KR20160021077A - 니트록솔린의 염기 부가 염 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

생리학적 조건 하에 향상된 용해도 및 증가된 뇨분비량을 갖는 니트록솔린의 신규한 염기 부가 염이 개시된다. 약제학적 조성물 및 상기 약제학적 조성물을 사용한 치료방법이 또한 개시된다. 본 발명은 니트록솔린 또는 니트록솔린의 다른 염에 비해 수용액에서 향상된 용해도 및 안정성을 갖는 니트록솔린의 신규한 염기 부가 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 니트록솔린의 염기 부가 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들 약제학적 조성물을 사용하여 질병, 장애 및 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

니트록솔린의 염기 부가 염 및 그의 용도{BASE ADDITION SALTS OF NITROXOLINE AND USES THEREOF}
본 발명은 니트록솔린 또는 니트록솔린의 다른 염에 비해, 수용액에서 향상된 용해도 및 안정성을 갖는 니트록솔린의 신규한 염기 부가 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 니트록솔린의 염기 부가 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 약제학적 조성물을 사용하여 질병, 장애 및 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
니트록솔린은 요로 감염의 치료를 위해 오랫동안 시판되어 온 항균제이다. 최근, 니트록솔린이 또한 혈관신생을 억제하고[1] 암의 성장 및 침범을 억제하는데[2, 3] 있어서 활성이라는 사실이 발견되었다.
니트록솔린은 환자에게 경구 투여된다. 사람에게 약물동력학 연구를 한 결과, 니트록솔린은 순환혈액 안으로 신속하게 흡수될 수 있는 것으로 나타났다[4]. 니트록솔린은 사람에게서 매우 짧은 반감기(t1/2)를 갖는데, t1/2 = 2.63 시간이다. 따라서, 니트록솔린은 신속하게 신진대사되고 주로 뇨를 통해 분비된다. 따라서, 연속적인 약물 노출을 유지하기 위해서는, 니트록솔린 약물 제품은 통상적으로 하루 3회(TID) 또는 하루 4회(QID)로 처방된다.
니트록솔린은 또한 물에서 낮은 용해도를 갖는다. 따라서, 전형적으로 즉시-방출형 제형(immediate-release formulation)으로 제조되고, 이는 위에 있는 위액에서 니트록솔린의 방출, 및 장에서의 후속적인 흡수를 가능하게 한다. 니트록솔린의 염화수소(HCl) 부가 염의 결정 구조가 문헌[야트센코(Yatsenko) 등 [5]]에 보고되었지만, 니트록솔린 HC1 염을 포함한 어떠한 니트록실린 염의 용해도 데이터도 전혀 개시되지 않았다. 니트록솔린의 낮은 수용성 때문에, 니트록솔린의 어떠한 제어 방출형 제형이나 니트록실린의 어떠한 주사 제형도 현재까지 인체용으로 보고되거나 개발된 바가 없다.
향상된 수용성을 갖는 니트록솔린의 신규한 염이라면 니트록솔린의 최적화된 약물 제형의 개발을 가능하게 할 것이고, 이로 인해 환자들이 니트록솔린 약물 제형을 더 적은 빈도로 투여받을 수 있을 것이므로, 약물 투여의 순응도(compliance)가 향상될 것이다. 약물 복용 순응도는 환자에게 있어서 약물의 적절한 노출 및 생체이용률, 그에 따른 질병을 치료하는데 있어서 그의 효능을 보장하기 위해 중요하다. 최적화된 제형에 의해 전달된 혈액 흐름에서의 더욱 꾸준한 약물 농도는 또한 부작용을 감소시킬 것이다. 향상된 수용성은 또한 액체 조성물에서 니트록솔린 염의 제조를 가능하게 할 것이다.
향상된 안정성을 갖는 니트록솔린의 신규한 염은 또한 최적화된 약물 제형의 개발을 가능하게 하고 제작 공정을 향상시킬 것이다. 니트록솔린은 고온에서 승화하고 [6], 이는 제작 공정에서 여러 가지 문제를 야기한다. 예를 들어, 승화된 니트록솔린은 제작 현장 및 설비의 표면 상에 축적됨으로써 건조 공정 동안 오염을 일으킨다. 따라서, 예를 들어 정제로 제작될 때, 니트록솔린은 코팅 필름을 뚫고 컨테이너를 오염시킬 수 있다.
따라서, 니트록솔린에 비해 향상된 수용성 및 향상된 안정성을 갖는 니트록솔린의 신규한 염에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.
발명의 개요
본 발명은 니트록솔린의 신규한 염기 부가 염을 제공함으로써 이러한 필요성을 만족시킨다. 본 발명에 따른 니트록솔린의 염기 부가 염은 니트록솔린에 비해 물 및 다른 수성 매질에서 향상된 용해도, 및 향상된 안정성을 갖고, 따라서 향상된 약제학적 조성물로 제형될 수 있다.
한 가지 일반적인 측면에서, 본 발명은 니트록솔린의 염기 부가 염을 제공한다. 상기 염기 부가 염은 바람직하게는 알칼리 금속 염, 아민 염, 또는 암모늄 염이다.
또 다른 일반적인 측면에서, 본 발명은 용매 중에 니트록솔린과 염기를 혼합하여 니트록솔린의 염기 부가 염을 수득하는 단계, 및 상기 용매로부터 니트록솔린의 염기 부가 염을 회수하는 단계를 포함하는, 니트록솔린의 염기 부가 염의 제조방법을 제공한다.
또한, 또 다른 일반적인 측면에서, 본 발명은 니트록솔린 콜린 염의 결정을 제공하고, 여기서 상기 결정은 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 ±0.2θ의 정확도(exactness)로 회절각(2θ): 9.96, 12.12, 17.72, 및 20.08에서 피크를 갖는다.
또한, 또 다른 일반적인 측면에서, 본 발명은 치료 효과량의 니트록솔린의 염기 부가 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 본 발명에 따른 치료 효과량의 니트록솔린의 염기 부가 염을 포함하는 조성물을 질병, 장애, 또는 질환을 치료 또는 예방할 필요가 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에 있어서 질병, 장애, 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 치료 또는 예방될 질병, 장애, 및 질환은 니트록솔린이 효과적인 것으로 알려진 것, 예를 들어, 요로 감염; 종양 또는 암과 같은 혈관신생과 관련된 질병; 및 치매 또는 알츠하이머 병(Alzheimer's disease)이다.
본 발명의 다른 측면, 특징 및 장점은, 발명의 구체적인 내용 및 발명의 바람직한 실시양태 및 첨부된 특허청구범위를 포함한, 다음 내용으로부터 명백할 것이다.
상기 개요뿐만 아니라 다음의 본 발명의 구체적인 내용은 첨부된 도면과 함께 판독할 때 더욱 잘 이해될 것이다. 본 발명을 설명할 목적으로, 도면에 현재 바람직한 실시양태가 나타나 있다. 그러나, 나타낸 정확한 방식이나 방편에 본 발명이 제한되는 것으로 이해해서는 안된다. 도면에서:
도 1은 니트록솔린 콜린 염의 1H-NMR 스펙트럼을 제공하고;
도 2는 니트록솔린 콜린 염의 질량 스펙트럼을 제공하며;
도 3은 니트록솔린 콜린 염의 시차주사 열량측정법(DSC)을 제공하고;
도 4는 니트록솔린 콜린 염의 분말 X-선 분말(pXRD)을 제공하며;
도 5는 재결정화된 니트록솔린 콜린 염의 1H-NMR 스펙트럼을 제공하고;
도 6은 재결정화된 니트록솔린 콜린 염의 질량 스펙트럼을 제공하며;
도 7은 재결정화된 니트록솔린 콜린 염의 DSC를 제공하고;
도 8은 재결정화된 니트록솔린 콜린 염의 pXRD를 제공한다.
다양한 공보, 기사 및 특허들이 배경에서 그리고 명세서 전반에 인용되거나 개시된다; 이들 참고문헌 각각은 그 전문이 참고로서 본원에 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 법률, 자료, 방책, 기사 등에 대한 논의는 본 발명의 맥락을 제시하기 위한 것이다. 이러한 논의는, 이러한 사안들의 일부 또는 전부가, 개시되거나 청구된 어떠한 발명에 대해 선행 기술의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 관련된 기술분야의 숙련인에게 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본원에 사용된 특정 용어는 명세서에 설명된 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 공보는 본원에 그 전체가 설명된 것과 마찬가지로 참고로서 포함된다. 본원에서 그리고 첨부된 특허청구범위에서 사용될 때, 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 그 내용이 명백히 달리 지시하지 않으면, 복수형을 포함한다는 것을 주목할 필요가 있다.
본원에 사용될 때, 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 포화 또는 불포화 선형 (즉, 직쇄) 또는 분지형 탄화수소 기, 및 비-방향족 고리 (즉, 지환족)를 말한다. 지방족은 탄소 원자들이 단일 결합에 의해 함께 연결된 것을 의미하는 포화이거나(알칸 또는 사이클로알칸), 탄소 원자들이 이중 결합에 의해 함께 연결되거나(알켄 또는 사이클로알켄) 또는 삼중 결합에 의해 연결된(알킨 또는 사이클로알킨) 것을 의미하는 불포화일 수 있다. 지방족 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 지환족 기를 포함한다.
달리 언급되지 않으면, 본원에 사용된 용어 "알킬"은 하나 이상의 탄소 원자를 함유하는 포화된, 비분지형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 아이소프로필, 아이소부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2,-다이메틸부틸, 2,3-다이메틸부틸, 2-메틸헥실, 2,3-다이메틸헥실, 2,2,-다이메틸헥실, 및 3,3-다이메틸헥실을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 알킬 기는 비치환되거나 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다.
