JP2006523702A - ケモカイン受容体のベンゾオキサジニル−アミドシクロペンチル−複素環式モジュレーター - Google Patents

ケモカイン受容体のベンゾオキサジニル−アミドシクロペンチル−複素環式モジュレーター Download PDF

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Abstract

ベンゾオキサジンの環窒素を利用しアミド部分を介してベンゾオキサジニル基に連結され、複素環式成分でさらに置換された、式(I)で表されるシクロペンチル化合物(このシクロペンチル化合物は、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病を予防し、又は治療するためにCCR−2ケモカイン受容体を調整するのに使用される)、この化合物を含む薬剤組成物、並びにこの化合物及び組成物の使用。

Description

本発明は、ベンゾオキサジンの環窒素を利用しアミド部分を介してベンゾオキサジニル基に連結されたシクロペンチル化合物を対象とする。特に、本発明は、ベンゾオキサジンの環窒素を利用しアミド部分を介してベンゾオキサジニル基に連結され、複素環式成分でさらに置換された、ケモカイン受容体のモジュレーターとして有用なシクロペンチル化合物を対象とする。
ケモカインは、強力な走化活性を有する小さな(70から120アミノ酸)炎症誘発性サイトカインファミリーである。ケモカインは、多種多様な細胞によって遊離されて、単球、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球などの様々な細胞を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインである(Schall、Cytokine、3、165−183(1991)及びMurphy、Rev.Immun.、12、593−633(1994)に概説されている)。これらの分子は、最初に4個の保存的システインによって定義され、第1のシステイン対の配列に基づいて2つのサブファミリーに分類された。IL−8、GROα、NAP−2及びIP−10を含めたCXC−ケモカインファミリーにおいては、これらの2個のシステインは単一のアミノ酸によって分離され、一方、RANTES、MCP−1、MCP−2、MCP−3、MIP−1α、MIP−1β及びエオタキシンを含めたCC−ケモカインファミリーにおいては、これらの2個の残基は隣接している。
インターロイキン−8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質(MGSA)などのα−ケモカインは、主に好中球に対して走化性であるのに対して、β−ケモカイン、例えばRANTES、MIP−1α、MIP−1β、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2、MCP−3及びエオタキシンは、マクロファージ、単球、T細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である(Deng等、Nature、381、661−666(1996))。
ケモカインは、多種多様の細胞タイプによって分泌され、白血球などの細胞上に存在する特定のG−タンパク質共役受容体(GPCR)に結合する(Horuk、Trends Pharm.Sci.、15、159−165(1994)に概説されている)。これらのケモカイン受容体は、GPCRサブファミリーを形成し、これは、現在、特徴の明らかな15個のメンバーといくつかのオーファンからなる。C5a、fMLP、PAF、LTB4などの乱交雑の化学誘引物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上でより選択的に発現される。したがって、特定のケモカインの発生は、特定の白血球サブセットを動員する機序を提供するものである。
ケモカイン受容体は、その同族リガンドに結合すると、関連する三量体Gタンパク質を通して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を迅速に上昇させる。以下の特徴的パターンを有する、β−ケモカインに結合又は応答する少なくとも7種類のヒトケモカイン受容体、すなわち、CCR−1(又は「CKR−1」若しくは「CC−CKR−1」)[MIP−1α、MIP−1β、MCP−3、RANTES](Ben−Barruch等、J.Biol.Chem.、270、22123−22128(1995);Beote等、Cell、72、415−425(1993));CCR−2A及びCCR−2B(又は「CKR−2A」/「CKR−2A」若しくは「CC−CKR−2A」/「CC−CKR−2A」)[MCP−1、MCP−2、MCP−3、MCP−4];CCR−3(又は「CKR−3」若しくは「CC−CKR−3」)[エオタキシン、エオタキシン2、RANTES、MCP−2、MCP−3](Rollins等、Blood、90、908−928(1997));CCR−4(又は「CKR−4」若しくは「CC−CKR−4」)[MIP−1α、RANTES、MCP−1](Rollins等、Blood、90、908−928(1997));CCR−5(又は「CKR−5」若しくは「CC−CKR−5」)[MIP−1α、RANTES、MIP−1β](Sanson等、Biochemistry、35、3362−3367(1996));及びダフィ式血液型抗原[RANTES、MCP−1](Chaudhun等、J.Biol.Chem.、269、7835−7838(1994))がある。β−ケモカインとしては、他のケモカインの中でも、エオタキシン、MIP(「マクロファージ炎症性タンパク質」)、MCP(「単球化学走化性タンパク質」)、RANTES(「regulation−upon−activation, normal T expressed and secreted」)などがある。
CCR−1、CCR−2、CCR−2A、CCR−2B、CCR−3、CCR−4、CCR−5、CXCR−3、CXCR−4などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の重要なメディエータとされてきた。CCR−5遺伝子中の32−塩基対欠失について同型接合的であるヒトは、リウマチ様関節炎に罹患しにくいと考えられる(Gomez等、Arthritis & Rheumatism、42、989−992(1999))。アレルギー性炎症における好酸球の役割についての総説は、Kita,H.等、J.Exp.Med.183、2421−2426(1996)にある。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割についての一般的総説は、Lustger,A.D.、New England J.Med.、338(7)、426−445(1998)にある。
ケモカインのサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な化学誘引物質である。これらのうち最も特性が明らかなのはMCP−1(単球化学走化性タンパク質−1)であり、その主な受容体はCCR2である。MCP−1は、げっ歯類及びヒトを含めた様々な種における炎症性刺激に応答して様々な細胞タイプにおいて産生され、単球及びリンパ球のサブセットにおいて化学走性を刺激する。特に、MCP−1産生は、炎症部位における単球及びマクロファージの浸潤と相関がある。マウスにおける相同組換えによるMCP−1又はCCR2の欠失によって、チオグリコール酸注射及びリステリア モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)感染に応答した単球の動員が著しく減少する(Lu等、J.Exp.Med 187、601−608(1998);Kurihara等 J.Exp.Med.186、1757−1762(1997);Boring等 J.Clin.Invest.100、2552−2561(1997);Kuziel等 Proc.Natl.Acad.Sci.94、12053−12058(1997))。また、これらの動物では、住血吸虫抗原又はマイコバクテリア抗原の注射によって誘発される肉芽腫病変部への単球の浸潤が減少する(Boring等 J.Clin.Invest.100、2552−2561(1997);Warmington等 Am J.Path.、154、1407−1416(1999))。これらのデータによれば、MCP−1によって誘導されるCCR2活性化が、炎症部位への単球動員に主要な役割を果たし、この活性の拮抗作用によって、免疫応答が十分抑制され、免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患における治療上の利点が得られる。
したがって、CCR−2受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、かかる障害及び疾患において有用なはずである。
また、血管壁中の炎症性病変部への単球の動員は、アテローム生成的なプラーク形成の主原因である。MCP−1は、高コレステロール血症における血管壁への傷害後に内皮細胞及び内膜平滑筋細胞によって産生され分泌される。放出されたMCP−1に応答して傷害部位に動員された単球は血管壁に浸潤し、泡沫細胞へと分化する。いくつかのグループが、高脂肪食で飼育したAPO−E −/−、LDL−R −/−又はApo Bトランスジェニックマウスと戻し交配されたMCP−1 −/−又はCCR2 −/−マウスにおいて、大動脈病変サイズ、マクロファージ含量及び壊死が減少することを示した(Boring等 Nature 394:894−897(1998);Gosling等 J.Clin.Invest.103、773−778(1999))。したがって、CCR2拮抗物質は、動脈壁における単球動員及び分化を減少させることによって、アテローム硬化型病変形成及び病態の進行を阻害するかもしれない。
本発明は、ベンゾオキサジンの環窒素を利用しアミド部分を介してベンゾオキサジニル基に連結され、複素環式成分でさらに置換されたシクロペンチル化合物を対象とする。かかる化合物は、式Iで表される。
Figure 2006523702
これらの化合物は、CCR−2ケモカイン受容体のモジュレーターとして有用である。本発明は、さらに、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めたある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防又は治療に有用な化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにケモカイン受容体が関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
本発明は、式Iで示される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。
Figure 2006523702
式中、
Xは、C、N、O又はSであり、
Yは、O、S、SO、SO又はNRであり、
Zは、C又はNであり、
は、水素、−C0−6アルキル−W−(C1−6アルキル)−、−(C0−6アルキル)−W−(C0−6アルキル)−(C3−7シクロアルキル)−(C0−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−W−フェニル又は−(C0−6アルキル)−W−複素環であり(ここで、アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、1から7個の独立したハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010、−NR10COR10、−NR10SO11又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
Wは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CO−、−CO−、−CONR10−又は−NR−であり、
は、−ハロ、−C0−6アルキル、C0−6アルキル−W−C1−6アルキル、C0−6アルキル−W−C3−7シクロアルキル、C0−6アルキル−W−フェニル又はC0−6アルキル−W−複素環であり(ここで、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル及び複素環は独立に、1から6個のハロ、トリフルオロメチル、−CN、−C1−6アルキル又はヒドロキシ置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
は、水素、−(C0−6アルキル)−フェニル、−(C0−6アルキル)−複素環、−(C0−6アルキル)−C3−7シクロアルキル、−(C0−6アルキル)−CO10、−(C0−6アルキル)−(C2−6アルケニル)−CO10、−(C0−6アルキル)−SOH、−(C0−6アルキル)−W−C0−4アルキル、−(C0−6アルキル)−CONR10−フェニル、−(C0−6アルキル)−CONR12−V−CO10であって、Rは、XがOであるときには存在せず(ここで、C0−6アルキルは、1から5個の独立したハロ、ヒドロキシ、−C0−6アルキル、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−C0−2アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、N−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はC0−4アルキルは、1から5個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−(C0−6アルキル)−C(O)−(C0−6アルキル)、−NR1010、−CONR1010又は−(C0−3アルキル)−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく(別の複素環自体は、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい)、アルケニルは、1から3個の独立なハロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
Vは、C1−6アルキル又はフェニルであり、
12は水素、C1−4アルキルであり、又は1から5個の炭素鎖を介してVの炭素の1個に結合して環を形成し、
は、XがO若しくはNであるときには存在せず、又はR及びRが結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはRは、水素、ヒドロキシ、C0−6アルキル、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CONR1010又は−CNであり、
或いは、RとRは一緒に結合して1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、6H−シクロペンタ[d]イソオキサゾル−3−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、1から5個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−NR1010、−CONR1010又は−C0−3−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、RとR又はRとRは一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、1から7個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びRは独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO10、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル又はハロであり、或いはR又はRが二重結合によって環に連結されているときには=Oであり、
Z=Cであるときには、Rは、水素、ヒドロキシ、ハロ、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよいC1−6アルキル、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−O−C1−6アルキル、−NR1010、−NR10CO11、−NR10CONR1010、−NR10−SO−NR1010、−NR10−SO−R11、複素環、−CN、−CONR1010、−CO10、−NO、−S−R10、−SO−R11、−SO−R11又は−SO−NR1111であり、
Z=Nであるときには、Rは存在せず、又は酸化物であり(ピリジンN−オキシドが得られる)、
は、水素、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
は、SO11、COR10、CONHR10、CO11又はSONHR10であり、
10は、水素、−C1−6アルキル、ベンジル、フェニル又は−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
11は、C1−6アルキル、−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びnは独立に0、1又は2であって、nとnの合計は、0、1、2又は3であり、
破線は、場合により存在する結合である。
本発明の化合物は、式Iaの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーを含む。
Figure 2006523702
式中、R、R、R、R及びYは、式Iに対して上で定義されており、
13及びR14は独立に水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−COH、−C0−3−CO1−3アルキル、−CN又は−C0−3−複素環であり、
或いは、R13とR14は一緒に結合して、フェニル環と縮合した複素環を形成し(複素環自体は、非置換でも、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で置換されていてもよい)、
nは、0、1又は2である。
本発明の化合物は、式Ibの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
Figure 2006523702
式中、破線は、場合により存在する結合であり、R、R、R、R、R13、R14、Y及びnは、Iaに対して上で定義されている。
本発明の化合物は、式Icの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
Figure 2006523702
式中、R、R、R、R、R13、R14、Y及びnは、Iaに対して上で定義されており、Hetは複素環である。
本発明の化合物は、式Idの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
Figure 2006523702
式中、R、R、R、R、R10、Y、W及びnは、Iaに対して上で定義されており、
1−4炭素鎖は、1から4個の独立なハロ、ヒドロキシ、−C0−6アルキル、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−C0−2アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、C1−4炭素鎖は、C3−7シクロアルキル環の一部である。
本発明の化合物は、式Ieの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
Figure 2006523702
式中、R、R、R、R、R13、R14、X、Y及びnは、式Iaに対して上で定義されており、
点線は場合により存在する結合であり、
mmは1又は2であり、
A、B及びDは各々独立にC、N、O若しくはSであり、又はA、B及びDはmm=2と組み合わせてフェニル環を形成し、又はX、A、B、Dの少なくとも1個がN、O若しくはSであるときには一緒に複素環を形成する。
本発明のさらなる化合物は、式Ifの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
Figure 2006523702
式中、R、R、R、R、R13及びR14は、Iaに対して上で定義されており、
或いは、R13とR14は一緒に結合して、フェニル環と縮合した複素環を形成する(複素環自体は、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい)。
本発明の化合物は、式Igの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
Figure 2006523702
式中、破線は場合により存在する結合であり、R、R、R、R、R13及びR14は、Iaに対して上で定義されている。
本発明の化合物は、式Ihの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
Figure 2006523702
式中、R、R、R、R、R13及びR14は、Iaに対して上で定義されており、
Hetは複素環である。
本発明の化合物は、式Iiの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
Figure 2006523702
式中、R、R、R、R、R10及びWは、Iaに対して上で定義されており、
1−4炭素鎖は、1から4個の独立なハロ、ヒドロキシ、−C0−6アルキル、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−C0−2アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよい。
本発明のある実施態様においては、XはCであり、Yは−O−であり、ZはCである。
また、本発明のある実施態様においては、Rは、−C1−6アルキル、−C0−6アルキル−O−C1−6アルキル−又は−(C0−6アルキル)−(C3−7シクロアルキル)−(C0−6アルキル)であり、前記アルキル及び前記シクロアルキルは、1から7個の独立したハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよい。
本発明の別の実施態様においては、Rは、1から6個の独立なハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−CO10置換基で場合によっては置換されていてもよい−C1−6アルキルであり、或いはRは、1から6個の独立なハロ、トリフルオロメチル又は−CO10置換基で場合によっては置換されていてもよい−C0−6アルキル−O−C1−6アルキル−であり、或いはRは、1から7個の独立したハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−CO10置換基で場合によっては置換されていてもよい−(C3−5シクロアルキル)−(C0−6アルキル)である。
本発明のさらに別の実施態様においては、Rは、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−ヒドロキシ、又は1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキルである。
本発明のさらに別の実施態様においては、Rは、イソプロピル、ヒドロキシエチル又はトリフルオロエチルである。
本発明においては、Rは、1から6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、1から6個のフルオロ、クロロ、ブロモ又はフェニルで置換された−O−C1−6アルキルとすることができる。また、Rは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ又はフェニルとすることができる。ある実施態様においては、Rはトリフルオロメチルである。
XがOでないときに、Rがフェニル、複素環、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキル、−CO10又は−CONH−V−CO10である(ここで、Vは−C1−6アルキル−又はフェニルであり、フェニル、複素環、C3−7シクロアルキル及びC1−6アルキルは独立に、1から5個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−複素環又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよい)化合物は本発明に含まれる。
XがOでないときに、Rがフェニル、複素環、C1−4アルキル、−CO10又は−CONH−V−CO10である(ここで、Vは−C1−6アルキル又はフェニルであり、フェニル、複素環及びC1−4アルキルは各々独立に、1から3個の独立なハロ、ヒドロキシ、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10又は−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよい)化合物も本発明に含まれる。
本発明は、XがOでないときに、Rが以下の表から選択される化合物もさらに含む。
Figure 2006523702
Figure 2006523702
本発明のある実施態様においては、XがCであるときには、Rは水素、ヒドロキシ、−CN又は−Fである。
本発明においては、RとRは一緒に結合して、1から3個の独立なハロ、ヒドロキシ、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10又は−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよい1H−インデン又は2,3−ジヒドロ−1H−インデン環を形成することができる。
また、R及びRは独立に、水素、ヒドロキシ、−CH、−O−CH又はオキソとすることができる。
本発明においては、ZがNでないときには、RはH、F又はヒドロキシとすることができる。
本発明のある実施態様においては、RはHである。
一側面においては、本発明は、式(I)で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
XはCであり、
Yは、O、S、SO、SO又はNRであり、
ZはC又はNであり、
は、水素、−C0−6アルキル−W−(C1−6アルキル)−、−(C0−6アルキル)−W−(C0−6アルキル)−(C3−7シクロアルキル)−(C0−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−W−フェニル又は−(C0−6アルキル)−W−複素環であり(ここで、アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、1から7個の独立したハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010、−NR10COR10、−NR10SO11又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
Wは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CO−、−CO−、−CONR10−又は−NR−であり、
は、−ハロ、−C0−6アルキル、C0−6アルキル−W−C1−6アルキル、C0−6アルキル−W−C3−7シクロアルキル、C0−6アルキル−W−フェニル又はC0−6アルキル−W−複素環であり(ここで、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル及び複素環は独立に、1から6個のハロ、トリフルオロメチル、−CN、−C1−6アルキル又はヒドロキシ置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
は、OH、−C0−6アルキル、−(C0−6アルキル)−フェニル、−(C0−6アルキル)−複素環、−(C0−6アルキル)−C3−7シクロアルキル、−(C0−6アルキル)−CO10、−(C0−6アルキル)−(C2−6アルケニル)−CO10、−(C0−6アルキル)−SOH、−(C0−6アルキル)−W−C0−4アルキル、−(C0−6アルキル)−CONR10−フェニル、−(C0−6アルキル)−CONR12−V−CO10、−O−SO−フェニル−C0−6アルキル、−C(O)−N−(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−オキサゾリル−C0−6アルキル、−オキサゾリル−C0−6アルキル−O−C0−6アルキル、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル又はN−オキシドピリジルであって、Rは、XがOであるときには存在せず(ここで、C0−6アルキルは、1から5個の独立したハロ、ヒドロキシ、−C0−6アルキル、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−C0−2アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、N−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はC0−4アルキルは、1から5個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−(C0−6アルキル)−C(O)−(C0−6アルキル)、−NR1010、−CONR1010又は−(C0−3アルキル)−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく(別の複素環自体は、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい)、アルケニルは、1から3個の独立なハロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Vは、C1−6アルキル又はフェニルであり、
12は、水素、C1−4アルキルであり、又はR12は1から5個の炭素鎖を介してVの炭素の1個に結合して環を形成し、
は、XがO若しくはNであるときには存在せず、又はR及びRが結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはRは、ヒドロキシ、C0−6アルキル、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CONR1010又は−CNであり、
或いは、RとRは一緒に結合して1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、6H−シクロペンタ[d]イソオキサゾル−3−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、1から5個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−NR1010、−CONR1010又は−C0−3−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、RとR又はRとRは一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、1から7個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びRは独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO10、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル又はハロであり、或いはR又はRが二重結合によって環に連結されているときには=Oであり、
Z=Cであるときには、Rは、水素、ヒドロキシ、ハロ、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよいC1−6アルキル、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−O−C1−6アルキル、−NR1010、−NR10CO11、−NR10CONR1010、−NR10−SO−NR1010、−NR10−SO−R11、複素環、−CN、−CONR1010、−CO10、−NO、−S−R10、−SO−R11、−SO−R11又は−SO−NR1111であり、
Z=Nであるときには、Rは存在せず、又は酸化物であり(ピリジンN−オキシドが得られる)、
は、水素、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
は、SO11、COR10、CONHR10、CO11又はSONHR10であり、
10は、水素、−C1−6アルキル、ベンジル、フェニル又は−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
11は、C1−6アルキル、−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びnは独立に0、1又は2であって、nとnの合計は0、1、2又は3であり、
破線は、場合により存在する結合である。
この一側面の実施態様においては、本発明は、式(I)で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
XはCであり、
Yは、O、S、SO、SO又はNRであり、
ZはC又はNであり、
は、水素、−C0−6アルキル−W−(C1−6アルキル)−、−(C0−6アルキル)−W−(C0−6アルキル)−(C3−7シクロアルキル)−(C0−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−W−フェニル又は−(C0−6アルキル)−W−複素環であり(ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、1から7個の独立したハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010、−NR10COR10、−NR10SO11又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
