JP2010070557A - 加水分解抵抗性ホウ素含有治療薬および使用法 - Google Patents

Abstract

【課題】
特に、現在利用できる療法に抵抗性である感染性疾患を治療するために、新規のより有効な抗生化合物に対する必要性が医療業界に存続している。
【解決手段】
細菌またはウィルスにより引き起される疾患治療のための治療薬として、ベンゾオキサボロール類、ベンズアザボロール類およびベンズチアボロール類などのボロール誘導体の組成物および使用法、ならびに前記治療薬およびその組成物の合成法を開示する。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本出願は、２００３年６月１６日出願の米国仮特許出願第６０／４７８，９２１号の優先権を主張し、その開示は、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている。

本発明は、選択的な治療活性を有する新規な化合物および組成物、このような化合物を製造する方法、これらの方法に用いられる合成中間体および治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物の治療法に関する。

発明の背景
２０世紀における医薬品の進歩の多くは、種々の治療必要性に対する低分子量エフェクターの新規クラスの発見に依ってきた。本明細書において、我々は、多様な、しかし選択的な薬理学的に活性なホウ素含有物質を開示する。

医薬品の現代における優良品質証明の１つは、細菌感染および真菌感染に関連した罹患率および死亡率の低下であった。しかしながら、従来の抗生物質の乱用および感染性細菌集団の自然選択の結果、大多数の抗生剤に対して、大多数の細菌感染因子による薬物耐性の程度に変化が現れるようになった。ＭＲＳＡ（多剤耐性黄色ブドウ球菌）などの重症例においては、現在有効なのは、１種または数種の抗生物質だけである。また、免疫不全症候群の存在により、集中的抗生物質治療を必要とする日和見感染がさらに発生する結果となっている。

ウィルスは、種々の動物疾患およびヒト疾患に関与している。限定はしないが、ヘルペスウィルス１および２（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、インフルエンザウィルスＡ、ＢおよびＣ、パラインフルエンザウィルス１〜４、シンシチウムウィルス、エプスタイン・バーウイルス、ライノウィルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ポリオウィルス、コクサッキーウィルス、エコーウィルス、風疹ウィルス、水痘帯状疱疹ウィルス、神経皮膚向性ウィルス、痘瘡ウィルス、サイトメガロウィルス、Ａ型、Ｂ型およびＣ型肝炎ウィルス、パポウィルス、狂犬病ウィルス、黄熱病ウィルス、デング熱ウィルス、西ナイルウィルスおよびＳＡＲＳウィルスなどの、これらの病原体と戦うために、多数の方法が提案されてきた。

抗ウィルス化合物の開発における方法の１つは、感染した宿主細胞における通常のウィルス代謝および複製を妨害する化合物の同定であった。新規ホウ酸エステル化合物のスクリーニング時に、細胞培養アッセイ系において、抗ウィルス活性を示す一定のこれらの化合物を我々は発見した。現在、ウィルス性疾患の治療に用いられている多くの既存の化合物は、耐性機構の対象となり、製造するのに高価であり、患者の治療が十分になされないか、または有害な副作用を有している。したがって、ウィルスを殺し、ウィルス複製を阻害するか、またはウィルスの病原性作用を妨害するために働く新規化合物に対する必要性が存続している。

ホウ素含有化合物は、有機合成における技術が発展して、この原子を含むようになったこの数年に亘って、治療薬として多くの注目を集めるようになった［「Ｂｏｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｏｒｉｚｏｎ」、グロジアク Ｍ．Ｐ．（Ｇｒｏｚｉａｋ，Ｍ．Ｐ．）；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）８、３２１−３２８頁］。最も注目すべきホウ素含有治療薬は、多発性骨髄腫の治療のために最近市販されたボロン酸ボルテゾミブである。このブレークスルーにより、ホウ素含有化合物を薬剤として用いる実現可能性が証明されている。ホウ素含有化合物は、除草剤［「Ｏｒｇａｎｉｃ ｂｏｒｏｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｈｅｒｂｉｃｉｄｅｓ」、バーンスレイ Ｇ．Ｅ．（Ｂａｒｎｓｌｅｙ，Ｇ．Ｅ．）；イートン Ｊ．Ｋ．（Ｅａｔｏｎ，Ｊ．Ｋ．）；エアズ Ｒ．Ｓ．（Ａｉｒｓ，Ｒ．Ｓ．）；（１９５７）、ＤＥ １０１６９７８号明細書 １９５７１００３］、ホウ素中性子捕捉療法［「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｂ−１０ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｆｏｒ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ」、ヤマモト Ｙ．（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．）；Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９１）６３、４２３−４２６頁］、セリンプロテアーゼ阻害［「Ｂｏｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｐｒｏｂｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｔ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅｓ ｏｆ ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ Ｃａｒｌｓｂｅｒｇ ａｎｄ α−ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ」、シンペルキャンプ Ｊ．（Ｓｉｍｐｅｌｋａｍｐ，Ｊ．）；ジョーンズ Ｊ．Ｂ．（Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ｂ．）；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、（１９９２）、２（１１）、１３９１−４頁］、［「Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｏｒｏｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ウェイナンド Ａ．（Ｗｅｉｎａｎｄ，Ａ．）；エールハルト Ｃ．（Ｅｈｒｈａｒｄｔ，Ｃ．）；メテルニッチ Ｒ．（Ｍｅｔｔｅｒｎｉｃｈ，Ｒ．）；タッパレルリ Ｃ．（Ｔａｐｐｅｒｅｌｌｉ，Ｃ．）；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９９９）、７、１２９５−１３０７頁］、アセチルコリンエステラーゼ阻害［「Ｎｅｗ，ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｌｋｙｌｂｏｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ」、ケーラー Ｋ．Ａ．（Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｋ．Ａ．）；ヘス Ｇ．Ｐ．（Ｈｅｓｓ，Ｇ．Ｐ．）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７４）、１３、５３４５−５０頁］など、および抗菌剤として［「Ｂｏｒｏｎ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｕｎｄｅｒ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、ベイリー Ｐ．Ｊ．（Ｂａｉｌｅｙ，Ｐ．Ｊ．）；カジンズ Ｇ．（Ｃｏｕｓｉｎｓ，Ｇ．）；スノウ Ｇ．Ａ．（Ｓｎｏｗ，Ｇ．Ａ．）；およびホワイト Ａ．Ｊ．（Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｊ．）；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、（１９８０）、１７、５４９−５５３頁］、種々の生物学的活性を有していることが示されている。抗菌活性を有するホウ素含有化合物は、１９６０年代から知られているジアザボリニン類（ｄｉａｚａｂｏｒｉｎｉｎｅｓ）とジチエニルボリン酸（ｄｉｔｈｉｅｎｙｌｂｏｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ）複合体の主に２つのクラスに細分できる。この後者のクラスは拡大されて、強力な抗菌活性を有する種々の多くのジアリールボリン酸複合体を含むようになった［「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉａｒｙｌｂｏｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ ａｓ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」．ベンコビック Ｓ．Ｊ．（Ｂｅｎｋｏｖｉｃ，Ｓ．Ｊ．）；シャピロ Ｌ．（Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｌ．）；ベーカー Ｓ．Ｊ．（Ｂａｋｅｒ，Ｓ．Ｊ．）；ワーノン Ｄ．Ｃ．（Ｗａｈｎｏｎ，Ｄ．Ｃ．）；ウォール Ｍ．（Ｗａｌｌ，Ｍ．）；シアー Ｖ．Ｋ．（Ｓｈｉｅｒ，Ｖ．Ｋ．）；スコット Ｃ．Ｐ．（Ｓｃｏｔｔ，Ｃ．Ｐ．）；バボヴァル Ｊ．（Ｂａｂｏｖａｌ，Ｊ．）；ＰＣＴ国際出願公開（２００２）国際公開第２００２２０４４１８４号パンフレット］。ベンコビック（Ｂｅｎｋｏｖｉｃ）らに記載された合成開発は、以前不可能であった、はるかに多種多様なクラスの非対称二置換ボリン酸複合体の創製を可能にした。

