ES2342776T3

ES2342776T3 - Moduladores benzoxazinil-amidociclopentil-heterociclicos de receptores de quimiocinas.

Info

Publication number: ES2342776T3
Application number: ES04759458T
Authority: ES
Inventors: Stephen D. Goble; Sander G. Mills; Lihu Yang; Alexander Pasternak
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2003-04-15
Filing date: 2004-04-09
Publication date: 2010-07-14
Anticipated expiration: 2024-04-09
Also published as: ZA200507796B; BRPI0409393A; DK1615699T3; AU2004231087A1; EP1615699B1; JP2006523702A; RU2005135432A; CN1802187A; WO2004092124A8; SI1615699T1; US7700591B2; NO20055376D0; CA2521950C; JP4440257B2; CY1110155T1; EP1615699A4; NZ543287A; AU2004231087B2; CN1802187B; US20060069088A1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un diastereómero individual del mismo, en la que: X es C, N, O o S; Y es O, S, SO, SO2 o NR9; Z es C o N; R1 es hidrógeno, -alquil C0-6-W-(alquil C0-6)-, -(alquil C0-6)-W-(alquil C0-6)-(cicloalquil C3-7)-(alquilo C0-6), -(alquil C0-6)-W-fenilo o -(alquil C0-6)-W-heterociclo, donde el alquilo, fenilo, heterociclo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1-7 sustituyentes halo, hidroxi, -O-alquilo C1-3, trifluorometilo, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -CO2R10, -CN, -NR10R10, -NR10COR10, -NR10SO2R11 o -CONR10R10 independientes; W es un enlace sencillo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CO2-, -CONR10- o -NR9-; R2 es -halo, -alquilo C0-6, alquil C0-6-W-alquilo C1-6, alquil C0-6-W-cicloalquilo C3-7, alquil C0-6-W-fenilo o alquil C0-6-W-heterociclo, donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-6 sustituyentes halo, trifluorometilo, -CN, -alquilo C1-6 o hidroxi; R3 es hidrógeno, -(alquil C0-6)-fenilo, -(alquil C0-6)-heterociclo, -(alquil C0-6)-cicloalquilo C3-7, -(alquil C0-6)-CO2R10, -(alquil C0-6)-(alquenil)-CO2R10, -(alquil C0-6)-SO3H, -(alquil C0-6)-W-alquilo C0-4, -(alquil C0-6)-CONR10-fenilo o -(alquil C0-6)-CONR12-V-CO2R10, y donde R3 no es nada cuando X es 0, y donde el alquilo C0-6 está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes halo, hidroxi, -alquilo C0-6, -O-alquilo C1-3, trifluorometilo o -alquil C0-2-fenilo sustituyentes, y donde el fenilo, heterociclo, cicloalquilo y alquilo C0-4 está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -C0-3-CO2R10, -CN, -NR10R10, -ONR10R10 o -heterociclo C0-3 independientes, y donde el fenilo y el heterociclo pueden estar condensados con otro heterociclo, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO2R10 o alquilo C1-3, y donde el alqueno está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halo, trifluorometilo, alquilo C1-3, fenilo o heterociclo; V es alquilo C1-6 o fenilo; R12 es hidrógeno, alquilo C1-4, o R12 se une mediante una agrupación de 1-5 carbonos a uno de los carbonos de V para formar un anillo; R4 no es nada cuando X es O o N o cuando un doble enlace une los carbonos a los que están unidos R3 y R6, o R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquil C1-3-hidroxi, -O-alquilo C1-3, -CO2R10, -CONR10R10 o -CN; o R3 y R4 se unen para formar un anillo 1H-indenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzotiofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzotiofuranilo, 6H-ciclopenta[d]isoxazol-3-olilo, ciclopentanilo o ciclohexanilo, estando el anillo formado opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -C0-3-CO2R10, -CN, -NR10R10, -CONR10R10 o -heterociclilo C0-3; o R3 y R5 o R4 y R6 se unen para formar un anillo fenilo o heterociclilo, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1-7 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -CO2R10. -CN, -NR10R10 o -CONR10R10 independientes; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquil C1-6-CO2R10, alquil C1-6-hidroxi, -O-alquilo C1-3 o halo, o =O, cuando R5 o R6 se conecta al anillo mediante un doble enlace; cuando Z = C, R es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-6 fluoro, -O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-6 fluoro, -NR10R10, -NR10CO2R11, -NR10CONR10R10, -NR10-SO2-NR10R10, -NR10-SO2-R11, heterociclo, -CN, -CONR10R10, -CO2R10, -NO2, -S-R10, -SO-R11, -SO2-R11 o -SO2-NR11R11; cuando Z = N, R7 no es nada o es óxido (dando como resultado un N-óxido de piridina); R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, cloro, fluoro, bromo o fenilo; R9 es SO2R11, COR10, CONHR10, CO2R11 o SO2NHR10; R10 es hidrógeno, -alquilo C1-6, bencilo, fenilo o -alquil C0-6-cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o trifluorometilo independientes; R11 es alquilo C1-6, -alquil C0-6-cicloalquilo C3-6, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o trifluorometilo independientes; n1 y n2 son independientemente 0, 1 ó 2, donde la suma de n1 y n2 es 0, 1, 2 ó 3; y la línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace.

Description

Moduladores benzoxazinil-amidociclopentil-heterocíclicos de receptores de quimiocinas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de ciclopentilo unidos a un grupo benzoxazinilo a través de un resto amido utilizando el nitrógeno del anillo de la benzoxazina. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de ciclopentilo unidos a un grupo benzoxazinilo a través de un resto amido utilizando el nitrógeno del anillo de la benzoxazina, y sustituidos además con un resto heterocíclico, útiles como moduladores de receptores de quimiocinas.

Las quimiocinas son una familia de citocinas proinflamatorias pequeñas (70-120 aminoácidos) con actividades quimiotácticas potentes. Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que se liberan por una amplia diversidad de células para atraer diversas células tales como monocitos, macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a sitios de inflamación (revisado en Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991) y Murphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)). Estas moléculas estaban definidas originariamente por cuatro cisteínas conservadas y divididas en dos subfamilias basándose en la disposición del primer par de cisteínas. En la familia de quimiocinas CXC, que incluye IL-8, GRO\alpha, NAP-2 e IP-10, estas dos cisteínas están separadas por un solo aminoácido, mientras que en la familia de quimiocinas CC, que incluye RANTES, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1\alpha, MIP-1\beta y eotaxina, estos dos restos están adyacentes.

Las \alpha-quimiocinas, tales como interleucina-8 (IL-8), proteína activadora de neutrófilos-2 (NAP-2) y proteína de actividad estimulante del crecimiento de melanoma (MGSA), son quimotácticas principalmente para neutrófilos, mientras que las \beta-quimiocinas tales como RANTES, MIP-1\alpha, MIP-1\beta, proteína qumiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y eotaxina son quimiotácticas para macrófagos, monocitos, células T, eosinófilos y basófilos (Deng, y col., Nature, 381, 661-666 (1996)).

Las quimiocinas se secretan por una amplia diversidad de tipos celulares y se unen a receptores acoplados a proteína G (GPCR) específicos (revisado en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)) presentes en leucocitos y otras células. Estos receptores de quimiocinas forman una subfamilia de GPCR que, en la actualidad, está constituida por quince miembros caracterizados y varios receptores huérfanos. A diferencia de los receptores para quimioatrayentes promiscuos tales como C5a, fMLP, PAF y LTB4, los receptores de quimiocinas se expresan más selectivamente en subconjuntos de leucocitos. Por lo tanto, la generación de quimiocinas específicas proporciona un mecanismo para el reclutamiento de subconjuntos de leucocitos particulares.

Al unirse a sus ligandos afines, los receptores de quimiocinas transducen una señal intracelular a través de la proteína G trimérica asociada, dando como resultado un aumento rápido en la concentración de calcio intracelular. Existen al menos siete receptores de quimiocinas humanos que se unen a o responden a \beta-quimiocinas con el patrón de característico siguiente: CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-1\alpha, MIP-1\beta, MCP-3, RANTES] Ben-Barruch, y col., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, y col, Cell, 72, 415-425 (1993)); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2A" o "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2A") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4]; CCR-3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [Eotaxina, Eotaxina 2, RANTES, MCP-2, MCP-3] (Rollins, y col., Blood, 90, 908-928 (1997)); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [MIP-1\alpha, RANTS, MCP-1] (Rollins, y col., Blood, 90, 908-928 (1997)); CCR-5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") [MIP-1\alpha, RANTES, MIP-1\beta] (Sanson, y col., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)); y el antígeno de grupo sanguíneo Duffy [RANTES, MCP-1] (Chaudhun, y col., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)). Las \beta-quimiocinas incluyen eotaxina, MIP ("proteína inflamatoria de macrófagos"), MCP ("proteína quimioatrayente de monocitos") y RANTES ("regulado por activación, expresado y secretado por células T normales") entre otras quimiocinas.

Se ha implicado a receptores de quimiocinas tales como CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4 como mediadores importantes de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, incluyendo asma, rinitis y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Los seres humanos que son homocigotos para la deleción de 32 pares de bases en el gen de CCR-5 parecen tener menos susceptibilidad a la artritis reumatoide (Gomez, y col., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 (1999)). Una revisión del papel de los eosinófilos en la inflamación alérgica se proporciona por Kita, H., y col., J. Exp. Med. 183, 2421-2426 (1996). Una revisión general del papel de las quimiocinas en la inflamación alérgica se proporciona por Lustger, A.D., New England J. Med., 338(7), 426-445(1998).

Un subconjunto de quimiocinas son quimioatrayentes potentes para monocitos y macrófagos. La mejor caracterizada de éstas es MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos-1), cuyo receptor primario es CCR2. La MCP-1 se produce en una diversidad de tipos celulares en respuesta a estímulos inflamatorios en diversas especies, incluyendo roedores y seres humanos, y estimula la quimiotaxis en monocitos y un subconjunto de linfocitos. En particular, la producción de MCP-1 se correlaciona con la infiltración de monocitos y macrófagos en sitios inflamatorios. La deleción de MCP-1 o CCR2 por recombinación homóloga en ratones da como resultado una atenuación marcada del reclutamiento de monocitos en respuesta a una inyección de tioglicolato y a la infección por Listeria monocytogenes (Lu y col., J. Exp. Med., 187, 601-608 (1998); Kurihara y col. J. Exp. Med., 186, 1757-1762 (1997); Boring y col. J. Clin. Invest., 100, 2552-2561 (1997); Kuziel y col. Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 12053-12058 (1997)). Además, estos animales muestran una infiltración de monocitos reducida en lesiones granulomatosas inducidas por la inyección de antígenos de esquistosoma o micobacterianos (Boring y col. J. Clin. Invest., 100, 2552-2561 (1997); Warmington y col. Am J. Path., 154, 1407-1416 (1999)). Estos datos sugieran que la activación de CCR2 inducida por MCP-1 desempeña un papel principal en el reclutamiento de monocitos hacia sitios inflamatorios y que el antagonismo de esta actividad producirá una supresión suficiente de la respuesta inmune para producir beneficios terapéuticos en enfermedades inmunoinflamatorias y autoinmunes.

Por consiguiente, los agentes que modulan receptores de quimiocinas tales como el receptor CCR-2 serían útiles en dichos trastornos y enfermedades.

Además, el reclutamiento de monocitos hacia lesiones inflamatorias en la pared vascular es un componente principal de la patogénesis de la formación de placas aterogénicas. La MCP-1 se produce y secreta por células endoteliales y células musculares lisas de la íntima después de una lesión en la pared vascular en afecciones hipercolesterolémicas. Los monocitos reclutados en el sitio de la lesión se infiltran en la pared vascular y se diferencian a células espumosas en respuesta a la MCP-1 liberada. Varios grupos han demostrado ahora que el tamaño de la lesión aórtica, el contenido de macrófagos y la necrosis se atenúan en ratones MCP-1 -/- o CCR2 -/- retrocruzados con ratones transgénicos APO-E -/-, LDL-R -/- o Apo B mantenidos con dietas ricas en grasa (Boring y col. Nature, 394, 894-897 (1998); Gosling y col. J. Clin. Invest, 103, 773-778 (1999)). Por lo tanto, los antagonistas de CCR2 pueden inhibir la formación de una lesión aterosclerótica y la progresión patológica alterando el reclutamiento y la diferenciación de monocitos en la pared arterial.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de ciclopentilo unidos a un grupo benzoxazinilo a través de un resto amido utilizando el nitrógeno del anillo de la benzoxazina, y sustituidos adicionalmente con un resto heterocíclico, representándose dichos compuestos por la fórmula I:

1

Estos compuestos son útiles como moduladores del receptor de quimiocinas CCR-2. La presente invención se refiere además a compuestos que son moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas y son útiles en la prevención o tratamiento de ciertos trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, enfermedades alérgicas, afecciones atópicas incluyendo rinitis alérgica, dermatitis, conjuntivitis y asma, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de dichas enfermedades en las que están implicados receptores de quimiocinas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula I:

2

o una sal farmacéuticamente aceptable del os mismos, o un diastereómero individual de los mismos, en la que:

\global\parskip0.850000\baselineskip

X es C, N, O o S;

Y es O, S, SO, SO_{2} o NR^{9};

Z es C o N;

R^{1} es hidrógeno, -alquil C_{0-6}-W-(alquilo C_{1-6})-, -(alquil C_{0-6})-W-(alquil C_{0-6})-(cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{0-6}), -(alquil C_{0-6})-W-fenilo o -(alquil C_{0-6})-W-heterociclo, donde el alquilo, fenilo, heterociclo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1-7 sustituyentes halo, hidroxi, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10}, -NR^{10}COR^{10}, -NR^{10}SO_{2}R^{11} o -CONR^{10}R^{10} independientes;

W es un enlace sencillo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, -CO_{2}-, -CONR^{10}- o -NR^{9}-;

R^{2} es -halo, -alquilo C_{0-6}, alquil C_{0-6}-W-alquilo C_{0-6}, alquil C_{0-6}-W-cicloalquilo C_{3-7}, alquil C_{0-6}-W-fenilo o alquil C_{0-6}-W-heterociclo, donde el alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-6 sustituyentes halo, trifluorometilo, -CN, -alquilo C_{1-6} o hidroxi;

R^{3} es hidrógeno, -(alquil C_{0-6})-fenilo, -(alquil C_{0-6})-heterociclo, -(alquil C_{0-6})-cicloalquilo C_{3-7}, -(alquil C_{0-6})-CO_{2}R^{10}, -(alquil C_{0-6})-(alquenil C_{2-6})-CO_{2}R^{10}, -(alquil C_{0-6})-SO_{3}H, -(alquil C_{0-6})-W-alquilo C_{0-4}, -(alquil C_{0-6})-
CONR^{10}-fenilo, -(alquil C_{0-6})-CONR^{12}-V-CO_{2}R^{10}, y donde R^{3} no es nada cuando X es O, y donde el alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, hidroxi, -alquilo C_{0-6}, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o -alquil C_{0-2}-fenilo, y donde el fenilo, piridilo, diazolilo, tetrazolilo, tiadiazolonilo, oxadiazolonilo, tiazolfenilo, N-óxido de piridilo, heterociclo, cicloalquilo o alquilo C_{0-4} está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}R^{10}, -CN, -(alquil C_{0-6})-C(O)-(alquilo C_{0-6}), -NR^{10}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -(alquil C_{0-3})-heterociclo independientes, y donde el fenilo y el heterociclo pueden estar condensados con otro heterociclo, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO_{2}R^{10} o -alquilo C_{1-3}, y donde el alquenilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halo, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, fenilo o heterociclo;

V es alquilo C_{1-6} o fenilo;

R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o R^{12} se une mediante una agrupación de 1-5 carbonos a uno de los carbonos de V para formar un anillo;

R^{4} no es nada cuando X es O o N o cuando un doble enlace une los carbonos a los que están unidos R^{3} y R^{6}, o R^{4} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{0-6}, alquil C_{0-6}-hidroxi, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -CN;

o R^{3} y R^{4} se unen para formar un anillo 1H-indenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzotiofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzotiofuranilo, 6H-ciclopenta[d]isoxazol-3-olilo, ciclopentanilo o ciclohexanilo, estando el anillo formado opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -heterociclilo C_{0-3};

o R^{3} y R^{5} o R^{4} y R^{6} se unen para formar un anillo fenilo o heterociclilo, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1-7 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10} o -CONR^{10}R^{10} independientes;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-CO_{2}R^{10}, alquil C_{1-6}-hidroxi, -O-alquilo C_{1-3} o halo; o =O, cuando R^{5} o R^{6} se conecta al anillo mediante un doble enlace;

cuando Z = C, R^{7} es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1-6 fluoro, -O-alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1-6 fluoro, -NR^{10}R^{10}, -NR^{10}CO_{2}R^{11}, -NR^{10}CONR^{10}R^{10}, -NR^{10}-SO_{2}-NR^{10}R^{10}, -NR^{10}-SO_{2}-R^{11}, heterociclo, -CN, -CONR^{10}R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -NO_{2}, -S-R^{10}, -SO-R^{11}, -SO_{2}-R^{11} o -SO_{2}-NR^{11}R^{11};

cuando Z = N, R^{7} no es nada o es óxido (dando como resultado un N-óxido de piridina);

R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, cloro, fluoro, bromo o fenilo;

R^{9} es SO_{2}R^{11}, COR^{10}, CONHR^{10}, CO_{2}R^{11} o SO_{2}NHR^{10};

R^{10} es hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, bencilo, fenilo o -alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o trifluorometilo independientes;

R^{11} es alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o trifluorometilo;

n^{1} y n^{2} son independientemente 0, 1 ó 2, donde la suma de n^{1} y n^{2} es 0, 1, 2 ó 3; y

la línea discontinua representa un enlace opcional.

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Los compuestos de la presente invención incluyen los de fórmula Ia:

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3

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, e Y son como se han definido anteriormente para la Fórmula I,

y en la que R^{13} y R^{14}, son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, hidroxi, -alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}H, -C_{0-3}-CO_{2}alquilo C_{1-3}, -CN o -heterociclo C_{0-3},

o R^{13} y R^{14} se unen para formar un heterociclo que está condensado con el anillo fenilo, y que a su vez puede estar sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO_{2}R^{10} o -alquilo C_{1-3} independientes; y

n es 0, 1 ó 2,

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Los compuestos de la presente invención también incluyen los de fórmula Ib:

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4

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos, en la que la línea discontinua representa un enlace opcional, y R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{13}, R^{14}, Y y n son como se han definido anteriormente para Ia.

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Los compuestos de la presente invención también incluyen los de fórmula Ic:

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5

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{13}, R^{14}, Y y n son como se han definido anteriormente para Ia, y

en la que Het es un heterociclo.

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Los compuestos de la presente invención también incluyen los de fórmula Id:

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6

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o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{10}, Y, W y n son como se han definido anteriormente para Ia

y en la que la cadena de carbonos C_{1-4} está opcionalmente sustituida con 1-4 sustituyentes halo, hidroxi, -alquilo C_{0-6}, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o -alquil C_{0-2}-fenilo independientes,

o donde la cadena de carbonos C_{1-4} es parte de un anillo cicloalquilo C_{3-7}.

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Los compuestos de la presente invención también incluyen los de fórmula Ie:

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7

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o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{13}, R^{14}, X, Y y n son como se han definido anteriormente para formula Ia, y

en la que las líneas discontinuas representan un enlace opcional, y

en la que mm es 1 ó 2, y

en la que cada uno de A, B y D es independientemente C, N, O o S; o A, B y D, junto con mm = 2, forman un anillo fenilo; o en combinación forman un heterociclo cuando al menos uno de X, A, B, D es N, O o S.

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Otros compuestos de la presente invención también incluyen los de fórmula If:

8

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}; R^{7}, R^{13} y R^{14}, son como se han definido anteriormente para Ia,

o en la que R^{13} y R^{14} se unen para formar un heterociclo condensado con el anillo fenilo, y en la que el heterociclo está a su vez opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO_{2}R^{10} o -alquilo C_{1-3} independientes.

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Los compuestos de la presente invención también incluyen los de fórmula Ig:

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o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos, en la que la línea discontinua representa un enlace opcional y R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{13} y R^{14} son como se han definido anteriormente para Ia.

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Los compuestos de la presente invención también incluyen los de fórmula Ih:

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o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{13} y R^{14} son como se han definido anteriormente para Ia; y

en la que Het es un heterociclo.

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Los compuestos de la presente invención también incluyen los de fórmula Ii:

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o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{10} y W son como se han definido anteriormente para Ia; y

en la que y W son está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes halo, hidroxi, -alquilo C_{0-6}, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o -alquil C_{0-2}-fenilo independientes.

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En ciertas realizaciones de la invención X es C, Y es -O- y Z es C.

Además, en ciertas realizaciones de la invención, R^{1} es -alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-O-alquil C_{1-6}- o -(alquil C_{0-6})-(cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{0-6}), donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1-7 sustituyentes halo, hidroxi, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, -alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10} o
-CONR^{10}R^{10} independientes.

En otra realización de la presente invención, R^{1} es -alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes halo, hidroxi, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o -CO_{2}R^{10} independientes; o que R^{1} es -alquil C_{0-6}-O-alquil C_{1-6}- opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes halo, trifluorometilo o -CO_{2}R^{10} independientes; o que R^{1} es -(cicloalquil C_{3-5})-(alquilo C_{0-6}) opcionalmente sustituido con 1-7 sustituyentes halo, hidroxi, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o -CO_{2}R^{10} independientes.

En otra realización de la presente invención, R^{1} es -alquilo C_{1-6}, -alquilhidroxi C_{1-6} o -alquilo C_{1-6} sustituido con 1-6 fluoro.

En otra realización más de la presente invención, R^{1} es isopropilo, hidroxietilo o trifluorometilo.

En la presente invención, R^{2} puede ser -alquilo C_{1-6} sustituido con 1-6 fluoro, -O-alquilo C_{1-6} sustituido con 1-6 fluoro, cloro, bromo o fenilo. Además, R^{2} puede ser trifluorometilo, trifluorometoxi, cloro, bromo o fenilo. En ciertas realizaciones, R^{2} es trifluorometilo.