달리 언급되지 않으면, 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된, 비분지형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 2-메틸-2-펜테닐, 및 2-에틸-2-헥세닐을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 알케닐 기는 비치환되거나 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다.
달리 언급되지 않으면, 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된, 비분지형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 및 3-메틸-1-부티닐을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않으면, 용어 "알콕시"는 일반식 -OR를 갖는 유기 단위를 지칭하고, 여기서 R은 지방족 (즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 지환족)이다. 알콕시 기는 예를 들어, 메톡시 및 에톡시일 수 있다. 알콕시 기의 다른 예는 프로폭시, 아이소프로폭시, 아이소부톡시, 및 t-부톡시를 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않으면, 용어 "지환족"은 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 탄화수소 고리를 말한다. 바람직하게는, 지환족 기는 고리 구조에서 3 내지 12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 가장 바람직하게는 고리 구조에서 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 지환족 기는 포화되거나(사이클로알칸), 또는 불포화될 수 있는데, 이는 2개 이상의 탄소 원자들이 이중 결합에 의해 함께 연결되거나(사이클로알켄) 또는 삼중 결합에 의해 연결된(사이클로알킨) 것을 의미한다. 지환족 기는 하나 이상의 적절한 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 지환족 기, 즉 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 사이클릭 탄화수소 고리를 말하고, 여기서 사이클릭 탄화수소 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소, 또는 황과 같은 헤테로원자로 치환된다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 고리는 고리 위치에서 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자 중 하나 이상은 헤테로원자로 치환되고, 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 고리 안에서 탄소 원자 중 하나 또는 둘은 헤테로원자로 치환된다. 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "아릴"이란 고리 위치에서 5개 이상의 탄소 원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 말한다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프탈레닐을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 아릴 기는 비치환되거나 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환은 고리 상에 임의의 위치에 있을 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴 고리"는 고리 위치에서 5개 이상의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 고리계를 말하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자로 치환된다. 바람직하게는, 헤테로아릴 고리는 고리 위치에서 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자 중 하나 이상은 헤테로원자로 치환되고, 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 고리에서 상기 탄소 원자의 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개는 헤테로원자로 치환된다. 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 이미다졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 및 벤조푸릴을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용될 때, "아민"은 당업자에게 공지된 바와 같은 그 원래 의미를 갖고 넓게는 고립전자쌍을 갖는 질소 원자를 함유하는 화합물을 말한다. 용어 "아민"은 지방족 아민(알킬아민, 알케닐아민, 알키닐아민, 및 지환족 아민을 포함함), 헤테로사이클릭 아민, 아릴아민, 헤테로아릴 아민, 폴리아민, 염기성 아미노 산, 및 아미노 당을 포함하고자 한다. 바람직한 지방족 아민은 알킬아민을 포함한다. 아민은 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "알킬아민"은 질소 원자가 메틸 또는 에틸과 같은 하나 이상의 알킬 기로 치환된 아민을 말한다. 알킬아민은 아민이 하나의 알킬 기로 치환됨을 의미하는 1차 아민; 아민이 2개의 알킬 기로 치환됨을 의미하는 2차 아민; 또는 아민이 3개의 알킬 기로 치환됨을 의미하는 3차 아민일 수 있다. 2차 또는 3차 아민의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 예시적이고 비제한적인 예로서, 알킬아민은 다이메틸아민(2개의 메틸 기로 치환된 질소 원자를 갖는 2차 아민), 메틸에틸아민(메틸 기 및 에틸 기로 치환된 질소 원자를 갖는 2차 아민), 또는 트라이에틸아민(3개의 에틸 기로 치환된 질소 원자를 갖는 3차 아민)일 수 있다.
알킬아민은 비치환되거나 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다. 치환된 알킬아민은 알킬아민의 하나 이상의 알킬 기가 하나 이상의 적절한 치환체로 치환됨을 의미한다.
본원에 사용될 때, 용어 "알케닐아민"은 질소 원자가 에테닐 또는 프로페닐과 같은 하나 이상의 알케닐 기로 치환된 아민을 말한다. 알케닐아민은 1차 아민, 2차 아민, 또는 3차 아민일 수 있다. 2차 또는 3차 알케닐 아민의 알케닐 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 알케닐아민은 비치환되거나 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다. 예시적이고 비제한적 예로서, 알케닐아민은 메틸다이알릴아민일 수 있다.
본원에 사용될 때, 용어 "알키닐아민"은 질소 원자가 에티닐 또는 프로피닐과 같은 하나 이상의 알키닐 기로 치환된 아민을 말한다. 알키닐아민은 1차 아민, 2차 아민, 또는 3차 아민일 수 있다. 2차 또는 3차 알키닐 아민의 알키닐 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 알키닐아민은 비치환되거나 또는 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다. 예시적이고 비제한적인 예로서, 알키닐아민은 N-메틸-다이(2-프로피닐)아민 또는 2-프로핀-1-아민일 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "헤테로사이클릭 아민"은 탄화수소 고리의 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 말한다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 아민은 탄화수소 고리의 1 내지 2개의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된다. 헤테로사이클릭 아민은 비치환되거나, 헤테로사이클릭 고리의 임의의 위치에서 하나 이상의 질소 원자를 포함한 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다. 탄화수소 고리의 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자로 치환되는 것에 덧붙여, 헤테로사이클릭 아민에 있어서 또한, 그 하나 이상의 탄소 원자가 산소 및 황과 같은 기타 헤테로원자로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 아민의 예는 피페라진, 피롤리딘, 및 모르폴린을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용될 때, "아릴아민"은 질소 원자가 페닐과 같은 하나 이상의 아릴 기로 치환된 아민을 말한다. 아릴아민의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 아릴 기로 치환될 수 있다. 용어 아릴아민은 질소 원자가 하나 이상의 아릴 기, 및 선택적으로 하나 이상의 지방족 기, 예컨대 알킬 기로 치환된 아민을 포함하고자 한다. 아릴아민은 비치환되거나 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다. 치환된 아릴아민은, 아릴아민의 하나 이상의 아릴 기, 및 특정 실시양태에서는 하나 이상의 지환족, 예를 들어, 알킬 기가 하나 이상의 적절한 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 예시적이고 비제한적인 예로서, 아릴아민은 아닐린, N-메틸아닐린, 4-메틸아닐린, 및 4-하이드록실아닐린일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴 아민"은 방향족 고리계의 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된 헤테로아릴 고리를 말한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 아민에 있어서, 방향족 고리의 1 내지 3개의 탄소 원자가 질소 원자로 치환되고, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된다. 헤테로아릴 아민은 비치환되거나 헤테로아릴 고리의 임의의 위치에서 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다. 탄화수소 고리의 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된 것에 덧붙여, 헤테로아릴 아민에 있어서 또한, 하나 이상의 탄소 원자가 산소 및 황과 같은 다른 헤테로원자로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 아민의 예는 피리딘, 피롤, 피리미딘, 이미다졸, 퀴나졸린, 푸린, 피라졸 및 트라이아졸을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용될 때, "지환족 아민"은 질소 원자가 사이클로헥실과 같은 하나 이상의 지환족 기로 치환된 아민을 말한다. 지환족 아민의 질소 원자는 1, 2, 또는 3개의 지환족 기로 치환될 수 있다. 용어 지환족 아민은 또한 질소 원자가 하나 이상의 지환족 기 및 적어도 다른 지방족 기, 예컨대 알킬 기로 치환된 아민을 포함하고자 한다. 지환족 아민은 비치환되거나 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다. 치환된 지환족 아민은 지환족 아민의 하나 이상의 지환족 기, 또는 알킬 기가 하나 이상의 적절한 치환체로 치환됨을 의미한다. 예시적이고 비제한적인 예로서, 지환족 아민은 사이클로헥실아민, 사이클로펜틸아민, N-메틸사이클로헥실아민, 및 4-메틸사이클로헥실아민일 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "폴리아민"은 고립 전자쌍을 함유하는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 비-사이클릭 아민을 말한다. 용어 "폴리아민"에 "다이아민"을 포함하고자 한다. 본원에서 사용될 때, "다이아민"은 고립 전자쌍을 함유하는 2개의 질소 원자를 갖는 폴리아민이다. 폴리아민은 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다. 다이아민을 포함한 폴리아민의 예는 에틸렌다이아민, 1,3-다이아미노프로판, 헥사메틸렌다이아민, 스퍼미딘, 및 스퍼민을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
아미노산은 탄소 원자 이외에, 임의의 탄소 원자에 부착된 아미노, 구아니디노, 이미노, 또는 히드라진 라디칼과 같은 하나 이상의 알칼리 라디칼을 갖는 유기 산이다. 아미노산은 자연적으로 또는 비자연적으로 발생할 수 있다. 가장 자연적으로 발생하는 아미노산은 "L-형" 아미노산이지만, 그러나 약간은 "D-형" 아미노산이다. 본원에서 사용될 때, 용어 "염기성 아미노산"은 염기로서 작용할 수 있는, 즉 양성자를 받아 들일 수 있는 부가적인 알칼리 라디칼을 갖는 아미노산을 말한다. 염기성 아미노산의 예는 L 형 및 D 형 각각을 모두 포함하는 아르기닌 및 라이신을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용될 때, 용어 "아미노 당"은 아미노(-NH2) 기로 치환된 하나 이상의 하이드록실기를 갖는 단당류 단위를 말한다. 아미노 당의 아미노 기는 비치환되거나 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다. 아미노 당의 예는 글루코사민 및 N-메틸글루카민을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용될 때, 용어 "수산화 제4급 암모늄"은 일반식 [NR4 +][OH-](여기서, R은 알킬 기를 나타낸다)을 갖는 양으로 하전된 이온을 말한다. 수산화 제4급 암모늄은 염이고, 여기서 양이온은 제4급 암모늄(NR4 +) 이온이고 음이온은 하이드록사이드 이온(OH-)이다. 본원에서 사용될 때, 용어 "제4급 암모늄 이온", "제4급 암모늄 양이온" 및 "제4급 암모늄"은 일반식 [NR4 +](여기서, R은 알킬 기를 나타낸다)을 갖는 양으로 하전된 이온을 말한다. 제4급 암모늄 이온의 4개의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 알킬 기는 비치환되거나 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다. 수산화 제4급 암모늄의 예는 콜린 하이드록사이드, 테트라에틸암모늄 하이드록사이드, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 및 다이에틸다이메틸암모늄 하이드록사이드를 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 제4급 암모늄의 예는 콜린, 테트라에틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 및 다이에틸암모늄을 포함한다.
