬株式会社 | 新規なアミド誘導体又はその塩 |
| GB0428173D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| JP5390186B2 (ja) * | 2005-08-12 | 2014-01-15 | ユナイテッド ステイツ ガバメント アズ レプリゼンティッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ ユナイテッド ステイツ アーミー アンド ザ ユーエス アーミー メディカル リサーチ アンド マティリ | 広い抗菌スペクトルを有する抗菌性化合物 |
| JP5111491B2 (ja) | 2006-04-04 | 2013-01-09 | フィブロジェン， インコーポレイテッド | ピロロ−およびピラゾロ−ピリミジン化合物、およびそれらの使用方法 |
| WO2009063495A2 (en) | 2007-09-20 | 2009-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Substituted indole and its derivatives as cannabinoid modulators |
| MX2011006171A (es) * | 2008-12-19 | 2011-06-20 | Squibb Bristol Myers Co | Compuestos de carbazol carboxamida utiles como inhibidores de cinasa. |
| EP2400845B1 (en) | 2009-02-27 | 2017-02-22 | Siga Technologies, Inc. | Thienopyridine derivatives for the treatment and prevention of dengue virus infections |
| MX2012001420A (es) | 2009-07-31 | 2012-03-26 | Biocryst Pharm Inc | Derivados de pirrolo[1,2-b]piridazina como inhibidores de cinasa janus. |
| AU2010327936B2 (en) | 2009-12-11 | 2015-08-20 | Nono Inc. | Agents and methods for treating ischemic and other diseases |
| JP2012107001A (ja) * | 2010-10-22 | 2012-06-07 | Shionogi & Co Ltd | インドールアミド化合物を含有する医薬 |
| US9200046B2 (en) * | 2011-06-29 | 2015-12-01 | Cornell University | Reporter system for high throughput screening of compounds and uses thereof |
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