TW202140494A - 作為抗病毒劑之雜環化合物、藥物組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯或前驅藥：

Description

作為抗病毒劑之雜環化合物
[相關申請案]
本申請案主張於2020年1月24日申請的美國臨時申請案第62/965,457號，2020年4月15日申請的美國臨時申請案第63/010,303號，和2020年5月12日申請的美國臨時申請案第63/023,429號的權益。前述申請案的全部教示藉由引用併入本申請案。
本發明一般關於用作為呼吸道融合病毒(Respiratory Syncytial Virus；RSV)和人類間質肺炎病毒(Human metapneumovirus；HMPV)的抑制劑的化合物和醫藥組合物。
人類呼吸道融合病毒(HRSV)是一種反義病毒，含有非分段的單鏈線性RNA基因組。作為肺病毒屬中兩種血清型的黏液病毒，HRSV包含10個編碼11種蛋白的基因。核酸蛋白殼(nucleocapsid)蛋白(N)、RNA聚合酶蛋白(L)、磷酸蛋白(P)和轉錄抗終止因子(M2-1)以及RNA基因組組成了核糖核蛋白(RNP)複合物。幾種小分子化合物已被證明可靶向RNP複合物。此外，對病毒附著於宿主至關重要的融合蛋白(F)業已得到廣泛地研究。已實現了與抑制劑相互作用的F蛋白的高解析度結構，而N蛋白的結構研究尚處於早期階段。HRSV蛋白學習和研究的直接結果是，F蛋白、L蛋白和N蛋白一直是藥物發現工作的重點。
HRSV是所有年齡層患者的急性下呼吸道感染(ALRI)的主要原因。除呼吸道感染外，HRSV感染期間處於高風險的患者人群包括老年人、免疫功能低下、兩歲以下的兒童以及患有慢性阻塞性肺病(COPD)或慢性心臟衰竭(CHF)的患者。四年來發現HRSV在美國老年人口中導致177,500例住院和14,000例死亡。眾所周知，幾乎所有兒童在出生後的前三年會感染HRSV，早產兒的HRSV感染更為嚴重。實際上，HRSV是美國1歲以下嬰兒支氣管炎和肺炎的最常見原因。據估計，全世界大約320萬例5歲以下兒童住院和66,000例死亡是由HRSV引起的。與流感相比，HRSV與1歲以下嬰兒的死亡人數更多，住院的嬰兒人數更多。
HRSV感染也可能會影響健康個體，甚至在兩個月的時間內也會反覆發生HRSV感染。健康人的症狀類似於感冒，然而在更嚴重的情況下會出現發燒、喘息、呼吸急促和發紺。目前，用於HRSV感染的治療選擇非常有限，並且由於迄今尚未成功嘗試而沒有疫苗。帕利珠單抗(Palivizumab)是一種單株抗體，已被批准用於預防用途，但由於其價格昂貴而受到限制。帕利珠單抗一般僅用於高風險嬰兒，例如早產嬰兒或患有心臟/肺部疾病的嬰兒，但在減少住院方面只有60%有效。利巴韋林(Ribavirin)被批准作為吸入治療選擇，但其效果有限，並且存在安全相關的問題。
在以下出版物中已經揭露了幾種RSV融合抑制劑：WO 2010/103306、WO 2012/068622、WO 2013/096681、WO 2014/060411、WO 2013/186995、WO 2013/186334、WO 2013/186332、WO 2012/080451、WO 2012/080450、WO 2012/080449、WO 2012/080447、WO 2012/080446、WO 2015/110446、WO 2017/009316、J. Med. Chem. 2015,58 , 1630-1643,Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015,25 , 976-981和Nat. Commun., 2017,8 , 167。在以下出版物中揭露了用於治療HRSV的其他N-蛋白抑制劑的實例：WO2004/026843、J. Med. Chem. 2006,49 , 2311-2319和J. Med. Chem. 2007,50 , 1685-1692。在以下出版物中揭露了用於HRSV的L-蛋白抑制劑的實例：WO 2011/005842、WO 2005/042530、Antiviral Res. 2005,65 , 125-131和Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013,23 , 6789-6793。核苷/聚合酶抑制劑的實例已在以下出版物中揭露：WO 2011/005842、WO 2013/242525、WO 2014/031784、WO 2015/026792、WO 2016/0055791、WO 2016/138158和J. Med. Chem. 2015,58 , 1862-1878。
考慮到治療選擇和HRSV流行的持續季節性，期望開發用於治療HRSV的新穎治療劑。
人類間質肺炎病毒(HMPV)也是一種反義單鏈RNA有套膜病毒，屬於肺炎病毒科家族和間質肺炎病毒屬。該病毒是范登·霍根(van Den Hoogen)於2001年發現的，是僅次於HRSV的兒童急性下呼吸道感染(ALRTI)的第二大常見病因。儘管這種病毒通常很溫和，但在高風險人群中(例如5歲以下的兒童、65歲以上的老年人、以及患有基礎疾病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、鬱血性心臟衰竭或糖尿病)的成年人)可能是嚴重的，甚至會威脅生命。在免疫功能不全的個體中，HMPV在肺移植中佔總呼吸道感染的6%，且在與幹細胞移植相關的下呼吸道感染佔3%。HMPV感染也被認為與急性移植排斥反應有關。像HRSV一樣，感染被認為涉及病毒顆粒經由糖蛋白(G)蛋白相互作用附著到靶細胞，然後經由F蛋白進行融合。HMPV L蛋白序列與HRSV L蛋白是同源的。
MPV感染是兒童下呼吸道感染的第二大最常見原因(僅次於HRSV)，並且對老年人群也有問題。在臨床分離株中發現有4種HMPV亞型(A1、A2、B1和B2)。初次感染後，整個童年期都會發生再感染。目前尚無可用於HMPV感染的療法。
考慮到HRSV和HMPV流行的季節性和可預測性，以及高風險人群(例如嬰兒、免疫功能不全的患者和65歲以上的老年人)的感染嚴重程度，需要有明確針對HRSV和HMPV兩者為有潛力且有效的治療方法。本發明已確定了作為HRSV-A/B和HMPV的有潛力抑制劑的雜環化合物。本發明包括製備這些化合物的方法、用於基於RSV/HMPV細胞的測定的方法、以及使用這些化合物治療HRSV及/或HMPV感染的方法。
本發明提供以式(I)表示的化合物及其醫藥上可接受之鹽、酯及前驅藥，其可用於治療或預防病毒感染，例如被HRSV或HMPV感染：
Figure 02_image003
其中， A為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基； B為O或S； R1 和R2 各自獨立地為氫或視需要經取代之C1 -C4 烷基； 或者，R1 和R2 連同其所附接之碳原子一起形成視需要經取代之3至6員環狀環； R3 為選自由以下所組成之群組：氫、羥基和視需要經取代之C1 -C6 烷氧基； R4 為選自由以下所組成之群組：氫、視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C2 -C6 烯基、視需要經取代之C2 -C6 炔基、視需要經取代之C3 -C6 環烷基和視需要經取代之3至6員雜環； Z為選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、氰基、視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C3 -C6 環烷基和視需要經取代之C1 -C6 烷氧基； E為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基或視需要經取代之雜環； G為-NR5 R6 ； R5 、R6 各自獨立地為選自： 1) 氫、 2) 視需要經取代之C1 -C6 烷基、 3) 視需要經取代之C3 -C6 環烷基、 4) 視需要經取代之3-6員雜環、 5) 視需要經取代之芳基、 6) 視需要經取代之雜芳基、 7) -C(=O)R7 、 8) -C(=O)OR7 、 9) -C(=O)NHR7 、 10) -C(=NH)R7 、 11) -C(=NH)NHR7 、 12) -C(=NH)NHCN、 13) -C(=NH)NHC(=O)R7 、 14) -SO2 R7 、及 15) -SO2 NHR7 ， 或者，R5 和R6 連同其所附接之氮原子一起形成視需要經取代之3至8員雜環； R7 為選自由以下所組成之群組：氫、視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C3 -C6 環烷基、視需要經取代之3至6員雜環、視需要經取代之芳基和視需要經取代之雜芳基；及N為1、2或3。
本發明之一個實施例為如上述式(I)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
在式(I)之化合物的某些實施例中，B為O。
在式(I)之化合物的某些實施例中，R1 為氫或F。
在式(I)之化合物的某些實施例中，R2 為氫或F。
在式(I)之化合物的某些實施例中，Z為氫、Cl或F。
在式(I)之化合物的某些實施例中，R1 為氫，R2 為氫，且Z為氫。
在式(I)之化合物的某些實施例中，R3 為-OH。
在式(I)之化合物的某些實施例中，R4 為視需要經取代之甲基或視需要經取代之環丙基。
在式(I)之化合物的某些實施例中，R3 為OH，且R4 為CH3 、CH2 F、CHF2 、CF3 、CH2 OH、CH2 OMe、視需要經取代之異丙基、視需要經取代之環丙基或視需要經取代之第三-丁基。
在式(I)之化合物的某些實施例中，R3 為OH，且R4 為選自以下所列群組者：
Figure 02_image005
。
在式(I)之化合物的某些實施例中，R1 為氫，R2 為氫，Z為氫，R3 為OH，且R4 為CH3 、CH2 F、CHF2 、CF3 、環丙基或第三-丁基。
在式(I)之化合物的某些實施例中，R5 為氫或甲基，且R6 係如上文所定義者。在其他實施例中，R5 和R6 均為氫。
在式(I)之化合物的某些實施例中，G為-NHC(=O)R7 、-NHC(=O)OR7 、或-NHSO2 R7 。
在式(I)之化合物的某些實施例中，G為選自以下所列群組者：
Figure 02_image007
。
在式(I)之化合物的某些實施例中，E為視需要經取代之芳基，較佳為視需要經取代之苯基。
在式(I)之化合物的某些實施例中，E為選自以下所列群組者：
Figure 02_image009
。
在式(I)之化合物的某些實施例中，A為選自藉由移除氫原子之以下基團之一者：
Figure 02_image011
， 其中，這些基團中的每一個係視需要經取代。
在式(I)之化合物的某些實施例中，A為選自以下所列群組者：
Figure 02_image013
其中，這些基團中的B表示硼，且這些基團中的每一個視需要地進一步經取代。
在式(I)之化合物的某些實施例中，A為選自以下所列群組者：
Figure 02_image015
其中，這些基團中的每一個係視需要地進一步經取代。
在式(I)之化合物的某些實施例中，A為選自以下所列群組者：
Figure 02_image017
其中，這些基團中的每一個係視需要地進一步經取代。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(Ia)或式(Ib)表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image019
, 其中，A、B、R1 、R2 、Z、G、n、E、R3 和R4 係如前文所定義者。
在較佳的實施例中，式(I)之化合物具有如式(Ib)中所示的立體化學。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(IIa)或式(IIb)表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image021
其中，A、R1 、R2 、G、n、E、R3 和R4 係如前文所定義者。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(IIIa)或式(IIIb)表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image023
其中，A、G、n、E、R3 和R4 係如前文所定義者。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(IVa)至式(IVd)中之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image025
其中，A、G、E、R3 和R4 係如前文所定義者。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(Va)至式(Vd)中之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image027
其中，A、G、E和R4 係如前文所定義者。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(Va’)至式(Vd’)中之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image029
其中，A、G、E和R4 係如前文所定義者。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(VIa)或式(VIb)表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image031
其中，每個R11 獨立地為視需要經取代之-C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 烷氧基、視需要經取代之-C3 -C6 環烷基、鹵基、-CN或-NR7 R8 ；m為0、1、2、3、4或5；R8 為選自由以下所組成之群組：氫、視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C3 -C6 環烷基、視需要經取代之3至6員雜環、視需要經取代之芳基和視需要經取代之雜芳基；A、G、R3 、R4 和R7 係如前文所定義者。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(VIIa)或式(VIIb)表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image033
其中，A、G、R3 、R4 、R11 和m係如前文所定義者。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(VIIIa)至式(VIIIf)之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image035
其中，每個p獨立地為0、1、2或3；p’為0、1或2；每個m’獨立地為1、2或3；且G、R3 、R4 和R11 係如前文所定義者。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(IXa)至式(IXf)之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image037
其中，p、p’、m’、G、R4 和R11 係如前文所定義者。
在式(VIIIb)、式(VIIIf)、式(IXb)和式(IXf)之化合物之某些實施例中，至少一個p不為0。在某些實施例中，一個p為0，且其他的p為1或2。
在式(VIIId)、式(VIIIe)、式(IXd)和式(IXe)之化合物的某些實施例中，p和p’中之至少一個較佳不為0。在某些實施例中，p和p’中之一個為0，且另一個為1或2。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(Xa )至式(Xe )之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image039
其中，每個R12 獨立地為氫、視需要經取代之-C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 烷氧基、視需要經取代之-C3 -C6 環烷基、鹵基、-CN或-NR7 R8 ；且p、m’、G、R3 、R4 、R7 、R8 和R11 係如前文所定義者。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(Xf)至式(Xm)之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image041
其中，p、m’、G、R3 、R4 、R11 和R12 係如前文所定義者。
在某些實施例中，式(I)之化合物係由式(XIa)至式(XIe)之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image043
其中，p、p’、m’、G、R4 、R11 和R12 係如前文所定義者。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(XIf)至式(XIm)之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image045
其中，p、m’、G、R4 、R11 和R12 係如前文所定義者。每個R12 可為相同或不同。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(XIIa)至式(XIIb)之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image047
其中，每個R13 獨立地為氫、鹵基、視需要經取代之-C1 -C6 烷基、視需要經取代之-C3 -C6 環烷基或視需要經取代之3至6員雜環；m’、G、R3 、R4 、R11 和R12 係如前文所定義者。較佳地，m’為1或2。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(XIIIa)至式(XIIIb)之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image049
其中，m’、G、R4 、R11 、R12 和R13 係如前文所定義者。較佳地，m’為1或2。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(XIVa)至式(XIVb)之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image051
其中，G、R4 、R11 、R12 和R13 係如前文所定義者。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物係由式(Xc-1)、式(Xi-1)、式(Xk-1)和式(Xn-1)之一者表示，或其醫藥上可接受之鹽，酯或前驅藥：
Figure 02_image053
其中，m’、p、G、R3 、R4 、R11 、R12 和R13 係如前文所定義者。較佳地，m’為1或2。
應理解，此處對本發明的描述應當與化學鍵合的定律和原理一致地解釋。在某些情況下，可能需要移除氫原子以在任何給定位置處容納取代基。
所欲者為，在分子中特定位置處的任何取代基或變量(例如，R1 、R2 等)的定義獨立於其在該分子中其他位置的定義。
還應理解，本發明之化合物可含有一個或多個不對稱碳原子，並可以消旋、非對映異構和光學的活性形式存在。仍應理解，本發明之某些化合物可以以不同的互變異構的形式存在。預期所有互變異構物都在本發明的範圍內。
在某些實施例中，本發明提供一種預防或治療RSV/HMPV感染以及在其有需要的個體中治療RSV/HMPV感染的方法。該方法包括對該個體投予治療有效量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，該個體為人類且該RSV為HRSV。
本發明亦提供一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於預防或治療RSV/HMPV的藥物的用途。
因此，在一個實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與類固醇抗-發炎化合物例如布地奈德(budesonide)或氟替卡松(fluticasone)組合。在較佳的實施例中，以低劑量投予類固醇以使免疫抑制作用最小化。在另一個實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下非類固醇抗-發炎化合物組合，例如白三烯素拮抗劑，諸如Singulair(Merck)或Accolate(Astra Zeneca)、磷酸二酯酶4抑制劑諸如羅氟司特(Altana)、TNF α抑制劑諸如Enbrel(Amgen)、Remicade(Centocor)、Humira(Abbott)或CDP870(Celltech)或NSAIDS。在進一步的實施例中，式(I)之化合物與介白素8或介白素9抑制劑組合。因此，本發明亦關於一種產品，其含有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗-發炎化合物，其用於同時、分別或相繼地用於治療RSV。
本發明亦關於一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗流感化合物的組合物以及這種組合物在治療伴隨的RSV和流感感染的用途。因此，本發明亦關於一種產品，其含有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗流感化合物，其用於同時、分別或相繼地用於治療伴隨的RSV/HMPV和流感感染。本發明之化合物可以多種劑型投藥。因此，它們可以是口服給藥，例如片劑(tablets)、錠劑 (troches)、錠劑(lozenges)、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒。本發明之化合物亦可以腸胃外投藥，無論是皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內、透皮還是經由輸注技術。化合物也可以栓劑形式投藥。
在一實施例中，本發明之化合物經由鼻內或支氣管內投藥。本發明亦提供含有藥品的吸入器或噴霧器，該藥品包含(a)如上定義的式(I)之衍生物或其醫藥上可接受之鹽、及(b)醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明亦提供一種含有該苯并二氮呯衍生物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。
典型調配本發明之化合物供與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑一起投藥。例如，固體口服形式可以與活性化合物一起含有稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣及/或聚乙二醇；黏合劑，例如澱粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮；崩解劑，例如澱粉、海藻酸、海藻酸鹽或羧甲基澱粉鈉；發泡混合物；染料；甜味劑；潤濕劑，諸如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鹽；且一般，用於醫藥調配物的無毒和藥理學惰性物質。這些醫藥調配物可以已知的方式製造，例如，藉由混合、製粒、壓片、糖包衣或薄膜包衣製程。
用於口服投藥的液體分散劑可以是糖漿、乳液和懸浮液。糖漿可含有載劑，例如蔗糖或蔗糖與甘油及/或甘露醇及/或山梨糖醇。
懸浮液和乳液可含有載劑，例如天然膠、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用於肌內注射的懸浮液或溶液可與活性化合物一起含有醫藥上可接受之載劑，諸如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、乙二醇，諸如丙二醇、若需要，適量的利多卡因鹽酸鹽。
用於注射或輸注的溶液可含有載劑，例如無菌水，或者較佳它們可以是無菌的、含水、等滲鹽溶液的形式。
本發明亦關於如上文所定義的新穎化合物；或其醫藥上可接受之鹽，係用於治療人體或動物體的方法中。本發明亦關於醫藥組合物，包含如上文所定義的新穎化合物及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。較佳地，該醫藥組合物包括如上文所定義的新穎化合物的醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽係如上文所定義。本發明之新穎化合物典型以上文所定義的方式投藥，並且該化合物典型調配成以上文所定義的方式投藥。
較佳地，醫藥組合物包括本發明之新穎化合物的光學活性異構物。因此，例如，含有僅一個手性中心的本發明較佳的新穎化合物包括實質上純的形式的R鏡相異構物、實質上純的形式的S鏡相異構物和含有過量的R鏡相異構物或過量的S鏡相異構物的鏡相異構物混合物。特別較佳地，醫藥組合物含有本發明之化合物，該化合物實質上為純的光學異構物。為避免疑義，若需要，本發明之新穎化合物可以溶劑合物的形式使用。
本發明之又一態樣是利用本文所描述的任何合成方式製備本文描述的任何化合物的方法。 [定義]
下文列出用於描述本發明的各種術語的定義。這些定義適用於通篇說明書和申請專利範圍中使用的術語，除非在特定情況下另外限制，否則單獨地或作為較大群組的一部分。
本文所用的術語「芳基」是指包含至少一個芳香環的單環-、雙環-或多環-碳環系統，該芳香環包括(但不限於)苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基和茚基等。多環芳基是包含至少一個芳香環的多環系統。多環芳基可包括稠合環、共價連接的環或其組合。
本文所用的術語「雜芳基」是指具有一個或多個選自S、O和N的環原子的單環-、雙環-或多環-芳香族自由基；並且剩餘環原子為碳，其中環內所包含的任何N或S可視需要經氧化。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、硫苯基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基。多環雜芳基可包括稠合環、共價連接的環或其組合。
根據本發明，芳香族基團可經取代或未經取代。
術語「雙環芳基」或「雙環雜芳基」是指由兩個環組成的環系統，其中至少一個環為芳香族；且兩個環可經稠合或經共價連接。
本文所用之術語「烷基」是指飽和的、直鏈或支鏈的烴基團。「C1 -C3 烷基」、「C1 -C6 烷基」、「C1 -C10 烷基」、「C2 -C4 烷基」或「C3 -C6 烷基」分別是指含有1至3個、1至6個、1至10個碳原子、2至4個和3至6個的碳原子的烷基。C1 -C8 烷基之實例包含(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基、正己基、庚基及辛基。