아민, 알킬, 지방족 아민 (즉, 알킬아민, 알케닐아민, 알키닐아민, 지환족 아민), 헤테로사이클릭 아민, 아릴아민, 헤테로아릴아민, 폴리아민, 또는 아미노 당과 같은 특정 기가 "치환된"일 때, 그 기는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환체, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있다. 기가 하나 이상의 치환체로 치환될 때, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 기를 치환할 수 있는 적절한 치환체의 대표적 예는 하이드록실 (-OH), 알킬, 아미노 (-NH2), 및 카복실 (-COOH)을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 어구 "약제학적으로 허용가능한 염"은 포유류에서 약제학적 용도로 안전하고 효과적이고 원하는 생물학적 활성을 갖는 관심이 되는 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은, 특정 화합물에 존재하는 염기성 기의 염인 염기 부가 염, 및 특정 화합물에 존재하는 산 기의 염인 산 부가 염을 포함한다. 산성 또는 염기성 기는 유기 또는 무기일 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 고찰은 본원에서 참고로서 포함한 문헌[BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)]을 참고한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 니트록솔린의 염기 부가 염이다. 염기 부가 염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성된 염을 포함한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "무기 염기"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 그의 통상적 의미를 갖고, 넓게는 양성자 수용체로서 작용할 수 있는 무기 화합물을 말한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "유기 염기"는 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 그의 통상적인 의미를 갖고, 넓게는 양성자 수용체로서 작용할 수 있는 유기 화합물을 말한다.
달리 언급되지 않으면, 용어 "니트록솔린"은 다음 화학적 구조를 갖는 화합물을 말한다:
Figure pct00001
"니트록솔린의 염기 부가 염"은 다음 화학적 구조를 갖는 화합물을 말한다:
Figure pct00002
여기서, X+는 금속 양이온, 아민 양이온, 암모늄 양이온(NH4 +), 또는 제4급 암모늄 양이온과 같은 양이온을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, 용어 "약제학적 조성물"은 치료 효과량의 활성 약제학적 성분 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 생성물 또는 조성물을 포함하고자 한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "치료 효과량"은, 활성 약제학적 성분의 양을 말할 때, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는 조직계, 동물 또는 사람에게 있어서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해 내는 활성 약제학적 성분의 양을 의미하는 것으로, 이러한 반응은 치료될 질병, 장애 또는 질환의 증상의 완화를 포함한다. 특정 실시양태에서, "치료 효과량"이란 예방 효과를 갖는, 즉 질병, 장애 또는 질환의 징후를 예방 또는 지연시키는 양을 말한다. 본 발명의 실시양태에 따른 활성 약제학적 성분의 치료 효과량을 결정하기 위한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 또한, 역시 당업자들이라면 이해하겠지만, 임의의 특정 대상을 위한 특정 투여량은 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도, 함께 투여되는 임의의 부가적인 치료제 및 치료될 질병, 장애, 또는 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 다양할 수 있다.
한 가지 일반적인 측면에서, 본 발명은 니트록솔린의 염기 부가 염에 관한 것이다. 니트록솔린의 염기 부가 염은, 니트록솔린과 염기를 합하여 제조된다. 본 발명의 실시양태에 따르면, 염기는 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있다.
염기 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 무기 염기의 예는 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨; 금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드 및 나트륨 아미드; 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 및 탄산칼륨; 및 암모늄 염기, 예컨대 수산화암모늄 및 탄산암모늄을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 무기 염기는 금속 수산화물 및 수산화암모늄으로부터 선택된다. 바람직한 금속 수산화물은 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함한다.
염기 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 유기 염기의 예는 금속 알콕사이드, 예컨대 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 및 칼륨 t-부톡사이드를 포함한, 리튬, 나트륨, 및 칼륨 알콕사이드; 수산화 제4급 암모늄, 예컨대 콜린 하이드록사이드; 및 지방족 아민 (즉, 알킬아민, 알케닐아민, 알키닐아민, 및 지환족 아민), 헤테로사이클릭 아민, 아릴아민, 헤테로아릴아민, 염기성 아미노산, 아미노 당, 및 폴리아민을 포함한(이에 제한되지 않음) 아민을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 지방족 아민 염기는 알킬아민을 포함한다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 염기는 수산화 제4급 암모늄일 수 있고, 여기서 제4급 암모늄 이온의 알킬 기 중 하나 이상은 하나 이상의 적절한 치환체로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, 하나 이상의 알킬 기는 하나 이상의 하이드록실 기로 치환된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 수산화 제4급 암모늄의 비제한적 예는 콜린 하이드록사이드, 트라이메틸에틸암모늄 하이드록사이드, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드를 포함하고, 바람직하게는 콜린 하이드록사이드이다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 알킬아민 염기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 비치환된 알킬아민 염기의 비제한적인 예는 메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 및 트라이에틸아민을 포함한다. 치환된 알킬아민 염기는 바람직하게는 하나 이상의 하이드록실 기로 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개의 하이드록실 기로 치환된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 치환된 알킬아민 염기의 비제한적 예는 2-(다이에틸아미노)에탄올, N,N-다이메틸에탄올아민 (디놀), 트로메타민, 에탄올아민, 및 다이올아민을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 알킬아민 염기는 다이에틸아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, N,N-다이메틸에탄올아민, 트로메타민, 에탄올아민, 및 다이올아민으로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 니트록솔린의 염기 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 아민 염기는 헤테로사이클릭 아민일 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적절한 헤테로사이클릭 아민 염기의 예는 피페라진, 피롤리돈, 및 모르폴린을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릭 아민의 하나 이상의 질소 원자는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 및 치환된 알킬, 예컨대 하이드록실 기로 치환된 메틸 또는 에틸을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적절한 치환된 헤테로사이클릭 아민 염기의 예는 1-(2-하이드록실에틸)피롤리딘 및 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 헤테로사이클릭 아민 염기는 피페라진, 1-(2-하이드록실에틸피롤리딘, 및 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린으로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 아민 염기는 또한 염기성 아미노산일 수 있다. 염기성 아미노산의 비제한적인 예는 아르기닌 및 라이신을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 염기성 아미노산은 라이신이다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 아민 염기는 아미노 당, 바람직하게는 N-메틸글루카민, 또는 폴리아민, 바람직하게는 에틸렌다이아민일 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 니트록솔린의 염기 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 아민 염기는 아닐린과 같은 아릴아민; 피리딘과 같은 헤테로아릴아민; 사이클로헥실과 같은 지환족 아민; 메틸다이알릴아민과 같은 알케닐아민; 또는 2-프로핀-1-아민과 같은 알키닐아민일 수 있다. 임의의 아릴아민, 헤테로아릴아민, 지환족 아민, 알케닐아민, 또는 알키닐아민이 본 명세서에서 볼 때 사용될 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 니트록솔린의 염기 부가 염은 알칼리 금속 염, 암모늄 염, 제4급 암모늄 염, 또는 아민 염일 수 있다.
본원에서 사용될 때, "알칼리 금속 염"은 화합물의 염 형태의 양이온이 알칼리 금속인 화합물의 염을 말한다. 본 발명에 따른 바람직한 니트록솔린 알칼리 금속 염은 니트록솔린 나트륨 염 및 니트록솔린 칼륨 염을 포함한다.
본원에서 사용될 때, "암모늄 염"은 상기 화합물의 염 형태의 양이온이 암모늄 (NH4 +)인 화합물의 염을 말한다. 니트록솔린 염을 말할 때, 암모늄 염은 니트록솔린 암모늄 염이다.
본원에서 사용될 때, "제4급 암모늄 염"은 상기 화합물의 염 형태의 양이온이 제4급 암모늄인 화합물의 염을 말한다. 본 발명에 따른 바람직한 니트록솔린 제4급 암모늄 염은 니트록솔린 콜린 염을 포함한다.