発明の簡単な説明
このように、特に、現在利用できる療法に抵抗性である感染性疾患を治療するために、新規のより有効な抗生化合物に対する必要性が医療業界に存続している。

一の態様において、本発明は、ホウ素を含有する治療用組成物に関する。これらの化合物は、ベンゾオキサボロール（ｂｅｎｚｏｘａｂｏｒｏｌｅ）類、ベンズアザボロール（ｂｅｎｚａｚａｂｏｒｏｌｅ）類およびベンズチアボロール（ｂｅｎｚｔｈｉａｂｏｒｏｌｅ）類および関連類縁体を包含する構造を含む。

これらの化合物は、細菌、真菌、またはウィルスの病因を有する疾患の治療のため、動物、最も好ましくは、ヒト、免疫無防備状態または健康虚弱状態のヒトに対して投与できる製薬組成物としても提供される。

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に開示された好ましい置換基を有する式１により与えられる構造を有するものである。

また、本発明は、これらの治療用化合物およびそれらの製薬組成物を調製する方法ならびに前記化合物を治療に使用する方法を提供する。本発明のこれらの化合物および製薬組成物のキットおよび包装実施形態もまた考慮されている。

また、本発明は、本明細書に開示された化合物を用いて、種々の医学的病態を治療する方法に関する。

発明の詳細な説明
本発明は、細菌、真菌またはウィルスの病原体による病態の治療および／または予防に有用な治療薬、特に抗細菌、抗真菌または抗ウィルス化合物を提供する。

本発明は、以下の構造

（式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｍは、酸素、硫黄およびＮＲ^＊＊から選択され、
式中、Ｒ^＊は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
式中、Ｒ^＊＊は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
式中、Ａは、ＣＨ、ＣＲ^１、またはＮであり
式中、Ｄは、ＣＨ、ＣＲ^２、またはＮであり
式中、Ｅは、ＣＨ、ＣＲ^３、またはＮであり
式中、Ｇは、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり
窒素の組合せ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）は、０〜３であり
式中、Ｊは、（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０から２）またはＣＨＲ^５であり
式中、Ｗは、（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０から１）、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）またはＣＨＲ^６であり
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＨ（ｐ＝１から３）、ハロゲン、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ_２−アルキル、Ｓ−アリール、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１８Ｒ^１９（式中、Ｒ^１８およびＲ^１９は、水素、アルキル、およびアルカノイルから独立して選択される）（ｑ＝０から２）、アルコキシ、ＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＮＯ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＯＨ、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、縮合置換または非置換アリール、縮合置換または非置換ヘテロアリールよりなる群から各々独立して選択され、
式中、Ｒ^５は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
式中、Ｒ^６は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される）
を有する、
その塩類、特に製薬的に許容できる全ての塩類を含む、化合物を含む。

式１の好ましい実施形態において、Ｍは酸素であるか、またはＭは硫黄であるか、またはＭはＮＲ^＊＊である。この３つのうち任意のものの好ましいさらなる実施形態は、以下のうちのいずれかである。

式１の好ましい一の実施形態において、Ｒ^＊は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）である。

式１の好ましい一の実施形態において、Ｒ^＊は、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）である。

式１の好ましい一の実施形態において、Ｒ^＊は、置換または非置換アルケニルである。その好ましいさらなる一の実施形態において、置換アルケニルは、下記構造

（式中、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ（式中、ｒ＝１から３）、ＣＨ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１（式中、Ｒ^２０およびＲ^２１は、水素およびアルキルから独立して選択される）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２よりなる群から各々独立して選択される）
を有する。

式１の好ましい一の実施形態において、Ｒ^＊は、置換または非置換アルキニルである。その好ましいさらなる一の実施形態において、置換アルキニルは、下記構造

（式中、Ｒ^７は、先に定義されたとおりである）
を有する。

式１の好ましい一の実施形態において、Ｒ^＊は、置換または非置換アリールである。その好ましいさらなる一の実施形態において、置換アリールは、下記構造

（式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｓＯＨ（ｓ＝１から３）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^２２Ｒ^２３（式中、Ｒ^２０およびＲ^２１は、水素、アルキル、およびアルカノイルから独立して選択される）（ｔ＝０から２）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換オキサゾリジン−２−イルよりなる群から各々独立して選択される）
を有する。

式１の好ましい一の実施形態において、Ｒ^＊は、置換または非置換アラルキルである。その好ましいさらなる一の実施形態において、置換アラルキルは、下記構造

（式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、先に定義されたとおりである）
を有する。

式１の好ましい一の実施形態において、Ｒ^＊は、置換または非置換ヘテロアリールである。その好ましいさらなる一の実施形態において、置換ヘテロアリールは、下記構造

（式中、Ｘ＝ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ^１７（式中、Ｒ^１７＝Ｈ、アルキル、アリールまたはベンジルである）、Ｏ、またはＳであり、
式中、Ｙ＝ＣＨまたはＮであり、
式中、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｕＯＨ（ｕ＝１、２または３）、（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^２４Ｒ^２５（式中、Ｒ^２４およびＲ^２５は、水素、アルキルおよびアルカノイルから独立して選択される）（ｖ＝０から３）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２よりなる群から各々独立して選択される）
を有する。

また、本発明の構造は、合成操作時および治療使用時に、本発明の化合物に遭遇した溶媒に由来する原子を含む構造（式１Ｂ）を与え得る溶媒相互作用を可能にする。構造１Ｂは、溶媒とルイス酸ホウ素中心との間の供与結合の形成から生じる。したがって、このような溶媒複合体１Ｂは、同等の生物活性を有する安定な物質であり得る。このような構造は、Ｒ^＊＊＊が、Ｈまたはアルキルである場合の本発明により、特に考慮されている。

本明細書に用いられる以下の用語は、記載された意味を有する。
本明細書における用語「アルキル」、「低級アルキル」および「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルなどの１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。

本発明における用語「アルカノイル」とは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、イソブタノイル、３−メチルブタノイル、および４−メチルペンタノイルなどの１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカノイル基を意味する。

