RU2564440C1 - 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2н)-дионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения - Google Patents
3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2н)-дионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2564440C1 RU2564440C1 RU2014122582/04A RU2014122582A RU2564440C1 RU 2564440 C1 RU2564440 C1 RU 2564440C1 RU 2014122582/04 A RU2014122582/04 A RU 2014122582/04A RU 2014122582 A RU2014122582 A RU 2014122582A RU 2564440 C1 RU2564440 C1 RU 2564440C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzoxazine
- pyrrolo
- hydroxy
- oxocycloalkyl
- aroyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионам формулы (I), проявляющих анальгетическую активность, и к способу их получения. В общей формуле (I) Ar=Ph (а-в), C6H4Br-4 (г), C6H4OMe-4 (д), n=1 (а), 2 (б, г, д), 3 (в). 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 2-гидроксипирроло[2,1-c] [1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов, проявляющих анальгетическую активность, и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений - 3-замещенные 3-гидроксииндолин-2-оны, получаемые при взаимодействии замещенных изатинов с кетонами, проводимом путем выдерживания реагентов в ДМФА при комнатной температуре в течение 2,5-48 часов в присутствии молекулярных сит 4Å. (W.B. Chen, Y.H. Liao, X.L. Du, X.M. Zhang W.C. Yuan. Green Chem., 2009, 11, 1465-1476).
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов, использование добавок - молекулярных сит.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов.
Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Iа-в) с циклоалканонами (IIа-в) в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:
I: Ar=Ph (а), C6H4Br-4 (б), C6H4OMe-4 (в);
II: n=1 (а), 2 (б), 3 (в);
III: Ar=Ph (а-в), C6H4Br-4 (г), C6H4OMe-4 (д), n=1 (а), 2 (б, г, д), 3 (в).
Процесс ведут при температуре 80°C, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 3-Бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклопентил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIа).
К раствору 1.5 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклопентанона (IIа), кипятили 8 часов, охлаждали. К полученному раствору добавляли 15 мл абсолютного изооктана, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 67%, 120-122°C (разл., изооктан). Соединение (IIIa) C23H17NO6.
Найдено, %: C 68.59; H 4.13; N 3.53.
Вычислено, %: C 68.48; H 4.25; N 3.47.
Соединение (IIIа) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3406 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1770 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1715 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1652 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIа), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.83 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.10 м.д.
Пример 2. 3-Бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIб).
К раствору 1.5 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклогексанона (IIб), кипятили 10 часов, охлаждали. Выпавший желтый осадок отбрасывали. Маточный раствор упаривали в три раза под уменьшенным давлением при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 70%, 160-161°C (разл., бензол). Соединение (IIIб) C24H19NO6.
Найдено, %: C 68.99; H 4.65; N 3.41.
Вычислено, %: C 69.06; H 4.59; N 3.36.
Соединение (IIIб) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3507 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1749 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1699 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1636 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.78 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.21 м.д.
Пример 3. 3-Бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогептил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIв).
К раствору 1.5 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклогептанона (IIв), кипятили 9,5 часов, охлаждали. К полученному раствору добавляли 4 мл абсолютного изооктана, через 24 часа выпавший осадок отфильтровывали. Выход 61%, 165-167°C (разд., бензол). Соединение (IIIв) C25H21NO6.
Найдено, %: C 69.72; H 4.96; N 3.33.
Вычислено, %: C 69.60; H 4.91; N 3.25.
Соединение (IIIв) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3470 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1760 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1683 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1634 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIв), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.91 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.27 м.д.
Пример 4. 3-(4-Бромбензоил)-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIг).
К раствору 1.5 ммоль 3-(4-бромбензоил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iб) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклогексанона (IIб), кипятили 6,5 часов, охлаждали. Выпавший желтый осадок отбрасывали. Маточный раствор упаривали в три раза под уменьшенным давлением при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 65%, 173-175°C (разл., бензол). Соединение (IIIг) C24H18BrNO6.
Найдено, %: C 58.19; H 4.53; N 2.73.
Вычислено, %: C 58.08; H 3.66; N 2.82.
Соединение (IIIг) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIг), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3498 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1751 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1697 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1641 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIг), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.80 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.22 м.д.
Пример 5. 3-(4-Метоксибензоил)-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIд).
К раствору 1.5 ммоль 3-(4-метоксибензоил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iв) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклогексанона (IIб), кипятили 13,5 часов, охлаждали. Выпавший желтый осадок отбрасывали. Маточный раствор упаривали в три раза под уменьшенным давлением при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 62%, 155-156°C (разл., бензол). Соединение (IIIд) C25H21NO7.
Найдено, %: C 67.20; H 4.65; N 3.27.
Вычислено, %: C 67.11; H 4.73; N 3.13.
Соединение (IIIд) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIд), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3485 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1754 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1698 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1628 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIд), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.72 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.19 м.д.