본원에서 사용될 때, "아민 염"은 화합물의 염 형태의 양이온이 아민인 화합물의 염을 말한다. 본 발명의 실시양태에 따르면, 니트록솔린 아민 염은 니트록솔린 알킬아민 염, 니트록솔린 헤테로사이클릭 아민 염, 니트록솔린 아릴아민 염, 니트록솔린 헤테로아릴아민 염, 니트록솔린 아미노 산 염, 니트록솔린 폴리아민 염, 또는 니트록솔린 아미노 당 염일 수 있다. 본 발명에 따른 니트록솔린의 아민 염의 다른 예는 니트록솔린 알케닐아민 염, 니트록솔린 알키닐아민 염, 및 니트록솔린 지환족 아민 염을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 니트록솔린 아민 염은 니트록솔린 다이에틸아민 염, 니트록솔린 에틸렌다이아민 염, 니트록솔린 피페라진 염, 니트록솔린 L-아르기닌 염, 니트록솔린 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 염, 니트록솔린 2-다이에틸아미노에탄올 염, 니트록솔린 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린 염, 니트록솔린 N,N-다이메틸에탄올아민 염, 니트록솔린 라이신 염, 니트록솔린 트로메타민 염, 니트록솔린 N-메틸글루카민 염, 니트록솔린 에탄올아민 염, 또는 니트록솔린 다이올아민 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 니트록솔린의 염기 부가 염은 하기 식으로부터 선택된 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00003
또 다른 일반적인 측면에서, 본 발명은 니트록솔린의 염기 부가 염을 제공하고, 여기서 염은 니트록솔린과 염기를 혼합함으로써 수득된다. 본 명세서에서 볼 때 유기 염기 및 무기 염기를 포함한 어떠한 염기도 사용될 수 있다. 바람직하게는, 염기는 아민 염기, 금속 수산화물, 수산화암모늄, 또는 수산화 제4급 암모늄이다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 니트록솔린의 염기 부가 염은 생리학적 조건 하에, 예를 들어 약 4.5 내지 8의 pH에서 니트록솔린에 비해 향상된 용해도 및 향상된 안정성을 갖는다. 용어 "용해도" 및 "가용성"은 혼용될 수 있고, 4.5 내지 8의 pH를 갖는 수성 매질에서 생리학적 조건 하에 본 발명의 화합물의 용해도를 말한다. 본원에서 사용될 때, "수성 매질"은 물, 및 혼합물이 50 중량% 이상, 바람직하게는 70 중량% 이상, 가장 바람직하게는 90 중량% 이상의 물을 포함한다는 조건하에, 물과 다른 성분들의 혼합물을 말한다. 한 가지 실시양태에서, 용어 "안정성"은 니트록솔린의 염기 부가 염과 함께 사용될 때, 승화되는 경향의 감소를 말한다. 본 발명에 따른 니트록솔린의 염기 부가 염은 또한 대상의 뇨에서 약물 분비량을 증가시켰다.
본 발명에서 볼 때 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 본 발명에 따른 니트록솔린의 염기 부가 염의 용해도를 결정할 수 있다. 예를 들어, 용해도는 평형 용해도 방법에 의해 측정할 수 있는데, 여기서 소정의 pH에서 기지의 체적의 수성 매질에 기지의 질량의 화합물을 부가한다. 생성된 용액을 평형 상태가 될 때까지 흔들어 준다(예를 들어 교반에 의해). 이어서 용해도를 공지된 분석 방법(예를 들어, 분광광도법)을 사용하여 정성적으로 또는 정량적으로 결정할 수 있다. 화학적 화합물의 용해도를 측정하기 위한 다른 방법이 본원에서 참고로 포함된 문헌[Physiochemical Properties of Prostaglandin F2α (Tromethamine Salt): Solubility Behavior, Surface Properties, and Ionization Constants: Journal of Pharmaceutical Sciences, 1973, 62: pages 1680-5]; 문헌['General treatment of pH solubility profiles of weak acids and bases. II. Evaluation of thermodynamic parameters from the temperature dependence of solubility profiles applied to a zwitterionic compound: International Journal of Pharmaceutics, 1985, 25: pages 135-145]; 및 미국 특허 번호 제7723119호에 개시되어 있다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 향상된 용해도를 갖는 니트록솔린의 염기 부가 염은 4.5 내지 8의 pH 값, 예컨대 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 또는 8.0의 pH를 갖는 수성 매질에서 0.1 mg/mL 이상, 더욱 바람직하게는 0.1-1.0 mg/mL, 더욱 바람직하게는 1-10 mg/mL, 더욱 바람직하게는 30-100 mg/mL, 더욱 바람직하게는 > 100 mg/mL, 더 더욱 바람직하게는 > 1000 mg/mL의 용해도를 갖는다. 바람직한 실시양태에 따르면, 향상된 용해도를 갖는 니트록솔린의 염기 부가 염은 물에서 0.1 mg/mL 이상, 더욱 바람직하게는, 0.1-1.0 mg/mL, 더욱 바람직하게는 1-10 mg/mL, 더욱 바람직하게는 30-100 mg/mL, 더욱 바람직하게는 > 100 mg/mL, 더 더욱 바람직하게는 > 1000 mg/mL의 용해도를 갖는다.
또 다른 일반적인 측면에서, 본 발명은 니트록솔린의 염기 부가 염의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 실시양태에 따르면, 니트록솔린의 염기 부가 염의 제조방법은 용매 중에 니트록솔린과 염기를 혼합하여 염기 부가 염을 수득하는 단계, 상기 용매로부터 니트록솔린의 염기 부가 염을 회수하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 볼 때 당업자에게 공지된 임의의 염기가 본 발명에 따른 니트록솔린의 염기 부가 염의 제조방법에 사용될 수 있다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 수산화암모늄, 수산화 제4급 암모늄, 및 아민 염기를 포함한다. 특히 바람직한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 콜린 하이드록사이드, 다이에틸아민, 에틸렌다이아민, 피페라진, L-아르기닌, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2-(다이에틸아미노)에탄올, 2-(하이드록시에틸)-모르폴린, N,N-다이메틸에탄올아민, 라이신, 트로메타민, N-메틸글루카민, 에탄올아민, 및 다이올아민을 포함한다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 니트록솔린 및 염기는 용매 중에 혼합된다. 용매는 바람직하게는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물이다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 유기 용매의 예는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 아이소프로판올; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸아이소부틸케톤; 할로겐화 용매, 예컨대 다이클로로메탄; 니트릴, 예컨대 아이소부티로니트릴 및 아세토니트릴; 방향족 용매, 예컨대 톨루엔 및 피리딘; 테트라하이드로푸란, 및 그의 혼합물을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 용매는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매를 포함한다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 니트록솔린에 비해 약 1.0 내지 2.0 몰당량의 염기가 니트록솔린의 염기 부가 염을 제조하는 방법에 사용된다. 예를 들어, 니트록솔린에 비해 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2.0 몰당량의 염기가 사용될 수 있다.
본 명세서에서 볼 때 니트록솔린 및 염기는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 용매 중에 혼합될 수 있다. 니트록솔린 및 염기는 용매 또는 용매의 혼합물에 임의의 순서대로 부가할 수 있다. 예를 들어, 니트록솔린을 우선 용매에 부가하고 염기를 부가하거나, 염기를 우선 용매에 부가한 후 니트록솔린을 부가하거나, 또는 염기 및 니트록솔린을 용매에 동시에 부가할 수 있다. 니트록솔린, 염기 및 용매의 혼합물은 반응 과정 동안 예를 들어 교반 봉을 사용하여 연속적으로 교반할 수 있거나, 혼합물을 가열하여 환류시킬 수 있다.
니트록솔린과 염기를 반응이 완결될 때까지, 예컨대 몇 시간 동안 또는 밤새 반응시킨다. 반응의 진전을 박층 크로마토그래피(TLC)와 같이, 본 명세서에서 볼 때 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 모니터링할 수 있다. 반응은 전형적으로 질소 분위기 하에, 실온에서 또는 주변 온도에서, 즉 18 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 그러나, 온도는 예를 들어 사용된 특정 염기, 니트록솔린과 염기의 양에 따라 다양할 수 있고, 적당한 반응 시간을 결정하고 반응이 언제 완결되었는지를 모니터링하는 것은 당업자의 재량일 것이다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 니트록솔린의 염기 부가 염은 본 명세서에서 볼 때 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 용매로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 염기 부가 염은 용매를 진공에서 여과에 의해, 또는 결정화에 의해 제거함으로써 회수할 수 있다. 바람직한 실시양태에 따르면, 니트록솔린의 염기 부가 염은 적절한 온도에서 용매로부터 결정화에 의해 회수된다.
염기 부가 염은 융점의 측정, 1H-NMR, 질량 분광분석법 (MS) 및 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법(LCMS), 및 시차주사 열량측정법(DSC)을 포함한(이에 제한되지 않는다) 본 명세서에서 볼 때 당업계에 공지된 임의의 분석 방법에 의해 분석될 수 있다.
본 발명은 또한 신규한 결정 형태를 갖는 니트록솔린 콜린 염을 제공한다. 본 발명의 실시양태에 따르면, 상기 결정은 그 분말 X-선 회절 패턴에서 ±0.2θ의 정확도로 회절각(2θ): 9.96, 12.12, 17.72, 및 20.08에서 피크를 갖는다. 도 4 및 도 8을 참고한다. ±0.2θ의 정확도로 회절각(2θ)에서 본 발명의 니트록솔린 콜린 염의 다른 특성화 피크는 7.64, 13.06, 16.6, 18.5, 22.24, 23.06, 23.62, 25.52, 및 27.06에서 존재한다.