本発明における用語「アルコキシ」、「低級アルコキシ」および「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブキシ、ｓ−ブキシ、ｔ−ブキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシなどの１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。

本発明における用語「ハロゲン」とは、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を意味する。

本発明における用語「シクロアルキル」、例えばＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルとは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどの３個〜７個の原子を有するシクロアルキル基を意味する。Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基において、好ましくは、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキル基において、環を形成している炭素原子の１個または２個は、硫黄、酸素または窒素などのヘテロ原子によって任意に置換できる。このような基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロオキサザピニル、オキセパニル、ペルヒドロオキセパニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルである。窒素または酸素により置換されているメンバーを有するＣ_３およびＣ_４シクロアルキル基としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニルおよびオキシラニルが挙げられる。

用語「アリール」とは、少なくとも１つが、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシによって、任意に、モノ−、ジ−またはトリ置換されている芳香族（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）である単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）または多縮合環を有する芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリール基としては、各々が本明細書に定義されたとおり、任意に置換されているフェニルおよびナフチルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個から４個までのヘテロ原子を含有する５員環、６員環または７員環の１つ以上の芳香族環系を意味する。このようなヘテロアリール基としては、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾオキサゾリルが挙げられる。好ましいヘテロアリールは、チアゾリル、ピリミジニル、好ましくは、ピリミジン−２−イルおよびピリジルである。他の好ましいヘテロアリール基としては、１−イミダゾリル、２−チエニル、１−（または２−）キノリニル、１−（または２−）イソキノリニル、１−（または２−）テトラヒドロイソキノリニル、および２−（または３−）フラニルが挙げられる。

また、本発明は、製薬組成物として、本明細書に開示された化合物の実施形態を提供する。本発明の製薬組成物は、それ自体公知の様式で、例えば、従来の混合法、溶解法、顆粒化法、糖衣丸作製法、湿式粉砕法、乳化法、カプセル化法、エントラッピング法または凍結乾燥法によって製造できる。

したがって、本発明により使用される製薬組成物は、製薬的に使用できる製剤中への活性化合物の処理を促進する賦形剤および補助剤を含んでなる１種以上の薬理学的に許容できる担体を用いて、従来の様式において製剤化できる。適切な製剤は選択される投与経路によって決まる。

非毒性製薬用塩類としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸、ｎが０〜４のＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３などのアルカン酸などの酸の塩類が挙げられる。非毒性製薬用塩基付加塩類としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基および機能的等価物の塩類が挙げられる。当業者は、種々多様な非毒性の製薬的に許容できる付加塩類を認識するであろう。

注射用として、本発明の化合物は、ハンクス液、リンゲル液または生理的食塩緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液などの適切な水性溶液において製剤化できる。経粘膜および経皮投与用には、浸透させるバリアに対して適切な浸透剤が該製剤中に用いられる。このような浸透剤は一般に当業界に公知である。

経口投与用に、該活性化合物を当業界に周知の製薬的に許容できる担体と組み合わせることにより、該化合物は容易に製剤化できる。このような担体により、本発明の化合物は、治療を受ける患者による経口服用のために、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能になる。経口使用のための製薬製剤は、固体賦形剤によって得ることができ、錠剤を得るには、所望の場合、好適な補助剤の添加後、生じた混合物を任意に粉砕し、顆粒混合物を処理する。好適な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールなどの糖などの増量剤；例えば、トウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤である。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加できる。

経口使用することのできる製薬製剤には、ゼラチンから作製されるプッシュ−フィットカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製されるソフト密封カプセル剤が含まれる。プッシュ−フィットカプセル剤は、乳糖などの増量剤、澱粉などの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および任意に安定化剤と混合させた有効成分を含有することができる。ソフトカプセル剤において、該活性化合物は、脂肪油類、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール類などの好適な液体中に溶解または懸濁化できる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与用の全ての製剤は、このような投与に好適な用量である必要がある。舌下投与用に、該組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤または舐剤の形態をとることができる。

吸入による投与用に、本発明による使用のための化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体を用いて、加圧容器またはネブライザーから、エアロゾルスプレー提供法の形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するバルブを提供することにより測定できる。吸入器に使用するため、例えば、ゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、該化合物と乳糖または澱粉などの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化できる。

該化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射または連続的注入により、非経口投与用に製剤化できる。注射用製剤は、単位用量形態において、例えば、防腐剤を添加したアンプルにおいて、または多用量容器において提供できる。該組成物は、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。

非経口投与用の製薬製剤には、水溶性形態における活性化合物の水性溶液が含まれる。また、該活性化合物の懸濁液を適切な油性注射用懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒または媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁剤は、懸濁剤の粘稠性を増加させるカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの物質を含有できる。場合により、該懸濁剤はまた、高濃度溶液の製剤を考慮に入れて、該化合物の溶解性を高める好適な安定剤または試剤を含有することもできる。あるいは、該有効成分は、使用前に好適な媒体、例えば、発熱物質の無い滅菌水による構成のため、粉末形態であってもよい。また、該化合物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤用基剤を含有する坐剤または保持浣腸剤などの直腸用組成物においても製剤化できる。

先に記載した製剤に加えて、また、該化合物は、デポー製剤として製剤化できる。このような長時間作用製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）により、または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、該化合物は、好適なポリマー材料または疎水性材料により（例えば、許容できる油中の乳剤として）あるいはイオン交換樹脂により、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤化できる。

本発明の疎水性化合物のための製薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含んでなる共溶媒系である。この共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、無水エタノール中の容量で、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤ポリソルベート８０および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００に構成された溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中５％デキストロースで１：１に希釈したＶＰＤから構成されている。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、また、それ自体、全身投与の際に低毒性を生じる。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性と毒性特性を破壊する破壊することなく、かなり変化させることができる。さらに、共溶媒成分自体を変化させることができ、例えば、ポリソルベート８０の代わりに、他の低毒性非極性界面活性剤を使用でき、ポリエチレングリコールの比率の大きさを変えることができ、他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンを、ポリエチレングリコールの代わりにすることができ、また、他の糖類または多糖類をデキストロースの代わりにすることができる。

あるいは、疎水性製薬組成物のために、他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳液は、疎水性薬物のための送達媒体または担体のよく知られた例である。ジメチルスルホキシドなどの一定の有機溶媒もまた、通常より高い毒性という犠牲を払ってではあるが、使用できる。また、該治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性基質などの持続放出システムを用いて、該化合物を送達することができる。種々の持続放出材料が確立されており、当業者によく知られている。持続放出カプセル剤は、それらの化学的性質に依存して数週間から１００日超まで、該化合物を放出することができる。該治療薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、蛋白質および核酸の安定化のために、追加の方式を用いることができる。

また、該製薬組成物は、好適な固体相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでなり得る。このような担体または賦形剤の例としては、限定はしないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、澱粉類、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマー類が挙げられる。