Пример 6. Фармакологическое исследование 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов (IIIб, г, д) на наличие анальгетической активности.
Анальгетическую активность соединени (IIIб, г, д) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbach D.J. - Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). Статическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-e изд. - Л., 1963. - С. 152). Эффект считали достоверным при p<0,05.
Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIб, г, д) обладают анальгетической активностью. Данные фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Анальгетическая активность соединений (IIIб, г, д). | ||
№ соединения | Доза, мг/кг | Время оборонительного рефлекса через 2,0 часа |
IIIб | 50, в/б | 20,50±0,63 |
IIIг | 50, в/б | 19,80±0,60 |
IIIд | 50, в/б | 23,40±1,47 |
Контроль 2% крахм. слизь | 50, в/б | 10,40±0,60 |
Метамизол натрия | 93 (ЕД50) | 16,33±3,02 |
Claims (3)
2. Способ получения 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с циклоалканонами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол, не используются катализаторы и добавки.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014122582/04A RU2564440C1 (ru) | 2014-06-03 | 2014-06-03 | 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2н)-дионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014122582/04A RU2564440C1 (ru) | 2014-06-03 | 2014-06-03 | 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2н)-дионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2564440C1 true RU2564440C1 (ru) | 2015-10-10 |
Family
ID=54289477
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014122582/04A RU2564440C1 (ru) | 2014-06-03 | 2014-06-03 | 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2н)-дионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2564440C1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004092124A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors |
RU2332421C1 (ru) * | 2007-02-21 | 2008-08-27 | Алла Хем, Ллс | Активные субстанции, фармацевтическая композиция, способ получения и применения |
-
2014
- 2014-06-03 RU RU2014122582/04A patent/RU2564440C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004092124A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors |
RU2301802C2 (ru) * | 2003-04-15 | 2007-06-27 | Мерк Энд Ко., Инк. | Бензоксазинил-амидоциклопентил-гетероциклические модуляторы хемокиновых рецепторов |
RU2332421C1 (ru) * | 2007-02-21 | 2008-08-27 | Алла Хем, Ллс | Активные субстанции, фармацевтическая композиция, способ получения и применения |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Wen-Bing Chen, Yu-Hua Liao, Xi-Lin Du, Xiao-Mei Zhanga and Wei-Cheng Yuan, "Catalyst-free aldol condensation of ketones and isatins under mild reaction conditions in DMF with molecular sieves 4 Å as additive", Green Chemistry, 2009, N11, c.1465-1476 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2707197C1 (ru) | 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения | |
US20220259222A1 (en) | Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto | |
RU2360914C1 (ru) | Анальгетическое средство | |
RU2688931C1 (ru) | 3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения | |
US9493434B2 (en) | Substituted indenes as medicaments | |
KR20160021077A (ko) | 니트록솔린의 염기 부가 염 및 그의 용도 | |
RU2435777C1 (ru) | 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло [8,7,0,01,13.04,9] гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения | |
RU2564440C1 (ru) | 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2н)-дионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения | |
RU2502738C2 (ru) | 1,6'-ДИАРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1',3'-ДИМЕТИЛСПИРО[ПИРРОЛ-2,5'-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
RU2537999C1 (ru) | Способ получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, проявляющих анальгетическую активность | |
RU2520005C2 (ru) | 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1н,1'н,5н)-трионы и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1н,1',5н)-трионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения | |
RU2556999C2 (ru) | 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло [8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения | |
WO2015106717A1 (zh) | 哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
RU2707196C1 (ru) | 3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения | |
RU2556998C2 (ru) | 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы и способ их получения | |
RU2387651C1 (ru) | Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения | |
RU2721684C1 (ru) | Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1Н)-карбоксилаты | |
CA2878339A1 (en) | Imidazo[2,1-b]thiazole derivatives, their preparation and use as medicaments | |
RU2495039C1 (ru) | МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-1,6-ДИФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-6-СТИРИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
RU2581268C1 (ru) | Способ получения 3-ароил-3а-(3,4-дигидро-2н-пиран-5-ил)-2-гидроксипирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3ан,5н)-дионов | |
RU2435774C1 (ru) | Этил-2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения | |
AU2018298154B2 (en) | Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof | |
RU2627275C1 (ru) | Способ получения (Е)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2Н)-трионов, проявляющих анальгетическую активность | |
RU2453549C1 (ru) | ЭТИЛ 3',7-ДИОКСО-5'-ФЕНИЛ-1,6-ДИГИДРО-1'H-СПИРО{ИНДЕНО[1,2-b]ХИНОЛИН-6,3'-ПИРРОЛ}-4'-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
RU2569899C1 (ru) | Способ получения 6-арил-2-(2-гидроксифенил)-7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.01,5.08,13]пентадец-5-ен-3,4,14-трионов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160604 |