本文所用之術語「烯基」是指經由移除單一氫原子而具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴基團。「C2 -C10 烯基」、「C2 -C8 烯基」、「C2 -C4 烯基」或「C3 -C6 烯基」分別是指含有2至10個、2至8個、2至4個或3至6個碳原子的烯基。烯基基團包括(但不限於)(例如)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本文所用之術語「炔基」是指經由移除單一氫原子而具有至少一個碳-碳參鍵的直鏈或支鏈的烴基團。「C2 -C10 炔基」、「C2 -C8 炔基」、「C2 -C4 炔基」或「C3 -C6 炔基」分別是指含有2至10個、2至8個、2至4個或3至6個碳原子的炔基。代表性炔基基團包含(但不限於)(例如)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用之術語「環烷基」是指單環或多環之飽和碳環或雙環或三環的稠合、橋接或螺環的體系，且碳原子可視需要地經側氧基取代或視需要地經環外烯烴、亞胺基或肟基雙鍵取代。較佳的環烷基基團包括C3 -C12 環烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C8 環烷基和C4 -C7 環烷基。C3 -C12 環烷基的實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基、環辛基、4-亞甲基-環己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.0]己基、螺環[2.5]辛基、3-亞甲雙環[3.2.1]辛基、螺環[4.4]壬烷基等。
本文所用之術語「環烯基」是指具有至少一個碳-碳雙鍵的單環或多環之碳環或雙環或三環的稠合、橋接或螺環的體系，且碳原子可視需要地經側氧基取代或視需要地經環外烯烴、亞胺基或肟基雙鍵取代。較佳的環烯基基團包括C3 -C12 環烯基、C3 -C8 環烯基或C5 -C7 環烯基。C3 -C12 環烯基的實例包括(但不限於)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[3.1.0]己-2-烯基、螺環[2.5]辛-4-烯基、螺環[4.4]壬-1-烯基、雙環[4.2.1]壬-3-烯-9-基等。
本文所用之術語「芳基烷基」是指其中伸烷基附接至芳基例如-CH2 CH2 -苯基的官能基。術語「經取代之芳基烷基」是指其中芳基基團經取代的芳基烷基官能基。類似地，術語「雜芳基烷基」是指其中伸烷基鏈附接至雜芳基的官能基。術語「經取代之雜芳基烷基」是指其中雜芳基基團經取代的雜芳基烷基官能基。
如本文單獨或與其他術語組合使用的術語「烷氧基」，除非另有說明，否則是指具有指定碳原子數的烷基透過氧原子連接至分子的其餘部分，例如，舉例而言，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(異丙氧基)及高級同系物和異構體。較佳的烷氧基是(C1 -C3 )烷氧基。
應當理解，本文所述之任何烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環和環烯基部分也可以是脂肪族基團或脂環族基團。
「脂肪族」基團是由碳原子、氫原子、鹵素原子、氧、氮或其他原子的任何組合所組成的非芳香族部分，且視需要地含有一個或多個不飽和單元，例如，雙鍵及/或三鍵。脂肪族基團的實例為例如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH2 、C(O)、S(O)2 、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2 、S(O)2 NH、S(O)2 NH2 、NHC(O)NH2 、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2 NH、NHS(O)2 NH2、C(O)NHS(O)2 、C(O)NHS(O)2 NH或 C(O)NHS(O)2 NH2 等之官能基；包括一個或多個官能基的基團；非芳香族烴(視需要經取代)；及其中非芳香族烴(視需要經取代)之一個或多個碳原子經官能基置換的基團。脂肪族基團的碳原子可視需要地經側氧基取代。脂肪族基團可以是直鏈、支鏈、環狀或其組合，且較佳包含約1個至約24個間之碳原子，更典型約1個至約12個間之碳原子。除本文所用之脂肪族烴基外，脂肪族基團還明確包括(例如)舉例而言，烷氧基烷基、聚烷氧基烷基，例如聚伸烷基二醇、聚胺及聚亞胺。脂肪族基團可視需要經取代。
術語「雜環基」或「雜環烷基」可互換使用，且是指非芳香族環或雙環或三環基團之稠合、橋接或螺環的體系，其中：(i)每個環體系含有至少一個雜原子，其獨立地選自氧、硫及氮，(ii)每個環體系可以是飽和的或不飽和的，(iii)氮及硫雜原子可視需要地經氧化，(iv)氮雜原子可視需要地經四級化；(v)上環中之任一者可經稠合至芳香族環，及(vi)其餘環原子是碳原子，其可視需要地經側氧基取代或視需要地經環外烯烴、亞胺基或肟基雙鍵取代。代表性雜環烷基基團包括(但不限於)：1,3-二氧戊環、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、哌嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、喹喔啉基、嗒嗪酮基、2-氮雜雙環[2.2.1]-庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、5-氮雜螺環[2.5]辛基、1-氧雜-7-氮雜螺環[4.4]壬烷基、7-側氧基雜環庚烷-4-基及四氫呋喃基。該等雜環基團可進一步經取代。雜芳基或雜環基團可以是C-連接或N-連接的(如果可能)。
應當理解，當用作連接兩個或更多個可以在相同或不同原子上的基團或取代基的鍵聯時，在本文所述之任何烷基、烯基、炔基、脂環族、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、脂肪族部分等也可以是二價基團或多價基團。本領域中具有通常知識者可以容易地從其發生的上下文確定任何所述的基團的效價。
術語「經取代」是指1個、2個或3個或更多個氫原子獨立地經下列取代基置換，該等取代基包括(但不限於)：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1 -C12 -烷基；C2 -C12 -烯基、C2 -C12 -炔基、-C3 -C12 -環烷基、受保護羥基、-NO2 、-N3 、-CN、-NH2 、受保護胺基、側氧基、硫基、-NH-C1 -C12 -烷基、-NH-C2 -C8 -烯基、-NH-C2 -C8 -炔基、-NH-C3 -C12 -環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環烷基、-二烷基胺基、-二芳基胺基、-二雜芳基胺基、-O-C1 -C12 -烷基、-O-C2 -C8 -烯基、-O-C2 -C8 -炔基、-O-C3 -C12 -環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環烷基、-C(O)-C1 -C12 -烷基、-C(O)-C2 -C8 -烯基、-C(O)-C2 -C8 -炔基、-C(O)-C3 -C12 -環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH2 、-CONH-C1 -C12 -烷基、-CONH-C2 -C8 -烯基、-CONH-C2 -C8 -炔基、-CONH-C3 -C12 -環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基、-OCO2 -C1 -C12 -烷基、-OCO2 -C2 -C8 -烯基、-OCO2 -C2 -C8 -炔基、-OCO2 -C3 -C12 -環烷基、-OCO2 -芳基、-OCO2 -雜芳基、-OCO2 -雜環烷基、-CO2 -C1 -C12 烷基、-CO2-C2-C8烯基、-CO2 -C2 -C8 炔基、CO2 -C3 -C12 -環烷基、-CO2 -芳基、CO2 -雜芳基、CO2 -雜環烷基、-OCONH2 、-OCONH-C1 -C12 -烷基、-OCONH-C2 -C8 -烯基、-OCONH-C2 -C8 -炔基、-OCONH-C3 -C12 -環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環-烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1 -C12 -烷基、-NHC(O)-C2 -C8 -烯基、-NHC(O)-C2 -C8 -炔基、-NHC(O)-C3 -C12 -環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環-烷基、-NHCO2 -C1 -C12 -烷基、-NHCO2 -C2 -C8 -烯基、-NHCO2 -C2 -C8 -炔基、-NHCO2 -C3 -C12 -環烷基、-NHCO2 -芳基、-NHCO2 -雜芳基、-NHCO2 -雜環烷基、-NHC(O)NH2 、-NHC(O)NH-C1 -C12 -烷基、-NHC(O)NH-C2 -C8 -烯基、-NHC(O)NH-C2 -C8 -炔基、-NHC(O)NH-C3 -C12 -環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2 、-NHC(S)NH-C1 -C12 -烷基、-NHC(S)NH-C2 -C8 -烯基、-NHC(S)NH-C2 -C8 -炔基、-NHC(S)NH-C3 -C12 -環烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH2 、-NHC(NH)NH-C1 -C12 -烷基、-NHC(NH)NH-C2 -C8 -烯基、-NHC(NH)NH-C2 -C8 -炔基、-NHC(NH)NH-C3 -C12 -環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-C1 -C12 -烷基、-NHC(NH)-C2 -C8 -烯基、-NHC(NH)-C2 -C8 -炔基、-NHC(NH)-C3 -C12 -環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、-C(NH)NH-C1 -C12 -烷基、-C(NH)NH-C2 -C8 -烯基、-C(NH)NH-C2 -C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、-S(O)-C1 -C12 -烷基、-S(O)-C2 -C8 -烯基、-S(O)-C2 -C8 -炔基、-S(O)-C3 -C12 -環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NH-C1 -C12 -烷基、-SO2 NH-C2 -C8 -烯基、-SO2 NH- C2 -C8 -炔基、-SO2 NH-C3 -C12 -環烷基、-SO2 NH-芳基、-SO2 NH-雜芳基、-SO2 NH-雜環烷基、-NHSO2 -C1 -C12 -烷基、-NHSO2 -C2 -C8 -烯基、-NHSO2 -C2 -C8 -炔基、-NHSO2 -C3 -C12 -環烷基、-NHSO2 -芳基、-NHSO2 -雜芳基、-NHSO2 -雜環烷基、-CH2 NH2 、-CH2 SO2 CH3 、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-C3 -C12 -環烷基、多烷氧基烷基、多烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1 -C12 -烷基、-S-C2 -C8 -烯基、-S-C2 -C8 -炔基、-S-C3 -C12 -環烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環烷基或甲硫基-甲基。在某些實施例中，取代基可獨立地選自鹵素，較佳Cl和F；C1 -C4 -烷基，較佳甲基和乙基；鹵-C1 -C4 -烷基，諸如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；C2 -C4 -烯基；鹵-C2 -C4 -烯基；C3 -C6 -環烷基，諸如環丙基；C1 -C4 -烷氧基，諸如甲氧基和乙氧基；鹵- C1 -C4 -烷氧基，諸如氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；-CN；-OH；NH2 ；C1 -C4 -烷基胺基；二(C1 -C4 -烷基)胺基；和NO2 。應當理解，芳基、雜芳基、烷基等可進一步經取代。在一些情況，可能的話，取代基部分中的每個取代基係另外視需要地經一個或多個基團取代，每個基團獨立地選自C1 -C4 -烷基；-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN和-NH2 。
在某些實施例中，經取代之烷基、烯基或烷氧基係經一個或多個鹵素原子(較佳氟原子)取代。該經取代之烷基包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。該經取代之烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
如本文所用，單獨或作為另一取代基的部分的術語「鹵基」或「鹵素」是指氟、氯、溴或碘原子。
本文所用之術語「視需要經取代之」是指所提及的基團可以是經取代的或未經取代的。在一個實施例中，所提及的基團視需要經0個取代基取代，亦即，提及的基團是未經取代的。在另一個實施例中，所提及的基團視需要經一個或多個另外的基團單獨地取代且獨立地選自本文所述的基團。
術語「氫」包括氫和氘。另外，原子的列舉包括該原子的其他同位素，只要所得化合物是醫藥上可接受的。
在某些實施例中，本文中每個式的化合物被定義為包括同位素標記的化合物。「同位素標記的化合物」是其中在指定元素的特定同位素中至少有一個原子位置富集到明顯大於該同位素的天然豐度的含量的化合物。例如，化合物中一個或多個氫原子位置可以使氘富集到顯著大於氘天然富集的含量，例如，富集到至少1%，較佳至少20%或至少50%的含量。舉例而言，該氘代化合物比其非氘代類似物的代謝速度更慢，因此在投予至受試者時呈現更長的半衰期。可以使用本領域已知的方法，例如藉由利用氘化的起始原料來合成該化合物。除非有相反的說明，否則同位素標記的化合物是醫藥上可接受的。
本文所用之術語「羥基活化基團」是指本領域中已知活化羥基以使其在合成程序期間(例如在取代或消去反應中)脫離之不穩定化學部 分。羥基活化基團之實例包含(但不限於)甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、對-硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基等。
本文所用之術語「經活化的羥基」是指以如上文所定義的羥基活化基所活化的羥基，包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、對硝基苯甲酸酯、膦酸酯基團。
本文所用之術語「羥基保護基」是指本領域已知在合成程序期間能保護羥基免受不期望的反應的不穩定的化學部分。在所述合成程序之後，可選擇性地除去如本文所述的羥基保護基。如本領域中已知的羥基保護基一般描述於T.H.Greene and P.G.,S.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)。羥基保護基的實例包括苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽基乙基、烯丙基、芐基、三苯基甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苯甲氧基甲基、2-(三甲基矽基)-乙氧基甲基、甲磺醯基、三甲基矽基、三異丙基矽基等。
本文所用之術語「經保護的羥基」是指以如上文所定義的羥基保護基所保護的羥基，例如包括苯甲醯基、乙醯基、三甲基矽基、三乙基矽基、甲氧基甲基。
本文所用之術語「羥基前驅藥基」是指本領域已知的前體基團(promoiety group)，其經由覆蓋或掩蔽羥基以瞬時方式改變原母藥物的物理化學性質，從而改變其生物學性質。在所述合成程序之後，如本文所述的羥基前驅藥基必須能夠在體內回復至羥基。本領域已知的羥基前驅藥基一般描述於Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992) 和“Prodrugs of Alcohols and Phenols” by S. S. Dhareshwar and V. J. Stella, in Prodrugs Challenges and Rewards Part-2, (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects), edited by V. J. Stella, et al, Springer and AAPSPress, 2007, pp 31-99。
本文所用之術語「胺基保護基」是指本領域已知在合成程序中能保護胺基免受不期望的反應的不穩定的化學部分。在所述合成程序之後，可視需要地除去如本文所述的胺基保護基。本領域已知的胺基保護基一般描述於T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)。胺基保護基的實例包括(但不限於)甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、9-茀基-甲氧基羰基、苯甲氧基羰基等。
本文所用之術語「經保護的胺基」是指以如上文所定義的胺基保護基所保護的胺基。
術語「脫離基」是指在取代反應(例如親核取代反應)中可被另一個官能基或原子置換的官能基或原子。舉例來說，代表性的脫離基包括氯基、溴基和碘基；磺酸酯基，諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、甲苯磺酸酯等；和醯氧基，諸如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等。
如本文所用之術語「非質子性溶劑」是指對質子活性相對惰性的溶劑，即不充當質子供體的作用。實例包括(但不限於)烴，諸如己烷和甲苯，例如鹵代烴，諸如，例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；雜環化合物，諸如，例如，四氫呋喃和N-甲基吡咯啶酮；及醚類諸如乙醚、雙甲氧基甲基醚。該等溶劑是本案所屬技術領域中具有通常知識者所周知，並且個別溶劑或其混合物可較佳用於特定化合物及反應條件，舉例而言，此取決於諸如試劑的溶解性、試劑的反應性及較佳的溫度範圍等因素。非質子性溶劑之進一步論述可參見有機化學課本或專門著作，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A.Riddick et al.,Vol.II, in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley & Sons, NY, 1986。
本文所用之術語「質子溶劑」是指易於提供質子的溶劑，諸如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇等。該等溶劑是本案所屬技術領域中具有通常知識者所周知，且個別溶劑或其混合物可較佳用於特定化合物及反應條件，舉例而言，此取決於諸如試劑的溶解性、試劑的反應性及較佳的溫度範圍等因素。給質子溶劑之進一步論述可參見有機化學課本或專門著作，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A.Riddick et al., Vol.II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986。
本發明所設想的取代基及變量之組合僅有可形成穩定的化合物者。如本文所用之術語「穩定的」是指化合物具有足以允許製造的穩定性且在足夠長的時間段內維持化合物的完整性以有用於本文詳述的用途(例如，治療性或預防性投予至受試者)。
可將合成的化合物自反應混合物分離，且藉由諸如管柱層析術、高壓液相層析術或再結晶之方法進一步純化。如本領域技術人員可以理解的，合成本文所述式的化合物的進一步方法對於本案所屬技術領域中具有通常知識者將是顯而易見的。此外，可以其他順序或次序執行多種合成步驟以得到所欲化合物。適用於合成本文所述化合物之合成化學轉化及保護基方法(保護及脫除保護基)為此項技術中所知，例如以下中所述者：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999)； T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)； L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)，及其後續版本。
如本文所用之術語「個體」是指動物。較佳地，該動物是哺乳動物。更佳地，該哺乳動物是人類。該個體亦指(例如)狗、貓、馬、牛、豬、豚鼠、魚、鳥等。
本發明之化合物可以藉由附接適當的官能基來增強選擇性生物特性而進行改質。該等改質在本領域中是已知的，並且可包括彼等增加生物滲透至給定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)中之滲透性、增加口服可用性、增加溶解性以允許注射投予、改變代謝及改變排泄速率。
本文所述之化合物含有一個或多個不對稱中心，因此產生鏡相異構物、非鏡相異構物和其他立體異構物的形式，就絕對立體化學而言，可定義為(R)-或(S)-，或如(D)-或(L)-用於胺基酸。本發明旨在包括所有這些可能的異構物，以及它們的消旋和光學純形式。光學異構物可以藉由上述程序由它們各自的光學活性前驅物製備，或者藉由拆分消旋混合物製備。拆分(resolution)可以在拆分試劑存在下進行，藉由色譜法或藉由重複結晶或藉由本案所屬技術領域中具有通常知識者已知的這些技術的某種組合進行。關於拆分的進一步細節可以在Jacques,et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)中找到。當本文所述的化合物含有烯烴雙鍵、其他不飽和鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則所述化合物應同時包括E和Z幾何異構物或順式(cis)-和反式(trans)-異構物。同樣，所有互變異構形式也包括在內。互變異構物可以是環狀或非環狀。本文中出現的任何碳-碳雙鍵的構型僅為方便起見而選擇，並不意欲表示特定的構型，除非本文如此陳述；因此，本文中任意描述為反式的碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵可以是順式、反式或兩者的任意比例的混合物。
本發明的某些化合物也可以不同的穩定構形形式存在，其可以是可分離的。由於圍繞不對稱單鍵的旋轉受限而引起的扭轉不對稱，例如由於空間位阻或環應變，可以允許不同構形異構物的分離。本發明包括這些化合物的每種構形異構物及其混合物。
如本文所用的術語「醫藥上可接受之鹽」是指在合理的醫學判斷範圍內適合用於與人類和低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應等並且與合理的利益/風險比相稱的彼等鹽類。醫藥上可接受之鹽在本領域中是周知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences，66：1-19 (1977)中詳細描述了醫藥上可接受之鹽。該等鹽可以在本發明之化合物的最終分離和純化過程期間原位製備，或者經由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應而單獨地製備。醫藥上可接受之鹽的實例包括(但不限於)無毒酸加成鹽是與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的胺基的鹽，或與有機酸諸如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或經由使用本領域中使用的其他方法諸如離子交換形成的胺基的鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)己二酸、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷-丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。適當時，其它醫藥上可接受之鹽包括使用相對離子形成的無毒銨、四級銨和胺陽離子，該相對離子例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、具有1至6個碳原子的烷基、磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
醫藥上可接受之鹽也可以藉由用合適的鹼使母化合物去質子化來製備，從而形成母化合物的陰離子共軛鹼。在這些鹽中，相對離子是陽離子。合適的陽離子包括銨和金屬陽離子，諸如鹼金屬陽離子，包括Li+ 、Na+ 、K+ 和Cs+ ，和鹼土金屬陽離子，諸如Mg2+ 和Ca2+ 。
如本文所用之術語「醫藥上可接受之酯」是指在體內水解並包括在人體中容易裂解以離開母化合物或其鹽之彼等酯類。合適的酯基包括，例如衍生自醫藥上可接受之脂族羧酸，特別是烷酸、烯酸、環烷酸和烯二酸，其中每個烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯類的實例包括(但不限於)C1 -C6 烷酸的酯類，諸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯和新戊酸酯。
在某些實施例中，本發明提供如本文所述的化合物的醫藥上可接受之前驅藥。如本文所用之術語「醫藥上可接受之前驅藥」是指藉由本發明之方法所形成的化合物的那些前驅藥，其在合理的醫學判斷的範圍內，適合用於與人類和低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應等，與合理的益處/風險比相稱，並且對於它們預期的用途有效，且在可能的情況下，為本發明之化合物的兩性離子形式。如本文所用，「前驅藥」是指化合物，其可藉由代謝方式(例如藉由水解)在體內轉換，以提供由本發明之化學式所述的任何化合物。已知本領域各種形式的前驅藥，例如，如Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；Widder,et al. (ed.), Methods in Enzymology,Vol.4, Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen,et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5,113-191(1991)；Bundgaard,et al., Journal of Drug Deliver Reviews,8：1-38(1992)；Bundgaard,J. of Pharmaceutical Sciences,77：285 et seq. (1988)；Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)；和 Bernard Testa & Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry, Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons,Ltd. (2002)中所討論者。