本発明の化合物は、製薬的に適合性の対イオンによる塩として提供できる。製薬的に適合性の塩類は、限定はしないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、リン酸、臭化水素酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などの、ｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３などのアルカン酸などの多くの酸により形成できる。塩類は、対応する遊離塩基形態である水性または他のプロトン溶媒により溶解性である傾向がある。非毒性製薬用塩基付加塩類としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩類が挙げられる。当業者は、種々多様な非毒性の製薬的に許容できる付加塩類を認識するであろう。

本発明の化合物の製薬組成物は、製剤化でき、全身投与、限局的投与または局所投与などの種々の手段によって投与できる。製剤化および投与のための方法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、ペンシルバニア州イーストン所在、において見ることができる。投与様式を、体内の所望の標的部位への送達を最大化するように選択できる。好適な投与経路としては、例えば、経口、経直腸、経粘膜、経皮または経腸投与；筋肉内、皮下、髄内注射ならびに、鞘内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射などの非経口送達を挙げることができる。

あるいは、該化合物を、全身様式ではなく、局所に、例えば、該化合物を多くの場合、デポー剤形または持続放出剤形において、特定の組織内へ直接注射により投与することができる。

本発明における使用に好適な製薬組成物には、有効成分がその意図された目的を達成するために、有効な量で含有されている組成物が含まれる。より具体的には、治療的な有効量とは、治療を受けている対象の既存の症状の発現を予防するか、または軽減するために有効な量を意味する。有効量の決定は、本明細書に提供された詳細な開示を特に考慮して、十分に当業者の能力の範囲内にある。

本発明の方法に用いられるいずれの化合物に関しても、治療的に有効な用量は、本明細書に開示されたとおり、最初、細胞培養アッセイから予測できる。例えば、細胞培養において決定されたＥＣ_５０（５０％増加のための有効用量）、すなわち、細菌細胞増殖の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度を含む循環濃度範囲に達成するように、動物モデルにおいて、用量を剤形化できる。ヒトにおいてより正確に有益な用量を決定するために、このような情報を用いることができる。

しかしながら、いずれかの具体的な患者に対する特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物併用、療法を受けている特定疾患の重症度、および処方医師の判断などの種々の因子に依る。

動物への投与に関しては、該薬物または該薬物を含有する製薬組成物を、動物の飼料または飲み水に添加してもよい。動物がその食餌と共に、適量の薬物を服用するように、予め決められた用量の薬物と共に動物飼料および飲み水製品を剤形化することが便利であろう。動物による摂取のほぼ直前に、該薬物を含有する予備混合物を、飼料または飲み水に添加することも便利であろう。

本発明の好ましい化合物は、一定の薬理学的性質を有する。このような性質には、限定はしないが、経口生物学的利用能、低毒性、血清蛋白低結合性および望ましいインビトロおよびインビボ半減期が含まれる。これらの望ましい薬理学的性質を予測するために、アッセイを用いてもよい。生物学的利用能を予測するために用いられるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層など、ヒトの腸の細胞単層を越える輸送を含む。血清蛋白結合は、アルブミン結合アッセイから予測できる。このようなアッセイは、オラルブコバ（Ｏｒａｖｃｏｖａ）らによるレビュー（１９９６年、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ６７７：１−２７頁）に記載されている。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に逆比例する。化合物のインビトロ半減期は、クーンズ（Ｋｕｈｎｚ）およびギーシェン（Ｇｉｅｓｃｈｅｎ）（「Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ」、（１９９８）第２６巻、１１２０−１１２７頁）により記載されたとおり、ミクロソーム半減期のアッセイから予測できる。

このような化合物の毒性および治療的有効性は、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％に対し、致命的な用量）およびＥＤ_５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養または実験動物において、標準的な薬学的手順により決定することができる。毒性と治療的効果との間の用量比は、治療的指数であり、それはＬＤ_５０とＥＤ_５０との間の比として表すことができる。高い治療的指数を表す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトに使用するための用量範囲の処方に用いることができる。このような化合物の用量は、毒性を殆ど有さないか、または全く有さずに、ＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、この範囲内で用いられる剤形および利用される投与経路に依って変化し得る。正確な処方、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選択され得る（例えば、フィングル（Ｆｉｎｇｌ）ら、１９７５年、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｓ」、第１章、１頁を参照）。

用量および間隔は、細菌細胞増殖阻害効果を維持するために十分な活性部分の血漿中濃度を提供するように、個々に調整できる。全身投与のための患者の常用量は、１００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日の範囲である。患者の体表面積の点から言えば、常用量は、５０ｍｇ／ｍ^２／日〜９１０ｍｇ／ｍ^２／日の範囲である。通常の平均血漿中濃度は、０．１μＭ〜１０００μＭの範囲に維持する必要がある。局所投与または選択的摂取の場合、該化合物の有効局所濃度は、血漿中濃度に関連し得ない。

本発明の化合物は、限定はしないが、放線菌症、炭疽、細菌性赤痢、ボツリヌス中毒、ブルセラ症、小胞炎、コレラ、結膜炎、膀胱炎、ジフテリア、細菌性心内膜炎、喉頭蓋炎、脱疽、胃腸炎、鼻疽、淋病、レジオネラ病、レプトスピラ症、細菌性髄膜炎、疫病、細菌性肺炎、中耳炎、産褥熱、ピロネフリチス（ｐｙｒｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、リウマチ熱、ロッキー山紅斑熱、猩紅熱、蓄膿症、連鎖球菌性咽頭炎、梅毒、破傷風、毒物ショック症候群、結核、野兎病、腸チフス熱、発疹チフス、および百日咳などの動物およびヒト双方の疾病治療のための抗生物質として有用である。

本発明の化合物は、選択的治療薬の新規クラスを含んでなる。抗菌治療薬として、それらは、ブドウ球菌種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）および連鎖球菌種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）などの球菌（ｃｏｃｃｉ）を含むグラム陽性細菌（ｇｒａｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ）；ミコバクテリア種（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ）などの抗酸菌（ａｃｉｄ−ｆａｓｔ ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）；バシラス種（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、コリネバクテリウム種（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ）（プロピオン酸菌種（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）も）およびクロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ）などの桿菌（ｂａｃｉｌｌｉ）；放線菌種（Ａｃｔｉｏｍｙｃｅｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）およびストレプトミセス種（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）などの線状菌（ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ ｂａｃｔｅｒｉａ）；ナイセリア種（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ）およびアシネトバクター種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）などの球菌（ｃｏｃｃｉ）を含むグラム陰性菌（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ）；シュードモナス種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ブルセラ種（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、アグロバクテリウム種（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ボルデテラ種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、大腸菌種（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、赤痢菌種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、エルシニア種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、サルモネラ種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、クレブシエラ種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ヘモフィルス種（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、パスツレラ種（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、およびストレプトバチルス種（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）などの桿菌（ｂａｃｉｌｌｉ）；スピロヘータ種（ｓｐｉｒｏｃｈｅｔａｌ ｓｐｅｃｉｅｓ）、カンピロバクター種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ビブリオ種（Ｖｉｂｒｉｏ ｓｐｅｃｉｅｓ）；ならびにリケッチア種（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ ｓｐｅｃｉｅｓ）およびクラミジア種（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ）などの細胞内細菌（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｂａｃｔｅｒｉａ）などの医学的に重要な細菌種を阻害する。