En la presente invención se incluyen compuestos en los que, cuando X no es O, R^{3} es fenilo, heterociclo, cicloalquilo C_{3-7}, alquilo C_{1-6}, -CO_{2}R^{10} o -CONH-V-CO_{2}R^{10}; donde V es -alquil C_{1-6}- o fenilo; y donde el fenilo, heterociclo, cicloalquilo C_{3-7} y alquilo C_{1-6} están independientemente sustituidos opcionalmente con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, -alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CN, -heterociclo o -CONR^{10}R^{10} independientes.

También se incluyen en la presente invención compuestos en los que, cuando X no es O, R^{3} es fenilo, heterociclo, alquilo C_{1-4}, -CO_{2}R^{10} o -CONH-V-CO_{2}R^{10}; donde V es -alquilo C_{1-6} o fenilo; y en los que cada uno del fenilo, heterociclo y alquilo C_{1-4} está independientemente sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes halo, hidroxi, -alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10} o -heterociclo independientes.

La presente invención también incluye compuestos en los que, cuando X no es O, R^{3} se selecciona entre los siguientes

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En ciertas realizaciones de la invención, cuando X es C, R^{4} es hidrógeno, hidroxi, -CN o -F.

En la presente invención, R^{3} y R^{4} pueden unirse para formar un anillo 1H-indeno o 2,3-dihidro-1H-indeno, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, hidroxi, -alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10} o -heterociclilo independientes.

Además, R^{5} y R^{6} pueden ser independientemente hidrógeno, hidroxi, -CH_{3}, -O-CH_{3} u oxo.

En la presente invención, cuando Z no es N, R^{7} puede ser H, F o hidroxi.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R^{8} es H.

\newpage

En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (I), o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o a un diastereómero individual de los mismos, en la que:

X es C;

Y es O, S, SO, SO_{2} o NR^{9};

Z es C o N;

R^{1} es hidrógeno, -alquil C_{0-6}-W-(alquil C_{0-6})-, -(alquil C_{0-6})-W-(alquil C_{0-6})-(cicloalquil C_{3-7})-(alquil C_{0-6}),
-(alquil C_{0-6})-W-fenilo o -(alquil C_{0-6})-W-heterociclo, donde el alquilo, fenilo, heterociclo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1-7 sustituyentes halo, hidroxi, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10}, -NR^{10}COR^{10}, -NR^{10}SO_{2}R^{11} o -CONR^{10}R^{10} independientes;

R^{2} es -halo, -alquilo C_{0-6}, alquil C_{0-6}-W-alquilo C_{1-6}, alquil C_{0-6}-W-cicloalquilo C_{3-7}, alquil C_{0-6}-W-fenilo o alquil C_{0-6}-W-heterociclo, donde el alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-6 sustituyentes halo, trifluorometilo, -CN, -alquilo C_{1-6} o hidroxi;

R^{3} es OH, -alquilo C_{0-6}, -(alquil C_{0-6})-fenilo, -(alquil C_{0-6})-heterociclo, -(alquil C_{0-6})-cicloalquilo C_{3-7}, -(alquil C_{0-6})-CO_{2}R^{10}, -(alquil C_{0-6})-(alquenil C_{2-6})-CO_{2}R^{10}, -(alquil C_{0-6})-SO_{3}H, -(alquil C_{0-6})-W-alquilo C_{0-4}, -(alquil C_{0-6})-CONR^{10}-fenilo, -(alquil C_{0-6})-CONR^{12}-V-CO_{2}R^{10}, -O-SO_{2}-fenil-alquilo C_{0-6}, -C(O)-N-(alquil C_{0-6})(alquilo C_{0-6}),
-oxazolil-alquilo C_{0-6}, -oxazolil-alquil C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}, fenilo, piridilo, diazolilo, tetrazolilo, tiadiazolonilo, oxadiazolonilo, tiazolfenilo o N-óxido de piridilo, y donde R^{3} no es nada cuando X es O, y donde el alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, hidroxi, -alquilo C_{0-6}, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o -alquil C_{0-2}-fenilo independientes, y donde el fenilo, piridilo, diazolilo, tetrazolilo, tiadiazolonilo, oxadiazolonilo, tiazolfenilo, N-óxido de piridilo, heterociclo, cicloalquilo o alquilo C_{0-4} está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}R^{10}, -CN, -(alquil C_{0-6})-C(O)-(alquilo C_{0-6}), -NR^{10}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -(alquil C_{0-3})-heterociclo independientes, y donde el fenilo y el heterociclo pueden estar condensados con otro heterociclo, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO_{2}R^{10} o -alquilo C_{1-3}, y donde el alquenilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halo, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, fenilo o heterociclo;

V es alquilo C_{1-6} o fenilo;

R^{4} no es nada cuando X es O o N o cuando un doble enlace une los carbonos a los que están unidos R^{3} y R^{6}, o R^{4} es hidroxi, alquilo C_{0-6}, alquil 1-3-hidroxi, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -CN;

R^{9} es SO_{2}R^{11}, COR^{10}, CONHR^{10}, CO_{2}R^{11} o SO_{2}NHR^{10};

R^{10} es hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, bencilo, fenilo o -alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o trifluorometil;

\newpage

R^{11} es alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o trifluorometilo independientes;

la línea discontinua representa un enlace opcional.

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En una realización de este aspecto, la presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (I), o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o a un diastereómero individual de los mismos, en la que:

X es C;

Y es O, S, SO, SO_{2} o NR^{9};

Z es C o N;

R^{1} es hidrógeno, -alquil C_{0-6}-W-(alquil C_{1-6})-, -(alquil C_{0-6})-W-(alquil C_{0-6})-(cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{0-6}),
-(alquil C_{0-6})-W-fenilo o -(alquil C_{0-6})-W-heterociclo, donde el alquilo, fenilo, heterociclo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1-7 sustituyentes halo, hidroxi, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10}, -NR^{10}COR^{10}, -NR^{10}SO_{2}R^{11} o -CONR^{10}R^{10} independientes;

R^{3} es OH, -alquilo C_{0-6}, -(alquil C_{0-6})-fenilo, -(alquil C_{0-6})-heterociclo, -(alquil C_{0-6})-cicloalquilo C_{3-7}, -(alquil C_{0-6})-CO_{2}R^{10}, -(alquil C_{0-6})-(alquenil C_{2-6})-CO_{2}R^{10}, -(alquil C_{0-6})-SO_{3}H, -(alquil C_{0-6})-W-alquilo C_{0-4}, -(alquil C_{0-6})-CONR^{10}-fenilo, -(alquil C_{0-6})-CONR^{12}-V-CO_{2}R^{10}, -O-SO_{2}-fenil-alquilo C_{0-6}, -C(O)-N-(alquil C_{0-6})(alquilo C_{0-6}),
-oxazolil-alquilo C_{0-6}, -oxazolil-alquil C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}, fenilo, piridilo, diazolilo, tetrazolilo, tiadiazolonilo, oxadiazolonilo, tiazolfenilo o N-óxido de piridilo, y donde R^{3} no es nada cuando X es 0, y donde el alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, hidroxi, -alquilo C_{0-6}, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o -alquil C_{0-2}-fenilo independientes, y donde el fenilo, piridilo, diazolilo, tetrazolilo, tiadiazolonilo, oxadiazolonilo, tiazolfenilo, N-óxido de piridilo, heterociclo, cicloalquilo o alquilo C_{0-4} está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}R^{10}, -CN, -(alquil C_{0-6})-C(O)-(alquilo C_{0-6}), -NR^{10}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -(alquil C_{0-3})-heterociclo independientes, y donde el fenilo y el heterociclo pueden estar condensados con otro heterociclo, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO_{2}R^{10} o -alquilo C_{1-3}, y donde el alquenilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halo, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, fenilo o heterociclo;

V es alquilo C_{1-6} o fenilo;

R^{4} no es nada cuando X es O o N o cuando un doble enlace une los carbonos a los que están unidos R^{3} y R^{6}, o R^{4} es hidroxi, alquilo C_{0-6}, alquil C_{1-3}-hidroxi, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -CN;

cuando Z = C, R^{7} es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1-6 fluoro, -O-alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1-6 fluoro, -NR^{10}R^{10}, -NR^{10}CO_{2}R^{11}, -NR^{10}CONR^{10}R^{10}, -NR^{10}-SO_{2}NR^{10}R^{10}, -NR^{10}-SO_{2}-R^{11}, heterociclo, -CN, -CONR^{10}R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -NO_{2}, -S-R^{10}, -SO-R^{11}, -SO_{2}-R^{11} o -SO_{2}-NR^{11}R^{11};

R^{9} es SO_{2}R^{11}, COR^{10}, CONHR^{10}, CO_{2}R^{11} o SO_{2}NHR^{10};

n^{1} y n^{2} son independientemente 0, 1 ó 2, donde la suma de n^{1} y n^{2} es 2; y

la línea discontinua representa un enlace opcional.

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En otra realización de este aspecto, la presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (I), o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o a un diastereómero individual de los mismos, en la que:

X es C;

Y es O, S, SO, SO_{2} o NR^{9};

Z es C o N;

V es alquilo C_{1-6} o fenilo;

\newpage

R^{9} es SO_{2}R^{11}, COR^{10}, CONHR^{10}, CO_{2}R^{11} o SO_{2}NHR^{10};

R^{11} es alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o trifluorometilo; independientes

n^{1} y n^{2} son independientemente 0, 1 ó 2, donde la suma de n^{1} y n^{2} es 3; y

la línea discontinua representa un enlace opcional.

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En otra realización más de este aspecto, la presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (1), o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o a un diastereómero individual de los mismos, en la que:

X es C;

Y es O, S, SO, SO_{2} o NR^{9};

Z es C o N;

V es alquilo C_{1-6} o fenilo;

R^{9} es SO_{2}R^{11}, COR^{10}, CONHR^{10}, CO_{2}R^{11} o SO_{2}NHR^{10};

n^{1} y n^{2} son independientemente 0, 1 ó 2, donde la suma de n^{1} y n^{2} es 4; y

la línea discontinua representa un enlace opcional.

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En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (I), o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o a un diastereómero individual de los mismos, en la que:

X es O

Y es O, S, SO, SO_{2} o NR^{9};

Z es C o N;

R^{2} es -halo, -alquilo C_{0-6}, alquil C_{0-6}-W-alquilo C_{1-6}, alquil C_{0-6}-W-cicloalquilo C_{3-7}, alquil C_{0-6}-W-fenilo o alquil C_{0-5}-W-heterociclo, donde el alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-6 sustituyentes halo, trifluorometilo, -CN, -alquilo C_{1-6} o hidroxi;

R^{3} es OH, -alquilo C_{0-6}, -(alquil C_{0-6})-fenilo, -(alquil C_{0-6})-heterociclo, -(alquil C_{0-6})-cicloalquilo C_{3-7}, -(alquil C_{0-6})-CO_{2}R^{10}, -(alquil C_{0-6})-(alquenil C_{2-6})-CO_{2}R^{10}, -(alquil C_{0-6})-SO_{3}H, -(alquil C_{0-6})-W-alquilo C_{0-4}, -(alquil C_{0-6})-CONR^{10}-fenilo, -(alquil C_{0-6})-CONR^{12}-V-CO_{2}R^{10}, -O-SO_{2}-fenil-alquilo C_{0-6}, -C(O)-N-(alquil C_{0-6})(alquilo C_{0-6}),
-oxazolil-alquilo C_{0-6}, -oxazolil-alquil C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}, fenilo, piridilo, diazolilo, tetrazolilo, tiadiazolonilo, oxadiazolonilo, tiazolfenilo o N-óxido de piridilo, y donde R^{3} no es nada cuando X es 0, y donde el alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, hidroxi, -alquilo C_{0-6}, -O-C-^alquilo, trifluorometilo o -alquil C_{0-2}-fenilo independientes, y donde el fenilo, piridilo, diazolilo, tetrazolilo, tiadiazolonilo, oxadiazolonilo, tiazolfenilo, N-óxido de piridilo, heterociclo, cicloalquilo o alquilo C_{0-4} está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -0-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}R^{10}, -CN, -(alquil C_{0-6})-C(O)-(alquilo C_{0-6}),
-NR^{10}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -(alquil C_{0-3})-heterociclo independientes, y donde el fenilo y el heterociclo pueden estar condensados con otro heterociclo, que a su vez puede estar sustituido independientemente con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO_{2}R^{10} o -alquilo C_{1-3}, y donde el alquenilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halo, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, fenilo o heterociclo;

V es alquilo C_{1-6} o fenilo;

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o R^{3} y R^{4} se unen para formar un anillo 1H-indenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzotiofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzotiofuranilo, 6H-ciclopenta[c]isoxazol-3-olilo, ciclopentanilo o ciclohexanilo, estando el anillo formado opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -heterociclo C_{0-3};

R^{9} es SO_{2}R^{11}, COR^{10}, CONHR^{10}, CO_{2}R^{11} o SO_{2}NHR^{10};

la línea discontinua representa un enlace opcional.

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En un tercero aspecto, la presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (1) o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o a un diastereómero individual de los mismos, en la que:

X es N;

Y es O, S, SO, SO_{2} o NR^{9};

Z es C o N;

R^{1} es hidrógeno, -alquil C_{0-6}-W-(alquil C_{1-6})-, -(alquil C_{0-6})-W(alquil C_{0-6})-(cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{0-6}),
-(alquil C_{0-6})-W-fenilo o -(alquil C_{0-6})-W-heterociclo, donde el alquilo, fenilo, heterociclo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1-7 sustituyentes halo, hidroxi, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10}, -NR^{10}COR^{10}, -NR^{10}SO_{2}R^{11} o -CONR^{10}R^{10} independientes;

V es alquilo C_{1-6} o fenilo;

o R^{3} y R^{4} se unen para formar un anillo 1H-indenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzotiofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzotiofuranilo, 6H-ciclopenta[d]isoxazol-3-olilo, ciclopentanilo o ciclohexanilo, estando el anillo formado opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -C_{0-3}-heterociclilo;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-CO_{2}R^{10}, alquil C_{1-6}-hidroxi, -O-alquilo C_{1-3} o halo; o =O, cuando R^{5} o R^{6} se conecta al anillo mediante un doble enlace;

R^{9} es SO_{2}R^{11}, COR^{10}, CONHR^{10}, CO_{2}R^{11} o SO_{2}NHR^{10};

la línea discontinua representa un enlace opcional.

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En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o a un diastereómero individual de los mismos, en la que:

X es O;

Y es O, S, SO, SO_{2} o NR^{9}; Z es C o N;

V es alquilo C_{1-6} o fenilo;

R^{3} y R^{4} se unen para formar un anillo 1H-indenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzotiofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzotiofuranilo, 6H-ciclopenta[d]isoxazol-3-olilo, ciclopentanilo o ciclohexanilo, estando el anillo formado opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -heterociclilo C_{0-3};

o R^{3} y R^{5} o R^{4} y R^{6} se unen para formar un anillo fenilo o heterociclilo, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1-7 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}; -CN, -NR^{10}R^{10} o -CONR^{10}R^{10} independientes;

cuando Z = C, R^{7} es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1-6 fluoro, -O-alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1-6 fluoro, -NR^{10}R^{10}, -NR^{10}CO_{2}R^{11}, - NR^{10}CONR^{10}R^{10}, -NR^{10}-SO_{2}.NR^{10}R^{10}, -NR^{10}-SO_{2}-R^{11}, heterociclo, -CN, -CONR^{10}R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -NO_{2}, -S-R^{10}, -SO-R^{11}, -SO_{2}-R^{11} o -SO_{2}-NR^{11}R^{11};

R^{9} es SO_{2}R^{11}, COR^{10}, CONHR^{10}, CO_{2}R^{11} o SO_{2}NHR^{10};

la línea discontinua representa un enlace opcional.

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Los compuestos representativos de la presente invención incluyen los presentados en los Ejemplos y sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales de los mismos.

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Los compuestos de la presente invención tienen al menos dos centros asimétricos en las posiciones 1 y 3 del anillo ciclopentilo y un centro asimétrico en la posición 4 del anillo que tiene X. Los centros asimétricos adicionales pueden estar presentes dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes de la molécula. Cada uno de estos centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretenden que todos los isómeros ópticos y diastereómeros posibles en las mezclas y en forma de compuestos puros o parcialmente purificados se incluya dentro del ámbito de esta invención. Las configuraciones absolutas de ciertos compuestos de esta orientación, donde los sustituyentes del anillo ciclopentilo (unidades de amida y amina) son cis, como se representa:

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Las configuraciones absolutas de ciertos compuestos de esta invención son las de la orientación que se representa:

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en la que el carbono que tiene el sustituyente de amina se designa como de configuración (R) absoluta y el carbono que tiene la subunidad de amida puede designarse como de configuración (S) o (R) absoluta dependiendo de la prioridad para R^{1}. Por ejemplo, si R es isopropilo, entonces la estereoquímica absoluta en el carbono que tiene la subunidad de amida sería (S) ya que se prefiere que las unidades de amida y amina tengan la disposición cis en el anillo ciclopentilo.

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Los dobles enlaces opcionales se representan como una línea discontinua que significa que el doble enlace puede estar presente o no. Como se aprecia por los expertos en la materia, considerando la fórmula I, cuando X es carbono, R^{4} puede residir sobre X sólo cuando no hay ningún doble enlace entre X y el carbono sobre el que R^{6} está
presente.

Las síntesis independientes de diastereómeros y enantiómeros o sus separaciones cromatográficas pueden conseguirse como se conoce en la técnica por modificación apropiada de la metodología descrita en el presente documento. Su estereoquímica absoluta puede determinarse por cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.

El término "alquilo" significa estructuras lineales o ramificadas y combinaciones de las mismas, que tienen el número indicado de átomos de carbono. Por lo tanto, por ejemplo, alquilo C_{1-6} incluye metilo, etilo, propilo, 2-propilo, s- y t-butilo, butilo, pentilo, hexilo, 1,1-dimetiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohe-
xilo.

El término "cicloalquilo" significa estructuras mono-, bi- o tri-cíclicas, opcionalmente combinadas con estructuras lineales o ramificadas, con el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclododecilmetilo, 2-etil-1-biciclo[4.4.0]decilo y simi-
lares.

El término "sustituido" o "sustituyente" con respecto a la sustitución sobre alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclo o algún otro grupo químico pretende incluir mono- y poli-sustitución con un sustituyente determinado hasta el punto en que se permita químicamente dicha sustitución individual y múltiple en cualquiera de los grupos químicos determinados. Debe entenderse que la definición de un sustituyente en una localización particular de una molécula es independiente de su definición en otras localizaciones de la molécula. Por lo tanto, por ejemplo, cuando R^{4} se define como -CONR^{10}R^{10}, cada R^{10} se selecciona independientemente entre los valores posibles del mismo; es decir, cada R^{10} puede ser igual o diferente de cualquier otro R^{10}.

La expresión "opcionalmente sustituido" pretende incluir tanto sustituido como sin sustituir. Por lo tanto, por ejemplo, alquilo opcionalmente sustituido, en el que halo era un sustituyente opcional, podría representar un propilo o fluoro-propilo.

Como se puede apreciar por los expertos en la materia, halo o halógeno, como se usa en el presente documento, pretende incluir cloro, fluoro, bromo y yodo. De forma análoga, C_{0-8}, como en alquilo C_{0-8}, se define para identificar que el grupo tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 carbonos en una disposición lineal o ramificada, de tal forma que alquilo C_{0}._{8} incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. De forma análoga, C_{0-6} se refiere a que un grupo tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada, y así sucesivamente con respecto a otras designaciones numéricas. C_{0}, como en alquilo C_{0}, es un enlace covalente directo cuando está en una posición de puente y es un hidrógeno cuando está en una posición terminal. El término "heterociclo", como se usa en el presente documento, pretende incluir los siguientes grupos: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilenodioxibenzoílo, tetrahidrofuranoílo y tetrahidrotienilo, y N-óxidos de los mismos.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir una toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesivas, u otro problema o complicación, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados en los que el compuesto de partida se modifica fabricando sales de ácidos o de sales del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de partida formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, estas sales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden prepararse a partir del compuesto de partida que contiene un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. En general, estas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se usan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo; etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las sales adecuadas se encuentran, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985,
p. 1418.

Ilustrativo de la invención es el uso de los compuestos desvelados en los Ejemplos y en el presente documento.

Los compuestos específicos de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por: los compuestos del título de los Ejemplos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y diastereómeros individuales de los mismos.

Los presentes compuestos son útiles en un procedimiento de modulación de la actividad del receptor de quimiocinas en un paciente que necesite dicha modulación, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto.

La presente invención se refiere al uso de los compuestos anteriores como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas. En particular, estos compuestos son útiles como modulares de los receptores de quimiocinas, en particular CCR-2.

La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas puede mostrarse por metodología conocida en la técnica, tal como el ensayo para determinar la unión de quimiocinas, como se describe por Van Riper, y col., J. Exp. Med., 177, 851-856 (1993), que puede adaptarse fácilmente para la medición de la unión a CCR-2.

La afinidad de receptor en un ensayo de unión a CCR-2 se determinó midiendo la inhibición de ^{125}I-MCP-1 en el receptor CCR-2 endógeno en diversos tipos celulares incluyendo monocitos, células THP-1, o después de la expresión heteróloga del receptor clonado en células eucariotas. Las células se suspendieron en tampón de unión (HEPES 50 mM, pH 7,2, MgCl_{2} 5 mM, CaCl_{2} 1 mM y BSA al 0,50%) con y añadidas al compuesto de ensayo o DMSO y ^{125}I-MCP-1 a temperatura ambiente durante 1 h para permitir la unión. Después, las células se recogieron en filtros GFB, se lavaron con tampón HEPES 25 mM que contenía NaCl 500 mM y se cuantificó el ^{125}I-MCP-1 unido a
células.