還包括其他類型的前驅藥。例如，游離羧基可以衍生為醯胺或烷基酯。游離羥基可以使用包括(但不限於)半琥珀酸酯、琥珀酸乙酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯和磷醯氧基甲氧基羰基的基團所衍生，如Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115中所述者。還包括羥基和胺基的胺甲酸酯前驅藥，如碳酸酯前驅藥、羥基的磺酸酯和硫酸酯。將羥基衍生為(醯氧基)甲基和(醯氧基)乙基醚，其中醯基可以是烷基酯、視需要經包括(但不限於)醚、胺和羧酸官能基的基團取代，或者其中醯基為胺基酸酯(如上文所述者)也包括在內。這種類型的前驅藥描述於J. Med. Chem. 1996, 39, 10。游離胺也可衍生為醯胺、磺醯胺或膦醯胺。所有這些前驅藥部分可併入基團，包括(但不限於)醚、胺和羧酸官能基。在某些實施例中，本發明之化合物可併入兩個或更多個在體內經代謝除去的基團，以產生活性母化合物。
如本文所用之術語「治療」意指緩解、減輕、減少、消除、調節或改善，即引起疾病狀態或病症的消退。治療還可包括抑制(即阻止發展)現有疾病狀態或病症，以及緩解或改善，即引起現有疾病狀態或病症的消退，例如當疾病狀態或病症可能已經存在時。
如本文所用之術語「預防」是指完全或幾乎完全阻止疾病狀態或病症發生在患者或受試者中，特別是當患者或受試者傾向於患有此疾病狀態或病症或有感染疾病狀態或病症的風險。
另外，本發明之化合物，例如，化合物的鹽類，可以水合或非水合(無水)形式存在或作為與其它溶劑分子的溶劑合物存在。水合物的非限制性實例包括一水合物、二水合物等。溶劑合物的非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
「溶劑合物」是指含有化學計量或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物傾向於捕獲結晶固態的固定莫耳比的溶劑分子，從而形成溶劑合物。當溶劑為水時，則形成的溶劑合物為水合物，當溶劑為醇時，則形成的溶劑合物為醇化物。水合物藉由一個或多個水分子與水中維持其分子狀態的物質之一個的組合形成為H2 O，這種組合能夠形成一種或多種水合物。
本文所用之術語「類似物」是指一種化學化合物其在結構上與另一種化合物相似但組成略有不同(如經不同元素的原子或在特定官能基存在下置換一個原子，或經另一個官能基置換一個官能基)。因此，類似物是在功能和外觀上與參考化合物相似或相當的化合物。
如本文所用之術語「非質子性溶劑」是指對質子活性相對惰性的溶劑，即不充當質子供體的作用。實例包括(但不限於)烴，諸如己烷和甲苯，例如鹵代烴，諸如，例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；雜環化合物，諸如，例如，四氫呋喃和N-甲基吡咯啶酮；及醚類諸如乙醚、雙甲氧基甲基醚。該等溶劑是本案所屬技術領域中具有通常知識者所周知，並且個別溶劑或其混合物可較佳用於特定化合物及反應條件，舉例而言，此取決於諸如試劑的溶解性、試劑的反應性及較佳的溫度範圍等因素。非質子性溶劑之進一步論述可參見有機化學課本或專門著作，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A.Riddick et al.,Vol.II, in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley & Sons, NY, 1986。
如本文所用之術語「給質子溶劑」或「質子溶劑」是指易於提供質子的溶劑，諸如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇等。該等溶劑是本案所屬技術領域中具有通常知識者所周知，且個別溶劑或其混合物可較佳用於特定化合物及反應條件，舉例而言，此取決於諸如試劑的溶解性、試劑的反應性及較佳的溫度範圍等因素。給質子溶劑之進一步論述可參見有機化學課本或專門著作，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A.Riddick et al., Vol.II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986。
本發明所設想的取代基及變量之組合僅有可形成穩定的化合物者。如本文所用之術語「穩定的」是指化合物具有足以允許製造的穩定性且在足夠長的時間段內維持化合物的完整性以有用於本文詳述的用途(例如，治療性或預防性投予至受試者)。
可將合成的化合物自反應混合物分離，且藉由諸如管柱層析術、高壓液相層析術或再結晶之方法進一步純化。此外，可以其他順序或次序執行多種合成步驟以得到所欲化合物。另外，本文描述的溶劑、溫度、反應持續時間等僅出於說明目的，並且反應條件的變化可以產生本發明所欲的橋接的大環產物。適用於合成本文所述化合物之合成化學轉化及保護基方法(保護及脫除保護基)為此項技術中所知，例如以下中所述者：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)； T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991)； L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)； 和L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)。
本發明之化合物可以經由本文所述的合成方法藉由附接多種官能基來增強選擇性生物特性而進行改質。該等改質包括彼等增加生物滲透至給定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)、增加口服可用性、增加溶解性以允許注射投予、改變代謝及改變排泄速率。 [醫藥組合物]
本發明之醫藥組合物包含治療有效量的本發明之化合物與一種或多種醫藥上可接受之載劑一起調配。如本文所用的術語「醫藥上可接受之載劑」意指任一類型的無毒性惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。可用作醫藥上可接受之載劑之材料的一些實例為糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，諸如可可油及栓劑蠟；油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，諸如丙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒性相容性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑，根據調配者判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。本發明之醫藥組合物可經口服、經直腸、非經腸、經腦池內、經陰道內、經腹膜內、局部(如經由粉末、軟膏或滴劑)、經頰內或以口服或鼻用噴霧形式投予至人類及其他動物。
本發明之醫藥組合物可經口服、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰內、經陰道或經由植入式貯存器投予，較佳藉由口服投予或藉由注射投予。本發明之醫藥組合物可含有任何習用無毒性醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些情形下，可用醫藥上可接受之酸、鹼或緩衝劑調節調配物之pH以增強經調配化合物或其遞送形式的穩定性。如本文所用之術語非經腸包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、動脈內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
用於口服投予之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微型乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可含有本領域中常用的惰性稀釋劑，諸如，例如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。
可根據已知技術，使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如，無菌可注射水性或油性懸浮液。該無菌可注射製劑亦可為存於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如，如存於1,3-丁二醇中之溶液。可使用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用的無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和的不揮發性油。另外，在可注射的製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。
可注射的調配物可例如藉由經由截留細菌之過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為了延長藥物之作用，通常期望自皮下或肌內注射來減緩藥物的吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形材料的液體懸浮液來達成。藥物的吸收速率則取決於其溶解速率，而溶解速率又可取決於晶體大小及結晶形式。或者，可藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成非經腸投予藥物形式之延遲吸收性。藉由在生物可降解的聚合物(例如，聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製備可注射的儲積形式。取決於藥物與聚合物的比率及所用的具體聚合物之性質來控制藥物釋放速率。其他生物可降解的聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射的調配物亦可藉由將藥物包裹於與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。
用於直腸或陰道投予的組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明之化合物與適合的無刺激性賦形劑或載劑(諸如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。
用於口服投予的固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性醫藥上可接受之賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a) 填料或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b) 黏合劑，諸如，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c) 保濕劑，諸如甘油；d) 崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e) 溶液阻滯劑，諸如石蠟；f) 吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g) 潤濕劑，諸如，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h) 吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i) 潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose，milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型的固體組合物作為填料。
活性化合物亦可呈具有一種或多種上述賦形劑之微膠囊形式。可使用諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中習知的其他包衣等包衣及包殼來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型除惰性稀釋劑以外亦可如通常作法一樣包含其他物質，例如壓片潤滑劑及其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視需要地含有遮光劑，且亦可為視需要以延遲方式僅或優先在腸道之某一部分釋放活性成份的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投予本發明之化合物的劑型包括軟膏、膏糊、乳霜、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。若需要，可在無菌條件下將活性組份與醫藥上可接受之載劑及任何所需的防腐劑或緩衝劑混合。本發明之範圍亦意欲涵蓋眼用調配物、滴耳劑、眼用軟膏、粉末及溶液。
除了本發明之活性化合物以外，軟膏、膏糊、乳霜及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石粉及氧化鋅、或其混合物。
除了本發明之化合物以外，粉末及噴霧可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。該噴霧可另外地含有習用推進劑，諸如氯氟烴。
經皮貼劑之額外優點係將化合物可受控的遞送至身體中。可藉由將化合物溶解或分散於合適介質中來製備該等劑型。亦可使用吸收促進劑來增加化合物經過皮膚的通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。
除非另有定義，否則本文所用的所有技術及科學術語均遵照本案所屬技術領域中具有通常知識者所習知的含義。本文所提及的所有出版物、專利、公開專利申請案及其他參考文獻之全部內容均以引用方式併入本文中。 [縮寫]
在下文反應圖及實例之說明中將使用下列縮寫： ACN：乙腈； AD-mix-β： (9S)-(9’’S)-9,9’’-[1,4-酞嗪二基雙(氧基)]雙[10,11-二氫-6'-甲氧基辛克寧]  ((9S)-(9’’S)-9,9’’-[1,4-Phthalazinediylbis(oxy)]bis[10,11-dihydro-6'-methoxycinchonan])； Bn：苯甲基； BOP：(苯并三唑-1-基氧基)-叁(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽； BzCl：苯甲醯氯； Cbz：苯甲氧羰基； CDI：羰基二咪唑； DAST：二乙基胺基三氟化硫； DBU：1,8-二氮雜二環十一-7-烯； DCE：二氯乙烷； DCM：二氯甲烷； Dess-Martin高價碘化物：1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮； DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯； DIBAL-H：二異丁基氫化鋁； DMAP：N,N-二甲基胺基吡啶； DME：1,2-二甲氧基乙烷； DMF：N,N-二甲基甲醯胺； DMSO：二甲亞碸； DPPA：二苯基磷醯基疊氮化物或二苯基疊氮磷酸酯； dppf：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵； EDCI或EDC：1-(3-二乙基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽； EtOAc：乙酸乙酯； 戈塞茲試劑(Ghosez’s reagent)：1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺； HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽； HCl：鹽酸； Hrs：小時； 胡尼格鹼(Hunig’s base)：二異丙基乙胺； LDA：二異丙基胺鋰； MTBE：甲基第三-丁基醚； PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡喀啶基鏻； Pd-C：鈀碳； Ph：苯基； rt：室溫； RT：反轉錄； RT-PCR：反轉錄-聚合酶鏈反應； TBME：第三-丁基甲基醚； TEA：三乙基胺； Tf2 O：三氟甲磺酸酐； TFA：三氟乙酸； THF：四氫呋喃； (TMS)2 NH：六甲基二矽氮烷； TBS：第三-丁基二苯基矽烷基； TBDPS：第三-丁基二苯基矽烷基； TMS：三甲基矽烷基； TPAP：過釕酸四丙基銨； TPP或PPh3 ：三苯基膦； Ts或甲苯磺醯基：p-CH3 C6 H4 SO2 -； tBOC或Boc：第三-丁氧基羰基；及 Xantphos：4,5-雙-二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃。 [合成方法]
結合下列合成反應圖將更好地理解本發明之化合物及製程，該等反應圖闡釋可藉以製備本發明之化合物的方法，其僅意欲作為闡釋且並非限制本發明之範圍。熟習此項技術者將顯而易知所揭示實施例之各種改變及修改，且可在不背離本發明之精神及隨附申請專利範圍之範圍的情況下作出該等改變及修改，其包括(不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物及/或方法相關者。
反應圖1說明從胺化合物1a或1b製備式XII之化合物的方法，其中A、R4 、E和G如前文所定義。Rx為烷基或芳基，例如(但不限於)tBu和Ph。L2 為離去基，例如(但不限於)-Cl、-OSu、-咪唑或-OC6 F5 。在羧酸活化試劑例如(但不限於)HATU、DIAD和有機鹼例如DIPEA的存在下，1a與酸化合物2a的偶合反應得到化合物3a。或者，在標準醯胺形成條件下，化合物1a與活化羧酸衍生物2b反應得到化合物3a。用酸例如(但不限於)HCl或TFA切割亞磺醯胺基，形成化合物3b。或者，化合物1b與酸化合物2a或活化羧酸衍生物2b之間的醯胺形成直接提供化合物3b。通過適當的官能基轉化作用將化合物3b轉化為式XII的化合物。 [反應圖1]
Figure 02_image055
反應圖2說明從化合物4製備化合物1a和1b。化合物4與化合物5的金屬催化偶合反應(其中M包括(但不限於)硼酸、硼酸酯、SnMe3 或SnBu3 )提供烯烴化合物6。然後經由二羥化/環氧化物形成次序或直接經由環氧化將化合物6轉化成化合物8。使用適當的手性二羥化試劑及/或配體，可以立體選擇性或立體特異性方式製備化合物7。類似地，可用適當的手性環氧化試劑及/或配體不對稱地進行化合物6的環氧化，以形成手性環氧化物8。氨與化合物8的反應得到化合物1a。或者，二醇化合物7被轉化成化合物9，而L是離去基，例如(但不限於)Cl、Br、I、OMs或OTs。用氨置換化合物9的L提供化合物1a，藉由在酸性條件下除去亞磺醯胺基將其轉化成化合物1b。 [反應圖2]
Figure 02_image057
反應圖3顯示從化合物13和15製備化合物4，其中E、M和Rx 係如前文所定義。化合物10的OH基的保護得到化合物11，其中PG1 是合適的HO保護基，例如(但不限於)MOM、MEM、SEM、TES、TBS或TBDPS。化合物11與化合物12歷經標準的間位催化的芳基化反應，得到化合物13。藉由在Ti(OEt)4 存在下加熱使CF3 酮化合物14與亞磺醯胺化合物15反應來製備酮亞胺化合物16。然後將化合物13用強鹼(例如(但不限於)nBuLi、LDA或LHMDS)處理，以形成陰離子，然後在較低的溫度(例如60℃或低於60℃)下用酮亞胺化合物16將其淬滅以提供化合物17，作為非鏡像異構物的混合物。在具有合適的鹼、溶劑和反應溫度的某些條件下，可以從對映體純的化合物16立體選擇性地製備化合物17。將烯烴化合物17進行臭氧分解，接著進行氫化還原，得到醇化合物18，然後在用弱酸例如(但不限於)檸檬酸處理後轉化為二醇化合物19。在Mitsunobu反應條件下使化合物19的分子內環化得到化合物4。 [反應圖3]
Figure 02_image059
[實例]
結合下列實施例將更好地理解本發明之化合物及製程，該等實施例僅意欲作為闡釋且並非限制本發明之範圍。熟習此項技術者將顯而易知所揭示實施例之各種改變及修改，且可在不背離本發明之精神及隨附申請專利範圍之範圍的情況下作出該等改變及修改，其包括(不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物及/或方法相關者。
實例1：(R)-N-((R)-5-((S)-3-胺基-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-7-(4-氟苯基)- 3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 02_image061
步驟1至2：6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(化合物1-3)的合成
Figure 02_image063
Figure 02_image065
步驟1：在0℃下將第三丁醇鉀(23.09 g, 206 mmol)分批添加到6-氯-2-碘吡啶吡啶-3-醇(1-1) (43.8 g, 171 mmol)的DMF(214 mL)溶液中。將反應在0℃下攪拌20分鐘。逐滴加入MOM-Cl (18.2 mL, 19.3 g, 240 mmol)，並將反應在0℃下攪拌1h，然後在室溫下攪拌2h。用H2 O (400 mL)淬滅反應，並用MTBE (400 mL)稀釋。分離各層，並將水層用MTBE (1 × 200 mL)萃取。合併的有機層用鹽水 (2 × 500 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，並減壓濃縮，以提供6-氯-2-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶 (1-2) (49.3 g, 165 mmol，96%產率)，呈橙色油狀，靜置時固化：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.26 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LC-MS, ES+ (m/z ): 299.83 [M+H]+ 。
步驟2：將6-氯-2-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶 (1-2) (27.8 g, 93 mmol)、(4-氟苯基)硼酸 (15.59 g, 111 mmol)、Na2 CO3 (93 mL, 186 mmol)和PdCl2 (dppf) (3.40 g, 4.64 mmol)於DCE (928 mL)的溶液用N2 噴氣20分鐘。然後將反應在N2 下於85℃加熱約3小時，並藉由LC-MS進行監測。冷卻至室溫後，將反應用H2 O淬滅並用CH2 Cl2 稀釋。分離各層，並將水層用CH2 Cl2 (2x)萃取。將合併的有機層乾燥 (Na2 SO4 )並濃縮，得到褐色固體。藉由SiO2 管柱層析術純化，用0至15% EtOAc /環己烷純化，得到化合物1-3 (21.5g, 80 mmol，87%產率)，呈白色固體。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.98 – 7.91 (m, 2H), 7.54 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (dd,J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.17 – 7.08 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.45 (d,J = 0.6 Hz, 3H); LC-MS, ES+ (m/z ): 268.02 [M+H]+ 。
步驟3至5：(R)-2-甲基-N-(((2 E Z,3)-1,1,1-三氟-4-苯基丁-3-烯-2-亞烷基)丙烷-2-亞磺醯胺 (化合物1-7)的合成
Figure 02_image067
步驟3：(E)-1,1,1-三氟-4-苯基丁-3-烯-2-醇 (化合物1-5)的合成。
Figure 02_image069
向反式肉桂醛 (1-4) (13 mL, 103 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷 (250 mL)的溶液中加入三甲基(三氟甲基)矽烷 (2M的THF溶液, 54.2 mL, 108 mmol)，接著加入氟化銫 (124 mg, 0.816 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。然後加入37%鹽酸 (8.48 mL, 103 mmol)和水(8.37 mL, 465 mmol)。將混合物攪拌20分鐘，並在MTBE和鹽水中分配。分離有機層，經MgSO4 乾燥並真空濃縮。呈淺黃色油狀的粗產物 1-5 (24 g, 119 mmol, 115%產率)直接用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.31 – 7.24 (m, 1H), 6.85 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 6.54 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 15.9, 6.4 Hz, 1H), 4.69 (p,J = 6.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H)。
步驟4：(E)-1,1,1-三氟-4-苯基丁-3-烯-2-酮(化合物1-6)的合成。
Figure 02_image071
在室溫下向化合物1-5 (最後一步的粗品~24 g, 119 mmol)於DCM (400 mL)中的溶液中加入Dess-Martin高碘烷 (50.3 g, 119 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時，用DCM稀釋，並通過矽膠塞 (60 g)過濾。將濾液真空濃縮。用0-20% EtOAc的己烷溶液在矽膠上純化殘餘物，得到所欲產物1-6，呈淺黃色油狀物 (16.6 g, 70%產率, 來自2步驟中化合物1-4)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.82 – 7.72 (m, 2H), 7.44 – 7.30 (m, 3H), 7.25 (d,J = 16.0 Hz, 1H)。
步驟5：(R)-2-甲基-N-(((2Z,3E)-1,1,1-三氟-4-苯基丁-3-烯-2-亞烷基)丙烷-2-亞磺醯胺 (化合物1-7)的合成。
Figure 02_image073