本発明の抗生物質の標的である特定の細菌種としては、座瘡プロピオンバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）；表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）；化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）；肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）；エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）；炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）；マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）−イントラセルラー（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、アシネトバクター・バウマニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）；ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）；ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）；ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）；破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）；淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）；緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；レジュネラ・ニューモフィラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）；ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）；インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）；ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）；カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）；カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）；コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）；腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）；トレポメナ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｍｅｎａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）；イスラエル放線菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｉｉ）；発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）；斑点熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）；トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）；ウシ流産菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ）；アグロバクテリウムチュメファシエンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）；および野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）が挙げられる。

本発明の阻害剤の抗真菌活性に関する適切な標的を提供する、医学的に関連した真菌種および酵母種としては、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダグラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダクルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダパラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、トリコフィトン・メタングロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、ミクロスポリウム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃａｎｉｓ）、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ブラストミセス・デルマティティディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、コクシオジオデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｏｄｉｏｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、ブラジルパラコクシジオデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）および藻菌類種（Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐｐ．）が挙げられる。

本発明の化合物は、限定はしないが、Ａ型〜Ｃ型肝炎、黄熱病、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス１および２、アデノウィルス、ノーウォークウィルス、単純ヘルペスウイルス１および２、サイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）、水痘帯状疱疹、エプスタイン・バーウイルス、および他のヘルペスウィルス類などの動物およびヒト双方の疾病治療のための抗ウィルス剤として有用である。

本出願において、特許を含め全ての論文および参考文献の開示は参照として、本明細書に組み込まれている。

本発明の方法の実施において、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件などへの言及は、限定を意図するものではなく、通常の当業者により、検討されている特定の文脈において興味深い、または価値があると認められると思われる全ての関連事項を含むものとして読まれるべきであることを当然理解すべきである。例えば、ある緩衝液系または培地を他のものに替えて、同一でないとしても、同様の結果を得ることは多くの場合に可能である。当業者は、過度の実験をすることなく、本明細書に開示された方法および手順の使用において、彼らの目的に最適に役立つそのような置換を行うことができるように、そのような系および方法論についての十分な知識を持っているであろう。

本発明は、以下の非限定的な例において、より詳細に説明されている。これらの方法および例は、本発明を、本明細書に記載された実施形態に決して限定するものではなく、他の実施形態および使用法が当業者に、明らかに示唆されることを理解すべきである。

本発明の化合物は、米国臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬＳ）により、規定された指針および手順（ＮＣＣＬＳ文書、Ｍ７−Ａ３、１９９３年 「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ」を参照）に従って、抗菌活性に関して評価される。

ＭＩＣ決定のためのプロトコル
ＭＩＣ決定のための有用なプロトコルは以下のとおりである。
１．凡そ２．５ｍｇの被験化合物をクリオバイアル中に秤量した。
２．次いで、前記サンプルにＤＭＳＯを加えることにより、５ｍｇ／ｍｌのストック溶液を作製した。
３．次いで５ｍｇ／ｍｌのストック溶液を用い、滅菌蒸留水を加えることにより、２５６μｇ／ｍｌの使用液を作製した。
４．以下のとおり、９６ウェルプレートにブロスおよび化合物を装入するように、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）２０００自動化ワークステーションをプログラム化した。
− １００μｌの適切なブロスをカラム１〜１１に加えた
− ２００μｌの適切なブロスをカラム１２に加えた
− ２５６μｇ／ｍｌの使用液における１００μｌの化合物を、カラム１に加えた（１列につき１化合物）
− カラム１〜１０に２倍連続希釈を行った
− カラム１１を増殖対照として用いた。
５．−８０℃で保存した予製バイアルから１０の生物パネルを塗布し、３４℃で２４時間温置した。次いで前記生物を継代培養し、３４℃で２４時間温置した。
− 種菌は先ず、波長６２０ｎｍにおいて０．０９〜０．１１の吸光度の標的と共に、滅菌蒸留水中で調製した
− 適切なブロス中へ１／１０００希釈を行った
− カラム１〜１１に生物と共に１００μｌのブロスを加えた
− カラム１２は、ブランク対照として用いた。
６．完了した９６ウェルプレートを３４℃で２４時間温置した。次いで、この９６ウェルプレートをベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）自動化プレートリーダーを用いて、波長６５０ｎｍにおいて読み取った。増殖対照（カラム１１）およびブランク対照を（カラム１２）を含めた計算によってＭＩＣを決定した。

計算
バイオメック（Ｂｉｏｍｅｋ）自動化プレートリーダーの吸光度読取り値を用いて、各試験ウェルに関する阻害パーセントを決定した。用いられた式は以下のとおりである。
阻害％＝［１−（ＡＢＳ_試験−ＡＢＳ_ブランク）／（ＡＢＳ_増殖平均−ＡＢＳ_ブランク）］×１００％
ＡＢＳ_試験：試験ウェルの吸光度
ＡＢＳ_ブランク：試験ウェルと同じ列におけるブランクウェル（カラム１２）の吸光度
ＡＢＳ_増殖平均：増殖対照ウェル（カラム１１）の平均吸光度

最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、阻害パーセントが８０％超か、またはそれに等しい最低化合物濃度において見られる。

１ｍｌ当たりのマイクログラムとして表される数値を有するＭＩＣ（最小阻害濃度）として、表１に示された化合物１０から１９に関する代表的な微生物学的データを得るために、これらの手順が用いられた。

本発明の化合物は、規定の指針と手順に従って、それらの抗ウィルス活性に関して評価される。

抗ウィルス決定のためのプロトコル
７日アッセイエンドポイントを可能とするために、用いられるＨｅＬａ細胞により、黄熱病（ＹＦＶ）抗ウィルスアッセイを実施した。ＨｅＬａ細胞は、Ｔ−７５フラスコにおいて継代した。アッセイ前日に、細胞をトリプシン処理し、ペレット化し、計数し、９６ウェル平底組織培養プレートの組織培養培地に１ウェル当たり１００μｌの容量において、１×１０^４／ウェルで再懸濁した。細胞塗布１日後に、該ウェルを洗浄し、培地を倍地中、半指数連続希釈した種々の濃度の試験化合物を含有する完全培地（２％血清）と取り替えた。１７Ｄ株ＹＦＶウィルスの前滴定アリコートを、各実験直前にフリーザー（−８０℃）から取り出した。各ウェルに加えたウィルス量が、感染７日後に完全な細胞死滅をもたらすように、該ウィルスを組織培養培地へ希釈した。

ＨｅｐＧ２ ２．１５抗ウィルス評価アッセイ−ＨＢＶ ａｙｗ１株を産生するＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞を、２％ウシ胎仔血清を補足したＤＭＥＭ培地を有する９６ウェルのコラーゲンコーティングしたマイクロタイタープレートに、２．５×１０^４／ウェルの密度で塗布した。細胞塗布１日後に、該ウェルを洗浄し、培地を倍地中、半指数連続希釈した試験化合物を含有する完全培地と取り替えた。