또한 또 다른 일반적인 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 치료 효과량의 니트록솔린의 염기 부가 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 본 발명에 따르고 본원에 개시된 임의의 니트록솔린의 염기 부가 염을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 주사(정맥내), 점막, 경구(고체 및 액체 제제), 흡입, 안구, 직장, 국소, 또는 비경구(주입, 주사, 이식, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내) 투여를 포함한 임의의 투여 형태를 위해 제형될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제의 예는 분말, 캡슐, 당의정, 젤라틴캡슐, 및 정제를 포함하되, 이에 제한되지 않고; 경구 또는 점막 투여를 위한 액체 제제의 예는 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르제, 및 용액을 포함하되, 이에 제한되지 않고; 국소 제형의 예는 에멀젼, 겔, 연고, 크림, 패치, 페이스트, 폼(foam), 로션, 드롭(drop) 또는 세럼을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 비경구 투여를 위한 제제의 예는 주사 용액, 주사용의 약제학적으로 허용가능한 담체 안에 용해 또는 현탁될 수 있는 건조 제품, 주사 현탁액, 및 주사 에멀젼을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 다른 적절한 조성물의 예는 점안액, 기타 안과 제제(opthalmalic preparation); 에어로졸, 예컨대 비강 스프레이 또는 흡입기; 비경구 투여에 적절한 액체 투여 형태; 좌약; 및 로젠지를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 주사에 의한 투여를 위해 제형된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약물 제조의 기술분야에 널리 사용되는 것과 같은 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 무독성이고, 하나 이상의 결합제, 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로즈; 용해보조제, 예컨대 포비돈 및 세틸피리디늄 클로라이드; 산성화제, 예컨대 알긴산; 기공 형성제, 예컨대 수크로즈; 윤활제, 예컨대 스테아릴 푸마레이트; 활택제(glidant), 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 결합제, 현탁제, 유화제, 희석제, 충전제, 과립화제, 접착제, 붕괴제, 접착방지제(antiadherant), 활택제, 습윤화제, 겔화제, 완충제, 킬레이트제, 방부제, 착색제, 풍미제, 및 감미제 등을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 투여를 위한 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있고, 그 양과 유형은 필요에 따라 다양할 것이다. 당업자라면 본 발명에서 볼 때 본 발명의 약제학적 조성물에 부가될 적절한 담체를 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 서방성(sustained-release) 조성물이다. 본원에서 사용될 때, "서방성"이란 활성 약제학적 성분이 약제학적 조성물로부터, 상기 활성 성분의 치료적으로 유리한 혈액 농도가 예컨대 1 내지 24 시간; 8 내지 24 시간; 또는 12 내지 24 시간과 같이 장기간에 걸쳐 유지되도록, 제어된 속도로 방출되는 것을 의미한다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조방법은 치료 효과량의 니트록솔린의 염기 부가 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 합하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 볼 때 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 니트록솔린의 염기 부가 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 치료 효과량의 니트록솔린의 염기 부가 염을, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 유화, 캡슐화, 엔트랩핑(entrapping) 또는 동결건조 공정을 포함한 종래의 약제학적 콤파운딩 기술에 따라(이에 제한되지 않는다) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 니트록솔린의 염기 부가 염의 향상된 용해도는 니트록솔린의 향상된 제형 및 니트록솔린의 향상된 약제학적 조성물을 가능하게 한다. 특히, 염기 부가 염의 향상된 용해도는 이들 니트록솔린 염이 액체 조성물로서 제형되도록 해준다. 이렇게, 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 액체 조성물이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 주사 투여용으로 제형된 액체 조성물이다. 니트록솔린 염의 주사 제형은 니트록솔린이 환자에게 더욱 신속하게 효력을 발휘하게 할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일반적인 측면은 질병, 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 상기 질병, 장애 또는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 본 발명의 실시양태에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 실시양태에 따르면, 니트록솔린의 염기 부가 염을 포함하는 약제학적 조성물을 니트록솔린이 효과적인 것으로 공지된, 대상에 있어서의 임의의 질병, 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "대상"은 본 발명의 실시양태에 따른 약제학적 조성물 또는 니트록솔린의 염기 부가 염이 투여될 또는 투여된 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 원숭이, 사람 등을 포함하되, 이에 제한되지 않으며, 더욱 바람직하게는 사람이다.
한 가지 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애, 또는 적어도 하나의 그의 인식가능한 증상의 개선, 예방 또는 반전을 말한다. 또 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 치료될 질병 또는 장애와 관련된 하나 이상의 측정가능한 물리적 인자의 개선, 예방, 또는 반전을 말하고, 반드시 포유동물에 있어서 또는 포유동물에 의해서 인식될 필요는 없다. 또 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 육체적으로-예를 들어 인식가능한 시스템의 안정화-, 생리학적으로-예를 들어 물리적 인자의 안정화- 또는 모두 질병 또는 장애의 전개를 억제하거나 늦추는 것을 말한다. 또 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애의 징후를 지연시키는 것을 말한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 예방조치로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "예방" 또는 "예방하는"은 소정의 질병, 장애, 또는 질환을 얻을 위험의 감소를 말한다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 질병, 장애, 또는 질환을 치료 또는 예방할 필요가 있는 대상에 있어서 질병, 장애, 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 니트록솔린의 염기 부가 염을 포함하는 본원에 개시된 약제학적 조성물 중 임의의 것이 본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있고, 대상에게 약제학적 조성물을 투여하는 임의의 적절한 방법이 본 명세서에서 볼 때 사용될 수 있다.
당업자는, 본 발명에 사용된 치료 효과량의 화합물이 특정 대상, 예를 들어 연령, 식사, 건강, 치료되거나 예방될 증상, 또는 질병, 장애, 또는 질환의 중증도 및 합병증 및 유형, 사용된 제형 등의 인자들에 따라 다양할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자들이라면, 본 명세서에서 볼 때 대상에게 있어서 원하는 생리학적 또는 의학적 반응을 유도해 내기 위해 대상에게 투여할 화합물의 치료 효과량을 용이하게 측정할 수 있을 것이다.
니트록솔린이 효과적인 것으로 알려진 임의의 질병, 장애, 또는 질환이 본 발명의 방법에 의해 치료 또는 예방될 수 있다. 이러한 질병, 장애 또는 질환의 예에는 요로 감염 및 혈관신생과 관련된 질병, 예를 들어 종양 또는 암이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법을 사용하여 혈관신생 또는 암의 성장 및 침범을 억제할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "요로 감염"은 신장, 요관, 요도, 및 방광을 포함한 비뇨기계의 임의의 부분의 감염을 말한다. 전형적으로, 요로 감염은 비뇨기계의 하위 부분, 즉 방광 및 요도를 포함한다. 요로 감염은 방광염(즉, 방광 감염), 신우신염(즉, 하나 또는 그 이상의 신장의 감염), 및 요도염(즉, 요도 감염)을 포함한다. 요로 감염은 에쉐리키아(Escherichia), 포도상구균, 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 슈도모나스(Pseudomonas), 및 엔테로박터(Enterobacter) 속; 바이러스; 또는 진균으로부터 세균 종에 의해 야기될 수 있다. 요로 감염은 통상 대장균(Escherichia coli)에 의해 야기된다.
암은 정상 조절력의 상실에 기인한 세포의 제어되지 않은 증식으로서, 결과적으로 비정상적 성장, 분화 결핍, 국부 조직 침범, 및 흔히 전이를 초래한다. 종양은 양성이거나 악성일 수 있는 세포 또는 조직의 비정상적 성장이다. 본 발명의 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 종양 또는 암은 광선각화증, 부신 암종, 바닥 세포 암종, 방광암, 뇌종양, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 두경부암, 호치킨병(Hodgkin disease), 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 후두암, 백혈병, 폐암종, 간암, 흑색종, 다발성 골수종, 중피종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 직장암, 위암, 편평세포암종, 갑상선암, 고환암, 갑상선암, 및 자궁암 등을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 니트록솔린의 염기 부가 염은 니트록솔린과 비교하여 뇨분비량에서 예상치 못한 증가를 나타낸다. 이렇게, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 치료 또는 예방될 질병, 장애 또는 질환은 요로 감염이다.
본 발명은 비뇨기 보호 효과(urinary protective effect)를 제공하는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시양태에 따르면, 상기 방법은 본 발명에 따른 니트록솔린의 염기 부가 염을 포함하는 약제학적 조성물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 비뇨기 보호 효과를 제공하는 방법은 요로 감염에 대해 보호 효과를 제공한다.
본 발명의 실시양태에 따른 다음 실시예는 본 발명의 본질을 추가로 설명하기 위한 것이다. 다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 결정되어야 한다는 것을 이해해야 한다.
실시예
달리 언급되지 않으면, 온도는 섭씨로 주어지고(℃); 조작은 약칭 "rt" 또는 "RT"의 실온 또는 주변 온도(전형적으로 약 18 내지 25℃의 범위)에서 이루어졌고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 욕조 온도로 감압 하에(전형적으로, 4.5 내지 30 mm Hg) 회전 증발기를 사용하여 수행하였고; 반응의 과정은 전형적으로 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링하였고; 융점은 보정되지 않으며; 생성물은 만족스러운 1H-NMR 및/또는 미세분석(microanalytical) 데이터를 나타냈다. 다음과 같은 통상적인 약어가 또한 실시예 전반에 사용된다: L (리터), mL (밀리리터), mmol (밀리몰), M (몰농도, mol/L), g (그람), mg (밀리그람), min (분), h (시간), eq. (당량), dd (이중선의 이중선), d (이중선), s (일중선), t (삼중선), m (다중선)).
달리 명시하지 않으면, 모든 용매 및 시약은 공급원으로부터 구입한 후 추가의 정제없이 사용되었다. 반응은 달리 언급되지 않으면, 질소 블랭킷 하에 수행되었다. 화합물은 UV 램프(254 nM) 하에 가시화되었다. 1H NMR 스펙트럼은 300 MHz에서 300 MHz NMR 상에서 기록하였다.