En un ensayo de quimiotaxis se realizó la quimiotaxis usando PBMC con un número de células T reducido aisladas de sangre venosa completa o sometida a leucoforesis y purificadas por centrifugación en Ficoll-Hypaque, seguida de formación de rosetas con eritrocitos de oveja tratados con neuraminidasa. Una vez aisladas, las células se lavaron con HBSS que contenía BSA 0,1 mg/ml y se suspendieron a 1 x 10^{7} células/ml. Las células se marcaron fluorescentemente en la oscuridad con Calcien-AM 2 \muM (Molecular Probes), durante 30 min a 37ºC. Las células marcadas se lavaron dos veces y se suspendieron a 5 x 10^{6} células/ml en RPMI 1640 con L-glutamina (sin rojo fenol) que contenía BSA a 0,1 mg/ml. Se añadió MCP-1 (Peprotech) a 10 ng/ml diluida en el mismo medio o en medio sólo a los pocillos del fondo (27 \mul). Se añadieron monocitos (150.000 células) al lado superior del filtro (30 \mul) después de una preincubación de 15 min con DMSO o con diversas concentraciones de compuesto de ensayo. Se añadió una concentración equivalente de compuesto de ensayo o DMSO al pocillo del fondo para evitar la dilución por difusión. Después de una incubación a 60 min a 37ºC, CO_{2}, al 5%, el filtro se retiró y el lado superior se lavó con HBSS que contenía BSA 0,1 mg/ml para eliminar las células que no habían migrado hacia el filtro. Se determinó la migración espontánea (quimiocinesis) en ausencia de quimioatrayente.

En particular, los compuestos de los ejemplos siguientes tenían actividad de unión al receptor CCR-2 en los ensayos mencionados anteriormente, generalmente con una CI_{50} de menos de aproximadamente 1 \muM. Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en su uso como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas.

Los receptores de quimiocinas de mamíferos proporcionan una diana para interferir con o promover la función de eosinófilos y/o linfocitos en un mamífero, tal como un ser humano. Los compuestos que inhiben o promueven la función del receptor de quimiocinas son particularmente útiles para modular la función de eosinófilos y/o linfocitos para fines terapéuticos. Por consiguiente, los compuestos que inhiben o promueven la función del receptor de quimiocinas serían útiles en el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de una amplia diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, enfermedades alérgicas, afecciones atópicas incluyendo rinitis alérgica, dermatitis, conjuntivitis y asma, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis.

Por ejemplo, puede administrarse un presente compuesto que inhibe una o más funciones de un receptor de quimiocinas de mamífero (por ejemplo, un receptor de quimiocinas humano) para inhibir (es decir, reducir o prevenir) la inflamación. Como resultado, se inhiben uno o más procesos inflamatorios tales como la emigración de leucocitos, la quimiotaxis, la exocitosis (por ejemplo de enzimas, histamina) o la liberación de mediadores inflamatorios.

Además de los primates, tales como seres humanos, pueden tratarse una diversidad de otros mamíferos de acuerdo con el procedimiento de la presente invención. Por ejemplo, pueden tratarse mamíferos incluyendo, pero sin limitación, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, de roedores o murinas. Sin embargo, el procedimiento también puede realizarse en otras especies tales como especies de aves (por ejemplo, pollos).

Las enfermedades y afecciones asociadas con inflamación e infección pueden tratarse usando los compuestos de la presente invención. En una realización, la enfermedad o afección es una en la que las acciones de linfocitos deben inhibirse o promoverse para modular la respuesta inflamatoria.

Las enfermedades o afecciones de seres humanos u otras especies que pueden tratarse con inhibidores de la función del receptor de quimiocinas incluyen, pero sin limitación: enfermedades y afecciones inflamatorias o alérgicas, incluyendo enfermedades respiratorias alérgicas tales como asma, particularmente asma bronquial, rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad pulmonar, neumonía por hipersensibilidad, neumonías eosinófilas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, neumonía eosinófila crónica), hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); respuestas de anafilaxia o hipersensibilidad sistémicas, alergias a fármacos (por ejemplo, penicilina, cefalosporinas), alergias a la picadura de insectos; enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes de comienzo juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet; rechazo de injertos (por ejemplo, en un transplante), incluyendo rechazo de aloinjerto o enfermedad de injerto contra huésped; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; esclerodermia; psoriasis (incluyendo psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea y de hipersensibilidad); miositis eosinófila, fascitis eosinófila; cánceres con infiltración leucocitaria de la piel o de los órganos. Pueden tratarse otras enfermedades o afecciones en las que deben inhibirse respuestas inflamatorias indeseables incluyendo, pero sin limitación, lesión de reperfusión, aterosclerosis, ciertos tumores malignos hematológicos, toxicidad inducida por citocinas (por ejemplo, choque séptico, choque endotóxico), polimiositis, dermatomiositis.

Las enfermedades o afecciones de seres humanos u otras especies que pueden tratarse con moduladores de la función del receptor de quimiocinas, incluyen, pero sin limitación: inmunosupresión, tal como la de individuos con síndromes de inmunodeficiencia tales como SIDA u otras infecciones víricas, individuos que se están sometiendo a terapia de radiación, quimioterapia, terapia para una enfermedad autoinmune o terapia farmacológica (por ejemplo, terapia con corticosteroides) que cause inmunosupresión; inmunosupresión debida a deficiencia congénita en la función del receptor u otras causas; y enfermedades infecciosas tales como enfermedades parasitarias incluyendo, pero sin limitación infecciones por helmintos tales como nematodos (vermes redondos), (Tricuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, vermes gancho, Estrongiloidosis, Triquinosis, filariasis), trematodos (duelas) (Esquistosomiasis, Clonorquiasis), cestodos (vermes cinta) (Equinococosis, parasitosis por Taenia saginata, Cisticercosis), vermes viscerales, larvas migratorias viscerales (por ejemplo, Toxocara), gastroenteritis eosinófila (por ejemplo, Anisaki sp., Phocanema sp.) y larvas migratorias cutáneas (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum). Además, el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunes mencionadas anteriormente también puede contemplarse para promotores de la función del receptor de quimiocinas si se contempla el suministro de un compuesto suficiente para causar la pérdida de expresión del receptor en células a través de la inducción de la internalización del receptor de quimiocinas o del suministro de un compuesto de forma que de como resultado el direccionamiento erróneo de la migración de las células.

Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de una amplia diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, afecciones alérgicas, afecciones atópicas, así como patologías autoinmunes. En una realización específica, la presente invención se refiere al uso de los presentes compuestos para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide o artritis psoriásica.

En otro aspecto, la presente invención puede usarse para evaluar supuestos agonistas o antagonistas específicos de receptores de quimiocinas incluyendo CCR-2. Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución de ensayos de exploración para determinar compuestos que modulen la actividad de receptores de quimiocinas. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para aislar mutantes de receptor que son herramientas de exploración excelentes para compuestos más potentes. Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos para receptores de quimiocinas, por ejemplo, por inhibición competitiva. Los compuestos de la presente invención también son útiles para la evaluación de supuestos moduladores específicos de los receptores de quimiocinas, incluyendo CCR-2. Como se aprecia en la técnica, la evaluación minuciosa de agonistas y antagonistas específicos de los receptores de quimiocinas anteriores se ha visto obstaculizada por la ausencia de disponibilidad de compuestos no peptidilo (metabólicamente resistentes) con alta afinidad de unión por estos receptores. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son productos comerciales que se comercializarán para estos fines.

La presente invención se refiere además a un procedimiento para la fabricación de un medicamento para modular la actividad del receptor de quimiocinas en seres humanos y animales que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un vehículo o diluyente farmacéutico.

La presente invención se refiere además al uso de los presentes compuestos para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de infección por un retrovirus, en particular, herpesvirus o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y el tratamiento de y el retraso de la aparición de las afecciones patológicas consiguientes tales como el SIDA. Se define que el tratamiento del SIDA o la prevención o tratamiento de la infección por VIH incluyen, pero sin limitación, el tratamiento de una amplia variedad de estados de la infección por VIH: SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), tanto sintomático como asintomático, y exposición real o potencial al VIH. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para tratar una infección por VIH después de que se sospeche una exposición a VIH en el pasado, por ejemplo, por transfusión sanguínea, trasplante de órganos, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, pinchazo accidental con una aguja o exposición a sangre de un paciente durante una
cirugía.

En un aspecto de la presente invención, puede usarse un presente compuesto en un procedimiento para inhibir la unión de una quimiocina o un receptor de quimiocinas, tal como CCR-2, de una célula diana, que comprende poner en contacto la célula diana con una cantidad del compuesto que es eficaz para inhibir la unión de la quimiocina al receptor de quimiocinas.

El sujeto tratado en los procedimientos anteriores es un mamífero, tal como un ser humano, hombre o mujer, en el que se desea la modulación de la actividad del receptor de quimiocinas. El término "modulación", como se usa en este documento, pretende incluir el antagonismo, agonismo, antagonismo parcial, agonismo inverso y/o agonismo parcial. La modulación puede referirse al antagonismo de la actividad del receptor de quimiocinas. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del presente compuesto que generará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando el investigador, veterinario, médico u otro
clínico.

El término "composición", como se usa en este documento, pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se obtenga como resultado, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el destinatario de la misma.

Las expresiones "administración de" y/o "administrar un" compuesto debería entenderse que significan proporcionar un compuesto de la invención al individuo que necesite tratamiento.

Como se usa en este documento, el término "tratamiento" se refiere tanto al tratamiento como a la prevención o terapia profiláctica de las afecciones mencionadas anteriormente. Un experto en la materia entiende la administración profiláctica de niveles farmacológicos subterapéuticos.

La terapia combinada para modular la actividad del receptor de quimiocinas para de este modo tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis, y las patologías señaladas anteriormente, se ilustra mediante la combinación de los compuestos de esta invención y otros compuestos conocidos para dichas utilidades.

Por ejemplo, para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de inflamación, los presentes compuestos pueden usarse junto con un agente antiinflamatorio o analgésico tal como un agonista de opiato, un inhibidor de la lipooxigenasa, tal como un inhibidor de la 5-lipooxigenasa, un inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucinas, tal como un inhibidor de interleucina-1, un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroideo o un agente antiinflamatorio supresor de citocinas, por ejemplo, con un compuesto tal como paracetamol, aspirina, codeína, embrel, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanilo, sunlindaco, tenidap y similares. De forma similar, los presentes compuestos pueden administrarse con un agente de alivio del dolor; un potenciador tal como cafeína, un antagonista H2, simeticona, hidróxido de aluminio o de magnesio; un descongestivante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxi-efedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; un diurético; y un antihistamínico sedante o no sedante.

Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o afecciones para las que son útiles los compuestos de la presente invención. Dichos otros fármacos pueden administrarse por una vía y en una cantidad usada comúnmente para los mismos, al mismo tiempo o de forma secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa al mismo tiempo que uno o más fármacos distintos, se genera una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que también contienen uno o más ingredientes activos distintos además de un compuesto de la presente invención.

Los ejemplos de otros ingredientes activos que pueden combinarse con un compuesto de la presente invención, administrarse por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas incluyen, pero sin limitación: (a) anta-
gonistas de VLA-4 tales como los descritos en los documentos US 5.510.332, WO95/15973, WO96/01644,
WO96/06108, WO96/20216, WO96/22966, WO96131206, WO96/40781, WO97/03094, WO97/02289,
WO 98/42656, WO98/53814, WO98/53817, WO98/53818, WO98/54207 y WO98/58902; (b) esteroides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina y otros inmunosupresores tipo FK-506; (d) antihistamínicos (antagonista de histamina H1) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina y similares; (e) antiasmáticos no esteroideos tales como agonistas \beta2 (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol y pirbuterol), teofillina, cromolín sódico, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrienos (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106.203), inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos (zileutón, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como derivados del ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufén, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco), derivados del ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilón, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (g) inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2); (h) inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); (i) otros antagonistas de los receptores de quimiocinas, especialmente CCR-1, CCR-2, CCR-3, CXCR-3 y CCR-5; (j) agentes de disminución del nivel de colesterol tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y colestipol), inhibidores de la absorción de colesterol (ezetimibe), ácido nicotínico, derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozilo, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato) y probucol; (k) agentes antidiabéticos tales como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina), inhibidores de la \alpha-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas (troglitazona y pioglitazona); (1) preparaciones de interferón beta (interferón beta-1\alpha, interferón beta-1\beta); (m) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos del mismo, antimetabolitos tales como azatioprina y 6-mercaptopurina y agentes quimioterápicos del cáncer
citotóxicos.

La proporción en peso del compuesto de la presente invención respecto al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con un AINE, la proporción en peso del compuesto de la presente invención respecto al AINE variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, en algunos casos de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Generalmente las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos estarán también dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso debería usarse una dosis eficaz de cada ingrediente activo.

En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse por separado o en combinación. Además, la administración de un elemento puede ser anterior a, simultánea a o posterior a la administración de otro agente o agentes.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal, inyección subcutánea o implante), por pulverización por inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, y pueden formularse en solitario o en combinación, en formulaciones de unidad de dosificación adecuadas que contienen vehículos, adyuvantes y excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales apropiados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado bovino, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos de la invención son eficaces para su uso en seres humanos.

Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse convenientemente en forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el procedimiento o el estado de las enfermedades. Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se obtenga como resultado, directamente o indirectamente, de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en una mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse por técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida a lo largo de un periodo prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante las técnicas descritas en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.

Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en una mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saporíferos y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas pueden formularse por suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y agentes saporíferos pueden añadirse para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse por adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saporíferos y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saporíferos.

Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes saporíferos y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran utilidad en la preparación de inyectables.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse por mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención. (Para los fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá elixires bucales y colutorios.)

La composición farmacéutica y procedimiento de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos como se han señalado en este documento, que se aplican habitualmente en el tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente.

En el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de afecciones que requieren la modulación del receptor de quimiocinas, un nivel de dosificación apropiado será generalmente de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal de paciente al día, que puede administrarse en una sola dosis o múltiples dosis. El nivel de dosificación será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg al día; o en algunos casos, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al día, de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg al día. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser de 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg al día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, en ciertos casos de 2,0 a 500, en otros casos de 3,0 a 200, y en otros casos más 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300,400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se trate. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.

Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden variarse y dependerán de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación farmacológica, la gravedad de la afección particular y el huésped que se someta a terapia.

Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen los siguientes significados presentados en forma de tabla. Las abreviaturas que no se presentan a continuación en la tabla tienen sus significados usados habitualmente a menos que se indique específicamente lo contrario.

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Abreviaturas de grupo alquilo

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Los Ejemplos que se muestran a continuación se desean como ilustración de ciertas realizaciones de la invención y no implican ninguna limitación de la invención.

A menos que se indique específicamente lo contrario, los procedimientos experimentales se realizaron en las siguientes condiciones. Todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente - es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC. La evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 pascales: 4,5-30 mm de Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC. El transcurso de las reacciones se siguió de cromatografía de capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se dan únicamente como ilustración. Los puntos de fusión están sin corregir y "d" indica descomposición. Los puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales preparados como se ha descrito. El polimorfismo puede producir el aislamiento de los materiales con diferentes puntos de fusión en algunas preparaciones. La estructura y la pureza de todos los productos finales se aseguraron por al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, espectrometría por resonancia magnética nuclear (RMN) o datos microanalíticos. Cuando se dan, los rendimientos sólo son ilustrativos. Cuando se dan, los datos de RMN están forma de valores delta (\delta) para los protones diagnósticos principales, dados en partes por millón (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz usando el disolvente indicado. Las abreviaturas convencionales usadas para las formas de las señales son: s. singlete; d. doblete; t. triplete; m. multiplete; a. ancho; etc. Además, "Ar" significa una señal aromática. Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; también se usan las siguientes abreviaturas: v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitros), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), equiv. (equivalente(s)).

En los siguientes Esquemas y Ejemplos se ilustran varios procedimientos para preparar los compuestos de esta invención. Los materiales de partida están disponibles en el mercado, se fabrican por procedimientos conocidos o se preparan como se ilustra en el presente documento.

Una de las rutas principales usadas para la preparación de compuestos dentro del alcance de la presente invención que tiene una estructura de ciclopentano 1,1,3-trisustituido 1-9 se representa en el Esquema 1. De acuerdo con esta ruta, los ceto ácidos 1-1 (preparación descrita en el Esquema 2A, Esquema 2B, Esquema 2C y Esquema 2D) se acoplan con las aminas 1-2 (preparación descrita en el Esquema 3). Esto puede realizarse de varias maneras, incluyendo convertir primero el ácido en su cloruro de ácido con un reactivo tal como cloruro de oxalilo y después combinarlo con la amina 1-2 en presencia de una base tal como trietilamina. Después, la cetoamida resultante 1-3 se reduce, por ejemplo, con borohidruro sódico para dar el alcohol correspondiente que después se protege (Greene, T; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY 1991) en forma de su éster de acetato, 1-4, en condiciones convencionales. Después, el grupo protector de Y se retira usando condiciones apropiadas para el Y. Por ejemplo, cuando PY es t-butóxido, el grupo t-butil éter de 1-4 se escinde en condiciones ácidas tal como con HCl 4 N anhidro en dioxano para proporcionar 1-5, que en este caso es un fenol (YH = OH). Después del calentamiento de 1-5 con un exceso de un equivalente de formaldehído tal como paraformaldehído en un disolvente tal como tolueno y en presencia de un catalizador tal como TsOH, puede realizarse la ciclación para formar el sistema de anillos de 1-6 (cuando Y es oxígeno, el sistema de anillos es una benzoxazina). La hidrólisis del éster de acetato de 1-6 puede realizarse con LiOH o alguna otra base. Después, el alcohol resultante se oxida para dar una cetona, 1-7. Esto puede realizarse usando una diversidad de condiciones, incluyendo por condiciones de oxidación de Swern (Mancuso, A. J., Swern, D. Synthesis, (1981), 165). La aminación reductora de 1-7 con una amina 1-8 usando, por ejemplo, NaB(OAc)_{3}H o NaBH_{3}CN como agente reductor da moduladores del receptor de quimiocinas 1-9. Los compuestos 1-9, que pueden sintetizarse de acuerdo con la química descrita en el Esquema 1 representan mezclas estereoisoméricas (Eliel, E. E., Wilen, S. H., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York). En particular, los compuestos 1-9 se obtienen normalmente en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. Cuando 1-1 es un estereoisómero individual (1-1a), sólo pueden producirse 2 isómeros posibles de 1-9 (cis y trans); éstos pueden separares por una diversidad de procedimientos, incluyendo por TLC preparativa, cromatografía ultrarrápida, MPLC o por HPLC usando una columna con una fase estacionaria quiral. Cuando 1-1 es racémico, pueden obtenerse un total de 4 isómeros posibles de 1-9. De nuevo, éstos pueden separarse por HPLC usando una columna con una fase estacionaria quiral, o por una combinación de los procedimientos anteriores. La síntesis de 1-1 racémico se detalla en el Esquema 2A, mientras que las síntesis del 1-1a quiral se describen en el Esquema 2B y el Esquema 2C.

Además, los Compuestos 1-9 pueden modificarse por sí solos para dar nuevos moduladores del receptor de quimiocinas 1-9.1. Por ejemplo, un grupo funcional de éster dentro de un Compuesto 1-9 puede hidrolizarse para dar el ácido carboxílico correspondiente, que también puede ser un modulador del receptor de quimiocinas.

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Esquema 1

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Una de las rutas principales usadas para la preparación del Intermedio 1-1 se resume en el Esquema 2A. De acuerdo con esta ruta, el ácido 3-oxociclopentanocarboxílico (2-1), que puede sintetizarse siguiendo un procedimiento conocido (Stetter, H., Kuhlman, H., Liebigs Ann. Chim., 1979, 944) se esterifica en condiciones convencionales. Cuando R^{15} representa un grupo terc-butilo, el éster respectivo 2-2 puede prepararse haciendo reaccionar el alcohol apropiado, en este caso terc-butanol, con el ácido 2-1 en presencia de ácido sulfúrico. La protección del grupo oxo de 2-1 puede realizarse de varias formas (Greene, T.,Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY 1991). El grupo protector de dimetil acetal particularmente adecuado puede introducirse usando ortoformiato de trimetilo como reactivo en un disolvente adecuado tal como diclorometano y alcohol metílico en presencia de un catalizador ácido. Como alternativa, en caso de que R^{15} sea un grupo metilo, el ácido 2-1 puede convertirse en 2-3 directamente usando ortoformiato de trimetilo y un catalizador ácido, tal como ácido paratoluenosulfónico. Una alquilación de los ésteres 2-3 con un agente de alquilación tal como un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo en presencia de una base apropiada tal como diisopropilamida de litio, produce los intermedios 2-4. El grupo protector de éster presente en 2-4 puede retirarse de varias maneras, dependiendo de la naturaleza del éster. Los ésteres metílicos (R^{15} = metilo) pueden hidrolizarse en presencia de un ácido o base a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, mientras que los ésteres terc-butílicos (R^{15} = terc-butilo) pueden escindirse fácilmente en condiciones ácidas.

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Esquema 2A

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El Intermedio 1-1 puede prepararse en forma de un solo estereoisómero (1-1 a) de varias maneras incluyendo las que se representan en el Esquema 2B y en el Esquema 2C. De acuerdo con el Esquema 2B, el compuesto 1-1 racémico puede convertirse en su éster bencílico. Hay muchas formas de realizar esta esterificación, siendo una de ellas una secuencia que implica la conversión en el cloruro de ácido correspondiente, por ejemplo, con cloruro de oxalilo, seguido de tratamiento con alcohol bencílico en presencia de una base tal como trietilamina. Después, el éster bencílico racémico 2-5 puede separarse por HPLC preparativa quiral para dar 2-5a en forma de un solo estereoisómero. La retirada del grupo bencilo para dar el cetoácido quiral 1-1a puede realizarse de varias maneras. Una manera conveniente es por hidrogenólisis en presencia de un catalizador tal como Pd/C.