Wは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CO−、−CO−、−CONR10−又は−NR−であり、
は、−ハロ、−C0−6アルキル、C0−6アルキル−W−C1−6アルキル、C0−6アルキル−W−C3−7シクロアルキル、C0−6アルキル−W−フェニル又はC0−6アルキル−W−複素環であり(ここで、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル及び複素環は独立に、1から6個のハロ、トリフルオロメチル、−CN、−C1−6アルキル又はヒドロキシ置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
は、OH、−C0−6アルキル、−(C0−6アルキル)−フェニル、−(C0−6アルキル)−複素環、−(C0−6アルキル)−C3−7シクロアルキル、−(C0−6アルキル)−CO10、−(C0−6アルキル)−(C2−6アルケニル)−CO10、−(C0−6アルキル)−SOH、−(C0−6アルキル)−W−C0−4アルキル、−(C0−6アルキル)−CONR10−フェニル、−(C0−6アルキル)−CONR12−V−CO10、−O−SO−フェニル−C0−6アルキル、−C(O)−N−(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−オキサゾリル−C0−6アルキル、−オキサゾリル−C0−6アルキル−O−C0−6アルキル、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル又はN−オキシドピリジルであって、Rは、XがOであるときには存在せず(ここで、C0−6アルキルは、1から5個の独立したハロ、ヒドロキシ、−C0−6アルキル、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−C0−2アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、N−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はC0−4アルキルは、1から5個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−(C0−6アルキル)−C(O)−(C0−6アルキル)、−NR1010、−CONR1010又は−(C0−3アルキル)−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく(別の複素環自体は、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい)、アルケニルは、1から3個の独立なハロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Vは、C1−6アルキル又はフェニルであり、
12は、水素、C1−4アルキルであり、又はR12は1から5個の炭素鎖を介してVの炭素の1個に結合して環を形成し、
は、XがO若しくはNであるときには存在せず、又はR及びRが結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはRは、ヒドロキシ、C0−6アルキル、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CONR1010又は−CNであり、
或いは、RとRは一緒に結合して1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、6H−シクロペンタ[d]イソオキサゾル−3−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、1から5個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−NR1010、−CONR1010又は−C0−3−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、RとR又はRとRは一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、1から7個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びRは独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO10、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル又はハロであり、或いはR又はRが二重結合によって環に連結されているときには=Oであり、
Z=Cであるときには、Rは、水素、ヒドロキシ、ハロ、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよいC1−6アルキル、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−O−C1−6アルキル、−NR1010、−NR10CO11、−NR10CONR1010、−NR10−SO−NR1010、−NR10−SO−R11、複素環、−CN、−CONR1010、−CO10、−NO、−S−R10、−SO−R11、−SO−R11又は−SO−NR1111であり、
Z=Nであるときには、Rは存在せず、又は酸化物であり(ピリジンN−オキシドが得られる)、
は、水素、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
は、SO11、COR10、CONHR10、CO11又はSONHR10であり、
10は、水素、−C1−6アルキル、ベンジル、フェニル又は−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
11は、C1−6アルキル、−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びnは独立に0、1又は2であって、nとnの合計は2あり、
破線は、場合により存在する結合である。
この一側面の別の実施態様においては、本発明は、式(I)で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
XはCであり、
Yは、O、S、SO、SO又はNRであり、
ZはC又はNであり、
は、水素、−C0−6アルキル−W−(C1−6アルキル)−、−(C0−6アルキル)−W−(C0−6アルキル)−(C3−7シクロアルキル)−(C0−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−W−フェニル又は−(C0−6アルキル)−W−複素環であり(ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、1から7個の独立したハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010、−NR10COR10、−NR10SO11又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
Wは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CO−、−CO−、−CONR10−又は−NR−であり、
は、−ハロ、−C0−6アルキル、C0−6アルキル−W−C1−6アルキル、C0−6アルキル−W−C3−7シクロアルキル、C0−6アルキル−W−フェニル又はC0−6アルキル−W−複素環であり(ここで、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル及び複素環は、1から6個のハロ、トリフルオロメチル、−CN、−C1−6アルキル又はヒドロキシ置換基で独立に場合によっては置換されていてもよい)、
は、OH、−C0−6アルキル、−(C0−6アルキル)−フェニル、−(C0−6アルキル)−複素環、−(C0−6アルキル)−C3−7シクロアルキル、−(C0−6アルキル)−CO10、−(C0−6アルキル)−(C2−6アルケニル)−CO10、−(C0−6アルキル)−SOH、−(C0−6アルキル)−W−C0−4アルキル、−(C0−6アルキル)−CONR10−フェニル、−(C0−6アルキル)−CONR12−V−CO10、−O−SO−フェニル−C0−6アルキル、−C(O)−N−(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−オキサゾリル−C0−6アルキル、−オキサゾリル−C0−6アルキル−O−C0−6アルキル、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル又はN−オキシドピリジルであって、Rは、XがOであるときには存在せず(ここで、C0−6アルキルは、1から5個の独立したハロ、ヒドロキシ、−C0−6アルキル、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−C0−2アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、N−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はC0−4アルキルは、1から5個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−(C0−6アルキル)−C(O)−(C0−6アルキル)、−NR1010、−CONR1010又は−(C0−3アルキル)−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく(別の複素環自体は、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい)、アルケニルは、1から3個の独立なハロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Vは、C1−6アルキル又はフェニルであり、
12は、水素、C1−4アルキルであり、又はR12は1から5個の炭素鎖を介してVの炭素の1個に結合して環を形成し、
は、XがO若しくはNであるときには存在せず、又はR及びRが結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはRは、ヒドロキシ、C0−6アルキル、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CONR1010又は−CNであり、
或いは、RとRは一緒に結合して1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、6H−シクロペンタ[d]イソオキサゾル−3−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、1から5個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−NR1010、−CONR1010又は−C0−3−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、RとR又はRとRは一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、1から7個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びRは独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO10、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル又はハロであり、或いはR又はRが二重結合によって環に連結されているときには=Oであり、
Z=Cであるときには、Rは、水素、ヒドロキシ、ハロ、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよいC1−6アルキル、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−O−C1−6アルキル、−NR1010、−NR10CO11、−NR10CONR1010、−NR10−SO−NR1010、−NR10−SO−R11、複素環、−CN、−CONR1010、−CO10、−NO、−S−R10、−SO−R11、−SO−R11又は−SO−NR1111であり、
Z=Nであるときには、Rは存在せず、又は酸化物であり(ピリジンN−オキシドが得られる)、
は、水素、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
は、SO11、COR10、CONHR10、CO11又はSONHR10であり、
10は、水素、−C1−6アルキル、ベンジル、フェニル又は−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
11は、C1−6アルキル、−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びnは独立に0、1又は2であって、nとnの合計は3あり、
破線は、場合により存在する結合である。
この一側面のさらに別の実施態様においては、本発明は、式(I)で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
XはCであり、
Yは、O、S、SO、SO又はNRであり、
ZはC又はNであり、
は、水素、−C0−6アルキル−W−(C1−6アルキル)−、−(C0−6アルキル)−W−(C0−6アルキル)−(C3−7シクロアルキル)−(C0−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−W−フェニル又は−(C0−6アルキル)−W−複素環であり(ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、1から7個の独立したハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010、−NR10COR10、−NR10SO11又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
Wは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CO−、−CO−、−CONR10−又は−NR−であり、
は、−ハロ、−C0−6アルキル、C0−6アルキル−W−C1−6アルキル、C0−6アルキル−W−C3−7シクロアルキル、C0−6アルキル−W−フェニル又はC0−6アルキル−W−複素環であり(ここで、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル及び複素環は、1から6個のハロ、トリフルオロメチル、−CN、−C1−6アルキル又はヒドロキシ置換基で独立に場合によっては置換されていてもよい)、
は、OH、−C0−6アルキル、−(C0−6アルキル)−フェニル、−(C0−6アルキル)−複素環、−(C0−6アルキル)−C3−7シクロアルキル、−(C0−6アルキル)−CO10、−(C0−6アルキル)−(C2−6アルケニル)−CO10、−(C0−6アルキル)−SOH、−(C0−6アルキル)−W−C0−4アルキル、−(C0−6アルキル)−CONR10−フェニル、−(C0−6アルキル)−CONR12−V−CO10、−O−SO−フェニル−C0−6アルキル、−C(O)−N−(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−オキサゾリル−C0−6アルキル、−オキサゾリル−C0−6アルキル−O−C0−6アルキル、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル又はN−オキシドピリジルであって、Rは、XがOであるときには存在せず(ここで、C0−6アルキルは、1から5個の独立したハロ、ヒドロキシ、−C0−6アルキル、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−C0−2アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、N−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はC0−4アルキルは、1から5個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−(C0−6アルキル)−C(O)−(C0−6アルキル)、−NR1010、−CONR1010又は−(C0−3アルキル)−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく(別の複素環自体は、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい)、アルケニルは、1から3個の独立なハロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Vは、C1−6アルキル又はフェニルであり、
12は、水素、C1−4アルキルであり、又はR12は1から5個の炭素鎖を介してVの炭素の1個に結合して環を形成し、
は、XがO若しくはNであるときには存在せず、又はR及びRが結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはRは、ヒドロキシ、C0−6アルキル、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CONR1010又は−CNであり、
或いは、RとRは一緒に結合して1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、6H−シクロペンタ[d]イソオキサゾル−3−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、1から5個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−NR1010、−CONR1010又は−C0−3−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、RとR又はRとRは一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、1から7個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びRは独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO10、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル又はハロであり、或いはR又はRが二重結合によって環に連結されているときには=Oであり、
Z=Cであるときには、Rは、水素、ヒドロキシ、ハロ、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよいC1−6アルキル、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−O−C1−6アルキル、−NR1010、−NR10CO11、−NR10CONR1010、−NR10−SO−NR1010、−NR10−SO−R11、複素環、−CN、−CONR1010、−CO10、−NO、−S−R10、−SO−R11、−SO−R11又は−SO−NR1111であり、
Z=Nであるときには、Rは存在せず、又は酸化物であり(ピリジンN−オキシドが得られる)、
は、水素、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
は、SO11、COR10、CONHR10、CO11又はSONHR10であり、
10は、水素、−C1−6アルキル、ベンジル、フェニル又は−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
11は、C1−6アルキル、−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びnは独立に0、1又は2であって、nとnの合計は4であり、
破線は、場合により存在する結合である。
第2の側面においては、本発明は、式(I)で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
XはOであり、
Yは、O、S、SO、SO又はNRであり、
ZはC又はNであり、
は、水素、−C0−6アルキル−W−(C1−6アルキル)−、−(C0−6アルキル)−W−(C0−6アルキル)−(C3−7シクロアルキル)−(C0−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−W−フェニル又は−(C0−6アルキル)−W−複素環であり(ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、1から7個の独立したハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010、−NR10COR10、−NR10SO11又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
Wは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CO−、−CO−、−CONR10−又は−NR−であり、
は、−ハロ、−C0−6アルキル、C0−6アルキル−W−C1−6アルキル、C0−6アルキル−W−C3−7シクロアルキル、C0−6アルキル−W−フェニル又はC0−6アルキル−W−複素環であり(ここで、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル及び複素環は、1から6個のハロ、トリフルオロメチル、−CN、−C1−6アルキル又はヒドロキシ置換基で独立に場合によっては置換されていてもよい)、
は、OH、−C0−6アルキル、−(C0−6アルキル)−フェニル、−(C0−6アルキル)−複素環、−(C0−6アルキル)−C3−7シクロアルキル、−(C0−6アルキル)−CO10、−(C0−6アルキル)−(C2−6アルケニル)−CO10、−(C0−6アルキル)−SOH、−(C0−6アルキル)−W−C0−4アルキル、−(C0−6アルキル)−CONR10−フェニル、−(C0−6アルキル)−CONR12−V−CO10、−O−SO−フェニル−C0−6アルキル、−C(O)−N−(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−オキサゾリル−C0−6アルキル、−オキサゾリル−C0−6アルキル−O−C0−6アルキル、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル又はN−オキシドピリジルであって、Rは、XがOであるときには存在せず(ここで、C0−6アルキルは、1から5個の独立したハロ、ヒドロキシ、−C0−6アルキル、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−C0−2アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、N−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はC0−4アルキルは、1から5個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−(C0−6アルキル)−C(O)−(C0−6アルキル)、−NR1010、−CONR1010又は−(C0−3アルキル)−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく(別の複素環自体は、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい)、アルケニルは、1から3個の独立なハロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Vは、C1−6アルキル又はフェニルであり、
12は、水素、C1−4アルキルであり、又はR12は1から5個の炭素鎖を介してVの炭素の1個に結合して環を形成し、
は、XがO若しくはNであるときには存在せず、又はR及びRが結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはRは、ヒドロキシ、C0−6アルキル、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CONR1010又は−CNであり、
或いは、RとRは一緒に結合して1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、6H−シクロペンタ[d]イソオキサゾル−3−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、1から5個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−NR1010、−CONR1010又は−C0−3−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、RとR又はRとRは一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、1から7個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びRは独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO10、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル又はハロであり、或いはR又はRが二重結合によって環に連結されているときには=Oであり、
Z=Cであるときには、Rは、水素、ヒドロキシ、ハロ、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよいC1−6アルキル、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−O−C1−6アルキル、−NR1010、−NR10CO11、−NR10CONR1010、−NR10−SO−NR1010、−NR10−SO−R11、複素環、−CN、−CONR1010、−CO10、−NO、−S−R10、−SO−R11、−SO−R11又は−SO−NR1111であり、
Z=Nであるときには、Rは存在せず、又は酸化物であり(ピリジンN−オキシドが得られる)、
は、水素、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
は、SO11、COR10、CONHR10、CO11又はSONHR10であり、
10は、水素、−C1−6アルキル、ベンジル、フェニル又は−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
11は、C1−6アルキル、−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びnは独立に0、1又は2であって、nとnの合計は0、1、2又は3であり、
破線は、場合により存在する結合である。
第3の側面においては、本発明は、式(I)で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
XはNであり、
Yは、O、S、SO、SO又はNRであり、
ZはC又はNであり、
は、水素、−C0−6アルキル−W−(C1−6アルキル)−、−(C0−6アルキル)−W−(C0−6アルキル)−(C3−7シクロアルキル)−(C0−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−W−フェニル又は−(C0−6アルキル)−W−複素環であり(ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、1から7個の独立したハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010、−NR10COR10、−NR10SO11又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
Wは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CO−、−CO−、−CONR10−又は−NR−であり、
は、−ハロ、−C0−6アルキル、C0−6アルキル−W−C1−6アルキル、C0−6アルキル−W−C3−7シクロアルキル、C0−6アルキル−W−フェニル又はC0−6アルキル−W−複素環であり(ここで、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル及び複素環は、1から6個のハロ、トリフルオロメチル、−CN、−C1−6アルキル又はヒドロキシ置換基で独立に場合によっては置換されていてもよい)、
は、OH、−C0−6アルキル、−(C0−6アルキル)−フェニル、−(C0−6アルキル)−複素環、−(C0−6アルキル)−C3−7シクロアルキル、−(C0−6アルキル)−CO10、−(C0−6アルキル)−(C2−6アルケニル)−CO10、−(C0−6アルキル)−SOH、−(C0−6アルキル)−W−C0−4アルキル、−(C0−6アルキル)−CONR10−フェニル、−(C0−6アルキル)−CONR12−V−CO10、−O−SO−フェニル−C0−6アルキル、−C(O)−N−(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−オキサゾリル−C0−6アルキル、−オキサゾリル−C0−6アルキル−O−C0−6アルキル、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル又はN−オキシドピリジルであって、Rは、XがOであるときには存在せず(ここで、C0−6アルキルは、1から5個の独立したハロ、ヒドロキシ、−C0−6アルキル、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−C0−2アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、N−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はC0−4アルキルは、1から5個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−(C0−6アルキル)−C(O)−(C0−6アルキル)、−NR1010、−CONR1010又は−(C0−3アルキル)−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく(別の複素環自体は、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい)、アルケニルは、1から3個の独立なハロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Vは、C1−6アルキル又はフェニルであり、
12は、水素、C1−4アルキルであり、又はR12は1から5個の炭素鎖を介してVの炭素の1個に結合して環を形成し、
は、XがO若しくはNであるときには存在せず、又はR及びRが結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはRは、ヒドロキシ、C0−6アルキル、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CONR1010又は−CNであり、
或いは、RとRは一緒に結合して1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、6H−シクロペンタ[d]イソオキサゾル−3−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、1から5個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−NR1010、−CONR1010又は−C0−3−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、RとR又はRとRは一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、1から7個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びRは独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO10、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル又はハロであり、或いはR又はRが二重結合によって環に連結されているときには=Oであり、
Z=Cであるときには、Rは、水素、ヒドロキシ、ハロ、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよいC1−6アルキル、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−O−C1−6アルキル、−NR1010、−NR10CO11、−NR10CONR1010、−NR10−SO−NR1010、−NR10−SO−R11、複素環、−CN、−CONR1010、−CO10、−NO、−S−R10、−SO−R11、−SO−R11又は−SO−NR1111であり、
Z=Nであるときには、Rは存在せず、又は酸化物であり(ピリジンN−オキシドが得られる)、
は、水素、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
は、SO11、COR10、CONHR10、CO11又はSONHR10であり、