실시예 1 내지 22에는 다양한 용매계에서 니트록솔린을 염기 또는 산 시약으로 처리함으로써 니트록솔린의 상이한 염을 제조하는 방법이 개시된다. 비제한적인 예로써, 표 1은 본 발명의 실시양태에 따른 니트록솔린의 신규한 염기 부가 염을 포함한, 니트록솔린 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 염기 및 용매의 예를 나타낸다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 1: 니트록솔린 HCl 염 ( APL - 1071)의 제조방법
4 mL MeOH 중에 니트록솔린 (0.2 g, 1.05 mmol)의 현탁액에 1.3 당량 36% HC1 수용액을 서서히 부가하였다. 오렌지색 고형물이 여과에 의해 수득되었다(수율: 0.15g, 63%). 대안적으로, 니트록솔린 (0.5 g, 2.63 mmol)을 25 mL 36% HC1 수용액 중에 환류시켰다. 투명한 용액이 형성되었고, 이어서 냉각하였다. 노란색 고형물(수율: 0.33 g, 55%)이 여과에 의해 수득되었다. mp: 236-240℃; 및 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.20 (d, 1H), 9.03-9.05 (dd, 1H), 8.55-8.58 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 7.25-7.28 (d, 1H).
실시예 2: 니트록솔린 HBr 염 (APL-1074)의 제조방법
4 mL THF 중에 니트록솔린 (0.2 g, 1.05 mmol)의 용액에 1.5 당량 40% HBr 수용액을 서서히 부가하였다. 노란색 고형물이 여과에 의해 수득되었다(수율: 0.17g, 60%). 대안적으로, 니트록솔린 (0.5 g, 2.63 mmol)을 25 mL 40% HBr 수용액 중에 환류시켰다. 투명한 용액이 형성되었고, 이어서 냉각하였다. 노란색 고형물(수율: 0.43 g, 60%)이 여과에 의해 수득되었다. mp: 274-276℃; 및 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.24-9.28 (dd, 1H), 9.05-9.07 (dd, 1H), 8.56-8.59 (d, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.24-7.27 (d, 1H).
실시예 3: 니트록솔린 HNO 3 염 (APL-1075)의 제조방법
4 mL THF 중에 니트록솔린 (0.2 g, 1.05 mmol)의 용액에, 2.0 당량 60% HN03 수용액을 서서히 부가하였다. 어두운 노란색 고형물이 여과에 의해 수득되었다 (수율: 0.21g, 79%). mp: >290℃; 및 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20-9.23 (dd, 1H), 9.03-9.05 (dd, 1H), 8.55-8.58 (d, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 7.21-7.24 (d, 1H).
실시예 4: 니트록솔린 PhSO 3 H 염 (APL-1076)의 제조방법
4 mL THF 중에 니트록솔린 (0.2 g, 1.05 mmol)의 용액에, 1.5 당량 벤젠설폰산을 서서히 부가하였다. 어두운 노란색 고형물이 여과에 의해 수득되었다(수율: 0.24g, 65%). mp: 238-241℃; 및 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.24-9.27 (dd, 1H), 9.05-9.06 (dd, 1H), 8.56-8.59 (d, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.23-7.26 (d, 1H).
실시예 5: 니트록솔린 나트륨 염 (APL-1072)의 제조방법
4 mL EtOH 중에 니트록솔린 (0.2 g, 1.05 mmol)의 현탁액에, 1.5 당량 수산화나트륨을 서서히 부가하였다. 오렌지색 고형물이 여과에 의해 수득되었다(수율: 0.15g, 67%). mp: >290℃; 및 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43-9.46 (dd, 1H), 8.53-8.55 (dd, 1H), 8.39-8.42 (d, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 6.22-6.26 (d, 1H).
실시예 6: 니트록솔린 칼륨 염 (APL-1077)의 제조방법
4 mL THF 중에 니트록솔린 (0.2 g, 1.05 mmol)의 용액에, 1 mL 물 중에 1.5 당량 수산화칼륨을 서서히 부가하였다. 오렌지색 고형물이 여과에 의해 수득되었다(수율: 0.20g, 83%). mp: >290℃; 및 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43-9.46 (dd, 1H), 8.51-8.53 (dd, 1H), 8.33-8.36 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 6.11 -6.14 (d, 1H).
실시예 7: 니트록솔린 암모늄 염 (APL-1073)의 제조방법
4 mL THF 중에 니트록솔린 (0.2 g, 1.05 mmol)의 용액에, 1.4 당량 수산화암모늄을 서서히 부가하였다. 오렌지색 고형물이 여과에 의해 수득되었다 (수율: 0.17g, 78%). mp: 188-192℃; 및 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40-9.43 (dd, 1H), 8.56-8.57 (dd, 1H), 8.37-8.40 (d, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 6.21-6.25 (d, 1H).
실시예 8: 니트록솔린 콜린 염 (APL-1078)의 제조방법
아이소프로필 알콜 (IPA) (350 mL) 중에 니트록솔린 (25 g, 131.6 mmol) 및 콜린 (36.5 g, 150.7 mmol, 50% 수용액 중에)의 현탁액을 1 시간 동안 환류시켰다. 투명한 용액을 수득하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후, IPA (110 mL)를 부가하였다. 이어서 현탁액을 60℃까지 가열하여 투명한 용액을 제공하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 노란색 고형물(29 g)이 여과에 의해 수득되었다 (수율: 75.6%). mp: 110-113℃; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45-9.42 (dd, J = 8.7 Hz, 1.62 Hz, 1H), 8.51-8.50 (dd, J = 4.00 Hz, 1.55Hz, 1H), 8.35-8.32 (d, J = 9.93Hz, 1H), 7.50-7.46 (m,1H), 6.12-6.09 (d, J = 9.90Hz, 1H), 5.34-5.31 (t, J = 4.55 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.41-3.38 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.10 (s, 9H) (도 1); LC/MS (M-1): 189 (도 2); DSC: 112.50 ℃ (도 3); 및 분말 X-선 회절 (pXRD) 2θ 및 피크 세기 값을 도 4에 나타낸다.
실시예 9: 니트록솔린 다이에틸아민 염 (APL-1079)의 제조방법
4 mL THF 중에 니트록솔린 (0.2 g, 1.05 mmol)의 용액에, 1.8 당량 다이에틸아민을 서서히 부가하였다. 노란색 고형물이 여과에 의해 수득되었다 (수율: 0.20 g, 72%). mp: 160-168℃; 및 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41-9.44 (dd, 1H), 8.57-8.59 (dd, 1H), 8.37-8.40 (d, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 6.22-6.25 (d, 1H), 2.92-2.99 (dd, 4H), 1.13-1.18 (t, 6H).
실시예 10: 니트록솔린 에틸렌다이아민 염 (APL-1080)의 제조방법
4 mL THF 중에 니트록솔린 (0.2 g, 1.05 mmol)의 용액에, 1.9 당량 에틸렌다이아민을 서서히 부가하였다. 노란색 고형물이 여과에 의해 수득되었다 (수율: 0.20 g, 77%). mp: 204-206℃; 및 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40-9.43 (dd, 1H), 8.55-8.57 (dd, 1H), 8.37-8.40 (d, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 6.22-6.26 (d, 1H), 2.84 (s, 4H).
실시예 11: 니트록솔린 피페라진 염 (APL-1081)의 제조방법
4 mL THF 중에 니트록솔린 (0.2 g, 1.05 mmol)의 용액에, 1.5 당량 피페라진을 서서히 부가하였다. 노란색 고형물이 여과에 의해 수득되었다 (수율: 0.25 g, 86%). mp: 206-210℃; 및 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41-9.44 (dd, 1H), 8.58-8.59 (d, 1H), 8.36-8.40 (d, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 6.23-6.26 (d, 1H), 2.91 (s, 8H).
실시예 12: 니트록솔린 L-아르기닌 염 (APL-1082)의 제조방법
4 mL IPA 중에 니트록솔린 (0.2 g, 1.05 mmol) 및 1.0 당량 L-아르기닌의 용액을 밤새 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 노란색 고형물이 여과에 의해 수득되었다 (수율: 0.33 g, 78%). mp: 198-200℃; 및 1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ: 9.46-9.49 (dd, 1H), 8.71-8.72 (dd, 1H), 8.58-8.61 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 6.67-6.70 (d, 1H), 3.52-3.56 (t, 1H), 3.22-3.25 (t, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H).
실시예 13: CH 3 CN 중에 니트록솔린 콜린 염의 재결정화
CH3CN (100 mL) 중에 니트록솔린 콜린 하이드록사이드 염 (3.5 g)의 현탁액을 50 내지 60℃까지 가열하여 투명한 용액을 형성하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 결정(2.5 g)을 여과에 의해 밝은 노란색 고형물로서 수득하였다 (수율: 71.4%). mp: 110-113℃; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46-9.42 (dd, J = 8.70 Hz, 1.53 Hz, 1H), 8.51-8.50 (dd, J = 3.99 Hz, 1.41 Hz,?1H), 8.35-8.32 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 6.12-6.09 (d, J= 9.90 Hz,?1H), 5.33-5.30 (t, J = 4.68 Hz,?1H), 3.84 (m, 2H), 3.41-3.38 (t, J = 5.22 Hz, 2H), 3.10(s, 9H) (도 5); LC/MS (M-l): 189 (도 6); DSC: 113.31 ℃ (도 7); 및 분말 X-선 회절(pXRD) 2θ 및 피크 세기 값을 도 8에 나타낸다.
실시예 14: 니트록솔린 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘 염 (APL-1088)의 제조방법
THF (20 mL) 중에 니트록솔린 (1.0 g, 5.26 mmol)의 용액에, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘 (1.09 g, 9.46 mmol)을 실온에서 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 생성된 현탁액을 여과하여 노란색 고형물(0.8 g, 50% 수율)을 수득하였다. mp: 102-104 ℃; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.34 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.40-8.43 (d, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 6.47-6.50 (d, 1H), 3.59-3.63 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 6H), 1.77-1.84(m, 4H); 및 LC/MS (M-l): 189.46.