陽性対照化合物のラミブジンを最初に加えてから３日後に、該培地を、一度新たに希釈した化合物を含有する新鮮培地と取り替えた。セルタイター９６（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標））試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ウィスコン州マジソン所在）を、製造元のプロトコルに従って用い、Ｖｍａｘプレートリーダー（モレキュラーデバイスイズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、カリフォルニア州サニーベール所在）を用いて、細胞生存度を決定した。該混合物は、代謝活性細胞のミトコンドリア酵素により、溶解性のホルマサン産物へと代謝されて、細胞数の迅速な定量分析が可能となる。該培地を除去して１００μｌの新鮮培地および１０μｌのセルタイター９６に取り替えた。プレートを、３７℃で４時間、再温置し、モレキュラーデバイスイズＶｍａｘプレートリーダーにより４９０ｎｍおよび６５０ｎｍにおいて分光光度的に読み取った。化合物なしの対照と比較した、化合物処理ウェルの細胞生存度パーセントを、対照値に相対的な、各薬物濃度におけるウィルスの細胞変性効果の減少パーセントと細胞数をグラフで表示する社内コンピュータプログラムを用いて計算した。該プログラムは、細胞変性効果を５０％減少させる薬物の阻害濃度（ＩＣ５０）および５０％の細胞を死滅させる毒性濃度（ＴＣ５０）を補間する。

ＨＣＶ ＲＮＡレプリコン抗ウィルス評価プロトコル

安定なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターを含有する新規ＨＣＶ ＲＮＡレプリコンである細胞系ＥＴ（ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＥＴ）を用いた。該レプリコンの組成は、上記の図解で示してある（クリーガー Ｎ．（Ｋｒｉｅｇｅｒ，Ｎ．）、Ｖ．ローマン（Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎ）、およびＲ．バーテンシュレーガー（Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ）、２００１年．「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＲＮＡ ｒｅｐｌｉｃｏｎ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ−ａｄａｐｔｉｖｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５：４６１４−４６２４頁を参照）。ＨＣＶ ＲＮＡレプリコンＥＴは、ホタルルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）、ユビキチン（Ｕｂｉｑ）、およびネオマイシンリン酸転移酵素（Ｎｅｏ）融合蛋白質の産生を駆動するＨＣＶ（５’）の５’ＮＴＲ（ＩＲＥＳ）を含有する。ユビキノンの開裂により、ＬＵＣおよびＮｅｏ遺伝子が解除される。ＥＭＣＶ ＩＲＥＳ要素（Ｅ−Ｉ）は、ＨＣＶ構造蛋白質のＮＳ３−ＮＳ５の翻訳を制御する。

ＮＳ３蛋白質は、ＨＣＶポリ蛋白質を開裂して、ＨＣＶの複製に必要な成熟ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ蛋白質を遊離させる。前記レプリコンの３’端にＨＣＶの識別３’ＮＴＲがある。ＨＣＶ複製の間接的な目安としてＬＵＣレポーターが用いられる。ＬＵＣレポーターの活性は、ＨＣＶのＲＮＡ濃度に直接的に比例しており、陽性対照抗ウィルス化合物は、ＬＵＣまたはＲＮＡエンドポイントのいずれを用いても、同等の作用をする。ＬＵＣエンドポイントの使用は、ＨＣＶ ＲＮＡよりも経済的であり、化合物ライブラリーの選別に対するハイスループット適用のために用いることができる。

ＨＣＶ ＲＮＡレプリコン抗ウィルス評価アッセイでは、各々５つの半指数濃度における化合物の効果が検討される。ヒトインターフェロンのアルファ−２ｂは、陽性対照化合物として、各試験に含まれる。ＥＴ系のサブ集密培養物を、細胞数（細胞毒性）または抗ウィルス活性専用の９６ウェルプレートに塗布し、翌日、適切なウェルに薬物を添加する。７２時間後の細胞がまだサブ集密の時、細胞を処理する。ＴａｑＭａｎ ＲＴ−ＰＣＲを用い、ＨＣＶ ＲＮＡレプリコン誘導ＬＵＣ活性として、またはＨＣＶ ＲＮＡとして評価されたＨＣＶ ＲＮＡ濃度から、化合物のＩＣ５０値およびＩＣ９０値を導き出す。化合物のＴＣ５０値およびＴＣ９０値は、ＬＵＣアッセイシステムが用いられる場合は、細胞数および細胞毒性の指標として、比色分析を用いて計算され、一方、ＲＮＡベースのアッセイにおいては、細胞数の指標としてＴａｑＭａｎ ＲＴＰＣＲにより、リボゾーム（ｒＲＮＡ）濃度が決定される。化合物のＴＩ５０値およびＴＩ９０値は、スプレットシートから計算される。

抗菌活性
化合物１１から２４に関する代表的な抗菌データを表１に示す。関連する抗菌特異的な生物学的に標準であるシプロフロキサシン、クロキサシリン、イミペネム、セフトリアキソン、メロペネム、エリスロマイシンおよびペニシリンＧの抗菌活性が陽性対照として含まれている。

ベンゾオキサボロール抗ウィルス薬
この手順は、以下の表における結果を得るために用いられた。化合物１１から２２に関する代表的な抗ウィルスデータを表２および表３に示す。関連するウィルス特異的な生物学的標準であるインターフェロンおよびラミビジンの抗ウィルス活性が陽性対照として含まれている。

ホウ素含有治療薬
本発明の化合物の合成は、種々の様式で達成される。スキーム＃１は、広範囲の置換基を有し、類縁体（Ｍ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ^＊＊）およびより大きな環の類縁体を含めたベンゾオキサボロール類の効率的な合成を示している。これは、範囲が制限されているハイネス（Ｈａｙｎｅｓ）とスナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、３２２９−３２３３頁（１９６４）］の手順とは対照的である。グリニャール交換（臭化イソプロピルマグネシウム）または有機リチウム（好ましくは、ｓ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム）のいずれかによる金属交換反応後、中間体１を、ホウ酸トリアルキルと反応させる。引き続いて酸性加水分解により中間体のボロン酸２が得られる。２からボロン酸エチレングリコール３への変換は高収率で達成される。１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、またはピナコールアルコールなどの他のジオール類を使用することができる。ボロン酸エステル類３を、置換基Ｒ^＊の適切な有機金属供与体と反応させた後、酸性加水分解により、所望のベンゾオキサボロール類５が得られる。

実施例において、我々は、メトキシメチル（ＭＯＭ）保護基の使用を示しているが、他の好適な保護基を使用することができ、例としては、トリアルキルシリル、アルキルジアリールシリル、テトラヒドロピラニル、トリアルキルシリルアルコキシ、トリチルおよび置換トリチル類およびｔ−ブチルがある。

対応するベンゾアザボロール類７およびベンゾチアボロール類９は、好適に保護された前駆体から同様に得られた。

一定の状態において、本発明の化合物は、種々の立体異性体の形態で存在できるように、１個以上の非対称炭素原子を含有し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形態であり得る。これらの状態において、単一の鏡像異性体、すなわち、光学活性形態は、非対称的合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィなどの従来の方法によって達成できる。