10は、水素、−C1−6アルキル、ベンジル、フェニル又は−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
11は、C1−6アルキル、−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びnは独立に0、1又は2であって、nとnの合計は0、1、2又は3であり、
破線は、場合により存在する結合である。
第4の側面においては、本発明は、式(I)で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
XはOであり、
Yは、O、S、SO、SO又はNRであり、
ZはC又はNであり、
は、水素、−C0−6アルキル−W−(C1−6アルキル)−、−(C0−6アルキル)−W−(C0−6アルキル)−(C3−7シクロアルキル)−(C0−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−W−フェニル又は−(C0−6アルキル)−W−複素環であり(ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、1から7個の独立したハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010、−NR10COR10、−NR10SO11又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
Wは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CO−、−CO−、−CONR10−又は−NR−であり、
は、−ハロ、−C0−6アルキル、C0−6アルキル−W−C1−6アルキル、C0−6アルキル−W−C3−7シクロアルキル、C0−6アルキル−W−フェニル又はC0−6アルキル−W−複素環であり(ここで、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル及び複素環は独立に、1から6個のハロ、トリフルオロメチル、−CN、−C1−6アルキル又はヒドロキシ置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
Vは、C1−6アルキル又はフェニルであり、
12は、水素、C1−4アルキルであり、又はR12は1から5個の炭素鎖を介してVの炭素の1個に結合して環を形成し、
とRは一緒に結合して1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、6H−シクロペンタ[d]イソオキサゾル−3−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、1から5個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−NR1010、−CONR1010又は−C0−3−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、RとR又はRとRは一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、1から7個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びRは独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO10、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル又はハロであり、或いはR又はRが二重結合によって環に連結されているときには=Oであり、
Z=Cであるときには、Rは、水素、ヒドロキシ、ハロ、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよいC1−6アルキル、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−O−C1−6アルキル、−NR1010、−NR10CO11、−NR10CONR1010、−NR10−SO−NR1010、−NR10−SO−R11、複素環、−CN、−CONR1010、−CO10、−NO、−S−R10、−SO−R11、−SO−R11又は−SO−NR1111であり、
Z=Nであるときには、Rは存在せず、又は酸化物であり(ピリジンN−オキシドが得られる)、
は、水素、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
は、SO11、COR10、CONHR10、CO11又はSONHR10であり、
10は、水素、−C1−6アルキル、ベンジル、フェニル又は−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
11は、C1−6アルキル、−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
及びnは独立に0、1又は2であって、nとnの合計は0、1、2又は3であり、
破線は、場合により存在する結合である。
代表的な本発明の化合物としては、実施例に示す化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどが挙げられる。
本発明の化合物は、シクロペンチル環の1位及び3位に少なくとも2個の不斉中心を有し、Xを有する環の4位に1個の不斉中心を有する。さらに別の不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在することができる。かかる各不斉中心は、2種類の光学異性体を独立に生じ、混合物として、また、純粋な化合物又はある程度精製された化合物として、考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。
シクロペンチル環上の置換基(アミドユニット及びアミンユニット)がシスであるこの配向のある種の化合物の絶対配置は、以下に示すものである。
Figure 2006523702
本発明のある種の化合物の絶対配置は、以下に示す配向のものである。
Figure 2006523702
式中、アミン置換基を有する炭素は(R)絶対配置と呼ばれ、アミドサブユニットを有する炭素は、Rの優先度によって(S)又は(R)絶対配置と呼ぶことができる。例えば、Rがイソプロピルである場合には、アミドサブユニットを有する炭素における絶対立体配置は、アミドユニットとアミンユニットがシクロペンチル環上でシス配列をとることが好ましいので(S)となる。
必要に応じて存在する二重結合は破線で示され、二重結合があってもなくてもよいことを意味する。当業者には理解されるように、式Iを考えると、Xが炭素であるときには、XとRがその上に存在する炭素との間に二重結合がないときにのみ、RはX上に存在することができる。
ジアステレオマー及び鏡像異性体又はそれらのクロマトグラフィー分離物の別個の合成は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に変更することによって実施することができる。それらの絶対立体配置は、必要に応じて、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を用いて、誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のx線結晶学によって決定することができる。
「アルキル」という用語は、示した数の炭素原子を有する線状又は分枝構造及びそれらの組合せを意味する。したがって、例えば、C1−6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、s−及びt−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、1,1−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル並びにシクロヘキシルを含む。
「シクロアルキル」という用語は、線状又は分枝構造と場合によっては組み合わせられていてもよい、示された数の炭素原子の単環、二環又は三環式構造を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、2−エチル−1−ビシクロ[4.4.0]デシルなどである。
アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環又は他の化学基上の置換に関連した「置換」若しくは「置換基」という用語は、指定された化学基のいずれかにおいて単一及び複数の置換が化学的に許容される程度に、指定された置換基によるかかる一置換及び多置換を含むものとする。分子中の特定の位置における置換基の定義は、分子中の他の位置におけるその定義とは無関係であることを理解されたい。したがって、例えば、Rが−CONR1010と定義されたときには、各R10はその可能な値から独立に選択される。すなわち、各R10は、他のR10と同じでも異なっていてもよい。
「場合によっては置換されていてもよい」という用語は、置換と非置換の両方を含むものとする。したがって、例えば、場合によっては置換されていてもよいアルキルは、ハロが必要に応じて存在する置換基であった場合には、プロピル又はフルオロプロピルとすることができる。
本明細書において使用されるハロ、すなわちハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。同様に、C0−8アルキルにおけるようにC0−8は、線状又は分枝状配列の0、1、2、3、4、5、6、7又は8個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、C0−8アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。同様に、C0−6は、線状又は分枝状配列の0、1、2、3、4、5又は6個の炭素を有する基を意味する。他の指定数値についても同様である。CアルキルにおけるようなCは、架橋位置においては直接共有結合であり、末端位置においては水素である。本明細書において使用される「複素環」という用語は、以下の基、すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにこれらのN−オキシドを含むものとする。
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点/リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び/又は剤形を意味するものとする。
本明細書において使用される「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩;及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、こうした塩は、遊離酸又は塩基の形のこれらの化合物を、適切な塩基又は酸の水溶液又は有機溶液又は2つの混合溶液の化学量論的量と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水系媒体が使用される。適切な塩は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985、p.1418にある。
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。
本発明内の具体的な化合物としては、実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどがある。
本化合物は、本化合物の有効量を投与することを含む、かかる調節を必要とする患者においてケモカイン受容体活性を調節する方法に有用である。
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての上述の化合物の使用を対象とする。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にCCR−2のモジュレーターとして有用である。
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明による化合物の有用性は、Van Riper等、J.Exp.Med.、177、851−856(1993)によって開示された、CCR−2結合の測定に容易に適合させることができるケモカイン結合に対するアッセイなどの当分野で既知の方法によって示すことができる。
CCR−2結合アッセイにおける受容体親和性は、単球、THP−1細胞を含めた様々な細胞タイプ上の内在性CCR−2受容体に対する125I−MCP−1の阻害を測定することによって、又は真核細胞における受容体クローンの異種発現後に求められた。これらの細胞を、結合緩衝剤(50mM HEPES、pH7.2、5mM MgCl、1mM CaCl及び0.50%BSA)中で試験化合物又はDMSO及び125I−MCP−1とともに懸濁し、かつ試験化合物又はDMSO及び125I−MCP−1に室温で1時間添加して結合させた。次いで、これらの細胞をGFBフィルター上に回収し、500mM NaClを含む25mM HEPES緩衝剤で洗浄し、細胞に結合した125I−MCP−1を定量した。
化学走性アッセイにおいては、化学走性は、静脈の全血液又は白血球除去血液から単離され、フィコール−ハイパック遠心分離によって精製され、ノイラミニダーゼで処理されたヒツジ赤血球でロゼット形成させたT細胞枯渇PBMCを用いて実施された。細胞は、単離後、0.1mg/ml BSAを含むHBSSで洗浄され、1x10細胞/mlで懸濁された。細胞を、暗所で2μM Calcien−AM(Molecular Probes)を用いて37℃で30分間蛍光標識した。標識細胞を2回洗浄し、RPMI 1640中に0.1mg/ml BSAを含むL−グルタミン(フェノールレッドなし)とともに5x10細胞/mlで懸濁した。同じ培地で10ng/mlに希釈したMCP−1(Peprotech)、又は培地のみを底部のウェル(27μl)に添加した。DMSO又は様々な濃度の試験化合物とともに15分間プレインキュベーションした後に、単球(150,000細胞)をフィルター上面に添加した(30μl)。拡散による希釈を防止するために、等濃度の試験化合物又はDMSOを底部のウェルに添加した。37℃、5%COで60分間インキュベーション後、フィルターを取り出し、0.1mg/ml BSAを含むHBSSで上面を洗浄して、フィルター中に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質の非存在下で自然遊走(ケモキネシス)を求めた。
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてCCR−2受容体に対する結合活性を有し、一般にIC50は約1μM未満である。かかる結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして使用される本化合物の固有の活性を示している。
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球及び/又はリンパ球機能を妨害又は促進する標的となる。ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、治療目的で好酸球及び/又はリンパ球機能を調節するのに特に有用である。したがって、ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めた多種多様の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病を治療し、予防し、改善し、管理し、かつ/又はそれらのリスクを軽減するのに有用である。
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン受容体)の1つ以上の機能を阻害する本化合物を投与して、炎症を阻害(すなわち、軽減又は防止)することができる。その結果、白血球遊出、化学走性、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミン)、炎症性メディエータ放出などの1つ以上の炎症性プロセスが阻害される。
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、或いは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類又はネズミ種を含めて、ただしこれらだけに限定されない哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法は、鳥類(例えば、ヒヨコ)などの他の種において実施することもできる。
本発明の化合物を用いて、炎症及び感染に伴う疾患及び病気を治療することができる。一実施態様においては、疾患又は病気は、炎症反応を調節するためにリンパ球の作用が阻害又は促進されるものである。
ケモカイン受容体機能の阻害剤によって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性肺炎(例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎)、遅延型過敏、間質性肺疾患(ILD)(例えば、突発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎に付随するILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎)などの呼吸器アレルギー疾患;全身アナフィラキシー又は過敏性応答、(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する)薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー;リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患;糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病;同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた(例えば、移植における)移植片拒絶;クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患;脊椎関節症;強皮症;(T細胞媒介乾せんを含めた)乾せん、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患;血管炎(例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎及び過敏性血管炎);好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎;皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌などを含めた炎症性又はアレルギー疾患及び病気があるが、これらだけに限定されない。再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液悪性腫瘍、サイトカイン誘導毒性(例えば、敗血症ショック、内毒素ショック)、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて、ただしこれらだけに限定されない望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾患又は病気を治療することができる。
ケモカイン受容体機能のモジュレーターによって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、AIDS、他のウイルス感染症などの免疫不全症患者、免疫抑制を起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患治療又は薬物治療(例えば、コルチコステロイド療法)を行う個体などにおける免疫抑制;受容体機能の先天性欠損又は他の原因による免疫抑制;及び線虫(回虫)、(べん虫症、ぎょう虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症)、吸虫(trematode)(吸虫(fluke))(住血吸虫病、肝吸虫症)、条虫(サナダムシ)(エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症)、内臓の虫、臓器幼虫移行症(例えば、トキソカラ(Toxocara))、好酸球性胃腸炎(例えば、アニサキ(Anisaki)種、フォカネマ(Phocanema)種)、皮膚幼虫移行症(ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫)などのぜん虫感染症を含めて、ただしこれらだけに限定されない寄生虫症などの感染症などがあるが、これらだけに限定されない。また、上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患の治療は、ケモカイン受容体内部移行の誘導によって、又は間違った細胞遊走をもたらすような化合物の送達によって、細胞上での受容体発現を消失させるのに十分な化合物の送達を企図する場合には、ケモカイン受容体機能のプロモーターとして企図することもできる。
したがって、本発明の化合物は、多種多様の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー性疾患、並びに自己免疫病を治療し、予防し、改善し、管理し、又はそれらのリスクを軽減するのに有用である。特定の実施態様においては、本発明は、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎などの自己免疫疾患を治療し、予防し、改善し、管理し、又はそれらのリスクを軽減する本化合物の使用を対象とする。
別の側面においては、本発明は、CCR−2を含めたケモカイン受容体の想定される特異的作用物質又は拮抗物質を評価するために使用することができる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の調製及びスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の化合物は、より強力な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を設け、又は決定するのに有用である。本発明の化合物は、CCR−2を含めたケモカイン受容体の想定される特異的モジュレーターの評価にも有用である。上記ケモカイン受容体の特異的作用物質及び拮抗物質の徹底した評価は、これらの受容体に対する結合親和性が高い非ペプチジル(代謝抵抗性)化合物が入手不能なために阻まれていることが当分野では知られている。したがって、本発明の化合物は、この目的で販売される市販品である。
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を調節する医薬品を製造する方法を対象とする。
本発明は、さらに、レトロウイルス、特に、ヘルペスウイルス又はヒト免疫不全症ウイルス(HIV)による感染症の治療、予防、改善、管理及び/又はリスク軽減、並びにその結果として起きるAIDSなどの病的症状の治療及び発症遅延における本化合物の使用を対象とする。AIDSの治療、又はHIV感染症の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、HIV感染症の多種多様な状態、すなわち、AIDS、ARC(エイズ関連症候群)、症候性と無症候性の両方、及びHIVへの実際的又は潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液交換、かみ傷(bites)、偶発的針刺し、又は手術中の患者血液への暴露などによって過去にHIVに暴露された恐れがあるHIV感染の治療に有用である。
本発明の一側面においては、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させることを含む、標的細胞のCCR−2などのケモカイン受容体にケモカインが結合するのを阻害する方法に本化合物を使用することができる。
上記方法において治療される被検者は、ケモカイン受容体活性を調節することが望ましいヒトなどのオス又はメスの哺乳動物である。本明細書において使用される「調節」とは、拮抗作用、作用(agonism)、部分的拮抗作用、逆作用及び/又は部分的作用(partial agonism)を包含するものとする。調節は、ケモカイン受容体活性の拮抗作用を意味することもある。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
化合物の「投与」及び化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解すべきである。
本明細書において使用される「治療」という用語は、上記病気の治療と予防又は予防的治療の両方を指す。当業者は、治療薬レベル以下の予防的投与を理解している。
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病、並びに上記病態を治療し、予防し、改善し、管理し、かつ/又はそれらのリスクを軽減する併用療法は、本発明の化合物と、かかる有用性が知られている他の化合物とを組み合わせて説明される。
例えば、炎症の治療、予防、改善、管理及び/又はリスク軽減においては、本化合物は、オピエート作用物質などの抗炎症剤又は鎮痛剤、5−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−1阻害剤などのインターロイキン阻害剤、NMDA拮抗物質、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物とともに使用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤;カフェイン、H2−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤;フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボ−デゾキシエフェドリンなどのうっ血除去薬;コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬;利尿薬;及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬とともに投与することができる。
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の治療/予防/抑制又は寛解に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。こうした他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を1種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬剤組成物が調製される。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて1種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
本発明の化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例は、別々に投与しても、又は同じ薬剤組成物として投与しても、(a)米国特許第5,510,332号、国際公開第95/15973号、同第96/01644号、同第96/06108号、同第96/20216号、同第96/22966号、同第96/31206号、同第96/40781号、同第97/03094号、同第97/02289号、同第98/42656号、同第98/53814号、同第98/53817号、同第98/53818号、同第98/54207号及び同第98/58902号に記載されたVLA−4拮抗物質;(b)ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド;(c)シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、他のFK−506タイプ免疫抑制薬などの免疫抑制薬;(d)ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン薬(H1−ヒスタミン拮抗物質);(e)β2−作用物質(テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール)、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗物質(ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB−106,203)、ロイコトリエン生合成阻害剤(ジロートン、BAY−1005)などの非ステロイド性抗喘息薬;(f)プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン(miroprofen)、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパク、オクスピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサル及びフルフェニサール)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム)、サリシレート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)及びピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)などの非ステロイド性抗炎症剤(NSAID);(g)シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;(h)ホスホジエステラーゼタイプIV(PDE−IV)阻害剤;(i)他のケモカイン受容体、特にCCR−1、CCR−2、CCR−3、CXCR−3及びCCR−5、拮抗物質;(j)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン及び他のスタチン類)、金属イオン封鎖剤(コレスチラミン及びコレスチポール)、コレステロール吸収阻害剤(エゼチミベ)、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート)、プロブコールなどのコレステロール降下剤;(k)インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド(メトホルミン)、α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース)及びグリタゾン(トログリタゾン及びピオグリタゾン)などの抗糖尿病薬;(l)インターフェロンベータ製剤(インターフェロンベータ−1α、インターフェロンベータ−1β;(m)5−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン、6−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞障害性癌化学療法剤などの他の化合物などであるが、これらだけに限定されない。
本発明の化合物と第2の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物をNSAIDと組み合わせるときには、本発明の化合物とNSAIDの重量比は、一般に、約1000:1から約1:1000であり、ある場合には約200:1から約1:200である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般に上記範囲内にあるが、各場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
かかる組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。また、1個の要素は、他の薬剤の投与前、投与と同時、投与後に投与することができる。
本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片)、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、無毒の薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効である。
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、1種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで必要に応じてその生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性な目的化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される1種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、或いは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号及び同第4,265,874号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤(osmotic therapeutic tablet)を形成することもできる。
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、1種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はn−プロピル、p−ヒドロキシ安息香酸、1種類以上の着色剤、1種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの1種類以上の甘味剤を含むこともできる。