실시예 14: 니트록솔린 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘 염 (APL-1088)의 제조방법
THF (20 mL) 중에 니트록솔린 (1.0 g, 5.26 mmol)의 용액에, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘 (1.09 g, 9.46 mmol)을 실온에서 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 생성된 현탁액을 여과하여 노란색 고형물(0.8 g, 50% 수율)을 수득하였다. mp: 102-104 ℃; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.34 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.40-8.43 (d, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 6.47-6.50 (d, 1H), 3.59-3.63 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 6H), 1.77-1.84(m, 4H); 및 LC/MS (M-l): 189.46.
실시예 15: 니트록솔린 2-(다이에틸아미노)에탄올 염 (APL-1089)의 제조방법
THF (20 mL) 중에 니트록솔린 (1.0 g, 5.26 mmol)의 용액에, 2-(다이에틸아미노)에탄올 (1.1 g, 9.46 mmol)을 실온에서 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 생성된 현탁액을 여과하여 노란색 고형물을 수득하였다 (0.7 g, 43% 수율). mp: 76-78℃; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.32 (d, 1H), 8.70-8.72 (d,1H), 8.41-8.44 (d, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 6.50-6.53 (d, 1H), 3.59-3.62 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 6H), 1.07-1.18(m, 6H); 및 LC/MS (M-1): 189.38.
실시예 16: 니트록솔린 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 염 (APL-1090)의 제조방법
THF (20 mL) 중에 니트록솔린 (1.0 g, 5.26 mmol)의 용액에, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 (0.99 g, 7.54 mmol)을 실온에서 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 0℃까지 냉각시킨 후 생성된 현탁액을 여과하여 노란색 고형물을 수득하였다 (0.8 g, 47% 수율). mp: 124-128℃; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (d, 1H), 8.95-8.96 (d, 1H), 8.51-8.54 (d, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.04-7.07 (d, 1H), 3.50-3.60 (m, 6H), 2.45-2.50 (m, 2H); 및 LC/MS (M-1): 189.44.
실시예 17: 니트록솔린 (N,N-다이메틸에탄올아민) 염 (APL-1091)의 제조방법
THF (20 mL) 중에 니트록솔린 (1.0 g, 5.26 mmol)의 용액에, N,N-다이메틸에탄올아민 (0.84 g, 9.46 mmol)을 실온에서 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 생성된 현탁액을 여과하여 노란색 고형물을 수득하였다 (0.8 g, 55% 수율). mp: 120- 124℃; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.31 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.42-8.45 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 6.55-6.58 (d, 1H), 3.58-3.62 (t, 2H), 2.79-2.83 (t, 2H); 및 LC/MS (M-l): 189.38.
실시예 18: 니트록솔린 라이신 염 (APL-1092)의 제조방법
아이소프로판올 (20 mL) 중에 니트록솔린 (1.0 g, 5.26 mmol)의 용액에, 라이신 (1.15 g, 7.87 mmol)을 실온에서 부가하였다. 혼합물을 밤새 가열하고 환류시키고 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과하여 노란색 고형물을 수득하였다 (1.2 g, 68% 수율), mp: 188-190℃; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.35-8.38 (d, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 6.17-6.20 (d, 1H), 3.17-3.20 (m, 2H), 2.76-2.80 (t, 2H), 1.40-1.66 (m, 6H); 및 LC/MS (M-l): 189.41.
실시예 19: 니트록솔린 트로메타민 염 (APL-1093)의 제조방법
아이소프로판올 (20 mL) 중에 니트록솔린 (1.0 g, 5.26 mmol)의 용액에, 트로메타민 (0.95 g, 7.87 mmol)을 실온에서 부가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시키고 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과하여 노란색 고형물을 수득하였다 (1.0 g, 61% 수율). mp: 154-158℃; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40-9.43 (m, 1H), 8.57-8.58 (m, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 6.22-6.26 (d, 1H), 5.10 (m, 3H), 3.63 (m, 6H); 및 LC/MS (M-l): 189.40.
실시예 20: 니트록솔린 N-메틸글루카민 염 (APL-1116)의 제조방법
THF (20 mL) 중에 니트록솔린 (3.0 g, 15.8 mmol)의 용액에, N-메틸글루카민 (5.54g, 28.4 mmol)을 실온에서 부가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하였고 몇 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과하여 노란색 고형물을 수득하였다 (4.5 g, 74% 수율). mp: 173-176℃; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (m, 1H), 8.58 (dd, J = 1.5Hz, J = 3.9Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.9Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 3.9Hz, J =9.0Hz, 1H), 6.24 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.70-3.35 (m, 4H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.54 (s, 3H); 및 LC/MS (M-l): 189.47.
실시예 21 : 니트록솔린 에탄올아민 염 (APL-1117)의 제조방법
THF (20 mL) 중에 니트록솔린 (3.0 g, 15.8 mmol)의 용액에, 에탄올아민 (1.45g, 23.7 mmol)을 실온에서 부가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하였고 몇 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시켰고, 생성된 현탁액을 여과하여 노란색 고형물을 수득하였다 (3.4 g, 76% 수율). mp: 178-180℃; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (dd, J = 2.5Hz, J = 8.9Hz, 1H), 8.57 (dd, J =2.5Hz, J = 4.2Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.9Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 4.2Hz, J = 8.9Hz, 1H), 6.23 (d, J = 9.9Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.19 (t, J = 5.6Hz, 2H); 및 LC/MS (M-l): 189.43.
실시예 22: 니트록솔린 다이올아민 염 (APL-1118)의 제조방법
THF (20 mL) 중에 니트록솔린 (3.0 g, 15.8 mmol)의 용액에, 다이올아민 (2.49 g, 23.7 mmol)을 실온에서 부가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하였고 몇 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과하여 노란색 고형물을 수득하였다 (3.39 g, 62% 수율). mp: 142-144℃; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (dd, J = 1.5Hz, J = 8.7Hz, 1H), 8.61 (dd, J =1.5Hz, J = 3.9Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 3.9Hz, J =8.7Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.7Hz, 2H); 및 LC/MS (M-1): 189.51.
실시예 23: 니트록솔린 및 니트록솔린 염의 용해도 시험
니트록솔린 및 니트록솔린 염의 용해도를 아래 개시된 바와 같이 측정하였다. 결과를 표 2에 요약한다.
1) 다양한 pH를 갖는 수성 완충 용액을 다음과 같이 제조하였다:
i. 물: 증류수;
ii. pH = 1.2 완충액: 7.65 mL 36.5% HC1 용액을 물로 1000 mL까지 희석하였다;
iii. pH = 4.5 완충액: 18 g 나트륨 아세테이트 및 9.8 mL 아세트산을 물로 1000 mL까지 희석하였다;
iv. pH = 5.0 완충액: 수산화나트륨을 pH가 5.0로 조정될 때까지 0.2 mol/L 인산일나트륨 (NaH2P04) 용액에 부가하였다;
v. pH = 6.0 완충액: 18 g 나트륨 아세테이트를 20 mL 아세트산 용액 (1 M)에 부가하였고, 혼합물을 물로 500 mL까지 희석하였다;
vi. pH = 6.8 완충액: 250 mL의 0.2 M 모노포타슘 포스페이트 (KH2P04) 용액을 118 mL의 0.2 M 수산화나트륨 용액에 부가하였고, 혼합물을 물로 1000 mL까지 희석하였다;
vii. pH = 7.4 완충액: 1.36 g 모노포타슘 포스페이트 (KH2P04)를 79 mL의 0.1 M 수산화나트륨 용액에 부가하였고, 혼합물을 물로 200 mL까지 희석하였다;
viii. pH = 8.0 완충액: 5.59 g 포타슘 바이포스페이트 (K2HP04) 및 0.41 g 모노포타슘 포스페이트 (KH2P04)를 1000 mL 물에 부가하고 혼합하였다.
2) 용해도 시험은 일반적으로 다음과 같이 수행하였다:
25 ± 2℃의 온도 하에 10 mg의 각각의 염 샘플을 칭량하고 100 mL 들이 병에 부가하였다. 0.25 mL 완충액을 병에 부가하고, 이를 매 5분마다 30초 동안 격렬하게 진탕하였다. 샘플 용해를 30분 동안 관찰하였다. 샘플이 완전히 용해되면, 그의 용해도는 "> 30 mg/mL"로서 표시되었다.
샘플이 완전히 용해되지 않으면, 동일한 완충액 0.7 mL을 부가하였고, 용해를 동일한 진탕 절차에 따라 관찰하였다. 샘플이 완전히 용해되면, 그의 용해도는 "10 < <30 mg/mL"로서 표시되었다.
샘플이 완전히 용해되지 않으면, 동일한 완충액 8.5 mL을 부가하였고, 용해를 동일한 진탕 절차에 따라 관찰하였다. 샘플이 완전히 용해되면, 그의 용해도는 "1 < <10 mg/mL"로서 표시되었다.
샘플이 완전히 용해되지 않으면, 동일한 완충액 85 mL을 부가하였고, 용해를 동일한 진탕 절차에 따라 관찰하였다. 샘플이 완전히 용해되면, 그의 용해도는 "0.1 < <1 mg/mL"로서 표시되었다.
샘플이 여전히 완전히 용해되지 않으면, 그의 용해도는 "< 0.1 mg/mL"로서 표시되었다.
