RU2627275C1 - Способ получения (Е)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2Н)-трионов, проявляющих анальгетическую активность - Google Patents

Способ получения (Е)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2Н)-трионов, проявляющих анальгетическую активность Download PDF

Info

Publication number
RU2627275C1
RU2627275C1 RU2016120528A RU2016120528A RU2627275C1 RU 2627275 C1 RU2627275 C1 RU 2627275C1 RU 2016120528 A RU2016120528 A RU 2016120528A RU 2016120528 A RU2016120528 A RU 2016120528A RU 2627275 C1 RU2627275 C1 RU 2627275C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aryl
pyrazine
hydroxy
methylene
hydroxytetrahydropyrrolo
Prior art date
Application number
RU2016120528A
Other languages
English (en)
Inventor
Артем Валентинович Червяков
Андрей Николаевич Масливец
Рамиз Рагибович Махмудов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority to RU2016120528A priority Critical patent/RU2627275C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2627275C1 publication Critical patent/RU2627275C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения (E)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-a]пиразин-1,6,7(2H)-трионов указанной ниже формулы, где Ar1=Ph, С6Н5Ме-4; Ar2=Ph, C6H5Cl-4, отличающийся тем, что 2-арил-8-ароил-3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,6,7(2H)-трионы подвергают взаимодействию с водой в соотношении 1:1 в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат: разработан способ получения соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса пирроло[1,2-а]пиразинов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений - (E)-8а-алкокси-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2H)-трионы, являющихся продуктами взаимодействия 2-арил-8-ароил-3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,6,7(2H)-трионов со спиртами, образующиеся в условиях solvent free (в отсутствие растворителя) по следующей схеме (Червяков А.В., Масливец А.Н. ЖОрХ. 2013, 49, 1259):
Figure 00000001
I, II Alk=Me (a), Et (б).
К недостаткам данного способа относится невозможность получения (E)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2H)-трионов в отсутствии органического растворителя.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе (E)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-a]пиразин-1,6,7(2H)-трионов и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 2-арил-8-ароил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2H)-трионов (Ia-в) с водой в соотношении 1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
Figure 00000002
I, II: Ar1=Ar2=Ph (а); Ar1=С6Н4Ме-4, Ar2=Ph (б); Ar1=Ph, Ar2=C6H4Cl-4 (в).
Процесс ведут при температуре 20-25°С, а в качестве растворителя используют толуол либо другие инертные апротонные растворители.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения (E)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2H)-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. (Е)-8а-Гидрокси-8-(гидрокси(фенил)метилен)-2-фенилтетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2H)-трион (IIa).
В вакуумный эксикатор поместили стакан с раствором 0,5 г (1.4 ммоль) пирролопиразинтриона (Iа) в 20 мл толуола и стакан с 50 мл нагретой до кипения воды. Воздух из вакуумного эксикатора откачивали, через 12 часов сухой остаток извлекали, высушивали под вакуумом. Выход 95%, т.пл. 147-149°С (разл., толуол). Соединение (IIa) C20H16N2O5
Найдено, %: С 65.80; Н 4.38; N 7.80.
Вычислено, %: С 65.93; Н 4.43; N 7.69.
Соединение (IIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМФА, ДМСО, труднорастворимое в хлороформе, бензоле, толуоле, нерастворимое в воде и алканах, дает положительную реакцию (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIa), записанном в виде пасты в перфторированном вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы С8а-ОН в виде узкого пика при 3290 см-1, енольной группы С8=С(Ar)-ОН, участвующей в образовании ВВС, в виде широкого пика при 3078 см-1, карбонильных групп С6=O, С7=O пирролдионового цикла при 1723 см-1 и при 1698 см-1 соответственно и лактамной карбонильной группы С1=O (1603 см-1), участвующей в образовании ВВС.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIa), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов ароматических протонов присутствуют два дуплета дуплетов четырех протонов двух метиленовых групп при 3.90 м.д. и 4.11 м.д., уширенный синглет протона спиртовой группы C8a-OH при 7.35 м.д. Сигнал енольной группы C8=C(Ar)-OH, участвующей в образовании ВВС, сильно уширен (9-13 м.д.) и в спектре не наблюдается.
Пример 2. (Е)-8а-Гидрокси-8-(гидрокси(фенил)метилен)-2-(п-толил)тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2H)-трион (IIб).
В вакуумный эксикатор поместили стакан с раствором 0,5 г (1.3 ммоль) пирролопиразинтриона (Iб) в 25 мл толуола и стакан с 50 мл нагретой до кипения воды. Воздух из вакуумного эксикатора откачивали, через 12 часов сухой остаток извлекали, высушивали под вакуумом. Выход 93%, т.пл. 149-151°С (разл., толуол). Соединение (IIб) C21H18N2O5⋅2H2O
Найдено, %: С 60.88; Н 5.39; N 6.61.
Вычислено, %: С 60.86; Н 5.35; N 6.76.
Соединение (IIб) - светло-желтое кристаллическое, вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМФА, ДМСО, труднорастворимое в хлороформе, бензоле, толуоле, нерастворимое в воде и алканах, дает положительную реакцию (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIб), записанном в виде пасты в перфторированном вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы С8а-ОН, енольной группы С8=С(Ar)-ОН, участвующей в образовании ВВС и сольватной воды в виде ряда пиков в области 3450-3050 см-1, карбонильных групп С6=O, С7=O пирролдионового цикла при 1720 см-1 и при 1698 см-1 соответственно, и лактамной карбонильной группы С1=O (1585 см-1), участвующей в образовании ВВС.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIб), записанном в растворе в CDCl3, кроме сигналов ароматических протонов присутствуют синглет трех протонов метальной группы при 2.33 м.д., два дуплета дуплетов четырех протонов двух метиленовых групп при 4.02 м.д. и 4.10 м.д., уширенный синглет протона спиртовой группы С8а-ОН при 7.31 м.д. Сигнал енольной группы С8=С(Ar)-ОН, участвующей в образовании ВВС, сильно уширен (9-13 м.д.) и в спектре не наблюдается.
Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IIa-в) на наличие анальгетической активности.
Оценку анальгетических свойств соединений (IIa-в) изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIa-в) обладает анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе (Е)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2Н)-трионы (IIa-в) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.
Figure 00000003