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば1,3−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。(本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする)。
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
ケモカイン受容体の調節を必要とする病気の治療、予防、改善、管理又はリスク低減においては、適切な投与量レベルは、一般に、約0.01−500mg/kg患者体重/日であり、これを単回又は複数回投与することができる。投与レベルは約0.1−約250mg/kg/日であり、約0.5−約100mg/kg/日である場合もある。適切な投与レベルは、約0.01から250mg/kg/日、約0.05から100mg/kg/日又は約0.1から50mg/kg/日とすることができる。この範囲内で、投与量を0.05から0.5、0.5から5又は5から50mg/kg/日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の1.0から1000ミリグラム、ある場合には活性成分の2.0から500、他の場合には3.0から200、さらに他の場合には1、5、10、15、20、25、30、50、75、100、125、150、175、200、250、300、400、500、600、750、800、900及び1000ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は、毎日1回から4回、好ましくは毎日1回又は2回の投与計画で投与することができる。
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
本明細書において使用される略語は、以下の表に示す意味を有する。以下の表に示されていない略語は、他に断らない限り一般に使用されている意味を有する。
Figure 2006523702
Figure 2006523702
Figure 2006523702
以下の実施例は、本発明のある実施態様を説明するものであって、本発明を限定するものではない。
特に断らない限り、実験手順は以下の条件下で実施された。すべての操作は、室温又は周囲温度、すなわち、温度18から25℃で実施された。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧(600−4000パスカル:4.5−30mmHg)下、最高60℃の浴温度で実施された。反応経過は、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって追跡され、反応時間は単なる説明のためのものである。融点は補正されておらず、「d」は分解を示す。示した融点は、記述によって調製された材料について得られたものである。多型によって、一部の調製物においては異なる融点を有する材料を単離することができる。すべての最終生成物の構造及び純度は、以下の技術、すなわち、TLC、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分光測定法又は微量分析データの少なくとも1つによって確認された。収率は単なる説明のためのものである。NMRデータは、主要な特徴的プロトンのデルタ(δ)値の形式であり、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準とした百万分率(ppm)で示され、示した溶媒を用いて300MHz、400MHz又は500MHzで測定される。信号形状に対する従来の略語は、s.が一重線、d.が二重線、t.が三重線、m.が多重線、br.がブロードなどである。また、「Ar」は、芳香族シグナルを意味する。化学記号は、それらの通常の意味を有し、以下の略語、すなわち、v(体積)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq(当量)も使用された。
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は市販されており、公知の手順によって製造され、又は本明細書に記載のように調製される。
本発明の範囲内にある、1,1,3−三置換シクロペンタン骨格1−9を有する化合物の調製に使用される主経路の1つをスキーム1に示す。この経路によれば、ケト酸1−1(スキーム2A、スキーム2B、スキーム2C及びスキーム2Dに記載された調製物)は、アミン1−2(スキーム3に記載された調製物)に結合される。これは、塩化オキサリルなどの試薬を用いてこの酸をその酸塩化物にまず転化し、次いで、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でアミン1−2と連結させることを含めて、様々な方法で実施することができる。次いで、得られたケトアミド1−3を、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して対応するアルコールを得る。次いで、このアルコールを標準条件下でその酢酸エステル1−4として保護する(Greene, T;Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc.、New York、NY 1991)。次いで、Y上の保護基をYに適切な条件を用いて除去する。例えば、PYがt−ブトキシドであるときには、1−4中のt−ブチルエーテル基は無水4N HClのジオキサン溶液などの酸性条件下で切断されて、この場合はフェノール(YH=OH)である1−5を生成する。1−5を過剰のパラホルムアルデヒドなどのホルムアルデヒド相当物のトルエン溶液などと一緒にTsOHなどの触媒の存在下で加熱すると、環化して環構造1−6を得ることができる(Yが酸素であるときには、環構造はベンゾオキサジンである)。酢酸エステル1−6は、LiOH又は他の塩基を用いて加水分解することができる。次いで、得られたアルコールはケトン1−7に酸化される。これは、Swern酸化条件によるものを含めて、様々な条件を用いて実施することができる(Mancuso, A. J.、Swern, D. Synthesis、(1981)、165)。還元剤として例えばNaB(OAc)H又はNaBHCNを用いたアミン1−8による1−7の還元的アミノ化によって、ケモカイン受容体モジュレーター1−9が生成する。スキーム1に示した化学反応によって合成することができる化合物1−9は、立体異性混合物である(Eliel,E.E.、Wilen,S.H.、Stereochemistry of Organic Compounds、John Wiley & Sons,Inc.、New York)。特に、化合物1−9は、シス異性体とトランス異性体の混合物として得られることが多い。1−1が単一の立体異性体(1−1a)であるときには、1−9の可能な2種類のみの異性体(シス及びトランス)を得ることができる。これらは、分取TLC、フラッシュクロマトグラフィー、MPLC、又はキラル固定相を有するカラムを用いたHPLCによるものを含めて、様々な方法によって分離することができる。1−1がラセミであるときには、1−9の合計4種類の可能な異性体を得ることができる。やはり、これらの異性体も、キラル固定相を有するカラムを用いたHPLCによって、又は上記方法を組み合わせて分離することができる。ラセミ1−1の合成はスキーム2Aに詳述されているが、鏡像異性1−1aの合成はスキーム2B及びスキーム2Cに記載されている。
また、化合物1−9自体を改変して新しいケモカイン受容体モジュレーター1−9.1を得ることができる。例えば、化合物1−9内のエステル官能基を対応するカルボン酸に加水分解することができる。これも、ケモカイン受容体モジュレーターとすることができる。
Figure 2006523702
中間体1−1の調製に使用される主経路の1つの概略をスキーム2Aに示す。この経路によれば、既知の手順(Stetter,H.、Kuhlman,H.、Liebigs Ann.Chim.、1979、944)に従って合成することができる3−オキソシクロペンタンカルボン酸(2−1)は、標準条件下でエステル化される。R15がtert−ブチル基であるときには、それぞれのエステル2−2は、適切なアルコール、この場合tert−ブタノールを酸2−1と硫酸の存在下で反応させることによって調製することができる。オキソ基2−1はいくつかの方法で保護することができる(Greene,T.、Wuts,P.G.M.、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons,Inc.,New York、NY 1991)。特に適切なジメチルアセタール保護基は、試薬としてオルトギ酸トリメチルを用いて、ジクロロメタン、メチルアルコールなどの適切な溶媒中で酸性触媒の存在下で導入することができる。或いは、R15がメチル基である場合には、酸2−1は、オルトギ酸トリメチル、及びパラ−トルエンスルホン酸などの酸性触媒を用いることによって2−3に直接転化することができる。エステル2−3は、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルなどのアルキル化剤を用いて、リチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基の存在下でアルキル化されて、中間体2−4を生成する。2−4中のエステル保護基は、エステルの性質に応じていくつかの方法で除去することができる。メチルエステル(R15=メチル)は、酸又は塩基の存在下で常温又は高温で加水分解することができるのに対して、tert−ブチルエステル(R15=tert−ブチル)は、酸性条件下で容易に切断することができる。
Figure 2006523702
中間体1−1は、スキーム2B及びスキーム2Cに記載された方法を含めて様々な方法で単一の立体異性体(1−1a)として調製することができる。スキーム2Bによれば、ラセミ1−1は、そのベンジルエステルに転化することができる。このエステル化を実施する方法は多数ある。その1つは、対応する酸塩化物に、例えば塩化オキサリルを用いて転化し、続いてトリエチルアミンなどの塩基の存在下でベンジルアルコールで処理することを含む一連の反応によるものである。次いで、ラセミベンジルエステル2−5をキラル分取HPLCによって分離して単一の立体異性体として2−5aを得ることができる。いくつかの方法でベンジル基を除去して鏡像異性ケト酸1−1aを得ることができる。1つの好都合な方法は、Pd/Cなどの触媒の存在下での水素化分解によるものである。
Figure 2006523702
スキーム2Cによれば、鏡像異性ケト酸中間体1−1aは、市販されている光学的に純粋なアミノ酸2−6から出発して調製することができる。カルボン酸基の保護は、様々な方法で実施することができる。R15がメチルであるときには、エステル化は、HClなどの酸触媒の存在下でメタノールで処理することによって実施することができる。BocOで処理すると、2−7のアミン基が保護される。塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルなどのアルキル化剤を用いて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの適切な塩基の存在下で、エステル2−8の立体選択的なアルキル化によって中間体2−9が生成する。Pd/Cなどの触媒の存在下で水素化して2−10が得られる。このエステルをR15基に応じた標準条件下で加水分解して2−11を得ることができる。例えば、R15がメチル(メチルエステル)であるときには、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基を用いて処理して加水分解することができる。加熱はしてもしなくてもよい。Boc保護基は、HClのジオキサン溶液、TFAなどを用いた標準酸性条件下で除去することができる。2−12は、NBSによる処理とそれに続くナトリウムメトキシドによる処理を含めて、いくつかの方法で酸化して(成分Rがアキラルである場合は単一の立体異性体として、又は成分Rがキラル中心を有する場合には立体異性体の混合物として)1−1aを得ることができる。
Figure 2006523702
スキーム2Dに示すように、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下でエステル2−3(R15はベンジル又はtert−ブチル基である)から生成されるエノラートをアルデヒド(R1aCHO)又はケトン(R1a2aCO)と反応させて、適切なヒドロキシアルキル置換中間体2−4.1を生成することができる。得られたヒドロキシ基は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で無水酢酸で処理して中間体2−4.2を得ることを含めて、様々な方法で保護することができる。再度、エステル保護基は、特定の保護基に適切な条件下で除去される。tert−ブチルエステル(R15はt−ブチルである)の場合には、脱保護は酸性条件下で実施される。後者は、通常、アセタール保護基の切断も引き起こし、ケト酸1−1.1は、こうしてワンポット手順で調製することができる。最終のケモカイン活性モジュレーター1−9へのそれらの転化は、上述したように、1−1.1の保護ヒドロキシを調節する改変によって実施することができる。
Figure 2006523702
アミン1−2は、いくつかの方法で調製することができる。一手法をスキーム3に示す。(市販されているか、又は実験の項に詳述したように調製される)フッ化物3−1は、NaHなどの塩基の存在下で(アンモニア、メタンスルホンアミド、t−ブチルチオール、t−ブチルアルコールなどの)PYHで処理して、求核性芳香族置換から生じる3−2を得ることができる。次いで、ニトリル基は、ラネーNiと水素ガス、ボランなどの様々な条件を用いて還元してアミン1−2を得ることができる。
Figure 2006523702
アミン1−8は様々な出所から得られた。一部は市販されており、一部は文献公知であり公表された手順に従って調製することができ、一部は本明細書に記載するように調製された。それらの構造及び調製方法は多様であるので、ただ1つのスキームをこの項で概説する。アミン1−8の個々の合成は以下にある。スキーム4は、4−アリール置換ピペリジン並びに4−アリール−3−アルキル−ピペリジンの一合成方法である。(Wustrow,D.J.、Wise,L.D.、Synthesis、(1991)、993−995に従って調製された)エノールトリフレート4−1は、Wustrow及びWiseによって記述されたようにボロン酸4−2とカップリングさせることができる。オレフィン4−3は、水素を用いてPd(OH)2/Cなどの触媒の存在下で水素化することができる。酸化Ru(IV)水和物及び過ヨウ素酸ナトリウムを用いて4−4を酸化して、Boc−ラクタム4−5が得られる。ハロゲン化アルキルを用いてLDAなどの塩基の存在下でアルキル化して4−6が得られる。トランス生成物が多い。Boc保護基は、HClのジオキサン溶液、TFA/DCMなどの標準酸性条件を用いて除去することができる。ラクタム4−7を例えばボランで還元すると1−8.2が得られる。或いは、中間体4−4自体を酸性条件下で脱保護してピペリジン1−8.1を得ることができる。
Figure 2006523702
ケモカイン受容体モジュレーターの別の主合成経路をスキーム5に示す。この経路によれば、(スキーム2Cに記載された)中間体2−11は、(スキーム1に記載された)アミン1−2と、EDCなどのペプチドカップリング試薬を用いて縮合して5−1を生成する。Boc保護基は、HClのジオキサン溶液などを用いる標準条件下で、PYがt−ブトキシドである場合にはP保護基の除去と同時に除去されて5−2を生成する。トリフルオロアセテートなどの別の保護基を用いたアミン基の保護は、無水トリフルオロ酢酸を用いてトリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施して5−3を得ることができる。パラホルムアルデヒドなどのホルムアルデヒド相当物を用いて、TsOHなどの酸触媒の存在下で環化して、5−4の所望の縮合二環式環構造が形成される。トリフルオロアセテート保護基は、KCOのメタノール溶液、又はNaOH、NHなどの他の適切な塩基による処理を含めて、様々な方法で除去することができる。得られたアミン5−5を、ジアルデヒド5−6を用いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で処理して、二重還元的アルキル化(double reductive alkylation)シーケンスと同時環化を引き起こして1−9.2を得る。スキーム1に従い、1−9.2内のエステル基の加水分解などのさらなる改変を実施して新しいケモカイン受容体モジュレーター1−9.3を得ることができる。
Figure 2006523702
ジアルデヒド5−6を調製する一方法の概略をスキーム6に示す。この経路によれば、シクロアルケン6−1は、例えばオゾンとそれに続くジメチルスルフィドによって酸化的に切断されて、ジアルデヒドを生成する。或いは、ジアルデヒド5−6の代わりに、中間体オゾニド6−2自体を、1−9.2をもたらす二重還元的アミノ化反応に直接使用することができる。
Figure 2006523702
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例は、さらなる説明のためにのみ提供されるものであって、開示する発明を限定するものではない。
溶液の濃縮は、一般に、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で実施された。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(230から400メッシュ)上で実施された。MPLCとは中圧液体クロマトグラフィーを意味し、他に断らない限りシリカゲル固定相を用いて実施された。NMRスペクトルは、他に断らない限りCDCl溶液中で得られた。結合定数(J)の単位はヘルツ(Hz)である。略語:ジエチルエーテル(エーテル)、トリエチルアミン(TEA)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA) 飽和水溶液(sat’d)、室温(rt)、時間(h)、分(min)。
以下は、以下の実施例に使用される化合物、又は以下の実施例において使用される化合物を置換することができる市販されていなくてもよい化合物を調製するための代表的な手順である。
中間体1
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンゾニトリル(5.23g、27.7mmol)の140mL THF冷却(0℃)溶液にカリウムt−ブトキシド(3.88g、34.6mmol)の35mL THF懸濁液を高速で滴下した。反応混合物を室温に徐々に加温し終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いでエーテル及び1N HCl溶液を添加し各層を分離させた。エーテル層を飽和NaHCO溶液、次いで、塩水で洗浄し、無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、25%酢酸エチル/へキサン)によって精製して結晶性固体を得た。H NMR(CDCl,500MHz):δ 7.84(d,J=2.0Hz,1H)、7.73(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)、7.27(d,J=9.0Hz)、1.55(s,9H)。
段階B:
Figure 2006523702
段階Aに記載したように調製されたニトリル(7.6g、31mmol)のエタノール(100mL)溶液に、水酸化アンモニウム溶液(28−30%、25mL)及びRaney(登録商標)2800ニッケル(水スラリー、約3.5g)を添加した。得られた混合物を、Parr装置を用いて水素ガス50psi(300kPa)下で24時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、エタノール、次いで水で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、かくして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカ、(10%水酸化アンモニウム溶液(28−30%)/メタノール)のDCM溶液の5から10%勾配(1%増分)]によって精製して無色オイルの1−[2−tert−ブトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを得た。これは、冷凍庫に貯蔵すると結晶化した。H NMR(CDCl,500MHz):δ 7.56(d,J=2.0Hz,1H)、7.44(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)、7.12(d,8.5Hz,1H)、3.90(s,2H)、2.70(br s,2H)、1.51(s,9H)。
中間体2
Figure 2006523702
手順A:
段階A:
Figure 2006523702
(1S)−(+)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オン(10.3g、94.4mmol)の酢酸エチル(200mL)溶液と10%Pd/C(0.5g)の混合物を室温で水素化した。24時間後、反応混合物をろ過し、蒸発して生成物10.4g(100%)を得た。これを、250mLメタノール及びHCl(12M、6mL)に採取した。得られた混合物を反応が完結するまで(72h)室温で撹拌した。メタノールを蒸発させ、続いて高真空下で乾燥させて、オフホワイト固体の標記化合物を得た。H NMR(500MHz,DO):δ 3.70(s,3H)、3.01(m,1H)、2.38(m,1H)、2.16−1.73(m,6H)。
段階B:
Figure 2006523702
段階Aから得られた中間体(10.2g、56.8mmol)の無水ジクロロメタン(200mL)懸濁液にベンゾフェノンイミン(10.2g、56.8mmol)を室温で添加し、得られた混合物を24時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて黄色オイルを得た。これをエーテル(100mL)を用いてすり潰し、ろ過し、蒸発させた。この操作を2回繰り返して、生成物から塩化アンモニウム不純物を確実に除去した。得られたオイルを十分減圧乾燥させて標記化合物を得た。これは、さらに精製する必要がなかった。H NMR(500MHz,CDCl):δ 7.5−7.18(m,10H)、3.75(m,1H)、3.7(s,3H)、2.78(m,1H)、2.26−1.71(m,6H)。
段階C:
Figure 2006523702
(ジイソプロピルアミン(7.7g、76mmol)及びn−ブチルリチウム(30.4mL、2.5Mへキサン溶液、76mmol)から調製されたリチウムジイソプロピルアミドの−78℃テトラヒドロフラン(120mL)溶液に段階Bから得られたエステル(18.0g、58.6mmol)を添加した。得られた暗紅色溶液を20分間撹拌し、その後2−ヨードプロパン(14.9g、88mmol)を用いてクエンチした。反応混合物を3時間にわたって0℃に徐々に加温し、この温度をさらに3時間維持した。反応を水を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、脱水し(無水硫酸マグネシウム)、濃縮してオイルを得た。粗製シッフ塩基(20.0g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液にHCl(5.0mL、12M)を添加した。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。すべての揮発分を除去した後に、塩酸塩をジクロロメタン(250mL)に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(250mL)及びジ−tert−ブチルジカルボナート(26.0g、1.4当量)を添加した。得られた混合物を室温で終夜激しく撹拌した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、脱水し(無水硫酸マグネシウム)、濃縮してオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:へキサン/酢酸エチル19:1)によって精製して、所望の生成物を得た。H NMR(500MHz,CDCl):4.79(br,1H)、4.01(m,1H)、3.71(s,3H)、2.18−1.60(m,6H)、1.44(s,9H)、0.87(d,J=6.9Hz,3H)、0.86(d,J=6.9Hz,3H)。
段階D:
Figure 2006523702
段階Cから得られたエステル(4.91g、17.2mmol)のメタノール(100mL)溶液にLiOH(3.6g、85mmol)の水(20mL)溶液及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。得られた混合物を反応が完結するまで(18h)80℃で加熱した。メタノールを減圧除去し、粗製生成物を水/酢酸エチル(200mL、1:4)に取り、0℃に冷却した。混合物の酸性度をpH6に調節した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、脱水し(無水硫酸マグネシウム)、濃縮してオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:へキサン/酢酸エチル1:1+2%AcOH)によって精製して、(1S、3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸を得た。H NMR(500MHz,CDCl):11.36(br,1H)、6.49(br,1H)、4.83(m,1H)、3.71(s,3H)、2.30−1.55(m,6H)、1.46(s,9H)、0.94(d,J=6.9Hz,3H)、0.933(d,J=6.9Hz,3H)。
手順B:
段階A:
Figure 2006523702
市販されている(1R,4S)−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸を従来の手順によってそのメチルエステル塩酸塩に転化した。
段階B:
Figure 2006523702
段階Aから得られたアミン(6.31g、35.5mmol)のアセトン(40mL)と水(20mL)の懸濁液に固体NaHCO(6.6g、78mmol)を分割添加した。5分後に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(8.5g、39mmol)のアセトン(60mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。3時間後に、アセトンを減圧除去し、残渣をエーテル(500mL)とNaHCO飽和水溶液(120mL)に分配した。エーテル層をNaHCO水溶液(1×100mL)、塩水(1×100mL)でさらに洗浄し、無水NaSOを用いて脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/へキサン)によって精製して生成物を得た。
段階C
Figure 2006523702
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(10.4g、62.1mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、段階Bから得られた中間体(6.71g、27.8mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−78℃で10分間にわたって添加した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌し、その後ヨウ化イソプロピル(3.3mL、33mmol)を一括添加した。反応物を−25℃に加温し、この温度を終夜維持した。次いで、反応をNHCl飽和水溶液(250mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル(3×100mL)でさらに抽出した。次いで、混合有機層を塩水(1×100mL)で洗浄し、無水NaSOを用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(5−10%酢酸エチル/へキサン)によって精製して透明オイルの生成物を得た(シス/トランス=4.3/1)。H NMR(500MHz,CDCl) cis異性体:δ 5.79(s,2H)、4.75(m,1H)、3.72(s,3H)、2.28−2.20(m,2H)、2.0(dd,J=15,4Hz,1H)、1.45(s,9H)、0.85(d,J=6.6Hz,3H)、0.81(d,J=7Hz,3H)。
段階D:
Figure 2006523702
段階Cから得られた生成物(1.6g、5.7mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)、メタノール(50mL)及び水(10mL)の溶液にLiOH一水和物(400mg)を添加し、反応が完結したことがTLCによって示されるまで反応物を終夜加熱還流した。有機溶媒を減圧除去し、水層をエーテル(1×)で洗浄し、次いでpHが4になるまで濃HClを用いて徐々に酸性化した。得られた懸濁液をCHCl(3×)で抽出した。混合有機層を、無水MgSOを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、発泡黄色固体の生成物を2種類のシス/トランス異性体(1.5g)の混合物として得た。この固体を酢酸エチル(2mL)に加熱しながら溶解し、へキサン(50mL)で希釈して透明溶液を得た。この溶液を1時間かけて室温に徐々に冷却し、次いで冷凍庫中で−25℃に終夜維持した。トランス異性体は、所望のシス異性体の一部と一緒に晶出した。母液を収集し、濃縮して標記化合物(シス異性体のみ)を得た。H NMR(500MHz,CDCl) シス異性体:δ 5.80(m,2H)、4.80(m,1H)、2.40−2.20(m,2H)、2.15−2.0(m,IH)、1.5(m,9H)、1.0−0.8(m,3H)。
段階E:
Figure 2006523702
段階Dから得られた生成物(1g)のエタノール(30mL)溶液に10%Pd/C(100mg)を添加し、得られた混合物をParr装置によってH 50lb(20kg)圧力で終夜撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、減圧濃縮して標記化合物(1S,3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸を得た。H NMR(500MHz,CDCl):11.36(br,1H)、6.49(br,1H)、4.83(m,1H)、3.71(s,3H)、2.30−1.55(m,6H)、1.46(s,9H)、0.94(d,J=6.9Hz,3H)、0.933(d,J=6.9Hz,3H)。
中間体3
Figure 2006523702
手順A:
段階A:
Figure 2006523702
SO(濃縮、15.3g、8.30mL、156mmol)を、激しく撹拌したMgSO(75g、620mmol)のDCM(650mL)懸濁液に滴下した。混合物を0.5時間撹拌し、次いで既知のシクロペンタノン−3−カルボキシラート(20.0g、156mmol)、続いてt−ブタノール(58g、780mmol)を添加した。反応器を密封し、混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、さらに30mLのt−ブタノールを添加した。再度、反応器を密封し、反応混合物を週末にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を2N NaOHで洗浄した。水層をDCMで逆洗した。有機層を混合し、水、次いで塩水で洗浄し、無水MgSOを用いて脱水し、ろ過し、濃縮してtert−ブチル3−オキソシクロペンタンカルボキシラートを得た。反応の進行を、50%酢酸エチル/へキサンを用いたTLC及びアニスアルデヒド染色を用いた染色によってモニターした(SM及び生成物は紫色に着色する)。H NMR(500MHz,CDCl):3.02(p,J=7.8Hz,1H)、2.05−2.50(m,6H)、1.45(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl):217.00、173.47、80.99、41.88、41.14、27.94、26.57。
段階B:
Figure 2006523702
tert−ブチル3−オキソシクロペンタンカルボキシラート(19.8g、107mmol)の1:1 DCM/メタノール(150mL)溶液に、トリメチルオルソフォーメート(46.8mL、428mmol)、続いてTsOH・HO(約0.5g)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、TsOH・HO(約0.25g)を追加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を室温で濃縮し、得られた残渣をエーテルに溶解し、NaHCO飽和溶液、次いで塩水で洗浄した。エーテル層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、15%酢酸エチル/へキサン)によって精製してtert−ブチル3,3−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラートを得た。H NMR(500MHz,CDCl):3.21(s,3H)、3.20(s,3H)、2.80(m,1H)、2.10−1.80(bm,6H)、1.46(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl):174.9、111.2、80.3、67.8、49.2、42.5、37.4、33.8、28.3、22.0。
段階C:
Figure 2006523702