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Esquema 2B

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De acuerdo con el Esquema 2C, el Intermedio 1-1a de cetoácido quiral puede prepararse partiendo del aminoácido 2-6 ópticamente puro disponible en el mercado. La protección del grupo ácido carboxílico puede realizarse de varias formas. Cuando R^{15} es metilo, la esterificación puede realizarse por tratamiento con metanol en presencia de un catalizador ácido tal como HCl. El tratamiento con Boc_{2}O da como resultado la protección del grupo amina de 2-7. La alquilación estereoselectiva del éster 2-8 con un agente de alquilación tal como un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo en presencia de una base apropiada tal como bis(trimetilsilil)amida de litio produce los Intermedios 2-9. La hidrogenación en presencia de un catalizador tal como Pd/C produce 2-10. La hidrólisis del éster para dar 2-11 puede realizarse en condiciones convencionales dependiendo del grupo R^{15}. Por ejemplo, cuando R^{15} es metilo (éster metílico), la hidrólisis puede realizarse por tratamiento con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido de litio o hidróxido potásico, con o sin calentamiento. El grupo protector de Boc puede retirarse en condiciones ácidas convencionales, tal como con HCl en un disolvente tal como dioxano, o con TFA. La oxidación de 2-12 para dar 1-1a (en forma de un solo estereoisómero si el constituyente R^{1} es aquiral, o en forma de una mezcla de estereoisómeros si el constituyente R^{1} tiene un centro quiral) puede realizarse de varias maneras, incluyendo por tratamiento con NBS, seguido de tratamiento con metóxido sódico.

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Esquema 2C

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El enolato generado a partir del éster 2-3 (siendo R^{15} un grupo bencilo o terc-butilo) en presencia de una base fuerte tal como diisopropilamida de litio puede hacerse reaccionar con aldehídos (R^{1a}CHO) o cetonas (R^{1a}R^{2a}CO) para producir los Intermedios 2-4.1 sustituidos con hidroxialquilo apropiados como se indica en el Esquema 2D. El grupo hidroxi resultante puede protegerse de varias maneras, incluyendo por tratamiento con anhídrido acético en presencia de una base tal como trietilamina para dar los Intermedios 2-4.2. Una vez más, el grupo protector de éster se retira en condiciones adecuadas para el grupo protector particular. En el caso de los ésteres terc-butílicos (R^{15} es t-butilo), la desprotección se realiza en condiciones ácidas. Esto último induce normalmente también la escisión del grupo protector de acetal, y así los ceto ácidos 1-1.1 pueden prepararse en un procedimiento de un solo paso. Su conversión en los moduladores finales de la actividad de quimiocinas 1-9 puede realizarse como se ha descrito previamente, con modificaciones para adaptar el hidroxi protegido en 1-1.1.

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Esquema 2D

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Las aminas 1-2 pueden prepararse de varias maneras. Una estrategia se muestra en el Esquema 3. Los fluoruros 3-1 (disponibles en el mercado o que pueden prepararse como se detalla en la sección experimental) pueden tratarse con PYH (tal como amoniaco, metanosulfonamida, t-butiltiol, alcohol t-butílico) en presencia de una base tal como NaH para dar 3-2 que surge de la sustitución aromática nucleófila. Después, los grupos nitrilo pueden reducirse usando diversas condiciones, tal como mediante Ni Raney y gas hidrógeno o con borano, dando las aminas 1-2.

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Esquema 3

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Las aminas 1-8 se obtuvieron de diversas fuentes. Algunas estaban disponibles en el mercado, otras eran conocidas de la bibliografía y podían prepararse de acuerdo con procedimientos publicados, y algunas se prepararon como se describe en el presente documento. Como sus estructuras y los procedimientos para su preparación son diversos, sólo se presentará un Esquema en esta sección; las síntesis individuales de las aminas 1-8 pueden encontrarse más adelante. El Esquema 4 muestra un procedimiento para la síntesis de piperidinas 4-aril sustituidas así como 4-aril-3-alquil-piperidinas. El triflato de enol 4-1 (preparado de acuerdo con Wustrow, D. J., Wise, L. D., Synthesis, (1991), 993-995) puede acoplarse con los ácidos borónicos 4-2 como se describe por Wustrow y Wise. La hidrogenación de la olefina de 4-3 puede realizarse usando hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd(OH)_{2}/C. La oxidación de 4-4 usando óxido de Ru (IV) hidrato y peryodato sódico conduce a la Boc-lactama 4-5. La alquilación con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como LDA da 4-6, siendo predominante el producto trans. La retirada del grupo protector de Boc puede conseguirse usando condiciones ácidas convencionales, tales como HCl en dioxano o TFA/DCM. La reducción de la lactama 4-7, por ejemplo, con borano, proporciona 1-8.2. Como alternativa, el Intermedio 4-4 puede desprotegerse por sí solo en condiciones ácidas para producir la piperidina 1-8.1.

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Esquema 4

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Otra ruta principal para la síntesis de moduladores de receptores de quimiocinas se representa en el Esquema 5. De acuerdo con esta ruta, el Intermedio 2-11 (descrito en el Esquema 2C) se condensa con la amina 1-2 (descrita en el Esquema 1) usando un reactivo de acoplamiento de péptidos tal como EDC para dar 5-1. El grupo protector de Boc se retira en condiciones convencionales tal como con HCl en un disolvente tal como dioxano, en el caso en el que PY es t-butóxido, con retirada concomitante del grupo protector P, para proporcionar 5-2. La protección del grupo amina con un grupo protector alternativo tal como un trifluoroacetato puede realizarse con anhídrido trifluoroacético en presencia de una base tal como trietilamina para dar 5-3. La ciclación para formar el sistema de anillos bicíclicos condensados deseado de 5-4 se realiza usando un equivalente de formaldehído tal como paraformaldehído en presencia de un catalizador ácido tal como TsOH. La retirada del grupo protector de trifluoroacetato puede realizarse de varias formas, incluyendo por tratamiento con K_{2}CO_{3} en metanol, o con otra base adecuada tal como NaOH o NH_{3}. El tratamiento de la amina resultante 5-5 con un dialdehído 5-6 en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico conduce a una secuencia de alquilación reductora doble con ciclación concomitante para dar 1-9.2. De acuerdo con el Esquema 1, pueden realizarse modificaciones adicionales, tales como hidrólisis de un grupo éster presente dentro de 1-9.2 para dar nuevos moduladores de receptores de quimiocinas 1-9.3.

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Esquema 5

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Una ruta para preparar dialdehídos 5-6 se resume en el Esquema 6. De acuerdo con esta ruta, un cicloalqueno 6-1 se escinde oxidativamente, por ejemplo, con ozono seguido de sulfuro de dimetilo, para dar: el dialdehído. Como alternativa, en lugar de los dialdehídos 5-6, los propios ozónidos intermedios 6-2 pueden usarse directamente en la reacción de aminación reductora doble que conduce a 1-9.2.

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Esquema 6

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En algunos casos, el orden de realización de los esquemas de reacción anteriores puede variarse para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción indeseados. Los siguientes ejemplos sólo se proporcionan con fines de ilustración adicional y no pretenden ser limitaciones de la invención desvelada.

La concentración de soluciones se realizará generalmente en un evaporador rotatorio a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice (malla 230-400). MPLC se refiere a cromatografía líquida a media presión y se realizó sobre una fase estacionaria de gel de sílice a menos que se indique otra cosa. Los espectros de RMN se obtuvieron en solución de CDCl_{3} a menos que se indique otra cosa. Las constantes de acoplamiento (J) están en hercios (Hz). Abreviaturas: éter dietílico (éter), trietilamina (TEA), N,N-diisopropiletilamina (DIEA) acuoso saturado (sat.), temperatura ambiente (ta), hora(s) (h), minuto(s) (min).

Los siguientes son procedimientos representativos para la preparación de los compuestos usados en los siguientes Ejemplos o que pueden estar sustituidos por los compuestos usados en los siguientes Ejemplos que pueden no estar disponibles en el mercado.

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Intermedio 1

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Etapa A

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A una solución enfriada (0ºC) de 2-fluoro-5-trifluorometilbenzonitrilo (5,23 g, 27,7 mmol) en 140 ml de THF se le añadió, gota a gota en un bombeo rápido, una suspensión de t-butóxido potásico (3,88 g, 34,6 mmol) en 35 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida; después se añadieron éter y una solución 1 N de HCl y las fases se separaron. La fase etérea se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, después con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) produjo un sólido cristalino de color blanco. H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz), 1,55 (s, 9H).

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Etapa B

31

A una solución del nitrilo preparado como se ha descrito en la Etapa A (7,6 g, 31 mmol) en etanol (100 ml) se le añadieron una solución de hidróxido de amonio (al 28-30%, 25 ml) y níquel Raney® 2800 (suspensión en agua, \sim3,5 g). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de 344,74 kPa (50 psi) de gas hidrógeno durante 24 h usando un aparato Parr. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite lavando con etanol y después con agua. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo obtenido de este modo se purificó por cromatografía ultrarrápida [sílice, gradiente del 5 al 10% (incrementos del 1%) de (una solución al 10% de hidróxido de amonio (al 28-30%)/metanol) en DCM], produciendo 1-[2-terc-butoxi-5-(trifluorometil)fenil]metanamina en forma de un aceite incoloro que cristalizó tras el almacenamiento en el congelador. H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,12 (d, 8,5 Hz, 1H). 3,90 (s, 2H), 2,70 (s a, 2H), 1,51 (s, 9H).

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Intermedio 2

32

Procedimiento A

Etapa A

33

Una mezcla de (1S)-(+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (10,3 g, 94,4 mmol) en acetato de etilo (200 ml) y Pd al 10%/C (0,5 g), se hidrogenó a ta. Después de 24 h, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó, dando 10,4 g (al 100%) del producto que se recogió en 250 ml de metanol y HCl (12 M, 6 ml). La mezcla resultante se agitó a ta, hasta que la reacción se completó (72 h). La evaporación del metanol seguido del secado a alto vacío, produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (500 MHz, D_{2}O): \delta 3,70 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,16-1,73 (m, 6H).

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Etapa B

34

A una suspensión del intermedio de la Etapa A (10,2 g, 56,8 mmol) en diclorometano seco (200 ml) se le añadió benzofenona imina (10,2 g, 56,8 mmol) a ta y la mezcla resultante se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó, dando un aceite de color amarillo que se trituró con éter (100 ml), se filtró y se evaporó. Esta operación se repitió dos veces para asegurarse de que el producto se liberó de impurezas de cloruro de amonio. El aceite resultante se secó vigorosamente al vacío, produciendo el compuesto del título y no se necesitó purificación adicional. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,5-7,18 (m, 10H), 3,75 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,26-1,71 (m, 6H).

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Etapa C

35

A una solución de diisopropilamida de litio (preparada a partir de diisopropilamina (7,7 g, 76 mmol) y n-butil litio (30,4 ml, 2,5 M en hexanos, 76 mmol)) en tetrahidrofurano (120 ml) a -78ºC se le añadió el éster de la Etapa B (18,0 g, 58,6 mmol). La solución de color borgoña resultante se agitó durante 20 min después de lo cual se inactivó con 2-yodopropano (14,9 g, 88 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente durante 3 h a 0ºC y esta temperatura se mantuvo durante 3 h más. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró, produciendo un aceite. A la solución de la base de Schiff en bruto (20,0 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió HCl (5,0 ml, 12 M). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a ta durante 3 h. Después de la retirada de todos los productos volátiles, la sal clorhidrato se recogió en diclorometano (250 ml) y se añadieron una solución saturada de bicarbonato sódico (250 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (26,0 g, 1,4 Equiv.). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante una noche a ta. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró, produciendo un aceite. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 19:1 de hexanos/acetato de etilo) dio el producto deseado. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 4,79 (a, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,18-1,60 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

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Etapa D

36

A una solución del éster de la Etapa C (4,91 g, 17,2 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió una solución de LiOH (3,6 g, 85 mmol) en agua (20 ml) y tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC hasta que la reacción se completó (18 h). El metanol se retiró al vacío y el producto en bruto se recogió con agua/acetato de etilo (200 ml, 1:4) y se enfrió a 0ºC. La acidez de la mezcla se ajustó a pH 6. La fase de acetato de etilo se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró, produciendo un aceite. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 1:1 de hexanos/acetato de etilo + AcOH al 2%) dio ácido (1S,3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-isopropilciclopentanocarboxílico. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 11,36 (a, 1H), 6,49 (a, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,30-1,55 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,933 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

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Procedimiento B

Etapa A

37

Se convirtió ácido (1R,4S)-4-aminociclopent-2-eno-1-carboxílico disponible en el mercado en su sal clorhidrato de éster metílico mediante procedimientos convencionales.

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Etapa B

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38

A una suspensión de la amina de la Etapa A (6,31 g, 35,5 mmol) en acetona (40 ml) y agua (20 ml) se le añadió en porciones NaHCO_{3} sólido (6,6 g, 78 mmol). Después de 5 min, se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (8,5 g, 39 mmol) en acetona (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 3 h, la acetona se retiró al vacío y el residuo se repartió entre éter (500 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (120 ml). La fase de éter se lavó adicionalmente con una solución acuosa de NaHCO_{3} (1 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 15%/hexanos), produciendo el producto.

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Etapa C

39

A una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (10,4 g, 62,1 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió una solución del intermedio de la Etapa B (6,71 g, 27,8 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) durante 10 min a -78ºC. La solución resultante se agitó a -78ºC durante 30 min antes de que se añadiera en una porción yoduro de isopropilo (3,3 ml, 33 mmol). La reacción se dejó calentar hasta -25ºC y esta temperatura se mantuvo durante una noche. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (250 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con éter dietílico (3 x 100 ml). Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 5-10%/hexanos), dando el producto en forma de un aceite transparente (cis/trans = 4,3/1). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) isómero cis: \delta 5,79 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,0 (dd, J = 15, 4 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7 Hz, 3H).

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Etapa D

40

A una solución del producto de la Etapa C (1,6 g, 5,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), metanol (50 ml) y agua (10 ml) se le añadió LiOH monohidrato (400 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche hasta que el análisis por TLC indicó que la reacción se había completado. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío y la fase acuosa se lavó con éter (1 x) y después se acidificaron lentamente con HCl concentrado hasta conseguir un pH de 4. La suspensión resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron, dando el producto en forma de una mezcla de dos isómeros cis/trans (1,5 g) en forma de un sólido espumoso de color amarillo. Este sólido se disolvió en acetato de etilo (2 ml) con calentamiento y se diluyó con hexanos (50 ml), dando una solución transparente. Esta solución se dejó enfriar a ta lentamente durante 1 h y después se mantuvo a -25ºC en un congelador durante una noche. El isómero trans se retiró por cristalización junto con un poco del isómero cis deseado. La solución madre se recogió y se concentró, dando el compuesto del título (sólo isómero cis). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) isómero cis: \delta 5,80 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,15-2,0 (m, 1H), 1,5 (m, 9H), 1,0-0,8 (m, 3H).

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Etapa E

41

A una solución del producto de la Etapa D (1 g) en etanol (30 ml) se le añadió Pd al 10%/C (100 mg) y la mezcla resultante se agitó sobre un aparato Parr a una presión de 501 bar de H_{2} durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título, ácido (1S,3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-isopropilciclopentano-carboxílico. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 11,36 (a, 1H), 6,49 (a, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,30-1,55 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,933 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

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Intermedio 3

42

Procedimiento A

Etapa A

43

Se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} (conc., 15,3 g, 8,30 ml, 156 mmol) a una suspensión agitada vigorosamente de MgSO_{4} (75 g, 620 mmol) en DCM (650 ml). La mezcla se agitó durante 0,5 h y después se añadió el ciclopentanona-3-carboxilato conocido (20,0 g, 156 mmol) seguido de t-butanol (58 g, 780 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente firmemente y la mezcla se agitó durante una noche a ta. A la mañana siguiente, se añadieron 30 ml más de t-butanol. De nuevo, el recipiente de reacción se cerró herméticamente firmemente y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con NaOH 2 N. La fase acuosa se lavó de nuevo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron, produciendo 3-oxociclopentanocarboxilato de terc-butilo. El progreso de la reacción se controló por TLC usando acetato de etilo al 50%/hexano y tinción con tinte de anisaldehído (el MP y el producto se tiñeron de color púrpura). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 3,02 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 2,05-2,50 (m, 6H), 1,45 (s, 9H). ^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}): 217,00, 173,47, 80,99, 41,88, 41,14, 27,94, 26,57.

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Etapa B

44

A una solución de 3-oxociclopentanocarboxilato de terc-butilo (19,8 g, 107 mmol) en 1:1 de DCM/metanol (150 ml) se le añadió ortoformiato de trimetilo (46,8 ml, 428 mmol) seguido de TsOH\cdotH_{2}O (\sim0,5 g). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Después, se añadió más cantidad de TsOH\cdotH_{2}O (\sim0,25 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a ta y el residuo resultante se disolvió en éter y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y después con salmuera. La fase etérea se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 15%/hexano) dio 3,3-dimetoxiciclopentanocarboxilato de terc-butilo. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 3,21 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), de 2,10 a 1,80 (m a, 6H), 1,46 (s, 9H). ^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}): 174,9, 111,2, 80,3, 67,8, 49,2, 42,5, 37,4, 33,8, 28,3, 22,0.

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Etapa C

45

A una solución enfriada (-78ºC) de LDA (1,5 M en ciclohexano, 41 ml, 61 mmol) en THF (150 ml) se le añadió gota a gota durante 10 min 3,3-dimetoxiciclopentanocarboxilato de terc-butilo (9,37 g, 40,7 mmol) en 25 ml de THF. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 min y después se trató gota a gota con 2-yodopropano (16,3 ml, 163 mmol). Después de agitar durante 10 min más, la mezcla de reacción se dejó calentar a ta. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con salmuera. La fase etérea se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. Después de almacenar el producto en bruto al vacío durante una noche, se purificó por MPLC (sílice, acetato de etilo al 20%/hexano), dando 1-isopropil-3,3-dimetoxiciclopentanocarboxilato de terc-butilo. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,21 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,56 (d ap., J = 14 Hz, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 3).

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Etapa D

46

Se disolvió 1-isopropil-3,3-dimetoxiciclopentanocarboxilato de terc-butilo (8,32 g, 30,5 mmol) en HCl anhidro 4 N en dioxano (50 ml) y se añadió agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche y después se concentró. El residuo se disolvió en DCM, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró, dando ácido 1-isopropil-3-oxociclopentanocarboxílico (usado sin purificación). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,70 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,14 (dd, J = 18,1, 1,0 Hz, 1H), 2,06 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,98 (m 1H), 0,98 (dd, J = 11,4, 6,9 Hz, 6H).

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Etapa E

47

Una solución enfriada (0ºC) de ácido 1-isopropil-3-oxociclopentanocarboxílico (5,44 g, 32,0 mmol) en DCM (75 ml) se trató con cloruro de oxalilo (8,36 ml, 95,9 mmol) seguido de 3 gotas de DMF. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 1,75 h. Después, la mezcla de reacción se concentró y se almacenó al vacío durante 30 min. El cloruro de ácido resultante se disolvió en DCM (75 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con alcohol bencílico (8,28 ml, 80,0 mmol) seguido de trietil amina (8,92 ml, 64,0 mmol, gota a gota). Después, se añadieron aproximadamente 100 mg de DMAP y la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución 1 N de HCl, una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) dio 1-isopropil-3-oxociclopentanocarboxilato de bencilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,36 (m, 5 H), 5,17 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 1,98-2,23 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 0,95 (m, 6H).

La resolución del producto racémico se realizó por HPLC quiral usando una columna chiralcel OD y eluyendo con 2-propanol al 15%/hexano (100 mg/inyección; se realizó usando un sistema de HPLC Gilson programado). Se obtuvieron 2,11 g del isómero de elución más rápido, (1S)-1-isopropil-3-oxociclopentanocarboxilato de bencilo.

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Etapa F

48

Se combinó (1S)-1-isopropil-3-oxociclopentanocarboxilato de bencilo (1,27 g, 4,88 mmol) con Pd/C (Degusta al 10%, 500 mg) en 20 ml de metanol y se agitó en atmósfera de hidrógeno (globo) durante 2 h. La reacción sólo se había realizado en parte (conversión al -30%) por lo que la mezcla de reacción se filtró, se añadió una porción más de Pd/C (500 mg), y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 5 h. Ya que ahora la reacción se había completado, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró, produciendo ácido (1S)-1-isopropil-3-oxociclopentanocarboxílico que no requirió purificación adicional. Obsérvese que las grandes cantidades de catalizador se usaron porque el éster obtenido después de la separación quiral debió de contaminarse por una impureza. Esto fue único a esta muestra en particular. Normalmente se usan cantidades mucho más pequeñas de catalizador. El ^{1}H RMN era idéntico al del ácido racémico anterior (Etapa D).

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Procedimiento B

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49

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A una solución de ácido (1S,3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-isopropilciclopentanocarboxílico (7,46 g, 27,5 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h y después se concentró al vacío, dando la sal aminoácido correspondiente en forma de un sólido de color blanco. Después, este sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se añadió NaHCO_{3} sólido (7,0 g, 82,5 mmol). Después de enfriar a 0ºC, a la reacción se le añadió lentamente una solución de NBS (20,0 g, 110 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) durante 4 h. Después de la adición, la reacción se concentró a sequedad al vacío y después se disolvió en etanol (100 ml). A esta solución de etanol se le añadió NaOMe (4,45 g, 82,5 mmol) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 1 h a reflujo, la reacción se enfrió a 0ºC y se añadió H_{2}SO_{4} acuoso 2 N (50 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h antes de la concentración al vacío a aproximadamente 60 ml en volumen. La mezcla restante se repartió entre agua (150 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida, dando ácido (1S)-1-isopropil-3-oxociclopentanocarboxílico.