Claims (5)

1. Способ получения (E)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-a]пиразин-1,6,7(2H)-трионов общей формулы
Figure 00000004
где Ar1=Ph, С6Н5Ме-4; Ar2=Ph, C6H5Cl-4, отличающийся тем, что 2-арил-8-ароил-3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,6,7(2H)-трионы подвергают взаимодействию с водой в соотношении 1:1 в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 20-25°C.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.
RU2016120528A 2016-05-25 2016-05-25 Способ получения (Е)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2Н)-трионов, проявляющих анальгетическую активность RU2627275C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016120528A RU2627275C1 (ru) 2016-05-25 2016-05-25 Способ получения (Е)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2Н)-трионов, проявляющих анальгетическую активность

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016120528A RU2627275C1 (ru) 2016-05-25 2016-05-25 Способ получения (Е)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2Н)-трионов, проявляющих анальгетическую активность

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2627275C1 true RU2627275C1 (ru) 2017-08-04

Family

ID=59632416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016120528A RU2627275C1 (ru) 2016-05-25 2016-05-25 Способ получения (Е)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2Н)-трионов, проявляющих анальгетическую активность

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2627275C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2657526C1 (ru) * 2017-10-04 2018-06-14 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Состав и способ получения твердой дозированной лекарственной формы, содержащей (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chervyakov, A. V. и др.: "Unusual addition of alcohols to pyrrolo[1,2-a]pyrazinetrione", ;Russian Journal of Organic Chemistry, 49(8), стр.1246-1247, 2013. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2657526C1 (ru) * 2017-10-04 2018-06-14 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Состав и способ получения твердой дозированной лекарственной формы, содержащей (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wang et al. ZnCl 2-catalyzed chemoselective cascade reactions of enaminones with 2-furylcarbinols: a versatile process for the synthesis of cyclopenta [b] pyrrole derivatives
Xie et al. Efficient synthesis of pyrrolo [1, 2-a] quinoxalines catalyzed by a Brønsted acid through cleavage of C–C bonds
RU2707197C1 (ru) 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения
EP3077375B1 (en) Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate
WO2016074532A1 (zh) 艾立替尼的制备方法
Yu et al. DBU-catalyzed tandem additions of electron-deficient 1, 3-conjugated enynes with 2-aminomalonates: a facile access to highly substituted 2-pyrrolines
Yu et al. Diastereoselective and regiodivergent oxa-[3+ 2] cycloaddition of Achmatowicz products and cyclic 1, 3-dicarbonyl compounds
RU2688931C1 (ru) 3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения
RU2627275C1 (ru) Способ получения (Е)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2Н)-трионов, проявляющих анальгетическую активность
Jia et al. An Integration of Condensation/Ullmann-type Coupling/bicyclization Sequences: Copper-catalyzed Three-component Direct Synthesis of [1, 2, 4] triazolo [1, 5-b] isoquinolin-5 (1 H)-ones
RU2502738C2 (ru) 1,6'-ДИАРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1',3'-ДИМЕТИЛСПИРО[ПИРРОЛ-2,5'-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2537999C1 (ru) Способ получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, проявляющих анальгетическую активность
RU2721684C1 (ru) Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1Н)-карбоксилаты
RU2467010C1 (ru) Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения
RU2707196C1 (ru) 3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения
Zhou et al. Synthesis and in vitro anti-inflammatory activity of pyrrolo [1, 2-a] pyrazines via Pd-catalyzed intermolecular cyclization reaction
EA038856B1 (ru) Промежуточные соединения, используемые для синтеза производных аминопиримидина, способ их получения и способ получения производных аминопиримидина с их использованием
RU2763737C1 (ru) 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью
RU2569898C1 (ru) Способ получения этил 2-амино-2',5-диоксо-5'-фенил-3-циано-1',2'-дигидро-5h-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов
Messaoudi et al. Stepwise synthesis of 2, 6-difunctionalized ethyl pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxylate via site-selective cross-coupling reactions: experimental and computational studies
CN101723930A (zh) 一类莽草酸类化合物及其制备方法和用途
RU2453549C1 (ru) ЭТИЛ 3',7-ДИОКСО-5'-ФЕНИЛ-1,6-ДИГИДРО-1'H-СПИРО{ИНДЕНО[1,2-b]ХИНОЛИН-6,3'-ПИРРОЛ}-4'-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2501800C2 (ru) 2-(6-АРИЛ-4-АРОИЛ-3-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-5-ИЛ)-2-ОКСО-N-АРИЛАЦЕТАМИДЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2478640C1 (ru) N-АРИЛ-2,3-ДИАРОИЛ-8,10-ДИМЕТИЛПИРИДО[2',3':3,4]ПИРАЗОЛО[1,5-α]ПИРИМИДИН-4-КАРБОКСАМИДЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2775547C1 (ru) Применение 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов в качестве средств, обладающих анальгетической активностью

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190526