LDA(1.5Mシクロヘキサン溶液、41mL、61mmol)のTHF(150mL)冷却(−78℃)溶液に、tert−ブチル3,3−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラート(9.37g、40.7mmol)の25mL THF溶液を10分間で滴下した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで2−ヨードプロパン(16.3mL、163mmol)で滴下処理した。さらに10分間撹拌した後に、反応混合物を室温に加温した。終夜撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈し、塩水で洗浄した。エーテル層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を減圧下で終夜貯蔵した後に、MPLC(シリカ、20%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、tert−ブチル1−イソプロピル−3,3−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラートを得た。H NMR(500MHz,CDCl) δ 3.21(s,3H)、3.18(s,3H)、2.56(app d,J=14Hz,1H)、2.26(m,1H)、1.78−1.89(m,3)。
段階D:
Figure 2006523702
tert−ブチル1−イソプロピル−3,3−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラート(8.32g、30.5mmol)を4N無水HClのジオキサン(50mL)溶液に溶解し、水(10mL)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣をDCMに溶解し、無水MgSOを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して1−イソプロピル−3−オキソシクロペンタンカルボン酸を得た(精製せずに使用した)。H NMR(500MHz,CDCl) δ 2.70(d,J=18.1Hz,1H)、2.44−2.39(m,1H)、2.30−2.15(m,2H)、2.14(dd,J=18.1,1.0Hz,1H)、2.06(p,J=6.9Hz,1H)、1.98(m,1H)、0.98(dd,J=11.4,6.9Hz,6H)。
段階E:
Figure 2006523702
1−イソプロピル−3−オキソシクロペンタンカルボン酸(5.44g、32.0mmol)のDCM(75mL)冷却(0℃)溶液を塩化オキサリル(8.36mL、95.9mmol)、続いて3滴のDMFで処理した。反応混合物を室温に加温し、1.75時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、30分間減圧貯蔵した。得られた酸塩化物をDCM(75mL)に溶解し、0℃に冷却し、ベンジルアルコール(8.28mL、80.0mmol)、続いてトリエチルアミン(8.92mL、64.0mmol、滴下)で処理した。次いで、DMAP約100mgを添加し、反応混合物を室温に加温し2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl溶液、飽和NaHCO溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、ベンジル1−イソプロピル−3−オキソシクロペンタンカルボキシラートを得た。H NMR(CDCl,500MHz):δ 7.36(m,5H)、5.17(d,J=2.5Hz,2H)、2.85(d,J=18.5Hz,1H)、2.48(m,1H)、2.29(dd,J=10.0,3.0Hz,1H)、1.98−2.23(m,3H)、1.93(m,1H)、0.95(m,6H)。
ラセミ生成物を、chiralcel ODカラムを用いたキラルHPLCによって分割し、15% 2−プロパノール/へキサンで溶出させた(100mg/注入;プログラムされたGilson HPLCシステムを用いて実施された)。より早く溶出した所望の異性体ベンジル(1S)−1−イソプロピル−3−オキソシクロペンタンカルボキシラート2.11gを得た。
段階F:
Figure 2006523702
ベンジル(1S)−1−イソプロピル−3−オキソシクロペンタンカルボキシラート(1.27g、4.88mmol)をPd/C(10%Degussa、500mg)の20mLメタノール溶液と混合し、水素雰囲気(風船)下で2時間撹拌した。反応は、途中までしか進行せず(約30%転化)、したがって反応混合物をろ過し、さらにPd/C(500mg)を追加し、混合物を水素雰囲気下で5時間撹拌した。反応が今回は完結したので、反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して(1S)−1−イソプロピル−3−オキソシクロペンタンカルボン酸を得た。これは、さらに精製する必要がなかった。キラル分離後に得られたエステルは不純物によって被毒されていたに違いないので、多量の触媒が使用されたことに注意されたい。これは、この特定の試料だけであった。通常は、はるかに少量の触媒が使用される。H NMRは、上記ラセミ酸(段階D)のそれと同一であった。
手順B:
Figure 2006523702
(1S、3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸(7.46g、27.5mmol)のジオキサン(10mL)溶液に4N HClのジオキサン(30mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧濃縮して白色固体の対応するアミノ酸塩を得た。次いで、この固体をCHCl(100mL)に溶解し、固体NaHCO(7.0g、82.5mmol)を添加した。0℃に冷却後、NBS(20.0g、110mmol)のCHCl(200mL)溶液を反応物に4時間かけて徐々に添加した。添加後、反応物を減圧下で濃縮乾固し、次いでエタノール(100mL)に溶解した。このエタノール溶液に、NaOMe(4.45g、82.5mmol)を添加し、反応物を加熱還流した。1時間還流した後に、反応物を0℃に冷却し、2N HSO水溶液(50mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後減圧下で体積約60mLに濃縮した。残りの混合物を水(150mL)と酢酸エチル(100mL)に分配した。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機層を混合し、無水MgSOを用いて脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(1S)−1−イソプロピル−3−オキソシクロペンタンカルボン酸を得た。
中間体4
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
窒素雰囲気下にある(1S)−1−イソプロピル−3−オキソシクロペンタンカルボン酸(588mg、3.46mmol)の冷却(0℃)溶液を塩化オキサリル(1.21mL、13.8mmol)、続いて1滴のDMFで処理した。反応混合物を室温に加温し(泡立ちはガスが発生したことを示す)、1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。得られた酸塩化物をDCM(30mL)に再溶解し、0℃に冷却し、中間体1(1.28g、5.19mmol)、続いてトリエチルアミン(0.965mL、6.92mmol)で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌し、その後希釈し、1N HCl溶液で2回、NaHCO飽和溶液で1回、塩水で1回洗浄した。有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、55%酢酸エチル/へキサン)によって精製して(1S)−N−[2−tert−ブトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−イソプロピル−3−オキソシクロペンタンカルボキサミドを得た。H NMR(CDCl,500MHz):δ 7.53(d,J=2.0Hz,1H)、7.48(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.16(d,J=8.5Hz,1H)、6.16(br s,1H)、4.49(m,2H)、2.78(dd,J=19,2.0Hz,1H)、2.35(m,1H)、2.28(m,2H)、2.19(d,J=18Hz,1H)、1.92−2.02(m,2H)、1.52(s,9H)、0.954(d,J=6.5Hz,3H)、0.947(d,J=7.0Hz,3H)。
段階B:
Figure 2006523702
(1S)−N−[2−tert−ブトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−イソプロピル−3−オキソシクロペンタンカルボキサミド(1.37g、3.43mmol)の10mLメタノール冷却(0℃)溶液を水素化ホウ素ナトリウム(130mg、3.43mmol)で処理した。0℃で10分間撹拌後、反応混合物を室温に加温し、さらに1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をDCMと水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水MgSOを用いて脱水し、ろ過し、濃縮してシス/トランスアルコールの混合物を得た。アルコールの粗製混合物をDCM(20mL)に溶解し、無水酢酸(0.39mL、4.1mmol)、トリエチルアミン(0.57mL、4.1mmol)及びDMAP(約25mg)で処理した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した(反応は、数時間で完結した)。反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl溶液、飽和NaHCO溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をMPLC(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、アセテート生成物を2種類のジアステレオマー(シス及びトランス異性体)の混合物として得た。
HPLC−MSピーク1:ESI−MS C23H32F3NO4の計算値:443;実測値:466(M+Na)。
HPLC−MSピーク2:ESI−MS C23H32F3NO4の計算値:443;実測値:466(M+Na)。
段階C:
Figure 2006523702
段階Bから得られたシス/トランスアセテート混合物(1.13g、2.55mmol)を4N HClのジオキサン(Aldrich、20mL)溶液に溶解した。得られた混合物を室温で1.25時間撹拌し、次いで濃縮し、終夜減圧貯蔵して粗製生成物1.08gを得た。ESI−MS C19H24F3NO4の計算値:387;実測値:410(M+Na)。
段階D:
Figure 2006523702
段階Cに記載したように調製されたフェノール(1.16g粗製、2.84mmol)をパラホルムアルデヒド(約1g)及びTsOH HO(約20mg)の40mLトルエン溶液と混合した。フラスコにDean−Starkトラップ及び凝縮器を取り付け、反応混合物を還流させながら2.5時間撹拌した。HPLC−MS分析によって出発材料の約20%が残存していることが示されたので、さらにパラホルムアルデヒド(約250mg)を追加し、混合物を還流させながら1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をDCMに溶解し、ろ過して残留パラホルムアルデヒドを除去した。ろ液を濃縮し、MPLC(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、(3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチルアセテートを2種類の異性体(シス/トランス)の混合物として得た。
HPLC−MSピーク1:ESI−MS C20H24F3NO4の計算値:399;実測値:422(M+Na)。
HPLC−MSピーク2:ESI−MS C20H24F3NO4の計算値:399;実測値:422(M+Na)。
段階E:
Figure 2006523702
(3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチルアセテート(935mg、2.34mmol)の溶液をLiOH HO(491mg、11.7mmol)の脱イオン水(5mL)溶液で処理した。得られた反応混合物を室温で40分間撹拌し、次いで塩水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を無水MgSOを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して(3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンタノール(2種類の異性体の混合物)を得て、これをそのまま使用した。
HPLC−MSピーク1:ESI−MS C18H22F3NO3の計算値:357;実測値:380(M+Na)。
HPLC−MSピーク2:ESI−MS C18H22F3NO3の計算値:357;実測値:380(M+Na)。
段階F:
Figure 2006523702
DMSO(0.656mL、9.24mmol)の7mL DCM溶液を塩化オキサリル(0.403mL、4.62mmol)の30mL DCM冷却(−78℃)溶液に滴下した。5分後、(3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンタノール(826mg、2.31mmol)の8mL DCM溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で25分間撹拌し、次いで純粋なトリエチルアミン(2.58mL、18.5mmol)で滴下処理した。−78℃でさらに10分間撹拌後、反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。次いで、混合物を1N HCl溶液に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をさらに1N HCl溶液、次いでNaHCO飽和溶液及び塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をMPLC(シリカ、75%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、(3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンタノンを得た。ESI−MS C18H20F3NO3の計算値:355;実測値356(M+H)。
中間体5
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(Wustrow,D.J.、Wise,L.D.、Synthesis、(1991)、993−995に従って調製された;10.5g、31.6mmol)、3−(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(8.59g、44.3mmol)、塩化リチウム(3.98g、94.8mmol)及び2M NaCO溶液(44mL)の混合物のDME(107mL)溶液に、Pd(PPh(1.82g、1.58mmol)を添加し、得られた混合物を還流させながら窒素雰囲気下で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌し、次いである程度濃縮してDMEの大部分を除去した。残留水性混合物に、DCM、2M NaCO溶液及び28%NHOH溶液約10mLを添加した。各層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、無水MgSOを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%酢酸エチル/へキサン溶離剤)によって精製して、tert−ブチル4−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを得た。H NMR(CDCl,500MHz):δ 8.07(s,1H)、7.95(d,J=7.5Hz,1H)、7.58(d,J=8.0Hz,1H)、7.43(t,J=8.0Hz,1H)、6.13(br s,1H)、4.41(q,J=7.0Hz,2H)、4.12(br s,2H)、3.68(t,J=5.5Hz,2H)、2.58(br s,2H)、1.52(s,9H)、1.43(t,J=7.0Hz,3H)。
段階B:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(6.48g、19.6mmol)とPd(OH)/C(20%Pd、1g)の混合物の50mLメタノール溶液を水素雰囲気下(風船)で18時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトプラグを通してろ過し、ろ液を濃縮してtert−ブチル4−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。これは、さらに精製する必要がなかった。H NMR(CDC1,500MHz):δ 7.91(m,2H)、7.40(m,2H)、4.40(q,J=7.0Hz,2H)、4.28(br s,2H)、2.83(m,2H)、2.73(tt,J=12.5,4.0Hz,1H)、1.85(br d,J=13.0Hz)、1.67(dq,J=4.0,12.5Hz,2H)、1.51(s,9H)、1.42(t,J=7.0Hz)。
段階C:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(3.24g、9.72mmol)を無水4N HClのジオキサン(約30mL)溶液に溶解し、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、さらに精製する必要がない淡黄色固体のエチル3−ピペリジン−4−イルベンゾアート塩酸塩を得た。
ESI−MS C14H19NO2の計算値:233;実測値:234(M+H)。
(実施例1)
Figure 2006523702
エチル3−ピペリジン−4−イルベンゾアート塩酸塩(483mg、1.79mmol)、(3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンタノン(318mg、0.896mmol)、トリエチルアミン(375μL、2.69mmol)、4Åモレキュラーシーブ粉末(約500mg)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(949mg、4.48mmol)の混合物の15mL DCM溶液を室温で5日間撹拌した(通常は3日で十分である)。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO溶液、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー{シリカ、[10%NHOH溶液(28%)/メタノール]の4%DCM溶液}によって精製して、シス生成異性体とトランス生成異性体の混合物として生成物を得た。シス(エチル3−[1−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾアート)及びトランス(エチル3−[1−((1S,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾアート)異性体を分取TLC(シリカ、40%THF/へキサン溶離剤)によって分離して、溶出性の高い(higher eluting)(シス)異性体と低い(lower eluting)(トランス)異性体を得た。鏡像異性分析用HPLC(chiralcel ODカラム、10%エタノール/へキサン)による、分離されたシス及びトランス生成異性体の分析によれば、各々不純物のない単一異性体であった。
溶出性の高い(シス)異性体ESI−MS C32H39F3N2O4の計算値:572;実測値:573(M+H)。
溶出性の低い(トランス)異性体ESI−MS C32H39F3N2O4の計算値:572;実測値:573(M+H)。
還元的アミノ化反応に使用されるアミン自体が2種類以上の立体異性体の混合物である場合(すなわち、アミンが1個以上の立体中心を持つ場合)には、一般に、キラルHPLC及び又は分取TLCを用いてすべての可能な異性体を分離することができる(一連の分離が必要なことがある)。これを実施する方法の代表的な例については実施例3を参照されたい。
(実施例2)
Figure 2006523702
エチル3−[1−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾアート(225mg、0.393mmol)のエタノール(10mL)の溶液にLiOH HO(165mg、3.93mmol)の10mL脱イオン水溶液を添加した。得られた混合物を50℃で1.5時間撹拌し、次いである程度濃縮してエタノールの大部分を除去した。得られた水性混合物に、塩水及びクロロホルムを添加した。水層のpHを1M HCl溶液(約2.5−3mL)で約7に調節した。各層を分離し、水層をクロロホルムでさらに2回抽出した。有機層を混合し、無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮して粗製生成物を得た。逆相HPLC(YMC Pack Pro C18、100×20mm ID)によって精製して生成物をそのTFA塩として得た。これを、DCMに溶解し、過剰の1N HCl/エーテルを添加することによってそのHCl塩に転化し、次いで濃縮して3−[1−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]安息香酸塩酸塩を得た。ESI−MS C30H35F3N2O4の計算値:544;実測値545(M+H)。
中間体6
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(48g、220mmol)のクロロホルム(900mL)撹拌溶液に、酸化ルテニウム(IV)水和物(6.0g、45mmol)、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(150g、700mmol)の水(900mL)溶液を添加した。得られた不均一な反応混合物を室温で11日間撹拌し、その後、セライトの短いカラムを通してろ過した。有機層を除去し、水層をDCMで2回抽出した。混合有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で2回、塩水で1回洗浄した。この溶液をMgSOを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%EA/へキサン)によって精製して、tert−ブチル4−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]−2−オキソピペリジン−1−カルボキシラート22.5g(64.8mmol)(29%)を得た。ESI−MS C19H25NO5の計算値:347.17;実測値370.1(M+Na)
段階B:
Figure 2006523702
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(14g、71mmol)をTHF 300mLと、炎にあてて乾燥した(flame−dried)1000mL丸底フラスコ中で混合し、得られた混合物を−78℃に冷却した。THF 150mLに溶解されたtert−ブチル4−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]−2−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(22.5g、64.8mmol)を混合物に添加漏斗を介して徐々に添加し、得られた反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(12.1mL、195mmol)を滴下し、反応混合物を−78℃で4時間撹拌し、その後、室温に終夜加温した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで3回抽出した。混合エーテル層を塩水で洗浄し、MgSOを用いで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10−20%EA/へキサン)によって精製して、tert−ブチル4−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−カルボキシラートのトランスラセミ体6.1g(26%)を得た。
ESI−MS C20H27NO5の計算値:361.19;実測値384.25(M+Na)。
段階C:
Figure 2006523702
段階Bから得られた生成物(6.1g、17mmol)を4.0M HClのジオキサン溶液に溶解し、室温で2時間撹拌し、その後減圧濃縮してオレンジ色固体の所望の生成物を得た。これを、次の段階にさらに精製せずに直接使用した。
ESI−MS C15H19NO3の計算値:261.14;実測値262.1(M+H)。
段階D:
Figure 2006523702
前段階から得られた生成物(全量約17mmol)をTHF(100mL)に溶解し、2.0Mボラン−メチルスルフィドのTHF(31mL、62mmol)溶液で滴下処理した。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、その後4℃で72時間貯蔵した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を0.5M HCl(水溶液 約38%)のエタノール溶液に溶解した。この溶液を50℃に加熱し、4時間撹拌した。溶媒を除去し、ボラン錯体が確実に分解するようにこの手順を繰り返した。溶媒を除去し、生成物をMPLC(0−15%(10%NHOH/MeOH)/DCM)によって精製して純度80%の所望の生成物を得た。この粗製材料をDCM(100mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート(2.95g、13.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.30mL、13.5mmol)及びDMAP(10mg)で処理した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後DCMで希釈し、1N炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層をMgSOで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。中間体をMPLC(0−40%EA/へキサン)によって精製した。得られた無色オイルを4.0M HClのジオキサン溶液に溶解し、得られた反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して所望のHCl塩2.13g(7.52mmol)を得た。
ESI−MS C15H21NO2の計算値:247.16;実測値248.15(M+H)。
(実施例3)
Figure 2006523702
中間体6(アミン)(830mg、2.93mmol)を中間体17(990mg、2.78mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(501μL、2.93mmol)のDCM(50mL)溶液と混合した。10分間撹拌後、この溶液を4Åモレキュラーシーブ粉末(1g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.48g、11.7mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を室温で4日間撹拌し、その後DCMと炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液に分配した。水層をDCMで3回逆抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、NaSOを用いで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をMPLC(0−10%(10%NHOH/MeOH)/DCM)によって精製して4種類の立体異性体の混合物1.3gを得た。個々の立体異性体をchiralcel ODカラムを用いたキラルHPLCにかけ、8%エタノール/へキサンで溶出させて分離した(2種類の所望の(シクロペンタンについて)シス異性体は第3及び第4ピークであった)。
ピーク1:260mg異性体−ESI−MS C33H41F3N2O3の計算値:586.30、実測値587.65(M+H)。
ピーク2:220mg異性体−ESI−MS C33H41F3N2O3の計算値:586.30、実測値587.65(M+H)。
ピーク3:300mg異性体−ESI−MS C33H41F3N2O3の計算値:586.30、実測値587.65(M+H)。
ピーク4:280mg異性体−ESI−MS C33H41F3N2O3の計算値:586.30、実測値587.65(M+H)。
(実施例4)
Figure 2006523702
別個に、実施例3から得られたピーク3(8mg、0.01mmol)及びピーク4(8mg、0.01mmol)をエタノール(2mL)に溶解し、水酸化リチウム(10mg)の水(1mL)溶液で処理した。得られた溶液を室温で22時間撹拌し、その後濃縮乾固させた。得られた粗製生成物を逆相HPLC(C18、0−100%MeCN/HO)によって精製し、生成物をDCMに溶解し、得られた溶液を2.0M HClのエーテル溶液とへキサンで順次処理してそのHCl塩に転化した。その不透明溶液を濃縮乾固して、それぞれ(ピーク3からの)6.41mg及び(ピーク4からの)4.66mgの所望の生成物を得た。
(ピーク3から):ESI−MS C31H37F3N2O3の計算値:558.27、実測値559.6(M+H)。
(ピーク4から):ESI−MS C31H37F3N2O3の計算値:558.27、実測値559.6(M+H)。
中間体7
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
LDA(2M THF/ヘプタン溶液、39mL、78mmol)のTHF(40mL)冷却(−78℃)溶液に、tert−ブチル3,3−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラート(15.0g、65.0mmol)の100mL THF溶液を15分かけて滴下した。得られた混合物を−78℃で40分間撹拌し、次いでアセトアルデヒド(7.27mL、130mmol)で滴下処理した。さらに45分間撹拌後、反応混合物を10%クエン酸溶液500mLに注いだ。混合物をエーテルで2回抽出し、混合エーテル層を塩水で洗浄した。次いで、エーテル層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。TLC分析によれば、反応は完結しておらず、かなりの量の出発材料が残っていた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、30%酢酸エチル/へキサン)によって精製/分離して、tert−ブチル1−(1−ヒドロキシエチル)−3,3−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラートが約1:1のスレオとエリスロのジアステレオマー対として得られ、tert−ブチル3,3−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラートが回収された。
段階B:
Figure 2006523702
tert−ブチル1−(1−ヒドロキシエチル)−3,3−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラート(8.64g、31.5mmol)の100mL DCM溶液をトリエチルアミン(8.78mL、63.0mmol)続いて無水酢酸(5.94mL、63.0mmol)で処理した。次いで、DMAP(約200mg)を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl溶液で2回、NaHCO飽和溶液で1回、塩水で1回洗浄した。有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、tert−ブチル1−[1−(アセチルオキシ)エチル)−3,3−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラートを得た。
段階C:
Figure 2006523702
tert−ブチル1−[1−(アセチルオキシ)エチル]−3,3−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラート(8.04g、25.4mmol)を無水4N HClのジオキサン(約50mL)溶液に溶解し、水5mLを添加した(これはアセテートの不注意な加水分解につながる間違いであった)。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、8%メタノール/DCM)によって精製して1−(1−ヒドロキシエチル)−3−オキソシクロペンタンカルボン酸を得た。H NMR(CDCl,500MHz):δ 4.09(q、J=6.5Hz、1H、d1ジアステレオマー)、3.99(q、J=6.5Hz、1H、d2ジアステレオマー)、2.73−2.78(m、2H、d1+d2)、2.37−2.52(m、約7H、d1+d2)、2.13−2.24(m、約3H、d1+d2)、1.30(d、J=6.5Hz、3H、d1異性体?)、1.29(d、J=6.5Hz、3H、d2異性体?)