本発明の代表的化合物には、限定はしないが、本明細書に開示された化合物およびそれらの製薬的に許容できる酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。また、本発明の化合物が、酸付加塩として得られる場合、酸性塩の溶液を塩基性にすることにより、遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基の場合、付加塩、特に製薬的に許容できる付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の方法に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解し、前記溶液を酸で処理することによって作製できる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、化合物１１〜２４（表１〜表３）およびそれらの変形体のいずれかを含んでなる。

また、本発明は、本発明の化合物のアシル化プロドラッグを包含する。本発明の化合物の非毒性の製薬的に許容できる付加塩およびアシル化プロドラッグを調製するために使用できる種々の合成方法論を当業者は認識されるであろう。

実施例
プロトンＮＭＲは、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＡＳ４００分光器で記録され、化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場δ（ｐｐｍ）として報告される。質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩで測定される。
１−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール（１１）

ａ）２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロラン：３−クロロフェニルボロン酸（３．０４１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、７５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解した。エチレングリコール（１．３２３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１８時間還流した。該溶液を放冷し、ＴＨＦを減圧留去した。残渣を、時々加熱しながら高減圧（＜１ｍｍＨｇ）下、さらに乾燥して、余分なエチレングリコールおよびＴＨＦを除去した。これにより、フリーザー内で冷却時結晶化する褐色油として純粋な２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロラン（３．５５ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲδ４．３９（ｓ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）。

ｂ）２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール：２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（２．０５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの温無水エタノールに溶解した。室温まで冷却させたら、前記エタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この溶液を、室温で１８時間攪拌した。該溶液に、１ｍＬのＨ_２Ｏを加え、エタノールを減圧留去した。次いで白色残渣を、３０ｍＬのＨ_２Ｏと５０ｍＬのジエチルエーテルとの間で分配した。エーテルを分離し、水性溶液を、さらに２回、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、純粋な２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコールを、白色固体（１．９８ｇ、９６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲδ１．９８（ｔ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｄｔ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）。

ｃ）１−ブロモ−４−フルオロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン：水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．２２５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＮａＨを乾燥ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄した。ヘキサンをカニューレにより除去し、この処理を２回繰り返した（２×５ｍＬ）。自由流動粉末になるまでＮａＨを減圧乾燥し、Ｎ_２下に置いた。（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール（０．９７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、固体ＮａＨに滴下して加えた。Ｈ_２の発生が止んだら、この溶液を１．５時間還流した。該溶液を室温まで放冷してから、氷浴中で０℃まで冷却した。次いでクロロメチルエーテル（０．３６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温まで温めた。前記溶液を室温で１８時間攪拌してから、セライトの１ｃｍカラムを通してろ過した。セライトをＴＨＦで洗浄した（２×１０ｍＬ）。ＴＨＦろ液を合わせて、減圧蒸発させると、純粋な１−ブロモ−４−フルオロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼンを油として得た（１．０５ｇ、９９％）。^１Ｈ ＮＭＲδ３．４９（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｄｔ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）。

ｄ）（３−クロロフェニル）（４’−フルオロ−（２’−（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）ボリン酸：１−ブロモ−４−フルオロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（１．０６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中、１．７Ｍ）（５．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。−７８℃で１０分間攪拌後、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランを加え、この溶液を、さらに０．５時間攪拌した。次いで溶液を室温まで温め、１８時間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣を４０ｍＬのＨ_２Ｏと８０ｍＬのジエチルエーテルとの間で分配した。溶液を数分間激しく攪拌してから、６Ｎ ＨＣｌで中和（ｐＨ７）した。エーテルを分離し、水性溶液を、再度エーテル（２×８０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させると黄色油（１．２２ｇ）を得た。この生成物の^１Ｈ ＮＭＲは、所望のボリン酸が形成されたことを示している。これを精製せずに次のステップに使用した。

注：前記ボリン酸は、溶出液として３：１ヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製できる。しかしながら、これは、所望の生成物のかなりの損失をもたらす。引き続く反応は、このステップにおける精製が必要ないことを示した。^１Ｈ ＮＭＲδ３．４５（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、７．０６−７．１２（２Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｔｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）。

ｅ）１−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール：ＭＯＭ保護したボリン酸（０．７０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、４６ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬの濃ＨＣｌに溶解した。この溶液を、室温で１２時間攪拌した。次いで１０ｍＬのＨ_２Ｏを加え、ＴＨＦを減圧留去した。これによって、固体の懸濁液を得た。この固体を減圧ろ過し、水（１０ｍＬ）、次いでヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。これにより、標題化合物を白色固体として得た（０．３３４ｇ、５９％）。^１Ｈ ＮＭＲδ５．３８（ｓ、２Ｈ）、７．１４−７．１９（２Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｔｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）２４７．０８、２４９．０３（３：１）；ＨＰＬＣ［保持時間（面積％）］１４．３４６分（９７．１％）。
１−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール（１２）

これは、２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランおよび１−ブロモ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼンから、実施例１１の手順に従って調製し、白色結晶生成物を得た。
５−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール（１３）

これは、２−（３−フルオロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランおよび１−ブロモ−４−クロロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼンから、実施例１１の手順に従って調製し、白色結晶生成物を得た。
３−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１４）

これは、２−（３−シアノフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランおよび１−ブロモ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼンから、実施例１１の手順に従って調製し、白色結晶生成物を得た。
１−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール（１５）

ａ）２−ブロモ−４−フルオロベンジルアルコール：２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（７．９０８ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＢＨ_３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（７２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら、滴下して加えた。泡立ちが静まったら、該溶液を、０℃でさらに０．５時間攪拌し、次いで室温まで温めた。該溶液を室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、メタノールを発泡が見られなくなるまで徐々に加え、溶液をさらに１５分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）に再度溶解した。この溶液をさらに１０分間攪拌してから溶媒を減圧留去した。残渣を数時間、高減圧（＜１ｍｍＨｇ）下さらに乾燥した。これにより、２−ブロモ−４−フルオロベンジルアルコールを、淡黄色固体として得た（７．３３ｇ、９９％）。^１Ｈ ＮＭＲδ１．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、３Ｈ）、７．０５（ｄｔ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）。

ｂ）２−ブロモ−４−フルオロ−１−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン：水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．３９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＮａＨを乾燥ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄した。ヘキサンをカニューレにより除去し、この処理を２回繰り返した（２×５ｍＬ）。自由流動粉末になるまでＮａＨを減圧乾燥し、Ｎ_２下に置いた。（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール（１．６１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、固体ＮａＨに滴下して加えた。Ｈ_２の発生が止んだら、この溶液を１時間還流した。該溶液を室温まで放冷してから、氷浴中で０℃まで冷却した。次いでクロロメチルエーテル（０．６ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温まで温めた。前記溶液を室温で１８時間攪拌してから、セライトの１．５ｃｍカラムを通してろ過した。セライトをＴＨＦで洗浄した（２×１０ｍＬ）。ＴＨＦろ液を合わせて、減圧蒸発させると、純粋な２−ブロモ−４−フルオロ−１−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼンを油として得た（１．７００ｇ、８７％）。^１Ｈ ＮＭＲδ３．４３（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄｔ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）。