在室溫和氮氣下向(E)-1,1,1-三氟-4-苯基丁-3-烯-2-酮 (1-6) (2 g, 9.99 mmol)於無水THF (25 mL)中的溶液中加入四乙氧基鈦 (5.24 mL, 24.98 mmol)，接著加入(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (1.453 g, 11.99 mmol)。將混合物在76℃下加熱4小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，並用水 (60 mL)淬滅。將所得懸浮液通過矽藻土過濾，並將濾餅用乙酸乙酯 (3x)潤洗。合併的濾液用鹽水洗滌，用MgSO4 乾燥，並真空濃縮。用0-20% EtOAc/己烷在矽膠上純化殘餘物，得到所欲化合物 1-7 (2.8 g, 92%產率)，呈黃色油。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.08 (d,J = 17.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.49 (m, 2H), 7.43 – 7.36 (m, 3H), 7.32 (d,J = 17.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H)。
步驟6至9：(R)-N-((R)-5-氯-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(化合物1-11)的合成：
Figure 02_image075
步驟6：化合物1-8和1-8a的合成。
Figure 02_image077
在-78℃和N2 下，向化合物1-3 (5.27 g, 19.67 mmol)於無水THF (76 mL)的溶液中滴加正丁基鋰 (2.5 M的己烷溶液, 7.57 mL, 18.91 mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌~30分鐘，然後在-40℃下攪拌60分鐘。在冷卻至-78℃後，滴加化合物7 (4.59 g, 15.13 mmol)的無水二乙醚 (30 mL)溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1h，用飽和NH4 Cl淬滅，並用EtOAc (2x)萃取。用水、鹽水洗滌合併的有機物，經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。用0-35% EtOAc/環己烷在矽膠上純化殘餘物，得到次要非鏡像異構物 1-8a (630 mg, 7%產率)和主要異構體1-8 (6.3 g, 73%產率)。
主要非鏡像異構物1-8的分析數據：LC-MS, ES+ (m/z) : 571.1 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.87 – 7.77 (m, 2H), 7.59 – 7.51 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.23 – 7.11 (m, 3H), 6.98 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
次要異構物1-8a的分析數據：LC-MS, ES+ (m/z) : 571.1 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.50 – 7.31 (m, 6H), 7.12 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
步驟7：化合物1-9的合成。
Figure 02_image079
將化合物1-8 (6.3 g, 11.03 mmol)溶解於DCM (138 mL)中，並冷卻至-78℃。溶液用臭氧處理，直到TLC和LC-MS顯示起始材料已完全消耗(約20分鐘)。通過吹入氧氣去除多餘的臭氧，然後通過溶液吹入氮氣。在-78℃下，加入硼氫化鈉 (2.08 g, 55.2 mmol)，接著加入MeOH (10 mL)。將反應在-78℃下攪拌約15分鐘，然後在室溫下攪拌約30分鐘。然後將混合物冷卻至0℃，並用飽和NH4 Cl淬滅。分離有機層，並用DCM (1x)萃取水層。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮以提供粗固體產物1-9 (~6.3 g粗產物)，其可直接用於下一步驟。LC-MS, ES+ (m/z) : 499.3 [M+H]+
步驟8：化合物1-10的合成。
Figure 02_image081
在室溫下向化合物1-9 (6.3 g粗品，~11 mmol)於THF (18.31 mL)的溶液中加入檸檬酸一水合物 (11.54 g, 54.9 mmol)於水(18.3 mL)中的溶液。將混合物在53-55℃下加熱並藉由LC-MS監測。加熱~12小時後，將反應混合物物用EtOAc (200 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。用0-45% EtOAc/環己烷在矽膠上純化殘餘物，得到所欲產物 1-10 (3.84 g, 76%產率, 來自2步驟中化合物1-8)。LC-MS, ES+ (m/z) : 455.1 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.55 (brs, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.19 – 7.09 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.63 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H)
步驟9：化合物1-11的合成。
Figure 02_image083
在0℃下，向化合物1-10 (3.84 g, 8.44 mmol)於無水THF (84 mL)的溶液中加入三苯基膦 (2.88 g, 10.97 mmol)，接著滴加DIAD (2.155 mL, 10.97 mmol)。在室溫攪拌30分鐘後，將反應混合物濃縮。用0-30% EtOAc/環己烷在矽膠上純化殘餘物，得到所欲產物1-11 (3.5 g, 95%產率)。LC-MS, ES+ (m/z) : 437.2 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.26-8.20 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 – 7.08 (m, 2H), 5.13 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 4.97 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 1.25 (s, 9H)
步驟10：(R)-N-((R)-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(化合物1-12)的合成。
Figure 02_image085
向(R)-N-((R)-5-氯-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (1-11) (500 mg, 1.145 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷 (6.1 mL)和水 (1.5 mL)的混合物中加入碳酸銫 (1.12 g, 3.43 mmol)和4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷 (0.38 mL, 1.717 mmol)。將混合物通過N2 出芽(budding)~10分鐘進行脫氣。加入PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物 (93 mg, 0.114 mmol)。將所得混合物在100℃在微波下攪拌2小時。LC-MS表示仍有一些起始材料剩餘。加入4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷 (0.13 mL, 0.57 mmol)和PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物 (46 mg, 0.056 mmol)的另外部分。將反應混合物在微波下於100℃加熱另外1小時，直到LC-MS顯示僅剩餘極少的起始材料。然後將反應混合物用EtOAc稀釋，用水 (2x)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。用0-30% EtOAc/環己烷在矽膠上純化殘餘物，得到所欲產物1-12 (460 mg, 81%產率)。LC-MS (m/z): 497.5 [M+1].1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.36 – 8.25 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.22 – 7.07 (m, 2H), 6.54 (q,J = 1.9 Hz, 1H), 6.14 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 5.13 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.99 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 1.24 (s, 9H).
步驟11：(R)-N-((R)-7-(4-氟苯基)-5-((R)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(化合物1-13)的合成。
Figure 02_image087
向化合物1-12 (894 mg, 1.801 mmol)和甲磺醯胺 (171 mg, 1.80 mmol)於t-BuOH (9.0 mL)和水 (9.0 mL)的混合物中加入AD-mix-β (2.81 g)。將混合物在室溫下劇烈攪拌16小時，直到LC-MS顯示完全消耗sm。
後處理：將反應混合物用飽和Na2 SO3 (~50mL)淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。用水 (2x)、鹽水 (2x)洗滌合併的有機層，經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。用0-50% EtOAc/環己烷在矽膠上純化殘餘物，得到所欲產物1-13 (750 mg, 79%產率)。LC-MS (m/z): 531.5 [M+1].1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.22-8.18 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.22 – 7.11 (m, 2H), 5.07 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.94 (d,J = 11.2, 1H), 4.29 – 4.21 (m, 2H), 4.15 – 4.02 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
步驟12：(R)-N-((R)-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5-((R)-2-(三氟甲基)環氧乙烷-2-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(化合物1-14)和(R)-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)- 5-((R)-2-(三氟甲基)環氧乙烷-2-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺(化合物1-15)的合成。
Figure 02_image089
在0℃下向化合物1-13 (352 mg, 0.66 mmol)於無水THF (22 mL)的溶液中加入NaH，60%在礦物油中的分散體 (80 mg, 1.99 mmol)。在0℃下攪拌~15分鐘後，加入對甲苯磺醯氯 (152 mg, 0.796 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌~1h。用水 (22 mL)淬滅反應，並在真空下濃縮以除去大部分THF。所得溶液用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。用0-60% EtOAc/環己烷在矽膠上純化殘餘物，得到化合物1-15 (100 mg, 17%產率)和化合物1-14 (482 mg, 68%產率)。
1-15的分析數據：LC-MS, ES+ (m/z): 409.1.5 [M+1].1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.34 – 8.21 (m, 2H), 7.45 (s,  1H), 7.21 – 7.10 (m, 2H), 4.96 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.51 (dt,J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.49 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 3.17 (dq,J = 5.3, 1.5 Hz, 1H)
1-14的分析數據：LC-MS, ES+ (m/z): 513.5 [M+1]. H-NMR1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.34 – 8.24 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.21 – 7.12 (m, 2H), 5.18 (dd,J = 11.1, 1.4 Hz, 1H), 5.00 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.49 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 3.16 (dd,J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H)
步驟13：(R)-N-((R)-5-((S)-3-胺基-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-7-(4-氟苯基)的合成)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(化合物1-16)的合成。
Figure 02_image091
在室溫下將化合物1-14 (480 mg, 0.937 mmol)溶解於氨(2N的MeOH溶液, 18.73 mL, 37.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮以除去溶劑和氨。粗產物1-16 (~506 mg)無需進一步純化即可直接使用。LC-MS, ES+ (m/z): 530.4 [M+1]
步驟14：來自化合物1-15的(R)-N-((R)-5-((S)-3-胺基-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(化合物1-17)的合成。
Figure 02_image093
在室溫下將化合物1-15 (100 mg, 0.245 mmol)溶解於氨 (2N的MeOH溶液, 4.90 mL, 9.80mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮以除去溶劑和氨。粗產物1-17直接用於下一步反應。LC-MS, ES+ (m/z): 426.2 [M+1]
步驟15：來自化合物1-16的(R)-N-((R)-5-((S)-3-胺基-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(化合物1-17)的合成。
Figure 02_image095
在室溫下向化合物1-16 (粗品, 375 mg, 0.708 mmol)於無水MeOH (2.36 mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷 (177 μl, 7.08 mmol)。在室溫下攪拌15分鐘後，將反應混合物濃縮至乾。將殘餘物用飽和NaHCO3 淬滅，並用EtOAc (3×)萃取。將合併的有機物乾燥並濃縮，得到粗化合物1-17 (~322 mg)。LC-MS, ES+ (m/z): 426.2 [M+1]
步驟16：(R)-N-((R)-5-((S)-3-胺基-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例1)的合成。
Figure 02_image097
在室溫下向化合物1-17 (162 mg, 0.381 mmol)於無水DMF (2.54 mL)的溶液中加入4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸 (1-18) (83 mg, 0.400 mmol)和胡尼格鹼(199 μl, 1.143 mmol)。然後分批加入HATU (188 mg, 0.495 mmol)，反應在室溫下攪拌並經由LC-MS監測。在室溫下30至45分鐘後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥並濃縮。用0-30% EtOAc/環己烷在矽膠上純化殘餘物，提了所欲的實例1 (161 mg，69%產率)。
LC-MS, ES+ (m/z): 616.5 [M+H]+ . 1HNMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.23 – 8.09 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.21 – 7.08 (m, 4H), 7.04 (dd,J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.49 (brs, 1H), 6.37 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.93 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 14.2, 8.6 Hz, 1H), 4.49 (dt,J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.90 (dd,J = 14.2, 3.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (tt,J = 5.9, 3.4 Hz, 1H), 0.88 – 0.68 (m, 4H)。
實例2：N-((R)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image099
按照實例1中類似的程序，在步驟11中使用Ad-Mix-α代替Ad-Mix-β，以提供實例2。LC-MS, ES+ (m/z): 616.4 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.24 – 8.07 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.24 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.12 (m, 3H), 6.42 – 6.30 (m, 1H), 4.93 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.64 (dd,J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.06 (dd,J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (dt,J = 5.9, 2.8 Hz, 1H), 0.90 – 0.70 (m, 4H)
實例3：N-((S)-2-((S)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5)-基)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image101
按照實例1中的類似程序，在步驟5中使用(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺代替(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，以提供實例3。LC-MS, ES+ (m/z): 616.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.28 – 8.03 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.23 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.11 (m, 3H), 7.08 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.42 – 6.30 (m, 1H), 4.93 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 14.3, 7.9 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.06 (dd,J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (tt,J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 0.90 – 0.70 (m, 4H).
實例4：N-((R)-2-((S)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5)-基)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image103
按照實例1中類似的程序，在步驟5中使用(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺代替(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，並且在步驟11中使用Ad-Mix-α代替Ad-Mix-β，以提供實例4。LC-MS, ES+ (m/z): 616.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.22 – 8.13 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.22 – 7.09 (m, 4H), 7.03 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.49 (brs, 1H), 6.35 (dd,J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 4.93 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 14.2, 8.7 Hz, 1H), 4.49 (dt,J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.90 (dd,J = 14.2, 3.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (tt,J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 0.87 – 0.73 (m, 4H).
實例5：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5)-基)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-8-甲氧基喹啉-6-甲醯胺。
Figure 02_image105
按照實例1中的類似程序，在步驟16中使用8-甲氧基喹啉-6-羧酸代替4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸，以提供實例5。LC-MS, ES+ (m/z): 611.4 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.96 (dd,J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.22 – 8.13 (m, 2H), 8.04 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 – 7.42 (m, 2H), 7.24 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 – 7.11 (m, 2H), 6.60 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.93 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 4.77 (dd,J = 14.2, 8.7 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (dd,J = 14.2, 3.8 Hz, 1H)
實例6：N-((S)-2-((S)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)-8-甲氧基喹啉-6-甲醯胺。
Figure 02_image107