段階D:
Figure 2006523702
1−(1−ヒドロキシエチル)−3−オキソシクロペンタンカルボン酸(3.54g、20.6mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(4.14g、30.9mmol)及びEDC(5.92g、30.9mmol)の混合物の70mL DCM溶液を室温で10分間撹拌し、次いで1−[2−tert−ブトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(5.08g、20.6mmol)をDCM 10mLに添加した。得られた混合物を室温で50分間撹拌し、次いでDCMで希釈し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、85%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、N−[2−tert−ブトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−3−オキソシクロペンタンカルボキサミドをスレオとエリスロの鏡像異性体対の混合物として得た。
段階E:
Figure 2006523702
N−[2−tert−ブトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−3−オキソシクロペンタンカルボキサミド(6.27g、15.6mmol)のメタノール冷却(0℃)溶液を水素化ホウ素ナトリウム(591mg、15.6mmol)で処理し、20分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をDCMと水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水MgSOを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、N−[2−tert−ブトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヒドロキシ−1−(1−ヒドロキシエチル)シクロペンタンカルボキサミドを8種類の異性体の混合物として得た。
段階F:
Figure 2006523702
N−[2−tert−ブトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ヒドロキシ−1−(1−ヒドロキシエチル)シクロペンタンカルボキサミド(6.03g、14.9mmol)の75mL DCM冷却(0℃)溶液をトリエチルアミン(6.24mL、44.8mmol)、無水酢酸(4.23mL、44.8mmol)及びDMAP(約100mg)で処理した。反応混合物を室温に加温し、さらに2.5時間後にDCMで希釈し、1N HCl溶液、NaHCO飽和溶液及び塩水で連続洗浄した。有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、60%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、1−[3−(アセチルオキシ)−1−({[2−tert−ブトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]エチルアセテートを8種類のジアステレオマーの混合物として得た。ESI−MS C24H32F3NO6の計算値:478;実測値:510(M+Na)。
段階G:
Figure 2006523702
1−[3−(アセチルオキシ)−1−({[2−tert−ブトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]エチルアセテート(7.0g、14.4mmol)を無水4N HClのジオキサン(40mL)溶液に溶解し室温で65分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、3−[1−(アセチルオキシ)エチル]−3−({[2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)シクロペンチルアセテートを得た。
ESI−MS C20H24F3NO6の計算値:431;実測値:432(M+)。
段階H:
Figure 2006523702
3−[1−(アセチルオキシ)エチル]−3−({[2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)シクロペンチルアセテートをパラホルムアルデヒド(約6g)及びTsOH HO(約100mg)の130mLトルエン溶液と混合した。フラスコにDean Starkトラップ及び凝縮器を取り付け、反応混合物を還流しながら1.5時間撹拌した。反応混合物をろ過して残留パラホルムアルデヒドを除去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をMPLC(シリカ、65%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、3−[1−(アセチルオキシ)エチル]−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチルアセテートを8種類のジアステレオマーの混合物として得た。
ESI−MS C21H24F3NO6の計算値:443;実測値444(M+)。
段階I:
Figure 2006523702
3−[1−(アセチルオキシ)エチル]−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチルアセテート(5.50g、12.4mmol)の0℃の1:1メタノール/THF(40mL)溶液をLiOH HO(520mg、12.4mmol)の脱イオン水(20mL)溶液で滴下処理した。得られた混合物を−10℃から0℃で1時間撹拌し、次いで室温で濃縮した。残渣をエーテルと塩水に分配した。水層をエーテルで再度抽出し、各エーテル層を混合し、無水MgSOを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。H NMR及びESI−MSで分析して、所望のモノアセテートではなくジオールが得られたことが判明し、加水分解が選択的ではないことが示された。得られた3−(1−ヒドロキシエチル)−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンタノールをさらに精製せずに以下の段階に使用した。
ESI−MS C17H20F3NO4の計算値:359;実測値:360(M+)。
段階J:
Figure 2006523702
塩化オキサリル(2.82mL、32.4mmol)の150mL DCMのあらかじめ冷却された(−78℃)溶液をDMSO(4.60mL、64.8mmol)の25mL DCM溶液で滴下処理した。さらに5分後、3−(1−ヒドロキシエチル)−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンタノール(4.33g、10.8mmol)の25mL DCM溶液を滴下した。反応混合物をさらに30分間撹拌し、次いで純粋なトリエチルアミン(18.1mL、130mmol)を滴下した。混合物をさらに10分間撹拌し、次いで室温に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液に注ぎ、得られた混合物をDCMで抽出した。有機層を1N HCl溶液で再度洗浄し、次いでNaHCO飽和溶液、最後に塩水で洗浄した。有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、75%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、3−アセチル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンタノンを2種類の鏡像異性体の混合物として得た。ESI−MS C17H16F3NO4の計算値:355;実測値:356(M+)。
(実施例5)
Figure 2006523702
3−アセチル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンタノン(504mg、1.42mmol)をエチル3−ピペリジン−4−イルベンゾアート塩酸塩(670mg、2.49mmol)、トリエチルアミン(347μL、2.49mmol)、4Åモレキュラーシーブ粉末(約1g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.81g、8.52mmol)の20mL DCM溶液と混合した。得られた混合物を室温で4日間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO溶液、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5%メタノール/DCM)によって精製して、所望の生成物を4種類の異性体の混合物として得た。全4種類の異性体は、2つのキラルHPLC条件を使用して連続注入によって分離することができる(chiralcel ODカラム、2cm×25cm、15%エタノール/へキサン、次いでchiralpak ADカラム、2cm×25cm、60%エタノール/へキサン;両方のカラムがChiral Technologies,Inc.から入手可能である)。第1の分離によって3個のピークが得られる。第1(132mg)及び第3(131mg)のピークは単一の鏡像異性体であり、第2のピーク(315mg)は2種類の異性体の混合物である。(ピーク2の)第2の分離によって、ピーク2−1(98mg)及び2−2(116mg)から2種類の単一鏡像異性体が得られる。第1の分離条件から得られるピーク3は、強度が最も強い異性体を含有することが判明し、類似性によってエチル3−[1−((1R,3S)−3−アセチル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾアートであると推定された。
pk 1からの異性体ESI−MS C31H35F3N2O5の計算値:572;実測値:573(M+)。
pk 2−1からの異性体ESI−MS C31H35F3N2O5の計算値:572;実測値:573(M+)。
pk 2−2からの異性体ESI−MS C31H35F3N2O5の計算値:572;実測値:573(M+)。
pk 3からの異性体ESI−MS C31H35F3N2O5の計算値:572;実測値:573(M+)。
(実施例6)
Figure 2006523702
エチル3−[1−((1R,3S)−3−アセチル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾアート(129mg、0.224mmol)のメタノール(5mL)冷却(0℃)溶液を水素化ホウ素ナトリウム(17mg、0.45mmol)で処理し、35分間撹拌し、濃縮した。残渣に塩水を添加し、この混合物をDCMで2回抽出した。混合有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。2種類のジアステレオマーのアルコール生成物、エチル3−[1−((1R,3S)−3−(1R−ヒドロキシエチル)−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾアート及びエチル3−[1−((1R,3S)−3−(1S−ヒドロキシエチル)−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾアートを、キラルHPLC(chiralcel ODカラム、2cm×25cm、10%エタノール/へキサン)によって分離して、溶出の早いピーク(ピーク1)及び溶出の遅いピーク(ピーク2)を得た。
pk 1からの異性体ESI−MS C31H37F3N2O5の計算値:574;実測値:575(M+)。
pk 2からの異性体ESI−MS C31H37F3N2O5の計算値:574;実測値:575(M+)。
(実施例7)
Figure 2006523702
エチル3−[1−((1R,3S)−3−(1−ヒドロキシエチル)−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾアート(12.5mg、0.0218mmol)の分離のピーク1からの異性体の1mLエタノール溶液を、LiOH HO(9mg、0.2mmol)の1mL脱イオン水溶液で処理した。得られた混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで濃縮した。逆相HPLC(YMC Pack Pro C18、100×20mm ID)によって精製して生成物をそのTFA塩として得た。これを、DCMに溶解し、過剰の1N HCl/エーテルを添加することによってそのHCl塩に転化し、次いで濃縮して3−[1−((1R,3S)−3−(1−ヒドロキシエチル)−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]安息香酸を、1−ヒドロキシエチル立体中心における立体化学が未知の単一異性体として得た。ESI−MS C29H33F3N2O5の計算値:546;実測値:547(M+)。
同様に、エチル3−[1−((1R,3S)−3−(1−ヒドロキシエチル)−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾアート(20.2mg、0.0352mmol)の分離のピーク2からの異性体は、1−ヒドロキシエチル立体中心における立体化学が未知(ただし、上記ピーク1由来のものとは反対)の単一異性体として3−[1−((1R,3S)−3−(1−ヒドロキシエチル)−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]安息香酸に転化された。ESI−MS C29H33F3N2O5のESI−MS計算値:546;実測値:547(M+)。
中間体8
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
エタノールアミン(41.8g、0.685mol)の水(90mL)冷却(0℃)溶液に、純粋な(R)−プロピレンオキシド(4.97g、85.6mmol)を滴下した。0℃で1時間後、反応物を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を約80℃で減圧濃縮して、水、及びエタノールアミンの大部分を除去して、いくらかの残留エタノールアミンを含む粗製生成物を得た。この物質をさらに精製せずに段階Bに使用した。
段階B:
Figure 2006523702
段階Aにおいて調製されたジオール(11.8g粗製[純度約86%]、約83mmol)をDCM(150mL)に溶解し、BocO(23.4g、107mmol)のDCM(75mL)溶液で15分間で処理した。反応混合物を週末にわたって撹拌し、濃縮し、MPLCにかけ5%MeOH/EtOAcで溶出させて精製した。
段階C:
Figure 2006523702
段階Bにおいて調製されたBoc保護ジオール(13.2g、60.3mmol)及びトリエチルアミン(21.0mL、15.3g、151mmol)のDCM(150mL)の0℃溶液に、塩化メタンスルホニル(9.56mL、14.1g、125mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を1.5時間撹拌し、追加のDCM(100mL)で希釈し、3N HCl(250mL)で洗浄した。水層を再度DCM(200mL)で抽出し、各有機層を混合し、1N HCl(250mL)、飽和NaHCO溶液(250mL)及び塩水(250mL)で洗浄した。有機層をMgSOで脱水し、ろ過し、濃縮して粗製ビス−メシレートを得た。これをすぐに使用した。すぐに使用しないと、ビス−メシレートは分解した。
段階D:
Figure 2006523702
インデン(7.03mL、7.00g、60.3mmol)をLHMDS(127mL、127mmol)の1.0M THF溶液に0℃で4分間で滴下した。さらに30分間撹拌した後、この溶液を、上記段階Cに示したように調製されたビス−メシレート(22.6g、60.3mmol)の0℃THF(75mL)溶液にカニューレを用いて移した。この混合物を2時間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。その反応混合物をある程度濃縮し、次いで、酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、各有機層を混合した。次いで、有機相を塩水で洗浄し、MgSOを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して粗製生成物を得た。MPLCにかけ、15%酢酸エチル/へキサンを用いて溶出させて精製し、ピペリジンを(H NMRで測定して)トランスとシスの約3:1混合物として得た。この混合物を熱いへキサンから結晶化させて、純粋なトランス異性体(H NMRで>20:1)を得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ 7.29(dt,J=6.4,1.6Hz,1H)、7.20(m,3H)、6.83(d,J=6.0Hz,1H)、6.67(d,J=5.6Hz,1H)、4.20(br s,2H)、2.97(br t,J=3.2Hz,1H)、2.69(br t,J=2.4Hz,1H)、2.16(m,1H)、2.07(dt,J=4.4,13.2Hz,1H)、1.49(s,9H)、1.25(m,1H)、0.31(d,J=6.8Hz,3H)。
段階E:
Figure 2006523702
段階Dにおいて調製されたBoc−ピペリジン(4.35g、14.5mmol)を無水4N HClのジオキサン溶液に溶解し、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して生成物を得た。ESI−MS C14H17Nの計算値:199;実測値:200(M)
中間体9
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
Boc−イソニペコチン酸(5.97g;26.0mmol)及びメルドラム酸(3.75g、26.0mmol)のDMF(54mL)冷却(0℃)溶液をシアノホスホン酸ジエチル(4.34mL、28.6mmol)及びトリエチルアミン(11.2mL、80.7mmol)で滴下処理した。0℃でさらに30分間撹拌後、反応混合物を室温に加温し、3日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、エーテル及び1N HCl溶液を添加した。水層をエーテルで再度抽出し、各エーテル層を混合し、1N HCl溶液で洗浄し、水で2回で洗浄し、最後に塩水で洗浄した。次いで、エーテル層を無水MgSOを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、約10%のBoc−イソニペコチン酸を含有するtert−ブチル4−[(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イリデン)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。H NMR(500MHz,CDCl) δ 4.24(br m,2H)、3.97(tt,J=12,3.5Hz,1H)、2.84(br m,2H)、1.83(m,2H)、1.76(s,6H)、1.69−1.75(m,2H)、1.48(s,9H)。
段階B:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−[(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イリデン)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(8.99g、25.3mmol)及びt−ブチルN−(t−ブトキシカルボニルオキシ)カルバメート(5.90g、25.3mmol)のトルエン(200mL)溶液を65℃で14時間、次いで室温で36時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、tert−ブチル4−(3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]アミノ}−3−オキソプロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。H NMR分析は生成物と一致したが、カルバメート回転異性体のために複雑であった。
段階C:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−(3−{(tert−ブトキシカルボニル)[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]アミノ}−3−オキソプロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(6.2g、12.7mmol)の100mLメタノール溶液を4N HCl溶液(150mL)で処理し、得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物は朝には透明になった。反応混合物を濃縮した。粗製生成物は容易に精製できなかったので、そのまま後続段階に使用された。ESI−MS C8H12N2O2の計算値:168;実測値169(M+)。
段階D:
Figure 2006523702
粗製5−ピペリジン−4−イルイソオキサゾル−3−オル塩酸塩(1.77g、8.65mmol)及びNaOH(346mg、8.65mmol)の水(15mL)とジオキサン(10mL)の混合溶液をジ−tert−ブチルジカルボナート(3.78g、17.3mmol)の10mLジオキサン溶液で滴下処理した。得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いである程度濃縮してジオキサンを除去した。得られた混合物に1N HCl溶液及びエーテルを添加した。次いで、エーテル層を塩水で洗浄し、無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。一連の精製が以下のとおり必要であった:MPLC(シリカ、75から100%酢酸エチル/へキサンの段階的な勾配)、MPLC(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)及び最後にフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、1/30/69 AcOH/酢酸エチル/へキサン)。これによって、所望のtert−ブチル4−(3−ヒドロキシイソオキサゾル−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートが得られた。H NMR(500MHz,CDCl) δ 5.68(s,1H)、4.15(br m,2H)、2.88(br m,2H)、2.83(tt,J=11,3.5Hz,1H)、1.99(m,2H)、1.62(dq,J=4.0,13.5Hz,2H)、1.49(s,9H)。
段階E:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−(3−ヒドロキシイソオキサゾル−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(493mg、1.84mmol)の5mL THF冷却(0℃)溶液を、塩化トルエンスルホニル(386mg、2.02mmol)、続いてトリエチルアミン(295μL、2.12mmol)で処理した。得られた混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をMPLC(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、tert−ブチル4−(3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}イソオキサゾル−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。H NMR(500MHz,CDCl) δ 7.87(d,J=8.5Hz,2H)、7.39(d,J=8.0Hz,2H)、6.06(s,1H)、4.15(br m,2H)、2.88(m,3H)、2.49(s,3H)、2.00(dd,J=13,2.5Hz,2H)、1.62(dq,J=4.5,12.5Hz,2H)、1.49(s,9H)。
段階F:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−(3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}イソオキサゾル−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(719mg、1.76mmol)を無水4N HClのジオキサン(15mL)溶液に溶解し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、5−ピペリジン−4−イルイソオキサゾル−3−イル4−メチルベンゼンスルホナート塩酸塩を得た。これはさらに精製する必要がなかった。
ESI−MS C15H18N2O4Sの計算値:322;実測値323(M+H)。
(実施例8)
Figure 2006523702
5−ピペリジン−4−イルイソオキサゾル−3−イル4−メチルベンゼンスルホナート塩酸塩(182mg、0.507mmol)、(3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンタノン(93.3mg、0.263mmol)、トリエチルアミン(71μL、0.507mmol)、4Åモレキュラーシーブ粉末(約100mg)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(334mg、1.58mmol)の混合物を室温で6日間撹拌した(通常は、3日間で十分である)。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO溶液、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。シス(5−[1−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]イソオキサゾル−3−イル4−メチルベンゼンスルホナート)及びトランス(5−[1−((1S,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]イソオキサゾル−3−イル4−メチルベンゼンスルホナート)異性体を分取TLC(シリカ、40%THF/へキサン溶離剤)によって精製・分離して、溶出性の高い(シス)異性体と低い(トランス)異性体を得た。鏡像異性分析用HPLC(chiralcel ODカラム)による、分離されたシス及びトランス生成異性体の分析によれば、各々不純物のない単一異性体であった。
溶出性の高い(シス)異性体ESI−MS C33H38F3N3O6Sの計算値:661;実測値:662(M+H)。
溶出性の低い(トランス)異性体ESI−MS C33H38F3N3O6Sの計算値:661;実測値:662(M+H)。
(実施例9)
Figure 2006523702
5−[1−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]イソオキサゾル−3−イル4−メチルベンゼンスルホナート(97mg、0.15mmol)のTHF(2mL)とメタノール(2mL)の混合溶液をLiOH HO(61.5mg、1.47mmol)の脱イオン水(2mL)溶液で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮し、塩水を残渣に添加し、1N HCl溶液でpHを7に調節した。この混合物をクロロホルムで3回抽出し、混合有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(YMC Pack Pro C18、100×20mm ID)によって精製して生成物をそのTFA塩として得た。これを、DCMに溶解し、過剰の1N HCl/エーテルを添加することによってそのHCl塩に転化し、次いで濃縮して5−[1−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]イソオキサゾル−3−オル塩酸塩を得た。ESI−MS C26H32F3N3O4の計算値:507;実測値:508(M+H)。
中間体10
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
塩化チオニル(16mL、0.22mol)を冷(0℃)メタノール(250mL)に滴下した。添加後、得られた無水メタノールHCl溶液を、2−フルオロ−5−ニトロ安息香酸(13.77g、74.39mmol)を含むフラスコに注いだ。かくして得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、収集した残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、勾配[シリカ、5−30%(700mL)、次いで30−50%(1L)]よって精製し、メチル2−フルオロ−5−ニトロベンゾアートを得た。
段階B:
Figure 2006523702
メチル2−フルオロ−5−ニトロベンゾアート(14.52g、72.92mmol)及びPd/C(10%、Degussaタイプ、726mg)の混合物のメタノール溶液をParr装置を用いて水素ガス60psi(400kPa)下で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮してメチル5−アミノ−2−フルオロベンゾアートを得た。
段階C:
Figure 2006523702
メチル5−アミノ−2−フルオロベンゾアート(5.21g、30.8mmol)を濃硫酸(45mL)の水(110mL)溶液に添加した。得られた混合物を80℃で20分間加熱し、次いで0℃に冷却し、NaNO(2.34g、33.9mmol)の10mL水溶液で滴下処理した。30分間撹拌後、KI(7.16g、43.1mmol)の20mL水溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、窒素雰囲気下で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を70℃で15分間撹拌し、室温に冷却し、エーテルで2回抽出した。混合エーテル層を水で4回、塩水で1回洗浄し、無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、メチル2−フルオロ−5−ヨードベンゾアートを得た。H NMR(500MHz,CDCl) δ 8.25(dd,1H)、7.82(m,1H)、6.94(dd,1H)、3.95(s,3H)。ESI−MS C8H6FIO2の計算値:280;実測値281(M+H)。
段階D:
Figure 2006523702
メチル2−フルオロ−5−ヨードベンゾアート(5.01g、17.9mmol)をLiCl(1.52g、35.7mmol)及びtert−ブチル4−(トリメチルスタンニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(4.28g、12.3mmol)の100mL DMF溶液と混合した。窒素雰囲気下で20分間撹拌後、Pddba(218mg、0.238mmol)及びP(2−フリル)(276mg、1.19mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で90℃に加温し、1時間45分撹拌した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応温度を90℃に1時間戻した。混合物にNaHCO飽和溶液及び塩水を添加した。次いで、得られた水性混合物をエーテルで3回抽出した。各エーテル層を混合し、水で4回洗浄し、無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、酢酸エチル/へキサンの5−25%勾配、2Lを超える体積)によって精製してtert−ブチル4−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを得た。H NMR(500MHz,CDCl) δ 7.94(dd,J=7.0,2.5Hz,1H)、7.53(m,1H)、7.13(dd,J=10,8.5Hz,1H)、6.07(br s,1H)、4.10(br s,2H)、3.96(s,3H)、3.66(t,6Hz,2H)、2.53(br m,2H)、1.52(s,9H)。ESI−MS C18H22FNO4の計算値:335;実測値:236(M−Boc+H)。
段階E:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(2.11g、6.29mmol)と10%Pd/C(525mg)の混合物のエタノール(60mL)溶液を水素を充填した風船を用いて水素雰囲気下で6時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。H NMR分析によって出発オレフィンの約5%が残留していることが分かったので、混合物を上記条件にさらに4時間供した。ろ液をろ過し、濃縮して、tert−ブチル4−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。これをさらに精製せずに使用した。H NMR(500MHz,CDCl) δ 7.78(dd,J=6.5,2.0Hz,1H)、7.37(m,1H)、7.10(dd,J=10.5,8.0Hz,1H)、4.27(br m,2H)、3.95(s,3H)、2.82(br m,2H)、2.69(tt,J=12.5,3.5Hz,1H)、1.83(br d,J=13Hz,2H)、1.62(dq,J=4.5,13Hz,2H)、1.50(s,9H)。
中間体11
Figure 2006523702
tert−ブチル4−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(471mg、1.40mmol)を無水4N HClのジオキサン(5mL)溶液に溶解し、室温で40分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、メチル2−フルオロ−5−ピペリジン−4−イルベンゾアート塩酸塩を得た。これをさらに精製せずに使用した。ESI−MS C13H16FNO2の計算値:237;実測値:238(M+H)。
中間体12
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
