RU2569898C1

RU2569898C1 - Способ получения этил 2-амино-2',5-диоксо-5'-фенил-3-циано-1',2'-дигидро-5h-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов

Info

Publication number: RU2569898C1
Application number: RU2014151089/04A
Authority: RU
Inventors: Андрей Николаевич Масливец; Максим Викторович Дмитриев; Павел Сергеевич Силайчев; Рамиз Рагибович Махмудов
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Лактон"
Priority date: 2014-12-16
Filing date: 2014-12-16
Publication date: 2015-12-10

Abstract

Изобретение относится к способу получения этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилатов общей формулы

где R=CH₂Ph, C₆H₁₁-c, H, Me, Et, осуществляемый путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с малононитрилом и индан-1,3-дионом в присутствии триэтиламина. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пирролов}, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений - 2-амино-4-арил-5-оксо-4,5-дигидроиндено[1,2-b]пиран-3-карбонитрилов, являющихся продуктами взаимодействия ароматических альдегидов с малононитрилом и индан-1,3-дионом в водной среде в присутствии наночастиц CuO, образующимися по следующей схеме (Valekar N.J., Patil P.P., Gore A.H., Kolekar G.B., Deshmukh M.B., Anbhule P.V. Sequence selective Michael addition for synthesis of indeno-pyridine and indeno-pyran derivatives in one-pot reaction using CuO nanoparticles in water // J. Heterocyclic Chem., 2014, doi: 10.1002/jhet.2228):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилатов и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 1-замещенных 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Ia-д) с малононитрилом и индан-1,3-дионом в соотношении 1:1:1 в среде растворителя в присутствии триэтиламина с последующим выделением целевых продуктов по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 80-110°C в присутствии триэтиламина в качестве катализатора, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол либо другие инертные апротонные растворители.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, катализаторы, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 2-амино-1′-бензил-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилат (IIa)

К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Ia) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль малононитрила и 0.3 ммоль триэтиламина, кипятили 5 мин, добавляли 1.0 ммоль индан-1,3-диона, кипятили 30 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси толуол-этилацетат 1:1. Выход 63%, т. пл. 250-251°C. Соединение (IIa) C₃₂H₂₃N₃O₅.

Найдено, %: C 72.51; H 4.45; N 7.79.

Вычислено, %: C 72.58; Н 4.38; N 7.94.

Соединение (IIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний аминогруппы в виде нескольких пиков в области 3206-3387 см^-1, цианогруппы при 2199 см^-1, лактамной C^2′=O и сложноэфирной карбонильных групп при 1742 и 1713 см^-1 и кетонной карбонильной группы при 1674 см^-1.

В спектре ЯМР ¹H соединения (IIa), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют уширенный синглет протонов группы NH₂ при 7.82 м.д., триплет и квадруплет протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.74 м.д. и при 3.77 м.д. соответственно, а также синглет протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.56 м.д.

Пример 2. Этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилат (IIв)

К раствору 1.0 ммоль 5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Iв) в 20 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль малононитрила и 0.3 ммоль триэтиламина, кипятили 10 мин, добавляли 1.0 ммоль индан-1,3-диона, кипятили 50 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси ацетон-этилацетат 1:1. Выход 51%, т. пл. 229-230°C. Соединение (IIв) C₂₅H₁₇N₃O₅.

Найдено, %: C 68.19; Н 4.05; N 9.68.

Вычислено, %: C 68.33; Н 3.90; N 9.56.

Соединение (IIв) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIв), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH₂ и NH при 3342 и 3154 см^-1, цианогруппы при 2193 см^-1, лактамной C^2′=O и сложноэфирной карбонильных групп при 1727 и 1705 см^-1 и кетонной карбонильной группы при 1678 см^-1.

В спектре ЯМР ¹H соединения (IIв), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют уширенный синглет протонов группы NH₂ при 7.70 м.д., уширенный синглет группы NH при 11.05 м.д., триплет и мультиплет протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.90 м.д. и при 3.88 м.д. соответственно.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединения (IIa) на наличие анальгетической активности

Оценку анальгетических свойств соединения (IIa) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский. «Лекарственные средства». Т. 1, стр. 184, М.: Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединение (IIa) обладает анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилаты (IIa-д) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Claims

1. Способ получения этил 2-амино-2',5-диоксо-5'-фенил-3-циано-1',2'-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов общей формулы

где R=CH₂Ph, C₆H₁₁-c, H, Me, Et, отличающийся тем, что 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с малононитрилом и индан-1,3-дионом в соотношении 1:1:1 в присутствии триэтиламина в среде высококипящего инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 80-110°C.

3. Способ по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.