按照實例1中類似的程序，在步驟5中使用(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺代替(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，並且在步驟16中使用8-甲氧基喹啉-6-羧酸代替4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸，以提供實例6。611.4 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.96 (dd,J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.21 – 8.12 (m, 2H), 8.09 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 – 7.09 (m, 2H), 6.59 (dd,J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.94 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.74 (dd,J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.11 – 4.02 (m, 1H), 4.06 (s, 3H).
實例7：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥丙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image109
Figure 02_image111
步驟1：化合物7-2的合成。
將化合物7-1 (300 mg, 0.687 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷 (173 µL, 1.030 mmol)及Cs2 CO3 (448 mg, 1.373 mmol)於1,2-DME (8 mL)/H2 O (2 mL)合併到微波瓶中，並用N2 脫氣5分鐘。加入PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (56.1 mg, 0.069 mmol)。將反應混合物在微波下於100℃加熱2小時。LCMS建議完全轉化為所欲產品。將反應混合物用H2 O/鹽水淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，得到橙色油，將其藉由SiO2 管柱層析術純化，用0至50% EtOAc/環己烷洗提，得到化合物7-2，呈淡黃色無定形固體(252 mg, 83%)。LC-MS, ES+ (m/z ): 443.5 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 – 8.23 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.42 – 7.31 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.88 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.39 – 5.34 (m, 1H), 5.08 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 5.01 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.07 (s, 9H)
步驟2：化合物7-3的合成。
將AD-Mix-β (3.59 g, 4.61 mmol)和甲磺醯胺 (0.219 g, 2.305 mmol)加到7-2 (1.02 g, 2.305 mmol)的t-BuOH (11.53 mL)/H2 O (11.53 mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。然後將反應用飽和Na2 SO3 淬滅並用EtOAc稀釋。分離各層，並將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮，得到粗產物，使用環己烷/EtOAc (100/0至40/60)將其藉由矽膠柱純化，得到所欲產物7-3，呈白色泡沫狀物 (840 mg, 76%)。LC-MS, ES+ (m/z ): 477.4 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 – 8.18 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.01 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.91 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 4.62 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 3.68 (dd,J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 3.62 (dd,J = 10.7, 5.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).
步驟3：化合物7-4的合成。
在室溫和N2 下，向7-3 (800 mg, 1.679 mmol)於DCM (16 mL)的溶液中加入三乙胺 (702 µL, 5.04 mmol)，接著加入對甲苯磺醯氯 (384 mg, 2.015 mmol)和DMAP (205 mg, 1.679 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，再加入TsCl (38 mg, 0.2 mmol)和DMAP (40 mg)，再攪拌2小時，然後濃縮。將淺黃色混合物直接加載到矽膠柱上，並用環己烷/EtOAc (100/0至40/60, 10分鐘)洗提，得到7-4，呈淺黃色固體 (860 mg, 81%)。LC-MS, ES+ (m/z ): 631.5 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 – 8.00 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.50 – 7.43 (m, 2H), 7.36 – 7.26 (m, 2H), 7.19 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.05 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 4.97 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.23 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.00 (s, 9H)
步驟4：化合物7-5的合成。
將化合物7-4 (0.86 g, 1.364 mmol)在室溫下溶於7N 氨的MeOH溶液(12.08 mL, 85 mmol)。將反應混合物在密封管中於60℃下加熱16小時，然後濃縮以除去溶劑和氨。粗產物7-5 (850 mg，quart)直接用於下一步反應。
步驟5：化合物7-6的合成。
在室溫下，向7-5 (350 mg, 0.736 mmol)和4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸 (1-18) (161 mg, 0.773 mmol)於無水DMF (10 mL)的溶液中加入胡尼格鹼 (513 µL, 2.94 mmol)，接著添加HATU (364 mg, 0.957 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，用EtOAc稀釋，用水、鹽水 (2x)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。粗產物藉由SiO2 管柱層析術純化，用環己烷/丙酮 (100/0至60/40)洗提，得到7-6，呈無色油狀物 (460 mg, 94%)。LC-MS, ES+ (m/z ): 666.3 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 – 8.15 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.39 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.39 – 7.31 (m, 3H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.02 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.90 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.91 – 3.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (dd,J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.84 – 0.75 (m, 2H), 0.67 (q,J = 3.8, 2.5 Hz, 2H)
步驟6：實例7的合成。
將化合物7-6 (0.46 g, 0.691 mmol)溶解於在二噁烷(8.64 mL, 34.6 mmol)中的4M HCl中，並將該溶液在室溫下攪拌50分鐘。將所得白色漿液濃縮至乾，用飽和NaHCO3 處理，並用EtOAc(3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。殘餘物藉由使用環己烷/EtOAc (100/0至30/70)的矽膠層析術純化，得到實例7，呈白色固體 (300 mg, 77%)。LC-MS, ES+ (m/z ): 562.4 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 – 8.18 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 3H), 7.23 (dd,J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 5.85 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.87 (tt,J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.85 – 3.73 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (dd,J = 13.4, 5.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.86 – 0.62 (m, 4H)
實例8：N-((S)-2-(R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-氟-2-羥丙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image113
Figure 02_image115
步驟1：化合物8-1的合成。
在0℃下向第三丁醇鈉 (129 mg, 1.338 mmol)、氯化銅(I) (88 mg, 0.892 mmol)和雙(頻哪醇)二硼 (2491 mg, 9.81 mmol)於甲苯 (12.0 mL)的混合物中加入三第三丁基膦 (1.070 mL, 1.070 mmol)的甲苯(6.00 mL)溶液，接著加入丙-2-炔-1-醇 (0.519 mL, 8.92 mmol)的甲苯溶液 (6.00 mL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌1h，然後冷卻至0℃，用HCl的MeOH溶液 (1.25 M, 15 mL)淬滅，濃縮，獲得黃色懸浮液，將其懸浮於DCM中並通過矽藻土過濾，用DCM潤洗。濃縮濾液，以得到3.26 g黃色油，藉由管柱層析術將其純化，用環己烷/EtOAc (0% EtOAc→25%EtOAc，40 g柱)沖堤，得到化合物 8-1 (1.5 g, 8.15 mmol，91%產率)，呈白色蠟。
步驟2：化合物8-3的合成。
將1,2-DME (4 mL)/H2 O (1 mL)中的化合物8-1 (190 mg, 1.03 mmol)、8-2 (300 mg, 0.687 mmol)和Cs2 CO3 (448 mg, 1.373 mmol)合併在微波瓶中，用N2 脫氣10分鐘。加入PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (56.1 mg, 0.069 mmol)，然後密封小瓶並在100℃的微波中加熱1.5小時。然後將反應混合物用H2 O/鹽水淬滅，並用EtOAc稀釋。分離各層，並將水層用EtOAc (2x)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮，得到橙色油，將其藉由管柱層析術純化，用環己烷/丙酮 (100/0至70/30)沖堤，得到8-3，呈淺黃色無定形固體 (107 mg, 34%)。LC-MS, ES+ (m/z ): 459.3 [M+H]+ 。
步驟3：在0℃下將DAST (57.6 µL, 0.436 mmol)加入塑膠瓶中的8-3 (100 mg, 0.218 mmol)於DCM (8 mL)的溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後用飽和NaHCO3 小心地淬滅，並用CH2 Cl2 稀釋。分離各層，並將水層用CH2 Cl2 (2x)萃取。將合併的有機層乾燥 (Na2 SO4 )，過濾並濃縮，得到黃色殘餘物，將其藉由管柱層析術純化，用環己烷/EtOAc (0%EtOAc→50%EtOAc)沖堤，得到所欲產物 8-4，呈淺黃色油 (20 mg, 20%)。LC-MS, ES+ (m/z ): 461.3 [M+H]+ 。
步驟4：在室溫下將AD-Mix-β (64.3 mg, 0.083 mmol)和甲磺醯胺 (3.92 mg, 0.041 mmol)加到8-4 (19 mg, 0.041 mmol)於t-BuOH (0.206 mL)/H2 O (0.206 mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌過夜，用飽和Na2 SO3 淬滅，並用EtOAc稀釋。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析術純化，使用環己烷/EtOAc (100/0至40/60)，得到所欲產物 8-5，呈淺黃色油 (9 mg, 44%)。LC-MS, ES+ (m/z ): 495.2 [M+H]+ ;1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.26 – 8.18 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 5.28 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 5.02 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.57 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步驟5：化合物8-6的合成。
在0°C下，向化合物8-5(9 mg, 0.018 mmol)於無水THF (0.8 mL)的溶液中加如NaH (60%油分散液, 2.184 mg, 0.055 mmol)，接著加入對甲苯磺醯氯 (4.16 mg, 0.022 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，用水淬滅，並用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮。粗產物8-6直接用於下一步反應。LC-MS, ES+ (m/z ): 477.3 [M+H]+ 。
步驟6：化合物8-7的合成。
在室溫下，將粗化合物8-6 (9 mg, 0.019 mmol)溶於MeOH (216 N, 1.511 mmol)中的氨溶液(7N)中。反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後濃縮以除去溶劑和氨。粗產物8-7直接用於下一步反應。LC-MS, ES+ (m/z ): 494.2 [M+H]+ 。
步驟7：化合物8-8的合成。
在室溫下，向8-7 (9 mg, 0.018 mmol)和4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(1-18) (3.99 mg, 0.019 mmol)於無水DMF (0.18 mL)的溶液中加入胡尼格鹼(12.7 µL, 0.073 mmol)，接著加入HATU (9.01 mg, 0.024 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，用EtOAc稀釋，用水、鹽水(2x)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。粗產物藉由矽膠層析術純化，用環己烷/丙酮 (100/0至60/40, 10分鐘)洗提，得到化合物8-8，呈無色油狀物 (6mg, 50%，超過三步驟)。LC-MS, ES+ (m/z ): 684.2 [M+H]+ 。
步驟8：實例8的合成。
將化合物8-8 (6mg, 8.78μmol)溶解在二噁烷 (219μL, 0.878 mmol)中的4M HCl中，並將溶液在室溫下攪拌15分鐘。然後將反應混合物濃縮至乾，用飽和NaHCO3 處理，並用EtOAc(2x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。殘餘物使用DCM/MeOH (100/0至90/10, 10分鐘)藉由矽膠層析術純化，得到所欲實例8，呈白色固體 (4mg, 79%)。LC-MS, ES+ (m/z ): 580.4 [M+H]+ 。
實例9：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5) -基)-2-環丙基-2-羥乙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image117
實例9藉由與實例7類似的方法製備。LC-MS, ES+ (m/z ): 558.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (dd,J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.29 – 7.18 (m, 4H), 7.12 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.77 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 3.86 – 3.69 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 1.43 (s, 1H), 0.68 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 0.55 (s, 2H), 0.42 (s, 1H), 0.28 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 0.15 (s, 1H), 0.00 (m, 1H).
實例10：(N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-8-甲氧基喹啉-6-甲醯胺。
Figure 02_image119
實例10藉由與實例7類似的方法製備。LC-MS, ES+ (m/z ): 583.4 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (dd,J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (ddd,J = 8.6, 5.3, 3.6 Hz, 3H), 7.72 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (dd,J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.73 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.35 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 5H), 2.92 (s, 2H), 1.49 – 1.39 (m, 1H), 0.44 (dd,J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 0.27 (s, 1H), 0.16 (dd,J = 9.4, 4.3 Hz, 1H), 0.00 (m, 1H).
實例11：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5)-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-8-環丙氧基喹啉-6-甲醯胺。
Figure 02_image121
實例11藉由與實例7類似的方法製備。LC-MS, ES+ (m/z ): 609.3 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (dd,J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 – 8.09 (m, 3H), 7.72 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd,J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.22 – 7.09 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.72 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.35 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.86 (p,J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 – 3.78 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.42 (m, 1H), 0.71 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 0.61 (s, 2H), 0.49 – 0.41 (m, 1H), 0.27 (dd,J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 0.17 (dt,J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 0.00 (m, 1H).
實例12：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥基-3,3-二甲基丁基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image123
實例12藉由與實例7類似的方法製備。LC-MS, ES+ (m/z ): 604.6 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (dd,J = 8.9, 5.7 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 – 7.08 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.87 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.51 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 3.82 (dq,J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.77 – 3.69 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.74 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 0.62 (s, 2H).
實例13：2-(((R)-5-((S)-3-(4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺)-1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)胺基)-2-氧代乙酸乙酯。
Figure 02_image125
Figure 02_image127
在0℃下，向實例1 (40mg, 0.065 mmol)於無水DCM (0.33 mL)的溶液中加入三乙胺 (54.3 μL, 0.390 mmol)，接著加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯 (14.2 mg, 0.104 mmol)。將反應在0℃下攪拌並藉由LC-MS監測。在0℃下攪拌2小時後，加入另一部分的2-氯-2-氧代乙酸乙酯 (21.3 mg, 0.156 mmol)，並使反應溫熱至室溫並攪拌過夜。
後處理：將反應混合物用DCM稀釋，用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。用0-50% EtOAc/環己烷在矽膠上純化殘餘物，提供所欲實例13 (15 mg, 32%產率)。LC-MS, ES+ (m/z): 716.4 [M+H]+ 。
實例14：4-環丙氧基-3-甲氧基-N-((S)-3,3,3-三氟-2-((R)-7-(4-氟苯基)-3-(2-羥基乙醯胺基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥丙基)苯甲醯胺。
Figure 02_image129
Figure 02_image131