アセトキシヒドロキサム酸(334mg、4.45mmol)をカリウムtert−ブトキシド(499mg、4.45mmol)の10mL DMF溶液と混合した。得られたスラリーを室温で43分間撹拌した。次いで、tert−ブチル4−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、2.96mmol)の5mL DMF溶液を添加した。その反応混合物を室温で終夜撹拌した。HPLC−MS分析によれば、生成物はほとんどなく、出発材料が材料の大部分を占めた。アセトキシヒドロキサム酸(670mg、8.9mmol)をカリウムtert−ブトキシド(980mg、8.9mmol)の10mL DMF溶液と混合した。得られたスラリーを室温で30分間撹拌した。次いで、この混合物を反応混合物に添加し、得られたスラリーを50℃で1時間20分撹拌した。温度を75℃に上げ、混合物をさらに3時間撹拌した。次いで、温度を90℃に上げ、混合物を6時間撹拌した。次いで、温度を100℃に上げ、混合物を6時間撹拌した。それでも反応が完結しなかったので、アセトキシヒドロキサム酸(670mg、8.9mmol)をカリウムtert−ブトキシド(980mg、8.9mmol)の10mL DMF溶液と再度混合した。得られたスラリーを室温で30分間撹拌した。次いで、この混合物を反応混合物に再度添加し、得られたスラリーを100℃で16時間撹拌した。出発材料の約20%が残留したが、反応混合物をエーテルで希釈し、1N HCl溶液で洗浄した。水層をエーテルで逆抽出し、エーテル層を混合し、水で2回、塩水で1回洗浄した。エーテル層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、70%酢酸エチル/へキサン)によって精製してtert−ブチル4−(3−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾル−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。H NMR(500MHz,CDCl) δ 7.62(d,J=1.5Hz,1H)、7.49(dd,J=8.5,1.5Hz,1H)、7.37(d,J=9.0Hz,1H)、4.30(br m,2H)、2.85(br m,2H)、2.80(tt,J=12.5,3.5Hz,1H)、1.89(br d,J=12.5Hz,2H)、1.68(dq,J=4.0,12.5Hz,2H)、1.52(s,9H)。
段階B:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−(3−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾル−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(286mg、0.898mmol)のTHF(5mL)冷却(0℃)溶液を、塩化トルエンスルホニル(188mg、0.988mmol)、続いてトリエチルアミン(144μL、1.03mmol)で処理した。反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。MPLC(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、tert−ブチル4−(3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}−1,2−ベンゾイソオキサゾル−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。H NMR(500MHz,CDCl) δ 7.94(d,J=8.5Hz,2H)、7.47(s,3H)、7.41(d,J=8.0Hz,2H)、4.31(br m,2H)、2.85(br m,2H)、2.80(tt,J=12,3.5Hz)、2.50(s,3H)、1.87(br d,J=13Hz,2H)、1.64(dq,J=4.5,13Hz,2H)、1.52(s,9H)。ESI−MS C24H28N2O6Sの計算値:472;実測値:473(M+H)。
段階C:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−(3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}−1,2−ベンゾイソオキサゾル−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(285mg、0.603mmol)を、無水4N HClのジオキサン(6mL)溶液に溶解し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、5−ピペリジン−4−イル−1,2−ベンゾイソオキサゾル−3−イル4−メチルベンゼンスルホナート塩酸塩を得た。これはさらに精製する必要がなかった。ESI−MS C19H20N2O4Sの計算値:372;実測値:373(M+H)。
中間体13
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(Wustrow,D.J.、Wise,L.D.、Synthesis、(1991)、993−995に従って調製された;3.24g、9.77mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(2.01g、13.7mmol)、塩化リチウム(1.23g、29.3mmol)及び2M NaCO溶液(14mL)の混合物のDME(35mL)溶液にPd(PPh(564mg、0.489mmol)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で還流させながら3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌し、次いである程度濃縮してDMEの大部分を除去した。残留水性混合物に、DCM、2M NaCO溶液及び28%NHOH溶液約6mLを添加した。各層を分離し、水層をDCMで再度抽出した。混合有機層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、45%酢酸エチル/へキサン溶離剤)によって精製して、tert−ブチル4−(3−シアノフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを得た。H NMR(CDCl,500MHz):δ 7.66(s,1H)、7.61(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、7.56(d,J=8.0Hz,1H)、7.46(t,J=7.5Hz,1H)、6.13(br s,1H)、4.12(m,2H)、3.68(t,J=5.5Hz,2H)、2.53(br s,2H)、1.52(s,9H)。
段階B:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−(3−シアノフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(1.00g、3.52mmol)を20%Pd(OH)/C(1g)の25mLメタノール溶液と混合した。この混合物を水素を充填した風船を用いて水素雰囲気下で5時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグを通してろ過し、ろ液を濃縮した。MPLC(シリカ、38%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、tert−ブチル4−(3−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。ESI−MS C17H22N2O2の計算値:286;実測値:309(M+Na)。
段階C:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−(3−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(376mg、1.31mmol)の10mL 1:1 TFA/DCM溶液を室温で1.25時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。分取TLC(シリカ、1%の28%NHOH溶液/9%メタノール/DCM)によって精製して、白色固体の3−ピペリジン−4−イルベンゾニトリルを得た。ESI−MS C12H14N2の計算値:186;実測値:187(M+H)。
中間体14
Figure 2006523702
塩化チオニル(2.23mL、30.6mmol)を無水メタノール25mLに滴下した。得られた無水メタノールHCl溶液を市販3−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン酸(1.97g、7.66mmol)に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去してメチル3−ピペリジン−4−イルプロパノエート塩酸塩を得た。ESI−MS C9H17NO2の計算値:171;実測値:172(M+H)。
中間体15
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
臭化ベンジル(2.29mL、19.3mmol)を市販3−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン酸(4.96g、19.3mmol)及びKCO(6.67g、48.3mmol)の混合物の40mL DMF冷却(0℃)溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温し、3日間撹拌した(反応は、わずか数時間で完結した可能性が高い)。反応混合物をエーテルで希釈し、水で4回、次いで塩水で1回洗浄した。エーテル層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、30%酢酸エチル/へキサン)によって精製してtert−ブチル4−[3−(ベンジルオキシ)−3−オキソプロピル]ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。H NMR(CDCl,500MHz):δ 7.38(m,5H)、5.14(s,2H)、4.09(br m,2H)、2.65(m,2H)、2.41(t,J=7.5Hz,2H)、1.63(m,4H)、1.47(s,9H)、1.40(m,1H)、1.10(dq,J=4.0,12Hz,2H)。
段階B:
Figure 2006523702
1.5M LDA/シクロヘキサン(6.48mL、9.73mmol)の50mL THF冷却(−78℃)溶液にtert−ブチル4−[3−(ベンジルオキシ)−3−オキソプロピル]ピペリジン−1−カルボキシラート(2.60g、7.48mmol)の20mL THF溶液を窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いで純粋なヨードメタン(1.40mL、22.4mmol)で滴下処理した。−78℃でさらに30分間撹拌後、反応混合物を室温に加温し終夜撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、1N HCl溶液、NaHCO飽和溶液及び塩水で順次洗浄した。エーテル層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、25%酢酸エチル/へキサン)によって精製してtert−ブチル4−[3−(ベンジルオキシ)−2−メチル−3−オキソプロピル]ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。H NMR(CDCl,500MHz):δ 7.38(m,5H)、5.17(d,J=12Hz,1H)、5.12(d,J=12Hz,1H)、4.06(br m,2H)、2.62(m,3H)、1.69(m,2H)、1.56(m,1H)、1.47(s,9H)、1.32(m,2H)、1.19(d,J=7.5Hz,3H)、1.06(m,2H)。
段階C:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−[3−(ベンジルオキシ)−2−メチル−3−オキソプロピル]ピペリジン−1−カルボキシラートを無水4N HClのジオキサン溶液5mLに溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ベンジル2−メチル−3−ピペリジン−4−イルプロパノエートを得た。ESI−MS C16H23NO2の計算値:261;実測値:262(M+H)。
中間体16
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
ヨードメタン(556μL、8.93mmol)を市販3−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン酸(2.09g、8.12mmol)とKCO(2.81g、20.3mmol)の混合物の20mL DMF冷却(0℃)溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温し終夜撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で4回、次いで塩水で1回洗浄した。エーテル層を無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、40%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、tert−ブチル4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。
段階B:
Figure 2006523702
1.0Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのあらかじめ冷却された(−78℃)THF(13.1mL、13.1mmol)溶液に、tert−ブチル4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.78g、6.56mmol)の11mL THF溶液を窒素雰囲気下で滴下した。さらに25分間撹拌後、純粋なヨードメタン(1.23mL、19.7mmol)を滴下し、反応混合物を−78℃でさらに2時間撹拌した。次いで、反応混合物を1N HCl溶液に注ぎ、得られた混合物をエーテルで2回抽出した。混合エーテル層を塩水で洗浄し、無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、40%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、tert−ブチル4−(3−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。ESI−MS C15H27NO4の計算値:285;実測値:186(M−Boc+H)。
段階C:
Figure 2006523702
2.0M LDAのTHF/へキサン(Aldrich、4.72mL、9.43mmol)溶液の9mL THF冷却溶液(−78℃)を、tert−ブチル4−(3−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.35g、4.72mmol)の12mL THF溶液で滴下処理した。さらに25分間撹拌後、純粋なヨードメタン(1.18mL、18.9mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で2時間維持した。反応混合物を1N HCl溶液に注ぎ、得られた混合物をエーテルで2回抽出した。混合エーテル層を塩水で洗浄し、無水MgSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカ、30%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、tert−ブチル4−(3−メトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシラートのオイルを得た。これは、静置すると淡黄色固体に結晶化した。H NMR(CDCl,500MHz):δ 4.03(br m,2H)、3.68(s,3H)、2.67(m,2H)、1.54(brm,5H)、1.47(s,9H)、1.20(s,6H)、1.11(m,2H)。
段階D:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−(3−メトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.40g、4.67mmol)を無水4N HClのジオキサン(10mL)溶液に溶解し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、メチル2,2−ジメチル−3−ピペリジン−4−イルプロパノエート塩酸塩を得た。
ESI−MS C11H21NO2の計算値:199;実測値:200(M+H)。
中間体17
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(中間体5、段階A)の合成について上述したものと同様にして、3−(ジヒドロキシボラン)安息香酸(4.65g、28.0mmol)をtert−ブチル4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(6.65g、20.0mmol)とカップリングさせて、3−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]安息香酸を得た。
段階B:
Figure 2006523702
塩化チオニル(2.39mL、32.7mmol)を無水メタノール15mLに滴下した。得られた無水メタノールHCl溶液を3−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1、2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]安息香酸(3.31g、10.9mmol)に添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%NHOH(28%溶液)/メタノールのDCM溶液の5−10%段階的勾配(1%増分))によって精製して、メチル3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾアートを得た。ESI−MS C13H15NO2の計算値:217;実測値:218(M+H)。
中間体18
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(Wustrow,D.J.、Wise,L.D.、Synthesis、(1991)、993−995に従って調製された;2.73g、8.22mmol)を80mL NMPに溶解した。次いで、トリフェニルアルシン(220mg、0.66mmol)、LiCl(1.09g、24.7mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(156mg、0.160mmol)を反応器に添加した。10分間一定して撹拌した後に、トリブチルスタンニルピリジン(4.0g、9.7mmol)の10mL NMP溶液をシリンジを用いて添加した。反応器を繰り返し排気し、N(g)でフラッシュした(4×)。次いで、反応混合物を室温で30分間、次いで80℃で2.5時間、次いで65℃で16時間撹拌した。その後、1M KF溶液20mLを添加した。混合物を1.5時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を1M KF溶液200mL及び酢酸エチル200mLでさらに希釈した。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル(200mL)で再度抽出した。各有機層を混合し、水(6×200mL)、次いで塩水(1×300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。Tert−ブチル3’、6’−ジヒドロ−3、4’−ビピリジン−1’(2’H)−カルボキシラートをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1%MeOHのEtOAc溶液)によって得た。ESI−MS C1520の計算値:260.35、実測値261(M+H)。
段階B:
Figure 2006523702
段階Aにおいて調製されたtert−ブチル3’,6’−ジヒドロ−3,4’−ビピリジン−1’(2’H)−カルボキシラート(1.14g、4.38mmol)をエタノール20mLに溶解し、炭素担持水酸化パラジウム粉末(20%Pd)を含むフラスコに添加した。反応混合物を激しく振とうしながら50psi(300kPa)のH(g)に6.5時間供した。次いで、反応物をろ過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−1%MeOH/EtOAc勾配溶離剤)によって精製して、tert−ブチル4−ピリジン−3−イルピペリジン−1−カルボキシラートを得た。ESI−MS C1522の計算値:262.37、実測値263(M+H)。
段階C:
Figure 2006523702
m−CPBA(1.12g、6.48mmol)をtert−ブチル4−ピリジン−3−イルピペリジン−1−カルボキシラート(850mg、3.24mmol)の50mL CHCl溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温で20時間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタン(75mL)で希釈し、亜硫酸ナトリウム溶液(1×100mL)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(1×100mL)及び塩水(1×100mL)で洗浄した。次いで、生成物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。所望の生成物を得て、さらに精製せずに後続反応に使用した。ESI−MS C1522の計算値:278.35、実測値223(M−tBu+H)。
段階D:
Figure 2006523702
段階Cにおいて調製されたN−オキシド(868mg、3.12mmol)を4N HCl/ジオキサン溶液に溶解し、室温で1時間撹拌し、その後濃縮して所望のアミンのHCl塩を得た。ESI−MS C1014Oの計算値:178.23、実測値179(M+H)。
中間体19
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
イソニペコタミド(10.2g、79.6mmol)をオキシ塩化リン37.0mLに溶解した。反応混合物を4時間加熱還流した。その後、反応物をある程度減圧濃縮し、氷を含むフラスコに注ぎ、pHが12に達するまで5M NaOH溶液で処理した。ジ−tert−ブチルジカルボナート(20.8g、95.5mmol)及びジオキサン(40mL)の溶液を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機層を塩水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。MPLC(シリカゲル、0−15%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、白色結晶性固体の所望のtert−ブチル4−シアノピペリジン−1−カルボキシラートを得た。
段階B:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−シアノピペリジン−1−カルボキシラート(4.87g、23.2mmol)を4N HCl/ジオキサン(30mL)溶液に溶解し室温で撹拌した。45分後、TLCによれば出発材料はもはや存在せず、反応混合物を濃縮した。生成物をHCl塩として得た。
中間体20
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
Tert−ブチル4−シアノピペリジン−1−カルボキシラート(6.98g、33.2mmol)をトルエン150mLに溶解し、トリメチルスズアジド(10.0g、48.6mmol)で処理した。反応混合物を加熱還流し、窒素雰囲気下で4日間撹拌した。TLCによって反応は完結したと判断され、次いで減圧濃縮された。混合物を酢酸エチル200mLに溶解し、0℃に冷却した。次いで、HClガスを溶液を通して10分間バブリングさせた。さらに室温で2時間撹拌した後に、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに再懸濁し、その後ろ過した。ろ過された固体を収集し、減圧乾燥して所望のtert−ブチル4−(1H−テトラアゾル−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。ESI−MS C1119の計算値:253.30、実測値254(M+H)。
段階B:
Figure 2006523702
トリフェニルホスフィン(1.28g、4.89mmol)、DEAD(804μL、4.89mmol)及びグリコール酸メチル(378μL、4.89mmol)を、tert−ブチル4−(1H−テトラアゾル−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(619.7mg、2.447mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。MPLC(シリカゲル、10−50%EtOAc/へキサン)によって精製して、tert−ブチル4−[1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1H−テトラアゾル−5−イル]ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。ESI−MS C1423の計算値:325.36、実測値348(M+Na)。
段階C:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−[1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1H−テトラアゾル−5−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(432.7mg、1.330mmol)を4N HCl/ジオキサン(30mL)溶液に溶解し、室温で4時間撹拌し、その後濃縮した。生成物をHCl塩として得た。ESI−MS C15の計算値:225.25、実測値226(M+H)。
中間体21
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
トリエチルアミン(3.15mL、22.6mmol)及びクロロギ酸イソブチル(2.93mL、22.6mmol)をBOC−ピペリジン酢酸(5.0g、21mmol)の125mLジクロロメタン冷却(0℃)溶液に添加した。反応混合物を室温に加温し、窒素雰囲気下で15分間撹拌した。TLCによれば、出発材料は完全に消費された。アンモニアガスを反応混合物中に5分間直接バブリングさせた。次いで、反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液(1×100mL)、1N HCl溶液(1×100mL)及び塩水(1×100mL)で洗浄した。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。MPLC(シリカゲル、20−100%EtOAc/へキサン)によって精製して、所望のアミド生成物を得た。ESI−MS C1222の計算値:242.31、実測値265(M+Na)。
段階B:
Figure 2006523702
段階Aにおいて調製された化合物をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却した。ピリジン(3.9mL、48mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(13.5mL、95.6mmol)を冷却溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、1N HCl溶液(1×100mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(1×100mL)及び塩水(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。MPLC(シリカゲル、10−100%EtOAc/へキサン)によって精製して、所望のニトリルを得た。ESI−MS C1220の計算値:224.30、実測値169(M−tBu+H)。H NMR(CDCl,500MHz):δ 4.17(s,2H)、2.73(s,2H)、2.33(d,J=6.0Hz,2H)、1.81(d,J=13.0Hz,2H)、1.47(s,9H)、1.28(d,J=12.5,2H)。
段階C:
Figure 2006523702
段階Bにおいて調製されたニトリル(3.12g、13.9mmol)を4N HCl/ジオキサン(100mL)溶液に溶解し、室温で2時間撹拌し、その後濃縮した。生成物をHCl塩として得た。ESI−MS C12の計算値:124.18、実測値125(M+H)。
中間体22
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
塩化メタンスルホニル(4.2mL、55mmol)、トリエチルアミン(10mL、75mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(約10mg)を、BOC−保護4−ヒドロキシピペリジンの200mL塩化メチレン冷却(0℃)溶液に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)及び塩水(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮してtert−ブチル4−[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。これをさらに精製せずに使用した。ESI−MS C1121NOSの計算値:279.35、実測値302(M+Na)。
段階B:
Figure 2006523702
水素化ナトリウム(519mg、21.6mmol)を、段階Aにおいて調製された化合物(4.03g、14.4mmol)及びメチル4−イミダゾールカルボキシラート(2.0g、16mmol)の100mL DMF冷却(0℃)溶液に添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で16時間後、所望の生成物は認められなかった。そこで、反応混合物を50℃で163時間加熱した。かなりの量の出発材料(メシル中間体)が残留したが、反応混合物をジエチルエーテル150mLで希釈し、水(5×150mL)及び塩水(1×150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。MPLC(シリカゲル、0−60%EtOAc/へキサン)によって精製して、所望の生成物を得て、出発材料を回収した。ESI−MS C1523の計算値:309.36、実測値310(M+H)。
段階C:
Figure 2006523702
段階Bにおいて調製された化合物(174.5mg、0.5641mmol)を4N HCl/ジオキサン(30mL)溶液に溶解し、室温で2時間撹拌し、その後濃縮した。生成物をHCl塩として得た。ESI−MS C1015の計算値:209.25、実測値210(M+H)。
中間体23
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.0g、86mmol)及びトリエチルアミン(12mL、86mmol)をDMSO(100mL)に溶解し、ろ過し、THF(20mL)で洗浄した。ろ液をある程度減圧濃縮してTHFを除去した。中間体1の段階Aにおいて調製されたニトリル(3.62g、17.2mmol)をDMSO(15mL)に溶解し、ろ液に添加した。反応混合物を75℃で27時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(1×100mL)で洗浄した。水溶性部分を酢酸エチル(1×100mL)で逆洗した。各有機部分を混合し、水(1×100mL)、次いで塩水(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。所望の生成物を得て、さらに精製せずに後続段階に使用した。ESI−MS C1121の計算値:243.30、実測値188(M−tBu+H)。
段階B:
Figure 2006523702
トリエチルアミン(2.05mL、14.7mmol)及びクロロギ酸p−ニトロフェニル(3.23g、16.0mmol)を、段階Aにおいて調製された化合物(3.25g、13.4mmol)のDCM(100mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を1N HCl(1×75mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(1×75mL)及び塩水(1×75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。所望の生成物を得て、さらに精製せずに後続段階に使用した。
段階C:
Figure 2006523702
段階Bにおいて調製された化合物(4.86g、11.9mmol)をベンゼン(100mL)に溶解し、11時間加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、MPLC(シリカゲル、0−65%EtOAc/へキサン)によって精製して所望の複素環を得た。ESI−MS C1219の計算値:269.30、実測値170(M−BOC+H)。
段階D:
Figure 2006523702
段階Cにおいて調製された化合物(2.19g、8.13mmol)を4N HCl/ジオキサン(50mL)溶液に溶解し、室温で2時間撹拌し、その後濃縮した。生成物をHCl塩として得た。ESI−MS C11の計算値:169.18、実測値170(M+H)。
中間体24
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
エチルアミノアセテート塩酸塩(4.2g、30mmol)、トリエチルアミン(4.2mL、30mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16g、75mmol)をBOC−4−ピペリドン(3.04g、15.1mmol)のDCM(100mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、HPLC/MSによって完結したと判定された。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液(1×100mL)及び塩水(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。MPLC(シリカゲル、10−100%EtOAc/へキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。ESI−MS C1426の計算値:286.37、実測値231(M−tBu+H)。
段階B:
Figure 2006523702
段階Aにおいて調製された化合物(2.59g、9.04mmol)を4N HCl/ジオキサン(50mL)溶液に溶解し、室温で20分間撹拌し、その後濃縮した。生成物をHCl塩として得た。ESI−MS C18の計算値:186.25、実測値187(M+H)。
中間体25
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
tert−ブチル4−[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(3.62g、13.0mmol)をエチル4−ピラゾールカルボキシラート(2.0g、14mmol)の50mL DMF溶液と混合した。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(467mg、19.5mmol)を添加した。次いで、反応混合物を50℃で10時間加熱した。その後、これをジエチルエーテル(100mL)で希釈し、水(5×100mL)及び塩水(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。MPLC(シリカゲル、5−100%EtOAc/へキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。ESI−MS C1625の計算値:323.39、実測値346(M+Na)。