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Intermedio 4

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50

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Etapa A

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51

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Una solución enfriada (0ºC) de ácido (1S)-1-isopropil-3-oxociclopentanocarboxílico (588 mg, 3,46 mmol) en atmósfera de nitrógeno se trató con cloruro de oxalilo (1,21 ml, 13,8 mmol), seguido de 1 gota de DMF. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta (el burbujeo indicó el desprendimiento de gas) y se agitó durante 1,5 h. Después, la mezcla de reacción se concentró. El cloruro de ácido resultante se disolvió de nuevo en DCM (30 ml), se enfrió 0ºC y se trató con el Intermedio 1 (1,28 g, 5,19 mmol) seguido de trietilamina (0,965 ml, 6,92 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a ta y se agitó durante 1,5 h, después de lo cual se diluyó y se lavó dos veces con una solución 1 N de HCl, una vez con una solución saturada de NaHCO_{3} y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 55%/hexanos) produjo (1S)-N-[2-terc-butoxi-5-(trifluorometil)bencil]-1-isopropil-3-oxociclopentanocarboxamida. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,16 (s a, 1H), 4,49 (m, 2H), 2,78 (dd, J = 19,2,0 Hz, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,19 (d, J = 18 Hz, 1H), 1,92-2,02 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 0,954 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,947 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

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Etapa B

52

Una solución enfriada (0ºC) de (1S)-N-[2-terc-butoxi-5-(trifluorometil)bencil]-1-isopropil-3-oxociclopentanocarboxamida (1,37 g, 3,43 mmol) en 10 ml de metanol se trató con borohidruro sódico (130 mg, 3,43 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró, produciendo una mezcla de alcoholes cis/trans. La mezcla en bruto de alcoholes se disolvió en DCM (20 ml) y se trató con anhídrido acético (0,39 ml, 4,1 mmol), trietilamina (0,57 ml, 4,1 mmol) y DMAP (\sim25 mg). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 días (la reacción se completó después de unas pocas horas). La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución 1 N de HCl, una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por MPLC (sílice, acetato de etilo al 50%/hexanos), dando el producto de en forma de una mezcla de dos diastereómeros (isómeros cis y trans).

HPLC-EM Pico 1: IEN-EM calc. para C_{23}H_{32}F_{3}NO_{4}: 443; Encontrado: 466 (M+Na+).

HPLC-EM Pico 2: IEN-EM calc. para C_{23}H_{32}F_{3}NO_{4}: 443; Encontrado: 466 (M+Na+).

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Etapa C

53

La mezcla de acetatos cis/trans de la Etapa B (1,13 g, 2,55 mmol) se disolvió en HCl 4 N en dioxano (Aldrich, 20 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1,25 h, después se concentró y se almacenó al vacío durante una noche, dando 1,08 g del producto en bruto. IEN-EM calc. para C_{19}H_{24}F_{3}NO_{4}: 387; Encontrado: 410 (M+Na+).

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Etapa D

54

El fenol preparado como se ha descrito en la Etapa C (1,16 g en bruto, 2,84 mmol) se combinó con paraformaldehído (\sim1 g) y TsOH\cdotH_{2}O (\sim20 mg) en 40 ml de tolueno. El matraz se equipó con un purgador Dean-Stark y un condensador y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 2,5 h. Ya que el análisis por HPLC-EM indicó que quedaba aproximadamente el 20% del material de partida, se añadió una porción más de paraformaldehído (\sim250 mg) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en DCM y se filtró para retirar cualquier producto de paraformaldehído restante. El filtrado se concentró y se purificó por MPLC (sílice, acetato de etilo al 50%/hexano), dando acetato de (3S)-3-isopropil-3-([6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentilo en forma de una mezcla de dos isómeros (cis/trans).

HPLC-EM Pico 1: IEN-EM calc. para C_{20}H_{24}F_{3}NO_{4}: 399; Encontrado: 422 (M+Na^{+}).

HPLC-EM Pico 2: IEN-EM calc. para C_{20}H_{24}F_{3}NO_{4}: 399; Encontrado: 422 (M+Na^{+}).

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Etapa E

55

Una solución de acetato de (3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopen-
tilo (935 mg, 2,34 mmol) se trató con una solución de LiOH\cdotH_{2}O (491 mg, 11,7 mmol) en agua desionizada (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 40 min, después se diluyó con salmuera y se extrajo con éter. La fase etérea se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró, dando (3S)-3-isopropil-3-([6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentanol (una mezcla de dos isómeros), que se usó tal cual.

HPLC-EM Pico 1: IEN-EM calc. para C_{18}H_{22}F_{3}NO_{3}: 357; Encontrado: 380 (M+Na^{+}).

HPLC-EM Pico 2: IEN-EM calc. para C_{18}H_{22}F_{3}NO_{3}: 357; Encontrado: 380 (M+Na^{+}).

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Etapa F

56

Se añadió gota a gota una solución de DMSO (0,656 ml, 9,24 mmol) en 7 ml de DCM a una solución enfriada de (-78ºC) de cloruro de oxalilo (0,403 ml, 4,62 mmol) en 30 ml de DCM. Después de 5 min, se añadió gota a gota una solución de (3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentanol (826 mg, 2,31 mmol) en 8 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 25 min y después se trató gota a gota con trietilamina pura (2,58 ml, 18,5 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 10 min más, la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y agitar durante 1,5 h. Después, la mezcla se vertió en una solución 1 N de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con más solución 1 N de HCl y después con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por MPLC (sílice, acetato de etilo al 75%/hexanos), proporcionando (3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentanona. IEN-EM calc. para C_{18}H_{20}F_{3}NO_{3}: 355; Encontrado: 356 (M+H).

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Intermedio 5

57

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Etapa A

58

A una mezcla de 4-([(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (preparada de acuerdo con Wustrow, D. J., Wise, L. D., Synthesis, (1991), 993-995; 10,5 g, 31,6 mmol), ácido 3-(etoxicarbonil)fenilborónico (8,59 g, 44,3 mmol), cloruro de litio (3,98 g, 94,8 mmol) y una solución 2 M de Na_{2}CO_{3} (44 ml) en DME (107 ml) se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (1,82 g, 1,58 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se agitó durante una noche y después se concentró parcialmente para retirar la mayor parte del DME. A la mezcla acuosa restante se le añadió DCM, una solución 2 M de Na_{2}CO_{3} y \sim10 ml de una solución al 28% de NH_{4}OH. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, eluyente de acetato de etilo al 10%/hexanos) produjo 4-[3-(etoxicarbonil)fenil]-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H). 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,13 (s a, 1H),4,41 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,12 (s a, 2H), 3,68 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,58 (s a, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

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Etapa B

59

Una mezcla de 4-[3-(etoxicarbonil)fenil]-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (6,48 g, 19,6 mmol) y Pd(OH)_{2}/C (Pd al 20%, 1 g) en 50 ml de metanol se agitó en atmósfera de hidrógeno (globo) durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, y el filtrado se concentró, dando 4-[3-(etoxi-carbonil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo que no requirió purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,91 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,40 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,28 (s a, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,73 (tt, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 1,85 (d a, J = 13,0 Hz), 1,67 (dc, J = 4,0, 12,5 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz).

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Etapa C

60

Se disolvió 4-[3-(etoxicarbonil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,24 g, 9,72 mmol) en HCl anhidro 4 N en dioxano (aprox. 30 ml) y se agitó a ta durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró, dando clorhidrato de 3-piperidin-4-il-benzoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo pálido que no requirió purificación adicional. IEN-EM calc. para C_{14}H_{19}NO_{2}: 233; Encontrado: 234 (M+H).

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Ejemplo 1

61

Una mezcla de clorhidrato de 3-piperidin-4-ilbenzoato de etilo (483 mg, 1,79 mmol), (3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentanona (318 mg, 0,896 mmol), trietilamina (375 \mul, 2,69 mmol), tamices moleculares en polvo de 4 \ring{A} (\sim500 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (949 mg, 4,48 mmol) en 15 ml de DCM se agitó a ta durante 5 días (normalmente 3 días son suficientes). La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} seguido de salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida {sílice, al 4% de [una solución al 10% de NH_{4}OH (el 28%)/metanol] en DCM} produjo el producto en forma de una mezcla de isómeros cis y trans del producto. El isómero cis (3-[1-((1R,3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoicazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]benzoato de etilo) y el isómero trans (3-[1-((1S,3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]benzoato de etilo) se separaron mediante TLC preparativa (sílice, eluyente de THF al 40%/hexanos), dando el isómero de elución mayor (cis) y el isómero de elución menor (trans). El análisis por de los isómeros de producto cis y trans separados por HPLC analítica quiral (columna chiralcel OD, etanol al 10%/hexanos) mostró que cada uno estaba limpio de isómeros individuales

Isómero de elución mayor (cis) IEN-EM calc. para C_{32}H_{39}F_{3}N_{2}O_{4}: 572; Encontrado: 573 (M+H).

Isómero de elución menor (trans) IEN-EM calc. para C_{32}H_{39}F_{3}N_{2}O_{4}: 572; Encontrado: 573 (M+H).

En algunos casos en los que las aminas que se usaron en las reacciones de aminación reductora estaban mezcladas entre sí con más de un estereoisómero (es decir, si tenían uno o más estereocentros), generalmente era posible separar todos los isómeros posibles usando HPLC quiral y/o TLC preparativa (a veces se necesitó una serie de separación). Para un ejemplo representativo de cómo se realiza este proceso, véase el Ejemplo 3.

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Ejemplo 2

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62

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A una solución de 3-[1-((1R,3S)-3-isopropil-3-([6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil)ciclopentil)piperidin-4-il]benzoato de etilo (225 mg, 0,393 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió una solución de LiOH\cdotH_{2}O (165 mg, 3,93 mmol) en 10 ml de agua desionizada. La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 1,5 h y después se concentró parcialmente para retirar la mayor parte del etanol. A la mezcla acuosa resultante se le añadieron salmuera y cloroformo. El pH de la fase acuosa se ajustó a \sim7 con una solución 1 M de HCl (-2,5-3 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces más con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron, dando un producto en bruto. La purificación por HPLC de fase inversa (YMC Pack Pro C18, 100 x 20 mm de D.I.) dio el producto en forma de su sal TFA. Éste se convirtió en su sal HCl mediante la disolución en DCM y la adición de exceso de HCl 1 N/éter y después la concentración, dando clorhidrato del ácido 3-[1-((1R,3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]benzoico. IEN-EM calc. para C_{30}H_{35}F_{3}N_{2}O_{4}: 544; Encontrado: 545 (M+H).

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Intermedio 6

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63

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Etapa A

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64

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A una solución en agitación de 4-[3-(etoxicarbonil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (48 g, 220 mmol) en cloroformo (900 ml) se le añadió óxido de rutenio (IV) hidrato (6,0 g, 45 mmol) seguido de una solución de peryodato sódico (150 g, 700 mmol) en agua (900 ml). La mezcla de reacción heterogénea resultante se agitó a temperatura ambiente durante 11 días antes de que se filtrara a través de una columna corta de celite. La fase orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución al 10% de tiosulfato sódico en agua dos veces y una vez con salmuera. Esta solución se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, AE al 20%/hexano), dando 22,5 g (64,8 mmol) de 4-[3-(etoxicarbonil)fenil]-2-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (al 29%). IEN-EM calculado para C_{19}H_{25}NO_{5}: 347,17; encontrado 370,1 (M+Na).

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Etapa B

65

Se mezcló bis(trimetilsilil)amida potásica (14 g, 71 mmol) con 300 ml de THF en un matraz de 1000 ml secado a la llama de fondo redondo y la mezcla resultante se enfrió a -78ºC. A la mezcla se le añadió lentamente 4-[3-(etoxicarbonil)fenil]-2-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (22,5 g, 64,8 mmol) disuelto en 150 ml de THF, mediante un embudo de adición y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 min. Después, se añadió gota a gota yoduro de metilo (12,1 ml, 195 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a -78ºC durante 4 h antes de dejarse calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado y se extrajo 3 veces con éter. Las fases etéreas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (AE al 10-20%/hexano), dando 6,1 g del racemato trans de 4-[3-(etoxicarbonil)fenil]-3-metil-2-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (al 26%). IEN-EM calculado para C_{20}H_{27}NO_{5}: 361,19; encontrado 384,25 (M+Na).

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Etapa C

66

El producto de la Etapa B (6,1 g, 17 mmol) se disolvió en HCl 4,0 M en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarse a presión reducida, dando el producto deseado en forma de un sólido de color naranja que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

IEN-EM calculado para C_{15}H_{19}NO_{3}: 261,14; encontrado 262,1 (M+H).

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Etapa D

67

El producto de la etapa anterior (toda la cantidad \sim17 mmol) se disolvió en THF (100 ml) y se trató gota a gota con una solución 2,0 M de sulfuro de borano-metilo en THF (31 ml, 62 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h antes de almacenarse a 4ºC durante 72 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en HCl 0,5 M (acuoso al \sim38%) en etanol. Esta solución se calentó a 50ºC y se agitó durante 4 h. El disolvente se retiró y el procedimiento se repitió de nuevo para asegurar la separación del complejo de borano. El disolvente se retiró y el producto se purificó por MPLC (al 0-15% (NH_{4}OH al 10%/MeOH)/DCM), dando el producto deseado que era puro al 80%. Este material en bruto se disolvió en DCM (100 ml) y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (2,95 g, 13,5 mmol), diisopropiletilamina (2,30 ml, 13,5 mmol) y DMAP (10 mg). La mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente antes de diluirse con DCM y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El intermedio se purificó por MPLC (AE al 0-40%/hexanos). El aceite incoloro resultante se disolvió en HCl 4,0 M en dioxano y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, dando 2,13 g (7,52 mmol) de la sal HCl deseada.

IEN-EM calculado para C_{15}H_{21}NO_{2}: 247,16; encontrado 248,15 (M+H).

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Ejemplo 3

68

El Intermedio 6 (amina) (830 mg, 2,93 mmol) se combinó con el Intermedio 17 (990 mg, 2,78 mmol) y diisopropiletilamina (501 \mul, 2,93 mmol) en DCM (50 ml). Después de agitar durante 10 min, esta solución se trató secuencialmente con tamices moleculares en polvo de 4 \ring{A} (1 g) y triacetoxiborohidruro sódico (2,48 g, 11,7 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 días antes de repartirse entre DCM y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó por MPLC (al 0-10% (NH_{4}OH al 10%/MeOH)/DCM), dando 1,3 g de una mezcla de 4 estereoisómeros: Los estereoisómeros individuales se resolvieron por HPLC quiral usando una columna ChiralCel OD, eluyendo con etanol al 8%/hexanos: (Los dos isómeros cis deseados (de ciclopentano) eran los picos 3º y 4º).

Pico 1: 260 mg de isómero-IEN-EM calculado para C_{33}H_{41}F_{3}N_{2}O_{3}: 586,30, encontrado 587,65 (M+H).

Pico 2: 220 mg de isómero-IEN-EM calculado para C_{33}H_{41}F_{3}N_{2}O_{3}: 586,30, encontrado 587,65 (M+H).

Pico 3: 300 mg de isómero-IEN-EM calculado para C_{33}H_{41}F_{3}N_{2}O_{3}: 586,30, encontrado 587,65 (M+H).

Pico 4: 280 mg de isómero-IEN-EM calculado para C_{33}H_{41}F_{3}N_{2}O_{3}: 586,30, encontrado 587,65 (M+H).

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Ejemplo 4

69

Por separado, se disolvieron el Pico 3 (8 mg, 0,01 mmol) y el Pico 4 (8 mg, 0,01 mmol) del Ejemplo 3 en etanol (2 ml) y se trataron con una solución de hidróxido de litio (10 mg) en agua (1 ml). Las soluciones resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 22 h antes de concentrarse a sequedad. Los productos en bruto resultantes se purificaron por HPLC de fase inversa (C18, MeCN al 0-100%/H_{2}O) y se convirtieron en sus sales HCl disolviendo los productos en DCM y tratando las soluciones resultantes con HCl 2,0 M en éter y hexanos secuencialmente. Las soluciones turbias se concentraron a sequedad, dando 6,41 mg (del Pico 3) y 4,66 mg (del Pico 4) de los productos deseados, respectivamente.

(del Pico 3): IEN-EM calculado para C_{31}H_{37}F_{3}N_{2}O_{3}: 558,27, encontrado 559,6 (M+H).

(del Pico 4): IEN-EM calculado para C_{31}H_{37}F_{3}N_{2}O_{3}: 558,27, encontrado 559,6 (M+H).

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Intermedio 7

70

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Etapa A

71

A una solución enfriada (-78ºC) de LDA (2 M en THF/heptano, 39 ml, 78 mmol) en THF (40 ml) se le añadió gota a gota durante 15 min 3,3-dimetoxiciclopentanocarboxilato de terc-butilo (15,0 g, 65,0 mmol) en 100 ml de THF. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 40 min y después se trató gota a gota con acetaldehído (7,27 ml, 130 mmol). Después de agitar durante 45 min más, la mezcla de reacción se vertió en 500 ml de una solución de ácido cítrico al 10%. La mezcla se extrajo dos veces con éter y las fases etéreas combinadas se lavaron con salmuera. Después, la fase etérea se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El análisis por TLC indicó que la reacción no se había completado y todavía estaba presente una cantidad considerable de material de partida. La purificación/separación por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 30%/hexano) dio el 1-(1-hidroxietil)-3,3-dimetoxiciclopentanocarboxilato de terc-butilo en forma de una proporción de aproximadamente 1:1 de los pares de diastereómeros treo y eritro y se recuperó 3,3-dimetoxiciclopentanocarboxilato de terc-butilo.

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Etapa B

72

Una solución de 1-(1-hidroxietil)-3,3-dimetoxiciclopentanocarboxilato de terc-butilo (8,64 g, 31,5 mmol) en 100 ml de DCM se trató con trietilamina (8,78 ml, 63,0 mmol) seguido de anhídrido acético (5,94 ml, 63,0 mmol). Después, se añadió DMAP (\sim200 mg) y la mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó dos veces con una solución de 1 N de HCl, una vez con una solución saturada de NaHCO_{3} y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 20%/hexanos) proporcionó 1-[1-(acetiloxi)etil]-3,3-dimetoxiciclopentanocarboxilato de terc-butilo.

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Etapa C

73

Se disolvió 1-[1-(acetiloxi)etil]-3,3-dimetoxiciclopentanocarboxilato de terc-butilo (8,04 g, 25,4 mol) en HCl anhidro 4 N en dioxano (aprox. 50 ml) y se añadieron 5 ml de agua (esto fue un error que condujo a la hidrólisis inadvertida del acetato). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h y después se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, metanol al 8% metanol/DCM) produjo ácido 1-(1-hidroxietil)-3-oxociclopentanocarboxílico. ^{1}RMN (CDCl_{3},500 MHz): \delta 4,09 (c, J = 6,5 Hz, 1H, diastereómero d1), 3,99 (c, J = 6,5 Hz, 1H, diastereómero d2), 2,73-2,78 (m, 2H, d1+d2), 2,37-2,52 (m, aprox. 7H, d1+d2), 2,13-2,24 (m, aprox. 3H, d1+d2), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H, isómero? d1), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H, isómero? d2).

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Etapa D

74

Una mezcla de ácido 1-(1-hidroxietil)-3-oxociclopentanocarboxílico (3,54 g, 20,6 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (4,14 g, 30,9 mmol) y EDC (5,92 g, 30,9 mmol) en 70 ml de DCM se agitó a ta durante 10 min y después se añadió 1-[2-terc-butoxi-5-(trifluorometil)fenil]metanamina (5,08 g, 20,6 mmol) en 10 ml de DCM. La mezcla resultante se agitó a ta durante 50 min, después se diluyó con DCM y se lavó con agua seguido de salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 85%/hexanos) proporcionó N-[2-terc-butoxi-5-(trifluorometil)bencil]-1-(1-hidroxietil)-3-bxociclopentanocarboxamida en forma de una mezcla de pares de enantiómeros treo y eritro.

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Etapa E

75

Una solución enfriada (0ºC) de N-[2-terc-butoxi-5-(trifluorometil)bencil]-1-(1-hidroxietil)-3-oxociclopentanocarboxamida (6,27 g, 15,6 mmol) en metanol se trató con borohidruro sódico (591 mg, 15,6 mmol) y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró, dando N-[2-terc-butoxi-5-(trifluorometil)bencil]-3-hidroxi-1-(1-hidroxietil)ciclopentanocarboxamida en forma de una mezcla de 8 isómeros.

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Etapa F

76

Una solución enfriada (0ºC) de N-[2-terc-butoxi-5-(trifluorometil)bencil]-3-hidroxi-1-(1-hidroxietil)ciclopentanecarboxamida (6,03 g, 14,9 mmol) en 75 ml de DCM se trató con trietilamina (6,24 ml, 44,8 mmol), anhídrido acético (4,23 ml, 44,8 mmol) y DMAP (aprox. 100 mg). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y después se diluyó durante 2,5 h más con DCM y se lavó seguido de una solución 1 N de HCl, una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 60%/hexanos) proporcionó acetato de 1-[3-(acetiloxi)-1-({[2-terc-butoxi-5-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)ciclopentil]etilo en forma de una mezcla de 8 diastereómeros. IEN-EM calc. para C_{24}H_{32}F_{3}NO_{6}: 478; Encontrado: 510 (M+Na^{+}).

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Etapa G

77

Se disolvió acetato de 1-[3-(acetiloxi)-1-({[2-terc-butoxi-5-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)ciclopentil]etilo (7,0 g, 14,4 mmol) en HCl anhidro 4 N en dioxano (40 ml) y se agitó a ta durante 65 min. Después, la mezcla de reacción se concentró, dando acetato de 3-[1-(acetiloxi)etil]-3-({[2-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)ciclopentilo.

IEN-EM calc. para C_{20}H_{24}F_{3}NO_{6}: 431; Encontrado: 432 (M+).

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Etapa H

78

Se combinaron acetato de 3-[1-(acetiloxi)etil]-3-({[2-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)ciclopentilo con paraformaldehído (aprox. 6 g) y TsOH\cdotH_{2}O (aprox. 100 mg) en 130 ml de tolueno. El matraz se equipó con un purgador Dean Stark y un condensador y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró para retirar el paraformaldehído restante y el filtrado se concentró. La purificación del residuo resultante se realizó por MPLC (sílice, acetato de etilo al 65%/hexanos), produciendo acetato de 3-[1-(acetiloxi)etil]-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentilo en forma de una mezcla de 8 diastereómeros.