在室溫下，向實例13 (13 mg, 0.018 mmol)於MeOH (0.18 mL)的溶液中加入K2 CO3 (8.79 mg, 0.064 mmol)。在室溫下攪拌約2-3小時後，將反應混合物濃縮。用0-70% EtOAc/環己烷在矽膠上純化殘餘物，提供所欲實例14 (8 mg, 65%產率)。LC-MS, ES+ (m/z): 674.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.26 – 8.17 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 – 7.14 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 – 6.82 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.31 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.29 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 5.05 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 4.91 (dd,J = 14.2, 10.1 Hz, 1H), 4.50 (brs, 1H), 3.89 (dd,J = 16.2, 6.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (tt,J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 3.63 (dd,J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 3.55 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 0.85 – 0.73 (m, 4H).
實例15：((R)-5-((S)-1-(4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺基)-2-羥基丙-2-基)-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)胺基甲酸甲酯。
Figure 02_image133
Figure 02_image135
在室溫下，向實例7 (26 mg, 0.046 mmol)於無水DCM (0.23 mL)的溶液中加入胡尼格鹼 (48.5μl, 0.278 mmol)，接著加入氯甲酸甲酯 (8.75 mg, 0.093 mmol)。在室溫下攪拌約45分鐘後，加入另一部分的氯甲酸甲酯 (8.75 mg, 0.093 mmol)，隨後加入DMAP (5.66 mg, 0.046 mmol)。反應混合物在室溫攪拌。
後處理：將反應混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物在矽膠上用0-70% EtOAc/環己烷純化，提供所欲實例15 (5  mg, 17%產率)。LC-MS, ES+ (m/z): 620.2 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.25 – 8.12 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.22 – 7.12 (m, 3H), 7.10 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.22 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 5.10 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 4.34 (dd,J = 14.0, 8.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (dd,J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 0.88 – 0.74 (m, 4H).
實例16：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥丙基)-8-環丙氧基喹啉-6-甲醯胺。
Figure 02_image137
實例16藉由與實例7類似的方法製備。LC-MS, ES+ (m/z ): 583.33 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (dd,J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 – 8.23 (m, 3H), 7.95 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 – 7.77 (m, 2H), 7.60 (dd,J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.37 – 7.28 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.89 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.09 – 3.99 (m, 1H), 3.86 (dd,J = 13.3, 5.8 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 1.57 (s, 3H), 0.86 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 0.77 (s, 2H).
實例17：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥丙基)-8-甲氧基喹啉-6-甲醯胺。
Figure 02_image139
實例17藉由與實例7類似的方法製備。LC-MS, ES+ (m/z ): 557.22 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (dd,J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 – 8.23 (m, 3H), 7.94 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (dd,J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.89 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (dd,J = 13.4, 5.8 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 1.57 (s, 3H).
實例18：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥丙基)-4-環丙氧基-3-(吡啶-3-基)苯甲醯胺。
Figure 02_image141
步驟1-4：4-環丙氧基-3-(吡啶-3-基)苯甲酸 (18-6)的合成：
Figure 02_image143
根據上述反應圖，在標準條件下製備化合物18-6。LC-MS, ES+ (m/z ): 256.2 [M+H]+ 。
步驟5至6：實例18的合成：
Figure 02_image145
如上反應圖所示，藉由與實例7類似的方法製備實例18。LC-MS, ES+ (m/z ): 609.26 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.73 – 8.60 (m, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 3.81 – 3.65 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 0.82-0.76 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H).
實例19：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-3,4-二環丙氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image147
實例19藉由與實例7類似的方法製備。LC-MS, ES+ (m/z ): 614.3 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 – 8.12 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 – 7.16 (m, 3H), 7.11 (dd,J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.77 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.90 – 3.61 (m, 3H), 2.96 (s, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.24 – 1.11 (m, 1H), 0.70 - 0.58 (m, 4H), 0.58 – 0.48 (m, 4H), 0.47 – 0.38 (m, 1H), 0.31 – 0.24 (m, 1H), 0.21-0.11 (m, 1H), 0.04 -0.06 (m, 1H).
實例20：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥丙基)-3,4-二環丙氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image149
實例20藉由與實例7類似的方法製備。LC-MS, ES+ (m/z ): 588.3[M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 – 8.22 (m, 2H), 8.19 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 – 7.30 (m, 3H), 7.22 (dd,J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.89 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.90 – 3.74 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 13.4, 5.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 1.50 (d,J = 3.3 Hz, 3H), 1.30 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 0.82 – 0.69 (m, 4H), 0.69 – 0.59 (m, 4H).
實例21：N-((S)-2-((R)-3-(3-氰基胍基))-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥丙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image151
Figure 02_image153
將實例7 (31 mg, 0.055 mmol)、二氰基醯胺鈉 (49.2 mg, 0.55 mmol)、4M HCl的二噁烷 (0.14 mL, 0.55 mmol)於正丁醇 (0.55 mL)的混合物中在MW下在120°C持續加熱3小時。然後將混合物用飽和NaHCO3 淬滅，用EtOAC(3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。用0-10% MeOH/DCM在矽膠上純化殘餘物，提供實例21 (3 mg, 9%產率)。LC-MS, ES+ (m/z ): 629.2 [M+H]+ 。
實例22：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(3,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥丙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image155
按照實例1和7中的類似程序製備實例22。LC-MS, ES+ (m/z ): [M+H]+ 580.2;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 – 8.13 (m, 2H), 8.13 – 8.01 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (dt,J = 10.6, 8.6 Hz, 1H), 7.46 – 7.30 (m, 2H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.92 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.86 (tt,J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.82 – 3.69 (m, 4H), 3.69 – 3.60 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 0.86 – 0.72 (m, 2H), 0.66 (tq,J = 5.3, 3.1 Hz, 2H).
實例23：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(3,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶]-5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image157
按照實例1和7中的類似程序製備實例23。LC-MS, ES+ (m/z ): [M+H]+ 606.2;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.10 (ddd,J = 12.5, 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (dt,J = 10.4, 8.6 Hz, 1H), 7.26 – 7.16 (m, 2H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.85 – 3.68 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.41 (td,J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 0.67 (dt,J = 7.3, 5.7 Hz, 2H), 0.55 (q,J = 3.4 Hz, 2H), 0.43 (dq,J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 0.27 (dt,J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 0.16 (dt,J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 0.05 – -0.08 (m, 1H).
實例24：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶基-5-基)-2-羥丙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image159
按照實例1和7中的類似程序製備實例24。LC-MS, ES+ (m/z ): 596.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (ddd,J = 7.4, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (dddd,J = 11.1, 5.6, 2.8, 1.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.62 – 7.52 (m, 1H), 7.42 – 7.29 (m, 2H), 7.22 (dd,J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 4.93 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.86 (tt,J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 3.81 – 3.71 (m, 4H), 3.64 (dd,J = 13.4, 6.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.84 – 0.70 (m, 2H), 0.74 – 0.62 (m, 2H).
實例25：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image161
按照實例1和7中的類似程序製備實例25。LC-MS, ES+ (m/z ): 622.3 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 – 8.19 (m, 2H), 8.14 (ddd,J = 8.7, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 – 7.17 (m, 2H), 7.11 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.80 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.80 – 3.70 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 1.41 (ddd,J = 13.7, 8.4, 5.3 Hz, 1H), 0.72 – 0.58 (m, 2H), 0.54 (dt,J = 5.2, 2.9 Hz, 2H), 0.42 (dt,J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 0.34 – 0.22 (m, 1H), 0.15 (dt,J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 0.00 (m, 1H).
實例26：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(3,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶]-5-基)-2-羥丙基)-3,4-二環丙氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image163
按照實例1和7中的類似程序製備實例26。LC-MS, ES+ (m/z ): [M+H]+ 606.2;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.18 (td,J = 9.3, 7.9, 2.0 Hz, 2H), 8.09 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 – 7.51 (m, 2H), 7.45 – 7.33 (m, 1H), 7.22 (dd,J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 5.92 – 5.85 (m, 1H), 4.92 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.89 – 3.61 (m, 4H), 1.51 (br s, 3H), 1.36 – 1.25 (m, 1H), 0.75 (m, 3H), 0.69 – 0.39 (m, 4H).
實例27：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(3,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶]-5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-3,4-二環丙氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image165
按照實例1和7中的類似程序製備實例27。LC-MS, ES+ (m/z ): [M+H]+ 632.2;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.10 (ddd,J = 12.3, 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 – 7.37 (m, 2H), 7.22 (dd,J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 20.2 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.97 – 3.52 (m, 4H), 1.39 (td,J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 1.24 – 1.00 (m, 2H), 0.72 – 0.58 (m, 3H), 0.58 – 0.47 (m, 3H), 0.44 (m, 1H), 0.27 (m, 1H), 0.23 – 0.09 (m, 1H), -0.01 (m, 1H).
實例28：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥丙基)-3,4-二環丙氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image167
按照實例1和7中的類似程序製備實例28。LC-MS, ES+ (m/z ): 622.3 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 8.27 (dd,J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (ddd,J = 8.8, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 – 7.03 (m, 2H), 6.49 (brs, 1H), 5.47 (brs, 1H), 4.92 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.04 (dt,J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 3.80 – 3.59 (m, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.41 (dt,J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 0.90-0.65 (m, 7H).
實例29：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥丙基)-3,4-二環丙氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image169
按照實例1和7中的類似程序製備實例29。LC-MS, ES+ (m/z ): 648.3 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.25 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 7.17 – 7.01 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.92 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.37 – 4.22 (m, 1H), 3.80 – 3.58 (m, 3H), 1.40 (dt,J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.34-1.30 (m, 1H), 0.87 – 0.61 (m, 8H), 0.60 – 0.45 (m, 1H), 0.37 (dt,J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 0.32 – 0.21 (m, 1H).
實例30：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-8-環丙氧基喹啉-6-甲醯胺。
Figure 02_image171
按照實例1和7中的類似程序製備實例30。LC-MS, ES+ (m/z ): 643.2 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.91 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 9.0, 4.6, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.26 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.89 – 3.74 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.42 – 1.29 (m, 1H), 0.93 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 0.91 – 0.80 (m, 2H), 0.80 – 0.66 (m, 1H), 0.57 (q, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 0.50 – 0.37 (m, 1H), 0.31 (p, J = 4.8 Hz, 1H).
藉由使用與上述類似的程序製備以下實例：
實例 結構 觀察到LC-MS [M+1] 實例 實例 觀察到LC-MS [M+1]
31
Figure 02_image173
 620.3 32
Figure 02_image175
 620.4
33
Figure 02_image177
 620.3 34
Figure 02_image179
 590.3
35
Figure 02_image181
 591.4 36
Figure 02_image183
 632.4
37
Figure 02_image185
 634.4 38
Figure 02_image187
 608.3
39
Figure 02_image189
 634.3 40
Figure 02_image191
 611.4
41
Figure 02_image193
 611.4 42
Figure 02_image195
 628.4
43
Figure 02_image197
 641.4 44
Figure 02_image199
 674.3
45
Figure 02_image201
 703.4 46