段階B:
Figure 2006523702
段階Aにおいて調製された化合物(1.81g、5.60mmol)を4N HCl/ジオキサン(50mL)溶液に溶解し、室温で2時間撹拌し、その後濃縮した。生成物をHCl塩として得た。ESI−MS C1117の計算値:223.27、実測値224(M+H)。
中間体26
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
市販BOC−ピペリジニルプロピオン酸(2.79g、10.8mmol)をDCM 100mLに溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(1.66mL、11.9mmol)及びクロロギ酸イソブチル(1.55mL、11.9mmol)を冷却溶液に添加し、反応混合物を室温に加温し、15分間撹拌した。TLCによれば、BOC−ピペリジニルプロピオン酸は完全に消費された。次いで、アンモニアガスを反応混合物中に5分間バブリングさせた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液(1×75mL)、1N HCl(1×75mL)及び塩水(1×75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。MPLC(シリカゲル、0−100%EtOAc/へキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。ESI−MS C1324の計算値:256.34、実測値157(M−BOC+H)。
段階B:
Figure 2006523702
ピリジン(935μL、11.6mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(3.3mL、23mmol)を、段階Aにおいて調製された化合物(987.5mg、3.852mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)撹拌溶液に窒素雰囲気下で滴下した。反応温度を、窒素雰囲気下において、室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、1N HCl溶液(3×100mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)及び塩水(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。MPLC(シリカゲル、10−100%EtOAc/へキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。ESI−MS C1322の計算値:238.33;実測値183(M−tBu+H)。
段階C:
Figure 2006523702
段階Bにおいて調製された化合物(709.1mg、2.977mmol)を4N HCl/ジオキサン(50mL)溶液に溶解し、室温で撹拌した。2時間後、TLCによれば出発材料はもはや存在せず、反応混合物を濃縮した。生成物をHCl塩として得た。
中間体27
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
上述したtert−ブチル4−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.26g、5.18mol)及び1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.38g、7.77mmol)の混合物のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を室温で45分間撹拌した。反応混合物を水(75mL)で希釈し、酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。各有機部分を混合し、水(1×100mL)で再度洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。得られたオイルをTHF(20mL)に溶解した。ボロトリフルオライドジエチルエーテラート(2.21g、15.5mmol)をこの溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後減圧濃縮した。得られた混合物をDCM(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(2.2mL、16mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボナート(2.3g、10mmol)をジクロロメタン溶液に添加し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、その後濃縮した。MPLC(シリカゲル、0−100%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。ESI−MS C1219Sの計算値:285.36;実測値212(M−OtBu)。
段階B:
Figure 2006523702
段階Aにおいて調製された化合物(411.5mg、1.442mmol)を4N HCl/ジオキサン(20mL)溶液に溶解し、室温で撹拌した。1.5時間後、反応混合物を濃縮し、所望の生成物をHCl塩として得た。ESI−MS C11OSの計算値:185.25;実測値186(M+H)。
(3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンタノン(中間体4)及び商用源から入手可能なアミン、科学的文献から公知のアミン、又は本明細書に記載のアミンから、実施例1に記載したものと同様にいくつかのCCR−2モジュレーターを調製した。還元的アミノ化の結果得られたシス及びトランス異性体は、(両方ともChiral Technologies,Inc.から入手可能なChiralcel OD、2cm×25cmカラム又はChiralpak AD、2cm×25cmカラムのどちらかを使用した)キラルHPLC又は分取TLCによって分離された。還元的アミノ化反応に使用されるアミン自体が2種類以上の立体異性体の混合物である場合(すなわち、アミンが1個以上の立体中心を持つ場合)には、一般に、キラルHPLC及び又は分取TLCを用いてすべての可能な異性体を分離することができる(一連の分離が必要なことがある)。表1にこれらの類似体のいくつかの代表的な例を示す(より生物活性の高いシス異性体のみを示す)。
Figure 2006523702
Figure 2006523702
Figure 2006523702
Figure 2006523702
Figure 2006523702
Figure 2006523702
多くの場合、表1に記載の類似体をさらに改変して新しい標的ケモカイン受容体モジュレーターを生成することができた。例えば、この表の類似体のエステル基は加水分解されて対応するカルボン酸を生成した。このカルボン酸自体は強力なモジュレーターであった。これらの加水分解は、通常、実施例2及び実施例4に示す条件下で実施され、又はこれらの条件をわずかに変更して実施された。或いは、ベンジルエステルの場合には、カルボン酸は、中間体3の段階Fに記載されたプロトコル、又はその類似した改変プロトコルによって水素化分解して生成することができた。得られたケモカイン受容体モジュレーターを含むカルボン酸の代表的なリストを表2に示す。
Figure 2006523702
Figure 2006523702
Figure 2006523702
Figure 2006523702
Figure 2006523702
(実施例70)
Figure 2006523702
これは、実施例9に示した方法と同じ方法で実施例29から出発して実施された。ESI−MS C30H34F3N3O4の計算値:557;実測値558(M+H)。
表1の類似体の一部を改変して新しい強力なケモカイン受容体モジュレーターを得る別の方法は、表1の類似体の一部に見られるニトリル基のテトラゾール基への転化を含む。これを実施する方法を以下の実施例71に記載する。
(実施例71)
Figure 2006523702
(上述のように調製された)3−[1−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾニトリル(31.7mg、0.0603mmol)及びトリブチルスズアジド(50μL、0.18mmol)の10mLトルエン溶液を窒素雰囲気下で還流させながら終夜撹拌した。反応が進行しなかったので、さらにトリブチルスズアジド(200μL、0.603mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下で還流させながら4.5時間撹拌した。この時点で、さらにトリブチルスズアジド(200μL、0.603mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下で還流させながら終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで無水1N HClのエーテル溶液を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで濃縮した。フラスコ内の固体を、オイル(おそらくはBuSnCl)をピペットで排出することによってオイルから分離した。残留した固体に塩水及びDCMを添加した。水層をpH7に調節し、各層を分離した。水層をDCMでさらに2回洗浄し、次いで各有機層を混合し、無水MgSOを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。分取TLC(シリカ、残留BuSnClを動かす50%酢酸エチル/へキサン、ベースラインが収集された)、続いて逆相HPLC(YMC Pack Pro C18、100×20mm ID)によって精製して生成物をそのTFA塩として得た。これを、DCMに溶解し、過剰の1N HCl/エーテルを添加することによってそのHCl塩に転化し、次いで濃縮して、3−[((1S、3R)−1−イソプロピル−3−{4−[3−(1H−テトラアゾル−5−イル)フェニル]ピペリジン−1−イル}シクロペンチル)カルボニル]−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾオキサジン塩酸塩を得た。ESI−MS C30H35F3N6O2の計算値:568;実測値569(M+H)。
直前に記載したものと同様に、表3の実施例は、類似体を含むニトリルを類似体を含む対応するテトラゾールに転化することによって調製された。
Figure 2006523702
モジュレーターを改変して新しいモジュレーターを生成する別の例は、以下の2つの実施例に記載されている。
(実施例75)
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
塩化オキサリル(35.0μL、0.402mmol)の15mL DCM溶液を−78℃に冷却した。DMSO(57.0μL、0.805mmol)をその撹拌溶液に滴下した。5分後に1−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−オール(実施例13、表1、88mg)の5mL DCM溶液を3分間にわたって反応物に滴下した。−78℃でさらに25分間撹拌後、トリエチルアミン(224.0μL、1.609mmol)の5mL DCM溶液を1分間にわたって滴下した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、その後ドライアイス/アセトン浴を取り外した。反応物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、1N HCl溶液(1×75mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(1×75mL)及び塩水(1×75mL)で洗浄した。各水層を混合し、ジクロロメタン(5×100mL)で抽出した。各有機層を混合し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。分取TLC(シリカゲル、0.4%水酸化アンモニウム、3.6%MeOH、96%DCM)によって精製して、1−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−オンを得た。ESI−MS C2329の計算値:438.48;実測値457(水和物+H)。
段階B:
Figure 2006523702
L−アラニンベンジルエステル塩酸塩(11mg、0.062mmol)、トリエチルアミン(9.0μL、0.062mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.10mmol)を、1−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−オン(19mg、0.021mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で96時間撹拌した。しかし、反応は完結しなかった。さらにL−アラニンベンジルエステル塩酸塩19mg(0.11mmol)及びトリエチルアミン15μL(0.11mmol)を反応混合物に添加した。室温でさらに72時間撹拌した後に、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液(1×50mL)及び塩水(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。分取TLC(シリカゲル、0.25%水酸化アンモニウム、2.25%MeOH、97.5%DCM)によって精製して所望の生成物を得た。ESI−MS C3342の計算値:601.70、実測値602(M+H)。
段階C:
Figure 2006523702
段階Bにおいて調製された化合物(5.6mg、0.0093mmol)をメタノール5mLに溶解し、パラジウム触媒(約3mg、活性炭上10重量%)を含むフラスコに添加した。反応フラスコを繰り返し排気し、水素ガスをフラッシュした(3×)。次いで、反応混合物を水素風船下で室温で5時間撹拌した。反応物はHPLC/MSによって終了が確認され、ろ過され、減圧濃縮された。逆相HPLCによって精製し、続いて1.0M HClのジエチルエーテル溶液で処理して所望の酸のHCl塩を得た。ESI−MS C2636の計算値:511.58、実測値512(M+H)。
(実施例76)
Figure 2006523702
段階A:
Figure 2006523702
D−アラニンベンジルエステルp−トルエンスルホン酸塩(22mg、0.062mmol)、トリエチルアミン(9.0μL、0.062mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.10mmol)を、1−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)ピペリジン−4−オン(19mg、0.021mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で96時間撹拌した。しかし、反応は完結しなかった。さらにL−アラニンベンジルエステルp−トルエンスルホン酸塩39mg(0.11mmol)及びトリエチルアミン15μL(0.11mmol)を反応混合物に添加した。室温でさらに72時間撹拌した後に、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液(1×50mL)及び塩水(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。分取TLC(シリカゲル、0.25%水酸化アンモニウム、2.25%MeOH、97.5%DCM)によって精製して所望の生成物を得た。ESI−MS C3342の計算値:601.70、実測値602(M+H)。
段階B:
Figure 2006523702
段階Aにおいて調製された化合物(5.3mg、0.0088mmol)をメタノール5mLに溶解し、パラジウム触媒(約3mg、活性炭上10重量%)を含むフラスコに添加した。反応フラスコを繰り返し排気し、水素ガスをフラッシュした(3×)。次いで、反応混合物を水素風船下で室温で5時間撹拌した。反応物はHPLC/MSによって終了が確認され、ろ過され、減圧濃縮された。逆相HPLCによって精製し、続いて1.0M HClのジエチルエーテル溶液で処理して所望の酸のHCl塩を得た。ESI−MS C2636の計算値:511.58、実測値512(M+H)。
実施例1及び実施例3に記載された還元的アミノ化条件は、ある類似体の調製に最適でない場合もある。これは、特に、還元的アミノ化におけるアミン成分の溶解性が低い場合である。その場合には、下記実施例77に記載された代替条件が使用された。
(実施例77)
Figure 2006523702
市販ガボキサドール塩酸塩(134mg、0.760mmol)、(3S)−3−イソプロピル−3−{[6−(トリフルオロメチル)−2H−1,3−ベンゾオキサジン−3(4H)−イル]カルボニル}シクロペンタノン(54mg、0.15mmol)、トリエチルアミン(106μL、0.760mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(57mg、0.91mmol)の混合物の5mLメタノール溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。逆相HPLC(YMC Pack Pro C18、100×20mm ID)によって精製して生成物をそのTFA塩として得た。これを、DCMに溶解し、過剰の1N HCl/エーテルを添加することによってそのHCl塩に転化し、次いで濃縮して、その塩酸塩として、かつシス異性体とトランス異性体の混合物として標的類似体を得た。ESI−MS C24H28F3N3O4の計算値:479;実測値:480(M+H)。
実施例77に記載されたシアノ水素化ホウ素ナトリウム還元的アミノ化条件を用いて調製された他の実施例を表4に示す。
Figure 2006523702
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあることから、本明細書に示す特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。同様に、認められる特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、或いは医薬担体が現在存在するかどうか、並びに製剤タイプ及び使用する投与方法によって、また、それらに応じて変わることがあり、こうした予想される結果の変動又は差異も、本発明の目的及び実施によって企図される。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義され、実施例に限定されない。

Claims (25)

  1. 式Iで表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
    Figure 2006523702
    (式中、
    Xは、C、N、O又はSであり、
    Yは、O、S、SO、SO又はNRであり、
    Zは、C又はNであり、
    は、水素、−C0−6アルキル−W−(C1−6アルキル)−、−(C0−6アルキル)−W−(C0−6アルキル)−(C3−7シクロアルキル)−(C0−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−W−フェニル又は−(C0−6アルキル)−W−複素環であり(ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、1から7個の独立したハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010、−NR10COR10、−NR10SO11又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよい。)、
    Wは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CO−、−CO−、−CONR10−又は−NR−であり、
    は、−ハロ、−C0−6アルキル、C0−6アルキル−W−C1−6アルキル、C0−6アルキル−W−C3−7シクロアルキル、C0−6アルキル−W−フェニル又はC0−6アルキル−W−複素環であり(ここで、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル及び複素環は、1から6個のハロ、トリフルオロメチル、−CN、−C1−6アルキル又はヒドロキシ置換基で独立に場合によっては置換されていてもよい。)、
    は、水素、−(C0−6アルキル)−フェニル、−(C0−6アルキル)−複素環、−(C0−6アルキル)−C3−7シクロアルキル、−(C0−6アルキル)−CO10、−(C0−6アルキル)−(アルケン)−CO10(C0−6アルキル)−SOH、−(C0−6アルキル)−W−C0−4アルキル、−(C0−6アルキル)−CONR10−フェニル又は−(C0−6アルキル)−CONR12−V−CO10であって、Rは、XがOであるときには存在せず(ここで、C0−6アルキルは、1から5個の独立したハロ、ヒドロキシ、−C0−6アルキル、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−C0−2アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、複素環、シクロアルキル及びC0−4アルキルは、1から5個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−NR1010、−CONR1010又は−C0−3−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく(別の複素環自体は、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO2R10又は−C1−3アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい。)、アルケンは、1から3個の独立なハロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよい。)、
    Vは、C1−6アルキル又はフェニルであり、
    12は、水素、C1−4アルキルであり、又はR12は1から5個の炭素鎖を介してVの炭素の1個に結合して環を形成し、
    は、XがO若しくはNであるとき、若しくはR及びRが結合している炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、又はRは、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CONR1010若しくは−CNであり、
    或いは、RとRは一緒に結合して1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、6H−シクロペンタ[d]イソオキサゾル−3−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、1から5個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−NR1010、−CONR1010又は−C0−3−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
    或いは、RとR又はRとRは一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、1から7個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよく、
    及びRは独立に水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO10、C1−6アルキル−ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル又はハロであり、或いはR又はRが二重結合によって環に連結されているときには=Oであり、
    Z=Cであるときには、Rは、水素、ヒドロキシ、ハロ、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよいC1−6アルキル、1から6個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−O−C1−6アルキル、−NR1010、−NR10CO11、−NR10CONR1010、−NR10−SO−NR1010、−NR10−SO−R11、複素環、−CN、−CONR1010、−CO10、−NO、−S−R10、−SO−R11、−SO−R11又は−SO−NR1111であり、
    Z=Nであるときには、Rは存在せず、又は酸化物であり(ピリジンN−オキシドが得られる。)、
    は、水素、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
    は、SO11、COR10、CONHR10、CO11又はSONHR10であり、
    10は、水素、−C1−6アルキル、ベンジル、フェニル又は−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
    11は、C1−6アルキル、−C0−6アルキル−C3−6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、1から3個の独立なハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
    及びnは独立に0、1又は2であって、nとnの合計は0、1、2又は3であり、
    破線は単結合又は二重結合である。)
  2. XがCである、請求項1に記載の化合物。
  3. XがOである、請求項1に記載の化合物。
  4. XがNである、請求項1に記載の化合物。
  5. とRが一緒に結合して1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、6H−シクロペンタ[d]イソオキサゾル−3−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、1から5個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−CO10、−CN、−NR1010、−CONR1010又は−C0−3−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
    或いは、RとR又はRとRが一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、1から7個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO10、−CN、−NR1010又は−CONR1010置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
  6. 式Iaによって表される、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
    Figure 2006523702
    (式中、R、R、R、R及びYは、請求項1に定義されており、
    13及びR14は独立に水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−COH、−C0−3−CO1−3アルキル、−CN又は−C0−3−複素環であり、
    或いは、R13とR14は一緒に結合して、フェニル環と縮合した複素環を形成し(複素環自体は、非置換でも、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で置換されていてもよい。)、
    nは0、1又は2である。)
  7. 式Ibによって表される、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
    Figure 2006523702
    (式中、R、R、R、R及びYは、請求項1に定義されており、
    13及びR14は独立に水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−COH、−C0−3−CO1−3アルキル、−CN又は−C0−3−複素環であり、
    或いは、R13とR14は一緒に結合して、フェニル環と縮合した複素環を形成し(複素環自体は、非置換でも、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で置換されていてもよい。)、
    nは0、1又は2である。)
  8. 式Icによって表される、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
    Figure 2006523702
    (式中、R、R、R、R及びYは、請求項1に定義されており、
    13及びR14は独立に水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−C0−3−COH、−C0−3−CO1−3アルキル、−CN又は−C0−3−複素環であり、
    或いは、R13とR14は一緒に結合して、フェニル環と縮合した複素環を形成し(複素環自体は、非置換でも、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で置換されていてもよい。)、
    nは0、1又は2であり、
    Hetは複素環である。)
  9. 式Idによって表される、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
    Figure 2006523702
    (式中、R、R、R、R、R10、Y及びWは、請求項1に定義されており、
    nは0、1又は2であり、
    1−4炭素鎖は、1から4個の独立なハロ、ヒドロキシ、−C0−6アルキル、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−C0−2アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、或いはC1−4炭素鎖はC3−7シクロアルキル環の一部である。)
  10. 式Ieによって表される、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
    Figure 2006523702
    (式中、R、R、R、R、R13、R14、X及びYは、請求項1に定義されており、
    nは0、1又は2であり、
    点線は場合によって存在する結合であり、
    mmは1又は2であり、
    A、B及びDは各々独立にC、N、O若しくはSであり、又はA、B及びDはmm=2と組み合わせてフェニル環を形成し、又はX、A、B、Dの少なくとも1個がN、O若しくはSであるときには組み合わせて複素環を形成する。)
  11. 式Ifによって表される、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
    Figure 2006523702
    (式中、R、R、R、R、R13及びR14は、請求項1に定義されており、
    或いは、R13とR14は一緒に結合して、フェニル環と縮合した複素環を形成する(複素環自体は、1から2個の独立なヒドロキシ、ハロ、−CO10又は−C1−3アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい。)。)
  12. 式Igによって表される、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
    Figure 2006523702
    (式中、破線は場合によって存在する結合であり、R、R、R、R、R13及びR14は請求項1に定義されている。)
  13. 式Ihによって表される、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
    Figure 2006523702
    (式中、R、R、R、R、R13及びR14は請求項1に定義されており、
    Hetは複素環である。)
  14. 式Iiによって表される、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
    Figure 2006523702
    (式中、R、R、R、R、R10及びWは請求項1に定義されており、
    1−4炭素鎖は、1から4個の独立なハロ、ヒドロキシ、−C0−6アルキル、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル又は−C0−2アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよい。)
  15. Figure 2006523702
    Figure 2006523702
    によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
  16. Figure 2006523702
    によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
    (式中、アミンは、
    Figure 2006523702
    Figure 2006523702
    Figure 2006523702
    Figure 2006523702
    Figure 2006523702
    である。)
  17. Figure 2006523702
    によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
    (式中、アミンは、
    Figure 2006523702
    Figure 2006523702
    Figure 2006523702
    Figure 2006523702
    である。)
  18. Figure 2006523702
    によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
    (式中、アミンは、
    Figure 2006523702
    である。)
  19. Figure 2006523702
    によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
  20. Figure 2006523702
    によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
  21. Figure 2006523702
    によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
  22. 不活性担体及び請求項1に記載の化合物を含む薬剤組成物。
  23. 請求項1に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
  24. 請求項1に記載の化合物の有効量の患者への投与を含む、炎症性及び免疫調節性障害又は疾患を治療し、改善し、管理し、又はそのリスクを軽減する方法。
  25. 請求項1に記載の化合物の有効量の患者への投与を含む、リウマチ様関節炎を治療し、改善し、管理し、又はそのリスクを軽減する方法。
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