APL- 1078 (니트록솔린 콜린 염)의 용해도 시험
10 mg APL-1078가 0.25 mL 물 및 pH=8.0 완충액에 완전히 녹기 때문에, 그 용해도는 > 30 mg/mL로서 표시되었다. 두 번째 시험에서는, 50 mg APL-1078을 100 mL 들이 병에 부가하였고, 0.45 mL 물 또는 pH=8.0 완충액을 별도로 부가하였다. APL-1078은 완전히 용해되었고, 이는 그의 용해도가 모든 용매에서 > 100 mg/mL임을 나타내었다. 세 번째 시험에서, 50 mg APL-1078을 100 mL 들이 병에 부가하였고, 0.045 mL 물 또는 pH=8.0 완충액을 별도로 부가하였다. APL-1078은 완전히 용해되었고, 이는 그의 용해도가 모든 세 가지 용매에서 > 1000 mg/mL임을 나타내었다.
Figure pct00007
표 2에 나타낸 실험 결과는, 니트록솔린(화합물 APL-1202)이 시험된 모든 pH, 즉 pH 1.2 내지 8에서 열등한 용해도(< 0.1 mg/mL)를 갖는다는 것을 입증한다. 니트록솔린의 산 부가염, 예컨대 화합물 APL-1071 (염화수소 염), APL-1074 (브롬화수소 염), APL-1075 (질산 염), 및 APL-1076 (PhS03H 염)은 또한, 시험된 모든 pH에서 열등한 용해도를 나타냈다(pH 1.2에서 1 내지 10 mg/mL의 용해도로서 나타난 APL-1074 및 APL-1076을 제외하고는, < 0.1 mg/mL). 대조적으로, 염기 부가 염, 특히 니트록솔린을 금속 수산화물로 처리하여 수득된 것, 예컨대 화합물 APL-1072 (나트륨 염) 및 APL-1077 (칼륨 염), 또는 아민으로 처리하여 수득된 것, 예컨대 APL-1078 (콜린 염), APL-1079 (다이에틸아민 염), APL-1081 (피페라진 염), 및 APL-1082 (L-아르기닌)은 생리학적으로 적절한 pH에서, 즉 4.5 내지 8의 pH에서 상당히 향상된 용해도를 갖는다.
따라서, 특정 니트록솔린 염의 용해도가 반드시 예측가능하지는 않지만, 이는 생리학적 pH에서 수성 매질에서 향상된 용해도를 갖는 니트록솔린의 염기 부가 염이라는 본 발명의 놀라운 발견을 설명하는 것이다.
실시예 24. 비글 독(beagle dog)에서 니트록솔린 및 니트록솔린 염의 생체 내 뇨분비량의 측정
10 내지 13 kg 범위의 체중을 갖는 세 마리의 수컷 비글 독 각각을 밤새 굶긴 후 75mg 니트록솔린을 함유하는 정제를 경구 투여하였다. 뇨 샘플을 다음 기간 안에 수집하였다: 0-2, 2-4, 4-6, 6-8, 8-24시간. 뇨 샘플을 CTC 오토-샘플러, AB API4000 질량 분석계 및 ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1*50mm)의 칼럼을 갖는 아질런트(Agilent) 1100 HPLC 시스템을 사용하여 LC/MS/MS 방법에 의해 분석하였다. 덱사메타손을 내부 표준물질로서 사용하였다. 니트록솔린 피크는 m/z = 190.9 및 144.7의 분획을 타겟으로 하여 모니터링하였다. 직선성의 범위는 25-5000 ng/mL인 것으로 측정되었다. 다양한 기간에 뇨 샘플에서 관찰된 니트록솔린의 양은 표 3에 요약한다.
Figure pct00008
동일한 연구를 APL-1092, 즉 니트록솔린 라이신 염으로 반복하였다. 각각의 독에 APL-1092 133mg의 정제를 투여하였고, 이는 니트록솔린의 몰로 니트록솔린의 75mg과 등가이다. 다양한 기간에 뇨 샘플에서 니트록솔린의 양을 표 4에 요약한다.
Figure pct00009
실시예 25: 마우스에서 니트록솔린 및 니트록솔린 염의 생체내 뇨 분비량의 측정
15-20 g의 범위의 체중을 갖는, 6마리의 수컷 CD-1 ICR 마우스 각각을 밤새 굶긴 후 41.8mg/Kg의 투여량으로 니트록솔린을 경구 투여하였다. 뇨 샘플을 다음 기간 안에 수집하였다: 0-2, 2-6, 6-24시간. 마우스로부터의 뇨가 체적이 작기 때문에, 케이지 안에 수집 시스템을 각각의 수집 시간에 물로 세척하였다. 뇨 샘플 및 그들의 세척 샘플을 비글 독 연구에 사용된 동일한 방법 (실시예 24)에 따라 분석하였다. 다양한 기간에 마우스의 뇨 샘플에서 관찰된 니트록솔린의 양을 표 5에서 요약한다.
Figure pct00010
동일한 연구를 APL-1092, 즉 니트록솔린 라이신 염으로 반복하였다. 각각의 마우스에 APL-1092를 77.7mg/kg의 투여량으로 투여하였고, 이는 니트록솔린의 몰로 니트록솔린의 41.8mg/Kg과 등가이다. 다양한 기간에 뇨 및 세척 샘플에서 니트록솔린의 양은 표 6에 요약한다.
Figure pct00011
더욱 놀랍게도, 실시예 24 및 25의 실험 결과는, 본 발명에 따른 니트록솔린 염기 부가 염, 및 특히 니트록솔린 라이신 염이 니트록솔린 자체와 비교할 때 생체내의 증가된 뇨분비량을 보여주었다는 것을 나타낸다. 표 5 및 표 6에 나타낸 결과를 요약하는 표 7에 나타낸 바와 같이, 니트록솔린 라이신 염이 몰 차원에서 니트록솔린의 당량으로 투여된 후, 니트록솔린 라이신 염은 니트록솔린과 비교할 때 비글 독의 뇨에서 5배 더 많은 약물 분비량 증가를 나타냈다. 마우스에서, 니트록솔린 라이신 염은 또한 뇨에서 약물 분비량의 증가를 나타냈으며, 다만 그 증가도는 니트록솔린보다 대략 2배 컸다.
Figure pct00012
<참고문헌>
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당업자들은, 상기 기술한 실시양태에, 그의 넓은 진보적 개념을 벗어나지 않고, 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 그 개시된 특정 실시양태에 제한되지 않으며, 다만 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주 안에 변형을 포함하고자 하는 것으로 이해된다.

Claims (25)

  1. 니트록솔린의 염기 부가 염.
  2. 제1항에 있어서, 알칼리 금속 염인 염.
  3. 제2항에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨 또는 칼륨인 염.
  4. 제1항에 있어서, 암모늄 염 또는 제4급 암모늄 염인 염.
  5. 제4항에 있어서, 제4급 암모늄이 콜린인 염.
  6. 제1항에 있어서, 아민 염인 염.
  7. 제6항에 있어서, 아민이 알킬아민, 헤테로사이클릭 아민, 아릴아민, 헤테로아릴아민, 염기성 아미노 산, 아미노 당, 폴리아민, 알케닐아민, 알키닐아민, 및 지환족 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 염.
  8. 제6항에 있어서, 아민이 콜린, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, N,N-다이메틸에탄올아민, 트로메타민, 에탄올아민, 및 다이올아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아민인 염.
  9. 제6항에 있어서, 아민이 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 1-(2-하이드록실에틸)-피롤리딘, 및 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 아민인 염.
  10. 제6항에 있어서, 아민이 아르기닌 및 라이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기성 아미노산인 염.
  11. 제6항에 있어서, 아민이 N-메틸글루카민인 염.
  12. 제6항에 있어서, 아민이 에틸렌다이아민인 염.
  13. 제1항에 있어서, 니트록솔린과, 알칼리 금속 수산화물, 아민, 수산화 제4급 암모늄, 및 수산화암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를, 아세톤, 메틸-아이소부틸케톤, 다이클로로메탄, 톨루엔, 피리딘, 아이소부티로니트릴, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 및 아이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매 중에 혼합함으로써 수득된 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 물 또는 4.5 내지 8.0의 pH를 갖는 수성 매질에서 0.1 mg/mL 이상의 용해도를 갖는 염.
  15. (i) 니트록솔린과 염기를 용매 중에 혼합하여 니트록솔린의 염기 부가 염을 수득하는 단계; 및
    (ii) 상기 용매로부터 니트록솔린의 염기 부가 염을 회수하는 단계를 포함하는, 니트록솔린의 염기 부가 염의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 용매가 아세톤, 메틸-아이소부틸케톤, 다이클로로메탄, 톨루엔, 피리딘, 아이소부티로니트릴, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 및 아이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매를 포함하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 회수 단계가 용매로부터 니트록솔린의 염기 부가 염을 결정화하는 것을 포함하는 방법.
  18. 결정이 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 ±0.2θ의 정확도(exactness)로 회절 각(2θ): 9.96, 12.12, 17.72, 및 20.08에서 피크를 갖는, 니트록솔린 콜린 염의 결정.
  19. 치료 효과량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 니트록솔린의 염기 부가 염 또는 제18항에 따른 니트록솔린 콜린 염의 결정 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 서방성(sustained-release) 조성물인 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 액체 조성물인 약제학적 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 주사 투여용으로 제형된 약제학적 조성물.
  23. 치료 효과량의 니트록솔린의 염기 부가 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 합하는 것을 포함하는, 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.
  24. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 질병, 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 질병, 장애 또는 질환이 요로 감염, 혈관신생과 관련된 질병, 종양 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 상기 대상에 있어서 상기 질병, 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  25. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 비뇨기 보호 효과(protective urinary effect)가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에 있어서 비뇨기 보호 효과를 제공하는 방법.
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