IEN-EM calc. para C_{21}H_{24}F_{3}NO_{6}: 443; Encontrado: 444 (M+).

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Etapa I

79

Un solución de acetato de 3-[1-(acetiloxi)etil]-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclo-
pentilo (5,50 g, 12,4 mmol) en 1:1 de metanol/THF (40 ml) a 0ºC se trató gota a gota con una solución de LiOH\cdotH_{2}O (520 mg, 12,4 mmol) en agua desionizada (20 ml). La mezcla resultante se agitó entre -10ºC y 0ºC durante 1 h y después se concentró a ta. El residuo se repartió entre éter y salmuera. La fase acuosa se extrajo una segunda vez con éter y las fases etéreas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. El análisis por H RMN y IEN-EM reveló que el diol se obtuvo bastante después del monoacetato deseado, indicando que la hidrólisis no era selectiva. El 3-(1-hidroxietil)-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentanol resultante se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. IEN-EM calc. para C_{17}H_{20}F_{3}NO_{4}: 359; Encontrado:
360 (M+).

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Etapa J

80

Una solución preenfriada (-78ºC) de cloruro de oxalilo (2,82 ml, 32,4 mmol) en 150 ml de DCM se trató gota a gota con una solución de DMSO (4,60 ml, 64,8 mmol) en 25 ml de DCM. Después de 5 min más, se añadió gota a gota una solución de 3-(1-hidroxietil)-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentanol (4,33 g, 10,8 mmol) en 25 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min más, después se añadió gota a gota trietilamina pura (18,1 ml, 130 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min más, después se calentó a ta y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución 1 N de HCl y la mezcla resultante se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó de nuevo con una solución 1 N de HCl, después con una solución saturada de NaHCO_{3} y finalmente con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 75%/hexanos) dio 3-acetil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentanona en forma de una mezcla de dos enantiómeros. IEN-EM calc. para C_{17}H_{16}F_{3}NO_{4}: 355; Encontrado: 356 (M+).

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Ejemplo 5

81

Se combinó 3-acetil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentanona (504 mg, 1,42 mmol) con clorhidrato de 3-piperidin-4-ilbenzoato de etilo (670 mg, 2,49 mmol), trietilamina (347 \mul, 2,49 mmol), tamices moleculares en polvo de 4 \ring{A} (aprox. 1 g) y triacetoxiborohidruro sódico (1,81 g, 8,52 mmol) en 20 ml de DCM. La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y después con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, metanol al 5%/DCM) produjo el producto deseado en forma de una mezcla de 4 isómeros. La separación de los cuatro isómeros puede conseguirse mediante inyecciones secuenciales usando dos condiciones de HPLC quiral (columna chiralcel OD, de 2 cm x 25 cm, etanol al 15%/hexanos, después columna chiralpak AD, de 2 cm x 25 cm, etanol al 60%/hexanos; ambas columnas están disponibles en Chiral Technologies, Inc.). La primera separación da tres picos, de los cuales el 1^{er} (132 mg) y 3^{er} (131 mg) picos son enantiómeros individuales y el segundo pico (315 mg) es una mezcla de dos isómeros. La segunda separación (del pico-2) da dos enantiómeros individuales de los picos 2-1 (98 mg) y 2-2 (116 mg). Se descubrió que el Pico 3 de las primeras condiciones se separación contenía el isómero que tiene la mejor potencia y se supuso por analogía que era 3-[1-((1R,3S)-3-acetil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]benzoato de etilo.

Isómero del pico 1 IEN-EM calc. para C_{31}H_{35}F_{3}N_{2}O_{5}: 572; Encontrado: 573 (M+).

Isómero del pico 2-1 IEN-EM calc. para C_{31}H_{35}F_{3}N_{2}O_{5}: 572; Encontrado: 573 (M+).

Isómero del pico 2-2 IEN-EM calc. para C_{31}H_{35}F_{3}N_{2}O_{5}: 572; Encontrado: 573 (M+).

Isómero del pico 3 IEN-EM calc. para C_{31}H_{35}F_{3}N_{2}O_{5}: 572; Encontrado: 573 (M+).

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Ejemplo 6

82

Una solución enfriada (0ºC) de 3-[1-((1R,3S)-3-acetil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]benzoato de etilo (129 mg, 0,224 mmol) en metanol (5 ml) se trató con borohidruro sódico (17 mg, 0,45 mmol), se agitó durante 35 min y se concentró. Al residuo se le añadió salmuera y esta mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. La separación de los dos productos de alcohol diastereoméricos, 3-[1-((1R,3S)-3-(1R-hidroxietil)-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]benzoato de etilo y 3-[1-((1R,3S)-3-(1S-hidroxietil)-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]benzoato de etilo, se realizó por HPLC quiral (columna chiralcel OD, 2 cm x 25 cm, etanol al 10%/hexanos), dando un pico de elución más rápido (pico 1) y un pico de elución más lento (pico 2).

Isómero del pico 1 IEN-EM calc. para C_{31}H_{37}F_{3}N_{2}O_{5}: 574; Encontrado: 575 (M+).

Isómero del pico 2 IEN-EM calc. para C_{31}H_{37}F_{3}N_{2}O_{5}: 574; Encontrado: 575 (M+).

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Ejemplo 7

83

Una solución del isómero del pico 1 de la separación de 3-[1-((1R,3S)-3-(1-hidroxietil)-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]benzoato de etilo (12,5 mg, 0,0218 mmol) en 1 ml de etanol se trató con una solución de LiOH\cdotH_{2}O (9 mg, 0,2 mmol) en 1 ml de agua desionizada. La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 1 h y después se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (YMC Pack Pro C18, 100 x 20 mm de D.I.) dio el producto en forma de su sal TFA. Éste se convirtió en su sal HCl mediante la disolución en DCM y la adición de HCl 1 N en exceso/éter y después mediante concentración, dando ácido 3-[1-((1R,3S)-3-(1-hidroxietil)-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]benzoico en forma de un isómero individual de estereoquímica desconocida en el estereocentro de 1-hidroxietilo. IEN-EM calc. para C_{29}H_{33}F_{3}N_{2}O_{5}: 546; Encontrado: 547 (M+).

De forma análoga, el isómero del pico 2 de la separación de 3-[1-((1R,3S)-3-(1-hidroxietil)-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]benzoato de etilo (20,2 mg, 0,0352 mmol) se convirtió en ácido 3-[1-((1R,3S)-3-(1-hidroxietil)-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]benzoico en forma de un isómero individual de estereoquímica desconocida (pero opuesta al obtenido a partir del pico 1 anterior) en el estereocentro de 1-hidroxietilo. IEN-EM calc. para C_{29}H_{33}F_{3}N_{2}O_{5}: 546; Encontrado: 547 (M+).

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Intermedio 8

84

Etapa A

85

A una solución enfriada (0ºC) de etanolamina (41,8 g, 0,685 mol) en agua (90 ml) se le añadió gota a gota óxido de (R)-propileno puro (4,97 g, 85,6 mmol). Después de 1 h a 0ºC, la reacción se dejó alcanzar la ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a \sim80ºC al vacío para retirar el agua y la mayor parte de la etanolamina, dando el producto en bruto, que contenía un poco de etanolamina residual. Este material se usó sin purificación adicional en Etapa B.

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Etapa B

86

El diol preparado en la Etapa A (11,8 g en bruto [puro al \sim86%], aprox. 83 mmol) se disolvió en DCM (150 ml) y se trató con Boc_{2}O (23,4 g, 107 mmol) en DCM (75 ml) durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana, se concentró y se purificó por MPLC, eluyendo con MeOH al 5%/EtOAc.

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Etapa C

87

A una solución del diol protegido con Boc preparado en la Etapa B (13,2 g, 60,3 mmol) y trietilamina (21,0 ml, 15,3 g, 151 mmol) en DCM (150 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (9,56 ml, 14,1 g, 125 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h, se diluyó con más DCM (100 ml) y se lavó con HCl 3 N (250 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (200 ml) y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con HCl 1 N (250 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (250 ml) y salmuera (250 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, dando bis-mesilato en bruto, que se usó inmediatamente. Si el bis-mesilato no se usa inmediatamente se descompone.

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Etapa D

88

Se añadió gota a gota indeno (7,03 ml, 7,00 g, 60,3 mmol) durante 4 min a una solución 1,0 M de THF de LHMDS (127 ml, 127 mmol) a 0ºC. Después de agitar durante 30 min más, esta solución se transfirió mediante una cánula a una solución de bis-mesilato (22,6 g, 60,3 mmol), se preparó como se describe en la Etapa C anterior, en THF (75 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 2 h, se calentó a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró parcialmente y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, dando el producto en bruto. La purificación por MPLC, eluyendo con acetato de etilo al 15%/hexano, produjo piperidina en forma de una mezcla \sim3:1 de trans a cis (determinado por H RMN). La mezcla se cristalizó en hexano caliente, dando el isómero trans puro (>20:1 por H RMN). H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,29 (dt, J = 6,4, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,20 (s a, 2H), 2,97 (t a, J = 3,2 Hz, 1H), 2,69 (t a, J = 2,4 Hz, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,07 (dt, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H). 1,49 (s, 9H), 1,25 (m, 1H), 0,31 (d, J = 6,8
Hz, 3H).

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Etapa E

89

La Boc-piperidina preparada en la Etapa D (4,35 g, 14,5 mmol) se disolvió en una solución 4 N de HCl anhidro en dioxano y se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró, produciendo el producto. EI-EM calc. para C_{14}H_{17}N: 199; Encontrado: 200 (M)+.

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Intermedio 9

90

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Etapa A

91

Una solución enfriada (0ºC) de ácido Boc-isonipecótico (5,97 g, 26,0 mmol) y ácido de Meldrum (3,75 g, 26,0 mmol) en DMF (54 ml) se trató gota a gota con cianofosfonato de dietilo (4,34 ml, 28,6 mmol) y trietilamina (11,2 ml, 80,7 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 30 min más, la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron éter y una solución 1 N de HCl. La fase acuosa se extrajo de nuevo con éter y las fases etéreas se combinaron y se lavaron con una solución 1 N de HCl, dos veces con agua y por último con salmuera. Después, las fases etéreas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron, dando 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)(hidroxi)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo que contenía aproximadamente el 10% de ácido Boc-isonipecótico.

^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,24 (m a, 2H), 3,97 (tt, J = 12, 3,5 Hz, 1H), 2,84 (m a, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,76 (s, 6H), 1,69-1,75 (m,2H), 1,48 (s, 9H).

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Etapa B

92

Una solución de 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)(hidroxi)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (8,99 g, 25,3 mmol) y N-(t-butoxicarboniloxi)carbamato de t-butilo (5,90 g, 25,3 mmol) en tolueno (200 ml) se agitó a 65ºC durante 14 h y después a ta durante 36 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 25%/hexanos), produciendo 4-(3-1(terc-butoxicarbonil)[(terc-butoxicarbonil)oxi]amino-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. El análisis de H RMN era coherente con el producto pero complejo debido a los rotámeros de carbamato.

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Etapa C

93

Una solución de 4-(3-{(terc-butoxicarbonil)[(terc-butoxicarbonil)oxi]amino}-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,2 g, 12,7 mmol) en 100 ml de metanol se trató con una solución 4 N de HCl (150 ml)) y la suspensión resultante se agitó durante una noche a ta. Por la mañana, la mezcla de reacción se volvió transparente. La mezcla de reacción se concentró. Ya que el producto en bruto no puede purificarse fácilmente se usó como tal en las etapas posteriores. IEN-EM calc. para C_{8}H_{12}N_{2}O_{2}: 168; Encontrado: 169 (M+).

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Etapa D

94

Una solución del clorhidrato de 5-piperidin-4-ilisoxazol-3-ol en bruto (1,77 g, 8,65 mmol) y NaOH (346 mg, 8,65 mmol) en una mezcla de agua (15 ml) y dioxano (10 ml) se trató gota a gota con una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (3,78 g, 17,3 mmol) en 10 ml de dioxano. La mezcla resultante se agitó a ta durante 6 h y después se concentró parcialmente para retirar el dioxano. A la mezcla resultante se le añadió una solución 1 N de HCl y éter. Después, la fase etérea se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se requirieron una serie de purificaciones como se indica a continuación: MPLC (sílice, gradiente gradual de acetato de etilo del 75 al 100%/hexanos), MPLC (sílice, acetato de etilo al 50%/hexanos) y finalmente cromatografía ultrarrápida (sílice, 1/30/69 de AcOH/acetato de etilo/hexanos). Esto produjo el 4-(3-hidroxiisoxazol-5-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo deseado. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,68 (s, 1H), 4,15 (m a, 2H), 2,88 (m a, 2H), 2,83 (tt, J = 11, 3,5 Hz, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,62 (dc, J = 4,0, 13,5 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).

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Etapa E

95

Una solución enfriada (0ºC) de 4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (493 mg, 1,84 mmol) en 5 ml de THF se trató con cloruro de toluenosulfonilo (386 mg, 2,02 mmol) seguido de trietilamina (295 \mul, 2,12 mmol). La mezcla resultante se calentó a ta y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por MPLC (sílice, acetato de etilo al 50%/hexanos), formando 4-(3-{[(4-metilfenil) sulfonil]oxi}isoxazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,15 (m a, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,00 (dd, J = 13, 2,5 Hz, 2H), 1,62 (dc, J = 4,5, 12,5 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).

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Etapa F

96

Se disolvió 4-(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}isoxazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (719 mg, 1,76 mmol) en HCl anhidro 4 N en dioxano (15 ml) y la solución resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, produciendo clorhidrato de 4-metilbencenosulfonato de 5-piperidin-4-ilisoxazol-3-ilo, que no requirió purificación adicional. IEN-EM calc. para C_{15}H_{18}N_{2}O_{4}S: 322; Encontrado: 323 (M+H).

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Ejemplo 8

97

Una mezcla de clorhidrato de 4-metilbencenosulfonato de 5-piperidin-4-ilisoxazol-3-ilo (182 mg, 0,507 mmol), (3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentanona (93,3 mg, 0,263 mmol), trietilamina (71 \mul, 0,507 mmol), tamices moleculares en polvo de 4 \ring{A} (\sim100 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (334 mg, 1,58 mmol) se agitó a ta durante 6 días (normalmente es suficiente 3 días). La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} seguido de salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación y la separación de los isómeros cis (4-metilbencenosulfonato de 5-[1-((1R,3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]isoxazol-3-ilo) y trans (4-metilbencenosulfonato de 5-[1-((1S,3S)-3-isopropil-3-{[-6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]isoxazol-3-il) se realizó por TLC preparativa (sílice, eluyente de THF al 40%/hexanos), dando el eluyendo mayor (cis) y el isómero eluyendo inferior (trans). El análisis de los isómeros cis y trans del producto separados por HPLC analítica quiral (columna chiralcel OD) mostró que cada uno estaba limpio de isómeros individuales.

Isómero de elución mayor (cis) IEN-EM calc. para C_{33}H_{38}F_{3}N_{3}O_{6}S: 661; Encontrado: 662 (M+H).

Isómero de elución inferior (trans) IEN-EM calc. para C_{33}H_{38}F_{3}N_{3}O_{6}S: 661; Encontrado: 662 (M+H).

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Ejemplo 9

98

Una solución de 4-metilbencenosulfonato de 5-[1-((1R,3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]isoxazol-3-ilo (97 mg, 0,15 mmol) en una mezcla de THF (2 ml) y metanol (2 ml) se trató con una solución de LiOH\cdotH_{2}O (61,5 mg, 1,47 mmol) en agua desionizada (2 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h, después se concentró y al residuo se le añadió salmuera y el pH se ajustó a 7 con una solución 1 N de HCl. Esta mezcla se extrajo tres veces con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC de fase inversa (YMC Pack Pro C18, 100 x 20 mm de D.I.) dio el producto en forma de su sal TFA. Éste se convirtió en su sal HCl mediante la disolución en DCM y la adición de un exceso de HCl 1 N/éter y después mediante concentración, dando clorhidrato de 5-[1-((1R,3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-il]isoxazol-3-ol. IEN-EM calc. para C_{26}H_{32}F_{3}N_{3}O_{4}: 507; Encontrado: 508 (M+H).

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Intermedio 10

99

Etapa A

100

Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (16 ml, 0,22 mol) a metanol enfriado (0ºC) (250 ml). Después de la adición, la solución de HCl metanólico anhidro resultante se vertió en un matraz que contenía ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (13,77 g, 74,39 mmol). La mezcla obtenida de este modo se agitó durante una noche a ta. La mezcla de reacción se concentró y el residuo recogido se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente [sílice, al 5-30% (700 ml), después al 30-50% (1 l)], dando 2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo.

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Etapa B

101

Una mezcla de 2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (14,52 g, 72,92 mmol) y Pd/C (al 10%, tipo Degussa, 726 mg) en metanol se agitó en atmósfera de 413,69 kPa (60 psi) de H_{2} usando un aparato Parr durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró, dando 5-amino-2-fluorobenzoato de metilo.

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Etapa C

102

Se añadió 5-amino-2-fluorobenzoato de metilo (5,21 g, 30,8 mmol) a una solución de ácido sulfúrico concentrado (45 ml) en agua (110 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 20 min, después se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con una solución de NaNO_{2} (2,34 g, 33,9 mmol) en 10 ml de agua. Después de agitar durante 30 min, se añadió una solución de KI (7,16 g, 43,1 mmol) en 20 ml de agua. Después, la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante una noche en atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 15 min, se enfrió a ta y se extrajo dos veces con éter. Las fases etéreas combinadas se lavaron cuatro veces con agua, una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 10%/hexanos) proporcionó 2-fluoro-5-yodobenzoato de metilo. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (dd, 1H), 7,82 (m. 1H), 6,94 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H). IEN-EM calc. para C_{8}H_{6}FIO_{2}: 280; Encontrado: 281 (M+H).

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Etapa D

103

Se combinó 2-fluoro-5-yodobenzoato de metilo (5,01 g, 17,9 mmol) con LiCl (1,52 g, 35,7 mmol) y 4-(trimetiles-
tannil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (4,28 g, 12,3 mmol) en 100 ml de DMF. Después de agitar durante 20 min en atmósfera de nitrógeno, se añadieron Pd_{2}dba_{3} (218 mg, 0,238 mmol) y P(2-furil)_{3} (276 mg, 1,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 h 45 min. Después, la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Después, la temperatura de la reacción se llevó de nuevo a 90ºC durante 1 h. A la mezcla se le añadió una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Después, la mezcla acuosa resultante se extrajo tres veces con éter. Las fases etéreas se combinaron y se lavaron cuatro veces con agua, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por MPLC (sílice, gradiente de acetato de etilo al 5-25%/hexanos, para un volumen de 2 l) dio 4-[4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,94 (dd, J = 7,0, 2,5 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 10, 8,5 Hz, 1H), 6,07 (s a, 1H), 4,10 (s a, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,66 (t, 6 Hz, 2H), 2,53 (m a, 2H), 1,52 (s, 9H). IEN-EM calc. para C_{18}H_{22}FNO_{4}: 335; Encontrado: 236 (M-Boc+H).

\newpage

Etapa E

104

Una mezcla de 4-[4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,11 g, 6,29 mmol) y Pd al 10%/C (525 mg) en etanol (60 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno usando un globo cargado de hidrógeno durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El análisis por ^{1}H RMN reveló que quedaba aproximadamente el 5% de la olefina de partida, por lo que la mezcla se sometió de nuevo a las condiciones anteriores durante 4 h. La filtración y la concentración del filtrado dieron 4-[4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (dd, J = 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 10,5, 8,0 Hz, 1H), 4,27 (m a, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,82 (m a, 2H), 2,69 (tt, J = 12,5, 3,5 Hz, 1H), 1,83 (d a, J = 13 Hz, 2H), 1,62 (dc, J = 4,5, 13 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).

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Intermedio 11

105

Se disolvió 4-[4-fluoro-3-(metiloxicarbonil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (471 mg, 1,40 mmol) en HCl anhidro 4 N en dioxano (5 ml) y se agitó a ta durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró, produciendo clorhidrato de 2-fluoro-5-piperidin-4-ilbenzoato de metilo que se usó sin purificación adicional. IEN-EM calc. para C_{13}H_{16}FNO_{2}: 237; Encontrado: 238 (M+H).

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Intermedio 12

106

Etapa A

107

Se combinó ácido acetoxihidroxámico (334 mg, 4,45 mmol) con terc-butóxido potásico (499 mg, 4,45 mmol) en 10 ml de DMF. La suspensión resultante se agitó a ta durante 43 min. Después, se añadió una solución de 4-[4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 2,96 mmol) en 5 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. El análisis por HPLC-EM indicó que estaba presente un pequeño producto y que el material de partida contaba con la mayor parte del material. Se combinó ácido acetoxihidroxámico (670 mg, 8,9 mmol) con terc-butóxido potásico (980 mg, 8,9 mmol) en 10 ml de DMF. La suspensión resultante se agitó a ta durante 30 min. Después, esta mezcla se añadió a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se agitó a 50ºC durante 1 h 20 min. La temperatura se elevó a 75ºC y la mezcla se agitó durante 3 h más. Después, la temperatura se elevó a 90ºC y la mezcla se agitó durante 6 h. Después, la temperatura se elevó a 100ºC y la mezcla se agitó durante 6 h. Ya que la reacción todavía no había progresado, se combinó de nuevo ácido acetoxihidroxámico (670 mg, 8,9 mmol) con terc-butóxido potásico (980 mg, 8,9 mmol) en 10 ml de DMF. La suspensión resultante se agitó a ta durante 30 min. Después, esta mezcla se añadió de nuevo a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se agitó a 100ºC durante 16 h. Aunque quedó aproximadamente el 20% del material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con una solución 1 N de HCl. La fase acuosa se extrajo de nuevo con éter y las fases etéreas se combinaron y se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase etérea se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 70%/hexanos) dio 4-(3-hidroxi-1,2-benzoisoxazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H). 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H). 4,30 (m a, 2H), 2,85 (m a, 2H), 2,80 (tt, J = 12,5, 3,5 Hz, 1H), 1,89 (d a, J = 12,5 Hz, 2H), 1,68 (dc, J = 4,0, 12,5 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H).