Figure 02_image203
 677.3
47
Figure 02_image205
 548.3 48
Figure 02_image207
 564.2
實例49：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥基-3-甲氧基丙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image209
按照實例1和7中的類似程序製備實例49。LC-MS, ES+ (m/z ): 592.4 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.20 (dd,J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.26 – 7.23 (m, 1H), 7.22 – 7.02 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 4.91 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.22 – 4.07 (m, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.79 – 3.70 (m, 2H), 3.68 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 0.93 – 0.66 (m, 4H).
實例50：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羥基-3-甲氧基丙基)-8-環丙氧基喹啉-6-甲醯胺。
Figure 02_image211
按照實例1和7中的類似程序製備實例50。LC-MS, ES+ (m/z ): 613.1 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.94 (dd,J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.29 – 8.12 (m, 2H), 7.94 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.51 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.13 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (dd,J = 7.5, 4.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.90 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.25 (dd,J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 3.88 (dt,J = 11.0, 4.3 Hz, 2H), 3.82 – 3.75 (m, 1H), 3.72 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 0.97 (dt,J = 5.0, 3.0 Hz, 2H), 0.87 (dd,J = 6.8, 4.0 Hz, 2H).
實例51：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2,3-二羥基丙基)-4-環丙氧基-3-甲氧基苯甲醯胺。
Figure 02_image213
按照實例1和7中的類似程序製備實例51。LC-MS, ES+ (m/z ): 578.1[M+H]+ ;  1H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.19 – 8.09 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.38 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 – 7.20 (m, 2H), 7.20 – 7.12 (m, 2H), 6.95 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 4.95 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 4.51 (dt,J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.93 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.81 (tt,J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 0.95 – 0.80 (m, 4H).
實例52：2-胺基-N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)苯并[d]噻唑-6-甲醯胺。
Figure 02_image215
按照實例1和7中的類似程序製備實例52。LC-MS, ES+ (m/z ): 574.3[M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 – 8.10 (m, 3H), 8.02 (brs, 1H), 7.85 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (dd,J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.28 – 7.15 (m, 2H), 7.14 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.76 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.77 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 3.64 – 3.52 (m, 1H), 3.43 – 3.31 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 1.44 (brs, 1H), 0.48 – 0.40 (m, 1H), 0.32 – 0.13 (m, 1H), 0.00 (m, 1H).
實例53：2-胺基-N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲醯胺。
Figure 02_image217
按照實例1和7中的類似程序製備實例53。LC-MS, ES+ (m/z ): 604.3[M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (dt,J = 8.8, 5.8 Hz, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.48 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 – 7.17 (m, 2H), 7.07 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.76 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.37 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.77 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (q,J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 2H), 1.44 (m, 1H), 0.47 – 0.39 (m, 1H), 0.27 (m, 1H), 0.20 – 0.12 (m, 1H), 0.00 (m, 1H).
實例54：2-胺基-N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲醯胺。
Figure 02_image219
按照實例1和7中的類似程序製備實例54。LC-MS, ES+ (m/z ): 592.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (dd,J = 8.9, 5.7 Hz, 3H), 7.86 (s, 2H), 7.71 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 – 7.17 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.75 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.37 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.44 (m, 1H), 0.43 (m, 1H), 0.26 (m, 1H), 0.17 (m, 1H), 0.00 (m, 1H).
實例55：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-7-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-5-甲醯胺。
Figure 02_image221
按照實例1和7中的類似程序製備實例58。LC-MS, ES+ (m/z ): 586.4 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.23 – 8.12 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 – 7.07 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.89 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 4.44 (dt,J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (dd,J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (dd,J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 2.04 (br s, 2H), 1.36 – 1.26 (m, 1H), 0.74 – 0.63 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 1H), 0.42-0.36 (m, 1H), 0.34 – 0.22 (m, 1H).
實例66：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-7-環丙氧基-2-甲基-2H-吲唑-5-甲醯胺。
Figure 02_image223
步驟1-6：7-環丙氧基-2-甲基-2H-吲唑-5-羧酸(66-7)的合成。
Figure 02_image225
步驟1：將3-溴-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯 (66-1) (3 g, 10.79 mmol)、環丙醇 (1.367 mL, 21.58 mmol)和碳酸銫 (5.27 g, 6.19 mmol)的混合物在室溫下攪拌3小時，LC-MS顯示轉化仍未完成。加入更多的環丙醇 (1.0 eq)和碳酸銫 (0.5 eq)，並將混合物再攪拌3小時，LC-MS顯示完全轉化。然後將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，將有機層用Na2 SO4 乾燥並濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯 (100/0至50/30, 10 min)藉由矽膠層析術純化，得到淺黃色固體，將其用環己烷洗滌，得到所欲產物66-2，呈白色固體 (1.9 g, 56%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 4.28 (tt,J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 0.92 – 0.79 (m, 2H), 0.74 (dh,J = 5.5, 3.1, 2.6 Hz, 2H)。
步驟2：將66-2 (600 mg, 1.898 mmol)、三氟(乙烯基)-1-硼烷，鉀鹽 (381 mg, 2.85 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物 (310 mg, 0.380 mmol)和碳酸銫(1237 mg, 3.80 mmol)於THF (12 mL)的混合物用氮氣脫氣，然後在MW中加熱至85℃2小時，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯 (100/0至50/30, 10 min)藉由矽膠層析術純化，得到產物 66-3，呈淺黃色固體 (415 mg, 83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (dd,J = 9.6, 1.5 Hz, 2H), 6.54 (dd,J = 17.3, 11.1 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 17.3 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 4.22 (tt,J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 0.91 – 0.78 (m, 2H), 0.72 (dh,J = 5.5, 3.0 Hz, 2H)。
步驟3：將66-3 (830 mg, 3.15 mmol)於DCM (31 mL)的溶液冷卻至-78℃，並用臭氧處理(通過吸量管、更大的孔冒泡)約5-10分鐘，TLC (環己烷)/乙酸乙酯：3/1)顯示沒有烯烴 66-3。先吹入O2 ，再吹入N2 來除去過量的臭氧。然後用三苯膦 (2481 mg, 9.46 mmol)淬滅反應，並加熱至室溫，並攪拌1h。用旋轉蒸發器除去溶劑後，將殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯 (100/0至60/40, 20 min)藉由在40 g矽膠的層析術純化，得到產物 66-4，呈淺黃色固體 (662 mg, 79%)。1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 9.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 4.02 (bs, 4H), 0.99 – 0.83 (m, 4H)。
步驟4：將66-4 (100 mg, 0.377 mmol)和THF中的甲胺 (1131μl, 2.262 mmol)在DCM (7 mL)的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後加入氰基硼氫化鈉 (142 mg, 2.262 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h，LC-MS顯示部分轉化，加入更多的THF中的甲胺(1.13 mL, 2.262 mmol)和氰基硼氫化鈉(142 mg, 2.262 mmol)，並將混合物另外攪拌4h。然後將其用DCM稀釋並用飽和NaHCO3 洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯(100/0至10/90, 10 min)藉由矽膠層析術純化，得到所欲產物66-5，呈淺黃色油狀物(61 mg, 58%)。LC-MS, ES+ (m/z ): 280.9 [M+H]+ 。
步驟5：向66-5 (150 mg, 0.535 mmol)於MeOH (10 mL)的溶液中加入鋅 (175 mg, 2.68 mmol)，然後逐滴添加甲酸銨 (37.1 mg, 0.589 mmol)於MeOH溶液 (0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3h，通過矽藻土墊過濾，並用MeOH洗滌。濃縮濾液，並將殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯 (100/0至50/50, 10 min)藉由矽膠層析術純化，得到所欲產物66-6 (102 mg, 77%)，呈淺黃色固體。LC-MS, ES+ (m/z ): 247.0 [M+H]+ 。
步驟6：向66-6 (15 mg, 0.061 mmol)於THF(1 mL)/MeOH(1 mL)的溶液中加入LiOH (609 µL, 1.827 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。除去溶劑後，將殘餘物用1N HCl酸化至pH 2。將沉澱物萃取到乙酸乙酯中。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，並在高真空下乾燥，得到所欲產物66-7 (12 mg, 85%)，呈淺黃色固體。LC-MS, ES+ (m/z ): 232.9 [M+H]+ 。
實例66藉由與實例1和7類似的方法從66-7製備。LC-MS, ES+ (m/z ): 638.2[M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.21 (ddd,J = 8.5, 5.4, 2.6 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 – 7.10 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.91 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.51 – 4.43 (m, 1H), 4.36 (dd,J = 13.9, 8.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.89 – 3.74 (m, 2H), 2.19 (s, 2H),1.40 – 1.26 (m, 1H), 0.90 (dtt,J = 7.2, 5.1, 2.6 Hz, 2H), 0.88 – 0.77 (m, 1H), 0.81 – 0.73 (m, 1H), 0.72 (dt,J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 0.63 – 0.52 (m, 1H), 0.42 (dq,J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 0.37 – 0.26 (m, 1H).
實施例55c：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-7-環丙氧基-2-環丙基-2H-吲唑-5-甲醯胺。
Figure 02_image227
步驟1-2：7-環丙氧基-2-環丙基-2H-吲唑-5-羧酸(55c-2)的合成。
Figure 02_image229
步驟1： 將66-4 (200 mg, 0.754 mmol)和環丙胺 (157 µL, 2.262 mmol)於DCM (3.75 mL)中的溶液在室溫下攪拌6-8小時。然後加入MeOH (3.75 mL)和HOAC (0.26 mL, 4.52 mmol)，隨後加入氰基硼氫化鈉 (142 mg, 2.262 mmol)。將混合物在室溫下攪拌至LC-MS顯示完全反應。然後除去溶劑。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和NaHCO3 洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯 (100/0至40/60, 20 min)藉由矽膠層析術純化，得到所欲產物55c-1，呈無色固體 (161 mg, 70%)。LC-MS, ES+ (m/z ): 307.1 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 4.03 (ddd,J = 6.1, 4.3, 1.9 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 1.0 Hz, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 1.86 – 1.79 (m, 1H), 1.02 (td,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 0.74 – 0.61 (m, 2H), 0.54 (s, 2H), 0.19 – 0.06 (m, 2H), 0.02-0.00 (m, 2H).
步驟2：向55c-1 (57 mg, 0.186 mmol)於1,4-二噁烷 (1 mL)中的溶液中加入鋅 (48.7 mg, 0.744 mmol)，然後逐滴加入氫氧化鈉 (74.4 mg, 1.861 mmol)於水(1 mL)的溶液。反應混合物在室溫下攪拌6h，LC-MS顯示完全轉化。濾出沉澱物，並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用3M HCl酸化至pH 2，並將粗產物萃取至乙酸乙酯中。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物使用DCM/甲醇(100/0至90/10, 10 min)藉由矽膠層析術純化，得到所欲產物55c-2，呈白色固體(28 mg, 58%)。LC-MS, ES+ (m/z ): 259.0 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.70 (s, 1H), 8.64 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 1.29 – 1.24 (m, 2H), 1.12 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 0.86 (s, 2H), 0.77 (s, 2H)。
按照實例1和7中的類似程序從55c-2製備實例55c。LC-MS, ES+ (m/z ): 638.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.22 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.20 – 8.12 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.75 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.37 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.00 (tt,J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 3.85 – 3.71 (m, 3H), 2.95 (s, 2H), 1.41 (td,J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.17 – 1.06 (m, 2H), 1.06 – 0.93 (m, 2H), 0.68 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 0.60 (s, 2H), 0.48 – 0.40 (m, 1H), 0.28 (s, 1H), 0.17 (dt,J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 0.03-0.00 (m, 1H).
實例55d：N-((S)-2-((R)-3-胺基-7-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-環丙基-2-羥乙基)-7-環丙氧基-2-環丙基-2H-吲唑-5-甲醯胺。
Figure 02_image231
按照實例1和7中的類似程序製備實例55d。LC-MS, ES+ (m/z ): 672.2 [M+H]+ ;1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.29 – 8.19 (m, 2H), 8.14 (ddd,J = 8.8, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.78 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.99 (tt,J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 3.85 – 3.74 (m, 3H), 2.97 (s, 2H), 1.40 (ddd,J = 13.7, 8.4, 5.3 Hz, 1H), 1.16 – 1.09 (m, 2H), 1.05 – 0.94 (m, 2H), 0.68 (dd,J = 6.2, 2.3 Hz, 2H), 0.68 – 0.56 (m, 2H), 0.44 (dt,J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 0.28 (dt,J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 0.16 (dq,J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 0.00 (m, 1H).
藉由使用與上述類似程序製備以下實例：
實例 結構 觀察到LC-MS [M+1] 實例 結構 觀察到LC-MS [M+1]
56
Figure 02_image233
 617.2 57
Figure 02_image235
 604.1
58
Figure 02_image237
 625.1 59
Figure 02_image239
 599.1
59b
Figure 02_image241
 625.1 59c
Figure 02_image243
 625.0
59d
Figure 02_image245
 643.1 59e
Figure 02_image247
 623.0
64
Figure 02_image249
 574.3      
可以藉由使用與上述類似程序製備以下實例：
實例 結構    實例 結構   
60
Figure 02_image251
    61
Figure 02_image253
   