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Etapa B

108

Una solución enfriada (0ºC) de 4-(3-hidroxi-1,2-benzoisoxazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (286 mg, 0,898 mmol) en THF (5 ml) se trató con cloruro de toluenosulfonilo (188 mg, 0,988 mmol) seguido de trietilamina (144 \mul, 1,03 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 50%/hexanos) proporcionó 4-(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-1,2-benzoisoxazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 3H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,31 (m a, 2H), 2,85 (m a, 2H), 2,80 (tt, J = 12, 3,5 Hz), 2,50 (s, 3H), 1,87 (d a, J = 13 Hz, 2H), 1,64 (dc, J = 4,5,13 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H). IEN-EM calc. para C_{24}H_{28}N_{2}O_{6}S: 472; Encontrado: 473 (M+H).

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Etapa C

109

Se disolvió 4-(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-1,2-benzoisoxazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (285 mg, 0,603 mmol) en HCl anhidro 4 N en dioxano (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, produciendo clorhidrato de 4-metilbencenosulfonato de 5-piperidin-4-il-1,2-benzoisoxazol-3-ilo que no requirió purificación adicional. IEN-EM calc. para C_{19}H_{20}N_{2}O_{4}S: 372; Encontrado: 373 (M+H).

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Intermedio 13

110

Etapa A

111

A una mezcla de 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (preparada de acuerdo con Wustrow, D. J., Wise, L. D., Synthesis, (1991), 993-995; 3,24 g, 9,77 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (2,01 g, 13,7 mmol), cloruro de litio (1,23 g, 29,3 mmol) y una solución 2 M de Na_{2}CO_{3} (14 ml) en DME (35 ml) se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (564 mg, 0,489 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se agitó durante una noche y después se concentró parcialmente para retirar la mayor parte del DME. A la mezcla acuosa restante se le añadieron DCM, una solución 2 M de Na_{2}CO_{3} y \sim6 ml de una solución al 28% de NH_{4}OH. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por MPLC (sílice, eluyente de acetato de etilo al 45%/hexanos) produjo 4-(3-cianofenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,66 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,13 (s a, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,68 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,53 (s a, 2H), 1,52 (s, 9H).

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Etapa B

112

Se combinó 4-(3-cianofenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 3,52 mmol) con Pd(OH)_{2}
al 20%/C (1 g) en 25 ml de metanol. Esta mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno usando un globo cargado de hidrógeno durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 38%/hexanos) dio 4-(3-cianofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. IEN-EM calc. para C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}: 286; Encontrado: 309 (M+Na+).

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Etapa C

113

Una solución de 4-(3-cianofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (376 mg, 1,31 mmol) en 10 ml de 1:1 de TFA/DCM se agitó a ta durante 1,25 h. La mezcla de reacción se concentró. La purificación por TLC preparativa (sílice, una solución al 1% de NH_{4}OH al 28%/metanol al 9%/DCM) dio 3-piperidin-4-ilbenzonitrilo en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM calc. para C_{12}H_{14}N_{2}: 186; Encontrado: 187(M+H).

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Intermedio 14

114

Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (2,23 ml, 30,6 mmol) a 25 ml de metanol anhidro. La solución de HCl metanólico anhidro resultante se añadió a ácido 3-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]propanoico (1,97 g, 7,66 mmol) disponible en el mercado y la mezcla resultante se agitó durante una noche a ta. El disolvente se retiró a presión reducida, produciendo clorhidrato de 3-piperidin-4-ilpropanoato de metilo. IEN-EM calc. para C_{9}H_{17}NO_{2}: 171; Encontrado: 172 (M+H).

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Intermedio 15

115

Etapa A

116

Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (2,29 ml, 19,3 mmol) a una mezcla enfriada (0ºC) de ácido 3-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]propanoico disponible en el mercado (4,96 g, 19,3 mmol) y K_{2}CO_{3} (6,67 g, 48,3 mmol) en 40 ml de DMF. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 3 días (la reacción probablemente se completó después de sólo unas h). La mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó cuatro veces con agua y después una vez con salmuera. La fase etérea se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 30%/hexanos) proporcionó 4-[3-(benciloxi)-3-oxopropil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,38 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,09 (m a, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,10 (dc, J = 4,0, 12 Hz, 2H).

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Etapa B

117

A una solución enfriada (-78ºC) de LDA 1,5 M/ciclohexano (6,48 ml, 9,73 mmol) en 50 ml de THF se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno una solución de 4-[3-(benciloxi)-3-oxopropil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,60 g, 7,48 mmol) en 20 ml de THF. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 45 min y después se trató gota a gota con yodometano puro (1,40 ml, 22,4 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 30 min más, la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó en orden con una solución 1 N de HCl, una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase etérea se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 25%/hexanos) produjo 4-[3-(benciloxi)-2-metil-3-oxopropil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,38 (m, 5H), 5,17 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,06 (m a, 2H), 2,62 (m, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,32 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,06 (m, 2H).

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Etapa C

118

Se disolvió 4-[3-(benciloxi)-2-metil-3-oxopropil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en 5 ml de HCl anhidro 4 N en dioxano y se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, produciendo 2-metil-3-piperidin-4-ilpropanoato de bencilo. IEN-EM calc. para C_{16}H_{23}NO_{2}: 261; Encontrado: 262 (M+H).

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Intermedio 16

119

Etapa A

120

Se añadió gota a gota yodometano (556 \mul, 8,93 mmol) a una mezcla enfriada (0ºC) de ácido 3-[1-(terc-butoxicar-
bonil)piperidin-4-il]propanoico disponible en el mercado (2,09 g, 8,12 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,81 g, 20,3 mmol) en 20 ml de DMF. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó cuatro veces con agua y después una vez con salmuera. La fase etérea se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 40%/hexanos) proporcionó 4-(3-metoxi-3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo.

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Etapa B

121

A una solución preenfriada (-78ºC) de bis(trimetilsilil)amida sódica 1,0 M en THF (13,1 ml, 13,1 mmol) se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno una solución de 4-(3-metoxi-3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,78 g, 6,56 mmol) en 11 ml de THF. Después de agitar durante 25 min más, se añadió gota a gota yodometano puro (1,23 ml, 19,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante dos h más. Después, la mezcla de reacción se vertió en una solución 1 N de HCl y la mezcla resultante se extrajo dos veces con éter. Las fases etéreas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 40%/hexanos) dio 4-(3-metoxi-2-metil-3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. IEN-EM calc. para C_{15}H_{27}NO_{4}: 285; Encontrado: 186 (M-Boc+H).

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Etapa C

122

Una solución enfriada (-78ºC) de LDA 2,0 M en THF/hexanos (Aldrich, 4,72 ml, 9,43 mmol) en 9 ml de THF se trató gota a gota por una solución de 4-(3-metoxi-2-metil-3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,35 g, 4,72 mmol) en 12 ml de THF. Después de agitar durante 25 min más, se añadió yodometano puro (1,18 ml, 18,9 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a -78ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución 1 N de HCl y la mezcla resultante se extrajo dos veces con éter. Las fases etéreas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por MPLC (sílice, acetato de etilo al 30%/hexanos) produjo 4-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite que cristalizó en un sólido de color amarillo pálido después de un periodo de reposo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 4,03 (m a, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 1,54 (m a, 5H), 1,47 (s, 9H), 1,20 (s, 6H), 1,11 (m, 2H).

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Etapa D

123

Se disolvió 4-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,40 g, 4,67 mmol) en HCl anhidro 4 N en dioxano (10 ml) y la solución resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, produciendo clorhidrato de 2,2-dimetil-3-piperidin-4-ilpropanoato de metilo. IEN-EM calc. para C_{11}H_{21}NO_{2}: 199; Encontrado: 200 (M+H).

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Intermedio 17

124

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Etapa A

125

Se unió ácido 3-(dihidroxiborano)benzoico (4,65 g, 28,0 mmol) a 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (6,65 g, 20,0 mmol) de una forma análoga a la que se ha descrito anteriormente para la síntesis de 4-[3-(etoxicarbonil)fenil]-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 5, Etapa A), dando ácido 3-[1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]benzoico.

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Etapa B

126

Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (2,39 ml, 32,7 mmol) a 15 ml de metanol anhidro. La solución de HCl metabólico anhidro resultante se añadió a ácido 3-[1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]benzoico (3,31 g, 10,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 6 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente por etapas al 5-10% en incrementos del 1% de NH_{4}OH al 10% (solución al 28%)/metanol en DCM), dando 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoato de metilo. IEN-EM calc. para C_{13}H_{15}NO_{2}: 217; Encontrado: 218 (M+H).

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Intermedio 18

127

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Etapa A

128

Se disolvió 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (preparado de acuerdo con Wustrow, D. J., Wise, L. D., Synthesis, (1991), 993-995; 2,73 g, 8,22 mmol) en 80 ml de NMP. Después, al recipiente de reacción se le añadieron trifenilarsina (220 mg, 0,66 mmol), LiCl (1,09 g, 24,7 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (156 mg, 0,160 mmol). Después de 10 min de agitación constante, se añadió tributilestanil piridina (4,0 g, 9,7 mmol) en 10 ml de NMP usando una jeringa. El recipiente de reacción se evacuó repetidamente y se lavó abundantemente con N_{2(g)} (4 x). Después, la mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min, después a 80ºC durante 2,5 h y después a 65ºC durante 16 h. Más tarde, se añadieron 20 ml de una solución 1 M de KF. La mezcla se agitó durante 1,5 h y después se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se filtró. El filtrado se diluyó adicionalmente con 200 ml de una solución 1 M de KF y 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas y acuosas se separaron, y la fase acuosa se extrajo de nuevo una vez con acetato de etilo (200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (6 x 200 ml) y después con salmuera (1 x 300 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se obtuvo 3',6'-dihidro-3,4'-bipiridina-1'(2H)-carboxilato de terc-butilo a través de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 1% en EtOAc). IEN-EM calculado para C_{15}H_{20}N_{2}O_{2}: 260,35, encontrado 261 (M+H).

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Etapa B

129

El 3',6'-dihidro-3,4'-bipiridina-1'(2H)-carboxilato de terc-butilo preparado en la Etapa A (1,14 g, 4,38 mmol) se disolvió en 20 ml de etanol y se añadió a un matraz que contenía hidróxido de paladio sobre carbono en polvo (Pd al 20%). La mezcla de reacción se sometió a 344,74 kPa (50 psi) de H_{2(g)} durante 6,5 h con agitación vigorosa. Después, la reacción se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de elución de MeOH al 0-1%/EtOAc) produjo 4-piridin-3-ilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. IEN-EM calc. para C_{15}H_{22}N_{2}O_{2}: 262,37, encontrado 263 (M+H).

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Etapa C

130

Se añadió m-CPBA (1,12 g, 6,48 mmol) a una solución de 4-piridin-3-ilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (850 mg, 3,24 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó a ta, en atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La reacción después se diluyó con diclorometano (75 ml) y se lavó con una solución de sulfito sódico (1 x 100 ml), una solución saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml). Después, el producto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto deseado se obtuvo y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. IEN-EM calculado para C_{15}H_{22}N_{z}O_{3}: 278,35, encontrado 223 (M-tBu+H).

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Etapa D

131

El N-óxido preparado en la Etapa C (868 mg, 3,12 mmol) se disolvió en una solución 4 N de HCl/dioxano y se agitó a ta durante 1 h antes de la concentración, produciendo la amina deseada en forma de una sal HCl. IEN-EM calc. para C_{10}H_{14}N_{2}O: 178,23, encontrado 179 (M+H).

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Intermedio 19

132

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Etapa A

133

Se disolvió isonipecotamida (10,2 g, 79,6 mmol) en 37,0 ml de oxicloruro de fósforo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Después de esto, la reacción se concentró parcialmente a presión reducida, se vertió en un matraz que contenía hielo y se trató con una solución 5 M de NaOH hasta que se alcanzó un pH de 12. Se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (20,8 g, 95,5 mmol) y dioxano (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta, en atmósfera de nitrógeno, durante 16 h. Después, la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La fase orgánica se lavó una vez con una solución de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por MPLC (gel de sílice, acetato de etilo al 0-15%/hexanos) produjo el 4-cianopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo deseado en forma de un sólido cristalino de color blanco.

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Etapa B

134

Se disolvió 4-cianopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,87 g, 23,2 mmol) en una solución de HCl 4 N/dioxano (30 ml) y se agitó a ta. Después de 45 min, no había presente material de partida por TLC y la mezcla de reacción se concentró. El producto se obtuvo en forma de una sal HCl.

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Intermedio 20

135

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Etapa A

136

Se disolvió 4-cianopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,98 g, 33,2 mmol) en 150 ml de tolueno y se trató con trimetiltinazida (10,0 g, 48,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 4 días. Se determinó que la reacción se había completado por TLC y después se concentró a presión reducida. La mezcla se disolvió en 200 ml de acetato de etilo y se enfrió a 0ºC. Después, se burbujeó gas HCl a través de la solución durante 10 min. Después de otras 2 h de agitación a ta, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se suspendió de nuevo en acetato de etilo antes de filtrarse. Los sólidos filtrados se recogieron y se secaron al vacío, produciendo el 4-(1H-tetraazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. IEN-EM calculado para C_{11}H_{19}N_{5}O_{2}: 253,30, encontrado 254 (M+H).

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Etapa B

137

Se añadieron trifenilfosfina (1,28 g, 4,89 mmol), DEAD (840 \mul, 4,89 mmol) y glicolato de metilo (378 \mul, 4,89 mmol) a una solución de 4-(1H-tetraazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (619,7 mg, 2,447 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a ta y después se concentró a presión reducida. La purificación por MPLC (gel de sílice, EtOAc al 10-50%/hexanos) produjo 4-[1-(2-metoxi-2-oxoetil)-1H-tetraazol-5-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. IEN-EM calculado para C_{14}H_{23}N_{5}O_{4}: 325,36, encontrado 348 (M+Na).

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Etapa C

138

Se disolvió 4-[1-(2-metoxi-2-oxoetil)-1H-tetraazol-5-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (432,7 mg, 1,330 mmol) en una solución de HCl 4 N/dioxano (30 ml) y se agitó a ta durante 4 h antes de la concentración. El producto se obtuvo en forma de una sal HCl. IEN-EM calculado para C_{9}H_{15}N_{5}O_{2}: 225,25, encontrado 226 (M+H).

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Intermedio 21

139

Etapa A

140

Se añadieron trietilamina (3,15 ml, 22,6 mmol) y cloroformiato de isobutilo (2,93 ml, 22,6 mmol) a una solución enfriada (0ºC) de ácido BOC-piperidina acético (5,0 g, 21 mmol) en 125 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 15 min en atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC mostró el consumo completo del material de partida. Se burbujeó gas amoniaco directamente en la mezcla de reacción durante 5 min. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato sódico (1 x 100 ml), una solución 1 N de HCl (1 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por MPLC (gel de sílice, EtOAc de 20-100%/hexanos) produjo el producto de amida deseado. IEN-EM calculado para C_{12}H_{22}N_{2}O_{3}: 242,31, encontrado 265 (M + Na).

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Etapa B

141

El compuesto preparado en la Etapa A se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), se colocó en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. A la solución enfriada se le añadieron gota a gota piridina (3,9 ml, 48 mmol) y anhídrido trifluoroacético (13,5 ml, 95,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (100 ml); se lavó con una solución 1 N de HCl (1 x 100 ml), una solución de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml); se secó sobre sulfato de magnesio; se filtró; y se concentró al vacío. La purificación por MPLC (gel de sílice, EtOAc al 10-100%/hexanos) produjo el nitrilo deseado. IEN-EM calculado para C_{12}H_{20}N_{2}O_{2}: 224,30, encontrado 169 (M-tBu + H). H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 4,17 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,47 (s, 9 H), 1,28 (d, J = 12,5, 2H).

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Etapa C

142

El nitrilo preparado en la Etapa B (3,12 g, 13,9 mmol) se disolvió en una solución 4 N de HCl/dioxano (100 ml) y se agitó a ta durante 2 h antes de la concentración. El producto se obtuvo en forma de una sal HCl. IEN-EM calculado para C_{7}H_{12}N_{2}: 124,18, encontrado 125 (M+H).

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Intermedio 22

143

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Etapa A

144

Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (4,2 ml, 55 mmol), trietilamina (10 ml, 75 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (\sim10 mg) a una solución enfriada (0ºC) de 4-hidroxipiperidina protegida con BOC en 200 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. Después, la mezcla se lavó con una solución de bicarbonato sódico (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, que se usó sin purificación adicional. IEN-EM 279,35, encontrado 302 (M + Na).

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Etapa B

145

Se añadió hidruro sódico (519 mg, 21,6 mmol) a una solución enfriada (0ºC) del compuesto preparado en la Etapa A (4,03 g, 14,4 mmol) y 4-imidazolecarboxilato de metilo (2,0 g, 16 mmol) en 100 ml de DMF. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta. Después de 16 h a ta, no se observó el producto deseado, y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 163 h. Aunque quedó una cantidad significante del material de partida (el intermedio de mesilo), la mezcla de reacción se diluyó con 150 ml de éter dietílico, se lavó con agua (5 x 150 ml) y salmuera (1 x 150 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por MPLC (gel de sílice, EtOAc al 0-60%/hexanos) produjo el producto deseado y se recuperó el material de partida. IEN-EM calculado para C_{15}H_{23}N_{3}O_{4}: 309,36, encontrado 310 (M + H).

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Etapa C

146

El compuesto preparado en la Etapa B (174,5 mg, 0,5641 mmol) se disolvió en una solución 4 N de HCl/dioxano (30 ml) y se agitó a ta durante 2 h antes de la concentración. El producto se obtuvo en forma de una sal HCl. IEN-EM calculado para C_{10}H_{15}N_{3}O_{2}: 209,25, encontrado 210 (M+H).

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Intermedio 23

147

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Etapa A

148

Se disolvieron clorhidrato de hidroxilamina (6,0 g, 86 mmol) y trietilamina (12 ml, 86 mmol) en DMSO (100 ml), se filtraron y se lavaron con THF (20 ml). El filtrado se concentró parcialmente a presión reducida para retirar el THF. El nitrilo preparado en la Etapa A del Intermedio 1 (3,62 g, 17,2 mmol) se disolvió en DMSO (15 ml) y se añadió al filtrado. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 27 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (1 x 100 ml). La porción acuosa se lavó de nuevo con acetato de etilo (1 x 100 ml). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (1 x 100 ml) y después con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se obtuvo y se usó en las etapas posteriores sin purificación adicional. IEN-EM calculado para C_{11}H_{21}N_{3}O_{3}:243,30, encontrado 188 (M-tBu+H).

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Etapa B

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149

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Se añadieron trietilamina (2,05 ml, 14,7 mmol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (3,23 g, 16,0 mmol) a una solución del compuesto preparado en la Etapa A (3,25 g, 13,4 mmol) en DCM (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se lavó con HCl 1 N (1 x 75 ml), una solución de bicarbonato sódico (1 x 75 ml) y salmuera (1 x 75 ml); se secó sobre sulfato de magnesio; se filtró y se concentró al vacío. El producto deseado se obtuvo y se usó en las etapas posteriores sin purificación adicional.

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Etapa C

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150

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El compuesto preparado en la Etapa B (4,86 g, 11,9 mmol) se disolvió en benceno (100 ml) y se calentó a reflujo durante 11 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por MPLC (gel de sílice, EtOAc al 0-65%/hexanos), produciendo el heterociclo deseado. IEN-EM calculado para C_{12}H_{19}N_{3}O_{4}: 269,30, encontrado 170 (M-BOC+H).

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Etapa D

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151

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El compuesto preparado en la Etapa C (2,19 g, 8,13 mmol) se disolvió en una solución 4 N de HCl/dioxano (50 ml) y se agitó a ta durante 2 h antes de la concentración. El producto se obtuvo en forma de una sal HCl. IEN-EM calculado para C_{7}H_{11}N_{3}O_{2}: 169,18, encontrado 170 (M+H).

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Intermedio 24

152

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Etapa A

153

Se añadieron clorhidrato de aminoacetato de etilo (4,2 g, 30 mmol), trietilamina (4,2 ml, 30 mmol) y triacetoxiboro-hidruro sódico (16 g, 75 mmol) a una solución de BOC-4-piperidona (3,04 g, 15,1 mmol) en DCM (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h y se determinó que se había completado por HPLC/EM. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con una solución de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por MPLC (gel de sílice, EtOAc al 10-100%/hexanos) produjo el producto deseado. IEN-EM calculado para C_{14}H_{26}N_{2}O_{4}: 286,37, encontrado 231 (M-tBu+H).

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Etapa B

154

El compuesto preparado en la Etapa A (2,59 g, 9,04 mmol) se disolvió en una solución 4 N de HCl/dioxano (50 ml) y se agitó a ta durante 20 min antes de la concentración. El producto se obtuvo en forma de una sal HCl. IEN-EM calculado para C_{9}H_{18}N_{2}O_{2}: 186,25, encontrado 187 (M+H).

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Intermedio 25

155

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Etapa A

156

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Se combinó 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,62 g, 13,0 mmol) con 4-pirazolecarboxilato de etilo (2,0 g, 14 mmol) en 50 ml de DMF. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió hidruro sódico (467 mg, 19,5 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 10 h. Después de esto, se diluyó con éter dietílico (100 ml), se lavó con agua (5 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por MPLC (gel de sílice, EtOAc al 5-100%/hexanos) produjo el producto deseado. IEN-EM calculado para C_{16}H_{25}N_{3}O_{4}: 323,39, encontrado 346 (M+Na).

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Etapa B

157

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El compuesto preparado en la Etapa A (1,81 g, 5,60 mmol) se disolvió en una solución 4 N de HCl/dioxano (50 ml) y se agitó a ta durante 2 h antes de la concentración. El producto se obtuvo en forma de una sal HCl. IEN-EM calculado para C_{11}H_{17}N_{3}O_{2}: 223,27, encontrado 224 (M+H).

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Intermedio 26

158

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Etapa A

159

Se disolvió ácido BOC-piperidinil propiónico (2,79 g, 10,8 mmol) disponible en el mercado en 100 ml de DCM y se enfrió a 0ºC. A la solución enfriada se le añadieron trietilamina (1,66 ml, 11,9 mmol) y cloroformiato de isobutilo (1,55 ml, 11,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 15 min. El análisis por TLC mostró el consumo completo del ácido BOC-piperidinil propiónico. Después, se burbujeó gas amoniaco en la mezcla de reacción durante 5 min. La mezcla de reacción se lavó con una solución de bicarbonato sódico (1 x 75 ml), HCl 1 N (1 x 75 ml) y salmuera (1 x 75 ml); se secó sobre sulfato de magnesio; se filtró; y se concentró. La purificación por MPLC (gel de sílice, EtOAc al 0-100%/hexanos) produjo el producto deseado. IEN-EM calculado para C_{13}H_{24}N_{2}O: 256,34, encontrado 157 (M-BOC+H).

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Etapa B

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160

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Se añadieron gota a gota piridina (935 \mul, 11,6 mmol) y anhídrido trifluoroacético (3,3 ml, 23 mmol) a una solución en agitación del compuesto preparado en la Etapa A (987,5 mg, 3,852 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. La temperatura de reacción se agitó a ta, en atmósfera de nitrógeno durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (100 ml); se lavó con HCl 1 N (3 x 100 ml), una solución de bicarbonato sódico (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml); se secó sobre sulfato de magnesio; se filtró; y se concentró al vacío. La purificación por MPLC (gel de sílice, EtOAc al 10-100%/hexanos) produjo el producto deseado. IEN-EM calculado para C_{13}H_{22}N_{2}O_{2}: 238,33, encontrado 183 (M-tBu+H).

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Etapa C

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161

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El compuesto preparado en la Etapa B (709,1 mg, 2,977 mmol) se disolvió en una solución 4 N de HCl/dioxano (50 ml) y se agitó a ta. Después de 2 h, no había presente material de partida por TLC, y la mezcla de reacción se concentró. El producto se obtuvo en forma de una sal HCl.

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Intermedio 27

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162

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Etapa A

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163

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Una mezcla de 4-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,26 g, 5,18 mol) que se ha descrito anteriormente y 1,1'-tiocarbonildiimidazol (1,38 g, 7,77 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se agitó a ta durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron de nuevo con agua (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en THF (20 ml). A la solución se le añadió dietileterato de trifluororo de boro (2,21 g, 15,5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h antes de la concentración a presión reducida. La mezcla resultante se disolvió en DCM (20 ml) y se enfrió a 0ºC. A la solución de diclorometano se le añadieron trietilamina (2,2 ml, 16 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,3 g, 10 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2,5 h antes de la concentración. La purificación por MPLC (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100%/hexanos) produjo el producto deseado. IEN-EM calculado para C_{12}H_{19}N_{3}O_{3S}: 285,36, encontrado 212 (M-OtBu).

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Etapa B

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164

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El compuesto preparado en la Etapa A (411,5 mg, 1,442 mmol) se disolvió en una solución 4 N de HCl/dioxano (20 ml) y se agitó a ta. Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se concentró, y el producto deseado se obtuvo en forma de una sal HCl. IEN-EM calculado para C_{7}H_{11}N_{3}OS: 185,25, encontrado 186 (M+H).

Se prepararon varios moduladores de CCR-2 de una forma similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 1 a partir de (3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentanona (Intermedio 4) y las aminas disponibles en fuentes comerciales, conocidas en la bibliografía científica, o que se describen en este documento. Los isómeros cis y trans que se obtuvieron como resultado de la aminación reductora se separaron por HPLC quiral (usando una columna Chiralcel OD, 2 cm x 25 cm, o una columna Chiralpak AD, 2 cm x 25 cm, ambas disponibles en Chiral Technologies, Inc.) o por TLC preparativa. En algunos casos en los que las aminas que se usaron en las reacciones de aminación reductora se mezclaron con más de un estereoisómero (es decir, si tenían uno o más estereocentros), fue posible por lo general separar todos los isómeros posibles usando HPLC quiral y/o TLC preparativa (a veces se necesitó una serie de separaciones). La Tabla 1 enumera algunos ejemplos representativos de estos análogos (sólo se muestran los isómeros cis más activos biológicamente).

TABLA 1 Análogos Preparados de Forma Análoga al Ejemplo 1

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En muchos casos los análogos enumerados en la Tabla 1 pueden modificarse adicionalmente para generar nuevos modulares del receptor de quimiocina diana. Por ejemplo, los grupos éster de los análogos en esta tabla se hidrolizaron, dando los ácidos carboxílicos correspondientes que eran por sí solos potentes moduladores. Estas hidrólisis se realizaron normalmente en las condiciones que se muestran en el Ejemplo 2 y el Ejemplo 4, o con modificaciones secundarias a estas condiciones. Como alternativa, en el caso de ésteres bencílicos, el ácido carboxílico puede generarse por hidrogenólisis mediante el protocolo que se ha descrito para la Etapa F del Intermedio 3, o una modificación cercana de la misma. Se presenta una lista representativa en la Tabla 2 del ácido carboxílico resultante que contiene moduladores del receptor de quimiocina.

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TABLA 2 Ácido Carboxílico que Contiene Análogos de Ésteres de la Tabla 1

170

171

172

173

Ejemplo 70

174

Se realiza partiendo del Ejemplo 29 de la misma manera que se ha mostrado en el Ejemplo 9. IEN-EM calc. para C_{30}H_{34}F_{3}N_{3}O_{4}: 557; Encontrado: 558 (M+H).

Otro modo de modificar algunos de los análogos que se presentan en la Tabla 1, dando nuevos y potentes moduladores de quimiocina, implica la conversión de los grupos nitrilo que se encuentran en algunos de los análogos en la Tabla 1 en los grupos tetrazol. Un procedimiento para realizar éstos se describe mediante el Ejemplo 71 a continuación:

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Ejemplo 71

175

Una solución de 3-[1-((1R,3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopen-
til)piperidin-4-il]benzonitrilo (preparada como se ha descrito anteriormente, 31,7 mg, 0,0603 mmol) y tributilestaño azida (50 \mul, 0,18 mmol) en 10 ml de tolueno se agitó en atmósfera de nitrógeno a reflujo durante una noche. Ya que la reacción no había progresado nada, se añadió tributilestaño azida (200 \mul, 0,603 mmol) y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 4,5 h. En este momento, se añadió más tributilestaño azida (200 \mul, 0,603 mmol) y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, después se añadió HCl anhidro 1 N en éter y la mezcla se agitó durante 15 min y después se concentró. Los sólidos en el matraz se separaron del aceite (presumiblemente Bu_{3}SnCl) retirando por pipeteó el aceite. A los sólidos restantes se les añadió salmuera y DCM. La fase acuosa se ajustó a pH 7 y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó dos veces más con DCM, y después las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por TLC preparativa (sílice, acetato de etilo al 50%/hexanos para retirar el Bu_{3S}nCl restante, y se tomó la medida inicial) se siguió de HPLC de fase inversa (YMC Pack Pro C18, 100 x 20 mm de D.I.), dando el producto en forma de su sal TFA. Éste se convirtió en su sal HCl mediante la disolución en DCM y añadiendo en exceso HCl 1 N/éter y después concentrando, dando clorhidrato de 3-[((1S,3R)-1-isopropil-3-{4-[3-(1H-tetraazol-5-il)fenil]piperidin-1-il}ciclopentil)carbonil]-6-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina. IEN-EM calc. para C_{30}H_{35}F_{3}N_{6}O_{2}: 568; Encontrado: 569 (M+H).

De una forma similar a la que se ha descrito anteriormente, los Ejemplos en la Tabla 3 se prepararon por conversión de análogos que contenían nitrilo en los análogos que contenían tetrazol correspondientes.

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TABLA 3 Tetrazoles a partir de nitrilos de la Tabla 1

176

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Se describe otro ejemplo de moduladores de modificación para generar nuevos moduladores en los dos Ejemplos a continuación:

Ejemplo 75

178

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Etapa A

179

Una solución de cloruro de oxalilo (35,0 \mul, 0,402 mmol) en 15 ml de DCM se enfrió a -78ºC. A la solución en agitación se le añadió gota a gota DMSO (57,0 \mul, 0,805 mmol). Después de 5 min, a la reacción se le añadió gota a gota 1-((1R,3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-ol (Ejemplo 13, Tabla 1, 88 mg) en 5 ml de DCM durante 3 min. Después de agitar durante 25 min más a -78ºC, se añadió gota a gota trietilamina (224,0 \mul, 1,609 mmol) en 5 ml de DCM durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 min antes de que se retirara el baño de hielo seco/acetona. La reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 1,5 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con una solución 1 N de HCl (1 x 75 ml), una solución de bicarbonato sódico (1 x 75 ml) y salmuera (1 x 75 ml). Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con diclorometano (5 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por TLC preparativa (gel de sílice, hidróxido de amonio al 0,4%, MeOH al 3,6%, DCM al 96%) produjo 1-((1R,3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-ona. IEN-EM calculado para C_{23}H_{29}F_{3}N_{2}O_{3}^{:} 438,48, encontrado 457 (hidrato + H).

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Etapa B

180

Se añadieron clorhidrato de éster bencílico de L-alanina (11 mg, 0,062 mmol), trietilamina (9,0 \mul, 0,062 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (22 mg, 0,10 mmol) a una solución en agitación de 1-((1R,3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-ona (19 mg, 0,021 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 96 h, sin embargo, la reacción no llegó a completarse. A la mezcla de reacción se le añadieron 19 mg más (0,11 mmol) de clorhidrato de éster bencíclico de L-alanina y 15 \mul (0,11 mmol) de trietilamina. Después de agitar durante 72 h más a ta, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con una solución de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por TLC preparativa (gel de sílice, hidróxido de amonio al 0,25%, MeOH al 2,25%, DCM al 97,5%) produjo el producto deseado. IEN-EM calculado para C_{33}H_{42}F_{3}N_{3}C_{4}: 601,70, encontrado 602 (M + H).

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Etapa C

181

El compuesto preparado en la Etapa B (5,6 mg, 0,0093 mmol) se disolvió en 5 ml de metanol y se añadió a un matraz que contenía catalizador de paladio (-3 mg, al 10% en peso sobre carbono activado). El matraz de reacción se evacuó repetidamente y se lavó abundantemente con gas hidrógeno (3 x). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a ta en un globo de hidrógeno. Se determinó que la reacción se había completado por HPLC/EM, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC de fase inversa seguido de tratamiento con HCl 1,0 M en éter dietílico produjo la sal HCl del ácido deseado. IEN-EM calculado para C_{26}H_{36}F_{3}N_{3}O_{4}: 511,58, encontrado 512 (M + H).

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Ejemplo 76

182

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Etapa A

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183

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Se añadieron sal del ácido de éster bencílico de D-alanina p-toluenosulfónico (22 mg, 0,062 mmol), trietilamina (9,0 \mul, 0,062 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (22 mg, 0,10 mmol) a una solución en agitación de 1-((1R,3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentil)piperidin-4-ona (19 mg, 0,021 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 96 h, sin embargo, la reacción no se había completado. A la mezcla de reacción se le añadieron 39 mg más (0,11 mmol) de sal del ácido de éster bencílico de L-alanina p-toluenosulfónico y 15 \mul (0,11 mmol) de trietilamina. Después de agitar durante 72 h más a ta, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con una solución de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por TLC preparativa (gel de sílice, hidróxido de amonio al 0,25%, MeOH al 2,25%, DCM al 97,5%) produjo el producto deseado. IEN-EM calculado para C_{33}H_{42}F_{3}N_{3}C_{4}: 601,70, encontrado 602 (M + H).

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Etapa B

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184

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El compuesto preparado en la Etapa A (5,3 mg, 0,0088 mmol) se disolvió en 5 ml de metanol y se añadió a un matraz que contenía un catalizador de paladio (\sim3 mg, al 10% en peso sobre carbono activado). El matraz de reacción se evacuó repetidamente y se lavó abundantemente con gas hidrógeno (3 x). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a ta en atmósfera de globo de hidrógeno. Se determinó que la reacción se había completado por HPLC/EM, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC de fase inversa seguido de tratamiento con HCl 1,0 M en éter dietílico produjo la sal HCl del ácido deseado. IEN-EM calculado para C_{26}H_{36}F_{3}N_{3}O_{4}: 511,58, encontrado 512 (M + H).

En algunos casos las condiciones para la aminación reductora que se describen en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 3 no son óptimas para la preparación de algunos análogos. Este es particularmente el caso cuando el componente amina en las aminaciones reductoras tiene poca solubilidad. En estos casos, se usaron condiciones alternativas como se describe en el Ejemplo 77 a continuación:

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Ejemplo 77

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185

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Una mezcla de clorhidrato de Gaboxadol (134 mg, 0,760 mmol) disponible en el mercado, (3S)-3-isopropil-3-{[6-(trifluorometil)-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)-il]carbonil}ciclopentanona (54 mg, 0,15 mmol), trietilamina (106 \mul, 0,760 mmol) y cianoborohidruro sódico (57 mg, 0,91 mmol) en 5 ml de metanol se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (YMC Pack Pro C18, 100 x 20 mm de D.I.) dio el producto en forma de su sal TFA. Éste se convirtió en su sal HCl mediante la disolución en DCM y la adición en exceso HCl 1 N/éter y después mediante concentración, dando el análogo diana en forma de su sal clorhidrato y en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. IEN-EM calc. para C_{24}H_{28}F_{3}N_{3}O_{4}: 479; Encontrado: 480 (M+H).

Se muestran en la Tabla 4 otros Ejemplos preparados usando las condiciones de aminación reductora con cianoborohidruro sódico que se han descrito en el Ejemplo 77.

TABLA 4 Análogos Preparados Usando Condiciones NaBH_{3}CN

186

Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a algunas realizaciones particulares de la misma, los expertos en la materia apreciarán que pueden hacerse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, deleciones o adiciones de los procedimientos y protocolos sin alejarse el espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, pueden emplearse dosis eficaces distintas de las dosis particulares que se exponen anteriormente en este documento como consecuencia de variaciones en la sensibilidad del mamífero que se va a tratar para cualquiera de las indicaciones con los compuestos de la invención que se han indicado anteriormente. De forma análoga, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo de los compuestos activos seleccionados en particular o de si hay presentes vehículos farmacéuticos, así como el tipo de formación y el modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente invención. Por lo tanto, la invención se define por las reivindicaciones que se indican a continuación y no se limita por los ejemplos.

Claims

1. Un compuesto representado por la fórmula I:

188

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un diastereómero individual del mismo, en la que:

X es C, N, O o S;

Y es O, S, SO, SO_{2} o NR^{9};

Z es C o N;

R^{1} es hidrógeno, -alquil C_{0-6}-W-(alquil C_{0-6})-, -(alquil C_{0-6})-W-(alquil C_{0-6})-(cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{0-6}),
-(alquil C_{0-6})-W-fenilo o -(alquil C_{0-6})-W-heterociclo, donde el alquilo, fenilo, heterociclo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1-7 sustituyentes halo, hidroxi, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10}, -NR^{10}COR^{10}, -NR^{10}SO_{2}R^{11} o -CONR^{10}R^{10} independientes;

R^{3} es hidrógeno, -(alquil C_{0-6})-fenilo, -(alquil C_{0-6})-heterociclo, -(alquil C_{0-6})-cicloalquilo C_{3-7}, -(alquil C_{0-6})-CO_{2}R^{10}, -(alquil C_{0-6})-(alquenil)-CO_{2}R^{10}, -(alquil C_{0-6})-SO_{3}H, -(alquil C_{0-6})-W-alquilo C_{0-4}, -(alquil C_{0-6})-CONR^{10}-fenilo o -(alquil C_{0-6})-CONR^{12}-V-CO_{2}R^{10}, y donde R^{3} no es nada cuando X es 0, y donde el alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes halo, hidroxi, -alquilo C_{0-6}, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o -alquil C_{0-2}-fenilo sustituyentes, y donde el fenilo, heterociclo, cicloalquilo y alquilo C_{0-4} está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10}, -ONR^{10}R^{10} o -heterociclo C_{0-3} independientes, y donde el fenilo y el heterociclo pueden estar condensados con otro heterociclo, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO_{2}R^{10} o alquilo C_{1-3}, y donde el alqueno está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halo, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, fenilo o heterociclo;

V es alquilo C_{1-6} o fenilo;

R^{4} no es nada cuando X es O o N o cuando un doble enlace une los carbonos a los que están unidos R^{3} y R^{6}, o R^{4} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-3}-hidroxi, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -CN;

o R^{3} y R^{5} o R^{4} y R^{6} se unen para formar un anillo fenilo o heterociclilo, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1-7 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}. -CN, -NR^{10}R^{10} o -CONR^{10}R^{10} independientes;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-CO_{2}R^{10}, alquil C_{1-6}-hidroxi, -O-alquilo C_{1-3} o halo, o =O, cuando R^{5} o R^{6} se conecta al anillo mediante un doble enlace;

cuando Z = C, R es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1-6 fluoro, -O-alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1-6 fluoro, -NR^{10}R^{10}, -NR^{10}CO_{2}R^{11}, -NR^{10}CONR^{10}R^{10}, -NR^{10}-SO_{2}-NR^{10}R^{10}, -NR^{10}-SO_{2}-R^{11}, heterociclo, -CN, -CONR^{10}R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -NO_{2}, -S-R^{10}, -SO-R^{11}, -SO_{2}-R^{11} o -SO_{2}-NR^{11}R^{11};

R^{9} es SO_{2}R^{11}, COR^{10}, CONHR^{10}, CO_{2}R^{11} o SO_{2}NHR^{10};

la línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace.

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2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es C.

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3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

R^{3} y R^{4} se unen para formar un anillo 1H-indenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzotiofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzotiofuranilo, 6H-ciclopenta[d]-isoxazol-3-olilo, ciclopentanilo o ciclohexanilo, estando el anillo formado opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10}, -CONR^{10}R^{10} o -heterociclilo C_{0-3};

o R^{3} y R^{5} o R^{4} y R^{6} se unen para formar un anillo fenilo o heterociclilo, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1-7 sustituyentes halo, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -CO_{2}R^{10}, -CN, -NR^{10}R^{10} o -CONR^{10}R^{10} independientes.

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4. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ia:

189

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7} e Y son como se han definido en la reivindicación 1;

en la que R^{13} y R^{14} son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, hidroxi, -alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}H, -C_{0-3}-CO_{2}alquilo C_{1-3}, -CN o -heterociclo C_{0-3};

n es 0, 1 ó 2.

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5. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ib:

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R^{13} y R^{14} son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, hidroxi, -alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3}, -C_{0-3}-CO_{2}H, -C_{0-3}-CO_{2}alquilo C_{1-3}, -CN o -heterociclo C_{0-3};

o R^{13} y R^{14} se unen para formar un heterociclo que está condensado con el anillo fenilo, y que a su vez puede estar opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO_{2}R^{10} o -alquilo C_{1-3} independientes; y

n es 0, 1 ó 2.

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6. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ic:

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o R^{13} y R^{14} se unen para formar un heterociclo que está condensado con el anillo fenilo, y que a su vez puede estar sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO_{2}R^{10}, o -alquilo C_{1-3} independientes;

n es 0, 1 ó 2; y

Het es un heterociclo.

\newpage

7. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Id:

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192

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o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{10}, Y y W son como se han definido en la reivindicación 1;

n es 0, 1 ó 2; y

la cadena de carbonos C_{1-4} está opcionalmente sustituida con 1-4 sustituyentes halo, hidroxi, -alquilo C_{0-6}, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o -alquil C_{0-2}-fenilo independientes; o la cadena de carbonos C_{1-4} es parte de un anillo cicloalquilo C_{3-7}.

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8. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ie:

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193

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o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{13}, R^{14} X e Y son como se han definido en la reivindicación 1;

n es 0, 1 ó 2;

las líneas de puntos representan un enlace opcional;

mm es 1 ó 2, y

cada uno de A, B y D es independientemente C, N, O o S; o A, B y D, junto con mm = 2, forman un anillo fenilo; o en combinación forman un heterociclo cuando al menos uno de X, A, B, D es N, O o S.

\newpage

9. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula If:

194

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{13} y R^{14} son como se han definido para la reivindicación 1;

o en la que R^{13} y R^{14} se unen para formar un heterociclo condensado con el anillo fenilo, y donde el heterociclo está a su vez opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxi, halo, -CO_{2}R^{10} o -alquilo C_{1-3} independientes.

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10. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ig:

195

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que la línea discontinua representa un enlace opcional y R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{13} y R^{14} son como se han definido en la reivindicación 1.

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11. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ih:

196

o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{13} y R^{14} son como se han definido en la reivindicación 1; y

Het es un heterociclo.

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12. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula Ii:

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197

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o sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{7}, R^{10} y W son como se han definido en la reivindicación 1; y

en al que la cadena de carbonos C_{1-4} está opcionalmente sustituida con 1-4 sustituyentes halo, hidroxi, -alquilo C_{0-6}, -O-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o -alquilfenilo C_{0-2} independientes.

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13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por

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198

1980

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o una sal farmacéuticamente aceptable o diastereómero individual del mismo.

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14. Un compuesto como en la reivindicación 1 representado por

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199

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en el que la amina es

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200

201

202

203

204

205

206

207

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o una sal farmacéuticamente aceptable o un diastereómero individual del mismo.

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15. Un compuesto como en la reivindicación 1 representado por

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208

209

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16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por

210

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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17. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en terapia.

19. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad del receptor de quimiocinas.

20. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para tratar, mejorar, controlar o reducir el riesgo de un trastorno o enfermedad inflamatoria o inmunorreguladora, o artritis reumatoide.

21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable o un diastereómero individual del mismo para su uso como un tratamiento médico definido en la reivindicación 19 ó 20.