62
Figure 02_image255
    63
Figure 02_image257
   
65
Figure 02_image259
    67
Figure 02_image261
   
68
Figure 02_image263
    69
Figure 02_image265
   
70
Figure 02_image267
    71
Figure 02_image269
   
72
Figure 02_image271
    73
Figure 02_image273
   
74
Figure 02_image275
    75
Figure 02_image277
   
76
Figure 02_image279
    77
Figure 02_image281
   
78
Figure 02_image283
    79
Figure 02_image285
   
80
Figure 02_image287
    81
Figure 02_image289
   
82
Figure 02_image291
    83
Figure 02_image293
   
84
Figure 02_image295
         
[測定法] [用於RSV-A測定的方法]
使用Hep-2細胞(源自於在經輻射皮質酮化的離乳大鼠中生長的腫瘤，其係用56歲男性喉頭注射表皮樣癌組織，但後來經PCR DNA分析發現與HeLa細胞沒有區別)來培養基因型A的“Long”菌株RSV。當細胞病變效應(CPE)大於90%時，將燒瓶用RSV接種並收集病毒原液。使用液態氮將25%蔗糖培養基中的病毒原液速凍，以提高病毒穩定性。使用每孔8,000個細胞和在96孔板上培養3倍的病毒稀釋液，藉由組織培養感染劑量50% (TCID50 )定量病毒原液滴度，並培養4天。如在別處所述，還藉由噬斑形成單位(plaque forming unit)測定對病毒原液滴度進行定量。
經過廣泛的參數測試後，最終測定如下進行：使用生長培養基(不含苯酚紅的DMEM, 1% L-麩胺酸, 1% Penn/Strep, 1% 非必需胺基酸, 10% 熱滅活的FBS)將對照和測試化合物的2倍系列稀釋液兩次重複地添加到孔中，總體積為25 µL。然後將病毒原液以病毒感染劑量(multiplicity of infection；MOI)為0.1的量添加到孔中，體積為25 µL，使每個孔的總體積達到100 µL。MOI是使用PFU/mL或TCID50 (如果無法使用)計算的。每個96孔板都有一個6孔的對照柱，其中有細胞和病毒但沒有化合物 (陰性對照，最高CPE)，有細胞但沒有化合物或病毒的柱(陽性對照，最低CPE)，和沒有細胞或病毒或化合物的柱(背景板/試劑對照)。具有細胞但沒有病毒的對照孔提供額外的25 µL生長培養基，其中含有與接受病毒原液的那些孔相同量的蔗糖，以便在培養基和體積條件下保持一致。平板的外部孔中填滿125 µL的壕溝(moat)介質 (DMEM, 1% Penn/Strep)，以充當測試孔周圍的熱和蒸發壕溝。5天培養期後，使用ATPlite (每孔添加50 uL)讀取平板，該平板定量每個孔中存在的ATP量(細胞健康的量測)。使用Envision光度計讀取測定板。這些數據用於計算每種化合物的EC50 (表1)。EC50 範圍如下：A ＜0.2 μM；B ≥ 0.2 μM。
[表1] RSV-A之活性的摘要表
實例 人RSV-A (“Long” 菌株) EC50 實例 人RSV-A (“Long” 菌株) EC50
1 A 2 B
3 A 4 B
5 A 6 A
7 A 8 A
9 A 10 A
11 A 12 B
13 A 14 A
15 A 16 A
17 A 18 A
19 A 20 A
21 A 22 A
23 A 24 A
25 A 26 A
27 A 28 A
29 A 30 A
31 B 32 B
33 B 34 B
35 B 36 B
37 B 38 B
39 B 40 B
41 B 42 B
43 B 44 B
45 B 46 B
47 B 48 B
49 A 50 A
51 A 52 A
53 A 54 A
55 A 55c A
55d A 56 B
57 B 58 B
59 B 59b B
59c B 59d A
59e A 64 A
66 A      
[MPV抗病毒測定的方法]
使用重組版本的HMPV CAN97-83對HMPV抗病毒活性進行評估，該重組版本經工程改造成可在病毒基因組3’端 (MPV-GFP1, ViraTree)包含增強的綠色螢光蛋白(eGFP)的編碼序列。在測定前一天，將Vero E6細胞 (ATCC＃CCL-7)以12,000個細胞/100 µL/孔的密度接種到96孔細胞板 (VENDOR)中。篩選當天，從孔中吸出細胞培養基，並用無血清的含有1%青黴素-鏈黴素 (Invitrogen) (SF-EMEM)的經Eagle改質的必需培養液(EMEM, ATCC＃)洗滌細胞兩次。藉由每孔分配100 µL SF-EMEM並立即從孔中吸出洗滌介質來進行細胞洗滌。在第二個洗滌步驟之後，將含有0.5 µg/mL TPCK-胰蛋白酶 (VENDOR)和1%青黴素-鏈黴素的無血清OptiMEM (Invitrogen) (SF-OptiMEM)以50 µL/孔的量添加到細胞中。使用JANUS自動化液體處理系統(VENDOR)將化合物添加到96孔板中。首先將化合物以1：50的比例稀釋到含有SF-OptiMEM的96孔中間板中，然後轉移到測定板中(25 µL/孔)。使用1/2逐步稀釋，以8 µM或2 µM的最終濃度重複地對每種測試化合物進行測試，總共8個點。藉由製備病毒感染劑量(MOI)等於0.05/25 µL的MPV-GFP1工作原液並將25 µL病毒接種液等分到化合物和陽性對照孔中進行病毒感染。將SF-OptiMEM (25 µL/孔)添加到適當的孔中，以用作測定的無病毒陰性對照。所有孔的最終DMSO濃度為0.5%。將板在32℃，5% CO2 下培養5天。5天培養後，使用Spectramax i3X讀板儀 (VENDOR)在(X) nM波長下測量eGFP螢光強度。使用以下公式計算病毒抑制百分比： y = [100 - (XQ /XP )] x 100 其中XQ 是在含有重組MPV-GFP1感染的，經化合物處理的細胞的孔中測得的螢光強度，且XP 是在含有經重組病毒感染的未處理細胞的孔中測得的平均螢光強度。然後使用四參數曲線邏輯斯諦方程式(logistic equation)藉由非線性回歸計算EC50 值。所用的曲線擬合模型是XLFit劑量反應一部位模型200(XLFit Dose Response One Site Model 200)： y = (A+(B/(1+((x/C)^D)))) 其中A是最小y值，B是最大y值，C是logEC50 值，D是斜率因子。每種化合物的EC50 列在表2中，且EC50 範圍如下：A ＜0.2 μM；B ≥ 0.2 μM。
[表2] hMPV之活性的摘要表
實例 rHMPV-GFP EC50 實例 rHMPV-GFP EC50
1 B 2 -
3 B 4 B
5 B 6 B
7 A 8 A
9 A 10 B
11 B 12 -
13 B 14 -
15 - 16 -
19 A 20 A
21 - 22 A
23 A 24 A
25 A 26 A
27 A 28 A
29 B 30 B
47 B 48 B
49 B 51 B
55c A 55d A
66 A      
儘管已經參照本發明的較佳實施例具體示出和描述本發明，但是本案所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在不脫離所附申請專利範圍所涵蓋的本發明之範圍的情況下，可以在形式和細節上進行各種改變。
無。
無。
Figure 110102706-A0101-11-0002-3
無。

Claims (23)

  1. 一種式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 03_image003
    其中， A為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基； B為O或S； R1 和R2 各自獨立地為氫或視需要經取代之C1 -C4 烷基；或者，R1 和R2 連同其所附接之碳原子一起形成視需要經取代之3至6員環狀環； R3 為選自由以下所組成之群組：氫、羥基和視需要經取代之C1 -C6 烷氧基； R4 為選自由以下所組成之群組：氫、視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C2 -C6 烯基、視需要經取代之C2 -C6 炔基、視需要經取代之C3 -C6 環烷基和視需要經取代之3至6員雜環； Z為選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、氰基、視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C3 -C6 環烷基和視需要經取代之C1 -C6 烷氧基； E為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基或視需要經取代之雜環； G為NR5 R6 ； R5 、R6 各自獨立地為選自： 1) 氫、 2) 視需要經取代之C1 -C6 烷基、 3) 視需要經取代之C3 -C6 環烷基、 4) 視需要經取代之3-6員雜環、 5) 視需要經取代之芳基、 6) 視需要經取代之雜芳基、 7) -C(=O)R7 、 8) -C(=O)OR7 、 9) -C(=O)NHR7 、 10) -C(=NH)R7 、 11) -C(=NH)NHR7 、 12) -C(=NH)NHCN、 13) -C(=NH)NHC(=O)R7 、 14) -SO2 R7 、及 15) -SO2 NHR7 ， 或者，R5 和R6 連同其所附接之氮一起形成視需要經取代之3至8員雜環； 其中，R7 為選自由以下所組成之群組：氫、視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C3 -C6 環烷基、視需要經取代之3至6員雜環、視需要經取代之芳基和視需要經取代之雜芳基；及 N為1、2或3。
  2. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，E為選自以下所列之群組：
    Figure 03_image298
    。
  3. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，G為選自以下之群組：
    Figure 03_image007
    。
  4. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，所述化合物為式(IIIa)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 03_image301
    其中，A、G、n、E、R3 和R4 係如請求項1所定義者。
  5. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，所述化合物為式(Va’)至式(Vd’)之一者表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 03_image303
    其中，A、R4 、E和G係如請求項1所定義者。
  6. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，所述化合物為式(VIIa)和式(VIIb)之一者表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 03_image033
    其中，每個R11 獨立地為視需要經取代之-C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 烷氧基、視需要經取代之-C3 -C6 環烷基、鹵基、-CN或-NR7 R8 ；m為0、1、2、3、4或5；R8 為選自由以下所組成之群組：氫、視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C3 -C6 環烷基、視需要經取代之3至6員雜環、視需要經取代之芳基和視需要經取代之雜芳基，及A、G、R3 、R4 和R7 係如請求項1所定義者。
  7. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，所述化合物為式(VIIIa)至式(VIIIf)之一者表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、其酯或其前驅藥：
    Figure 03_image035
    其中，每個R11 獨立地為視需要經取代之-C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 烷氧基、視需要經取代之-C3 -C6 環烷基、鹵基、-CN或-NR7 R8 ；R8 為選自由以下所組成之群組：氫、視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C3 -C6 環烷基、視需要經取代之3至6員雜環、視需要經取代之芳基及視需要經取代之雜芳基；每個p獨立地為0、1、2或3；每個p’為0、1或2；每個m’獨立地為1、2或3；且G、R3 、R4 和R7 係如請求項1所定義者。
  8. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，所述化合物為式(Xa)、式(Xb)、式(Xc-1)、式(Xd)至式(Xh)、式(Xi-1)、式(Xj)、式(Xk-1)及式(Xm-1)之一者表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、其酯或其前驅藥：
    Figure 03_image306
    Figure 03_image053
    其中，每個R11 獨立地為視需要經取代之-C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 烷氧基、視需要經取代之-C3 -C6 環烷基、鹵基、-CN或-NR7 R8 ；R8 為選自由以下所組成之群組：氫、視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C3 -C6 環烷基、視需要經取代之3至6員雜環、視需要經取代之芳基及視需要經取代之雜芳基；每個R12 獨立地為氫、視需要經取代之-C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 烷氧基、視需要經取代之-C3 -C6 環烷基、鹵基、-CN或-NR7 R8 ；每個R13 為氫、鹵基、視需要經取代之-C1 -C6 烷基、視需要經取代之-C3 -C6 環烷基或視需要經取代之3至6員雜環；每個p獨立地為0、1、2或3；每個m’獨立地為1、2或3；且G、R3 、R4 和R7 係如請求項1所定義者。
  9. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，所述化合物為式(XIVa)至式(XIVb)之一者表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、其酯或其前驅藥：
    Figure 03_image051
    其中，每個R11 獨立地為視需要經取代之-C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 烷氧基、視需要經取代之-C3 -C6 環烷基、鹵基、-CN或-NR7 R8 ；每個R12 獨立地為氫、視需要經取代之-C1 -C6 烷基、視需要經取代之C1 -C6 烷氧基、視需要經取代之-C3 -C6 環烷基、鹵基、-CN或-NR7 R8 ；每個R13 為氫、鹵基、視需要經取代之-C1 -C6 烷基、視需要經取代之-C3 -C6 環烷基或視需要經取代之3至6員雜環；R8 為選自由以下所組成之群組：氫、視需要經取代之C1 -C6 烷基、視需要經取代之C3 -C6 環烷基、視需要經取代之3至6員雜環、視需要經取代之芳基及視需要經取代之雜芳基；且R7 、G和R4 係如請求項1所定義者。
  10. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，所述化合物為選自以下化合物或其醫藥上可接受之鹽： 化合物 結構 化合物 結構 1
    Figure 03_image310
     2
    Figure 03_image312
         3
    Figure 03_image314
     4
    Figure 03_image316
         5
    Figure 03_image318
     6
    Figure 03_image320
         7
    Figure 03_image322
     8
    Figure 03_image324
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    。
  11. 一種醫藥組合物，包括如請求項1至10中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  12. 一種在有需要的個體中治療或預防RSV感染的方法，包括對所述個體投予治療有效量的如請求項1至10中任一項所述之化合物或所述化合物的組合。
  13. 如請求項12所述之方法，其進一步包括對所述個體投予附加抗RSV試劑的步驟。
  14. 如請求項12所述之方法，其進一步包括對所述個體投予類固醇抗發炎化合物。
  15. 一種在其有需要的個體中治療RSV和流行性感冒的方法，包括對所述個體投予治療有效量的如請求項1至10中任一項所述之化合物及治療有效量的抗流感試劑。
  16. 如請求項14所述之方法，其中，所述化合物和所述附加抗RSV試劑為共調配的。
  17. 如請求項14所述之方法，其中，所述化合物和所述附加抗RSV試劑為共投予的。
  18. 如請求項14所述之方法，其中，相較於在其有需要預防性治療RSV感染的個體中達到相似結果所需的單獨投予附加抗RSV試劑，投予所述化合物允許以較低的劑量或頻率來投予所述附加抗RSV試劑。
  19. 一種在其有需要的個體中治療或預防HMPV感染的方法，包括對所述個體投予治療有效量的如請求項1至10中任一項所述之化合物或所述化合物的組合。
  20. 如請求項19所述之方法，其進一步包括對所述個體投予附加抗HMPV試劑的步驟。
  21. 如請求項19所述之方法，其進一步包括對所述個體投予類固醇抗發炎化合物。
  22. 如請求項20所述之方法，其中，所述化合物和所述附加抗HMPV試劑為共調配的。
  23. 如請求項20所述之方法，其中，所述化合物和所述附加抗HMPV試劑為共投予的。
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