ｄ）（３−クロロフェニル）（５’−フルオロ−（２’−（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）ボリン酸：２−ブロモ−４−フルオロ−１−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（１．７０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中、１．７Ｍ）（８．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。−７８℃で１５分間攪拌後、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランを加え、この溶液を、さらに０．５時間攪拌した。次いで溶液を室温まで温め、１８時間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣を５０ｍＬのＨ_２Ｏと８０ｍＬのジエチルエーテルとの間で分配した。溶液を数分間激しく攪拌してから、６Ｎ ＨＣｌで中和（ｐＨ７）した。エーテルを分離し、水性溶液を、再度エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させると橙色油（２．２７ｇ）を得た。この生成物の^１Ｈ ＮＭＲは、所望のボリン酸が形成されたことを示している。これを精製せずに次のステップに使用した。

ｅ）１−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール：ＭＯＭ保護した粗製ボリン酸（２．２７ｇ）を、４６ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬの濃ＨＣｌに溶解した。この溶液を、室温で１２時間攪拌した。次いで１０ｍＬのＨ_２Ｏを加え、ＴＨＦを減圧留去した。水性溶液を、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、生理食塩水で、中性になるまで洗浄した。前記エーテルを、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させると橙色油を得た。この粗製物を、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル５：１を用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。溶媒留去後、標題化合物（Ｒｆ＝０．６３）を、白色固体として得た（０．５１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、３３％；２ステップ）。^１Ｈ ＮＭＲδ５．３９（ｓ、２Ｈ）、７．２４−７．２９（２Ｈ）、７．４２−７．４８（２Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）２９０．９５、２９２．９７（３：１）［注：Ｍ⁻＋ギ酸］；ＨＰＬＣ［保持時間（面積％）］１４．１６２分（９７．６％）。
１−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール（１６）

ａ）２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オール：メチル−２−ブロモベンゾアート（３．４０３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ヨウ化メチルマグシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（１１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に温め、次いで１時間還流した。５０ｍＬの飽和塩化アンモニウムを加え、溶液を減圧ろ過した。分離された固体を、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦろ液を合わせて、溶媒を減圧留去した。残渣を４０ｍＬのＨ_２Ｏと６０ｍＬのジエチルエーテルとに攪拌しながら分配した。エーテルを分離し、水溶液を、エーテル（２×６０ｍＬ）でさらに２回抽出した。エーテル抽出液を合わせて、中性になるまでブラインで洗浄した。エーテルをＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて黄色油を得た。溶出液としてＣＨＣｌ_３を用い、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。溶媒の留去後、純粋な２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（Ｒｆ＝０．３３）を黄色油（２．５５ｇ、７５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲδ１．７５（ｓ、６Ｈ）、２．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）。

ｂ）１−ブロモ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）ベンゼン：水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．５７６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＮａＨを乾燥ヘキサン類（１０ｍＬ）で洗浄した。ヘキサン類をカニューレにより除去し、この処理を２回繰り返した（２×１０ｍＬ）。自由流動粉末になるまでＮａＨを減圧乾燥し、Ｎ_２下に置いた。２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（２．５５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、固体ＮａＨに滴下して加えた。Ｈ_２の発生が止んだら、この溶液を１．５時間還流した。該溶液を室温まで放冷してから、氷浴中で０℃まで冷却した。次いでクロロメチルエーテル（０．８２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温まで温めた。前記溶液を室温で１８時間攪拌してから、セライトの１ｃｍカラムを通してろ過した。セライトをＴＨＦで洗浄した（２×１５ｍＬ）。ＴＨＦろ液を合わせて、減圧蒸発させると褐色油を得た。溶出液としてヘキサン類：酢酸エチル２：１を用い、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。溶媒の留去後、純粋な１−ブロモ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）ベンゼン（Ｒｆ＝０．８２）を黄色油（１．７０ｇ、５５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲδ１．７７（ｓ、６Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄｔ、１Ｈ）、７．２８（ｄｔ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）。

ｃ）（３−クロロフェニル）（２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）フェニルボリン酸：２−ブロモ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）ベンゼン（１．７００ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中、１．７Ｍ）（８．４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。−７８℃で１５分間攪拌後、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランを加え、この溶液を、さらに０．５時間攪拌した。次いで溶液を室温まで温め、１８時間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣を５０ｍＬのＨ_２Ｏと８０ｍＬのジエチルエーテルとの間で分配した。溶液を数分間激しく攪拌してから、６Ｎ ＨＣｌで中和（ｐＨ７）した。エーテルを分離し、水性溶液を、再度エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させると橙色油（２．１３ｇ）を得た。溶出液としてヘキサン類：酢酸エチル３：１を用い、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。溶媒の留去後、純粋なボリン酸（Ｒｆ＝０．８０）を黄色油（０．８７ｇ、４２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲδ１．６１（ｓ、６Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．５５（５Ｈ）、８．０２−８．１１（３Ｈ）。

ｅ）１−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロール：ＭＯＭ保護した粗製ボリン酸（０．８７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、４６ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬの濃ＨＣｌに溶解した。この溶液を、室温で１２時間攪拌した。次いで１０ｍＬのＨ_２Ｏを加え、ＴＨＦを減圧留去した。水溶液を、ジエチルエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ブラインで中性になるまで洗浄した。前記エーテルを、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させると黄色油を得た。溶出液としてヘキサン類：酢酸エチル５：１を用い、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。溶媒留去後、標題化合物（Ｒｆ＝０．６７）を、黄色油として得た（０．２９ｇ、４１％）。^１Ｈ ＮＭＲδ１．６４（ｓ、６Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（２Ｈ）、７．４８−７．５５（２Ｈ）、８．０３（ｔｄ、１Ｈ）、８．０７−８．１１（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）３０１．０１、３０３．０２（３：１）［注：Ｍ⁻＋ギ酸］；ＨＰＬＣ［保持時間（面積％）］１５．８４７分（９２．２％）。
１−（４−クロロフェニル）−１，３［ｃ］［１，２］−オキサボロール（１７）

これは、実施例１１の手順に従って、２−（４−クロロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランおよび１−ブロモ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼンから調製して白色結晶性生成物を得た。
４−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１８）

これは、実施例１１の手順に従って、２−（４−シアノフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランおよび１−ブロモ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−ベンゼンから調製して白色結晶性生成物を得た。
４−（５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１９）

これは、実施例１１の手順に従って、２−（４−シアノフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランおよび１−ブロモ−４−フルオロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−ベンゼンから調製して白色結晶性生成物を得た。
３−（５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（２０）

これは、実施例１１の手順に従って、２−（３−シアノフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランおよび１−ブロモ−４−フルオロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−ベンゼンから調製して白色結晶性生成物を得た。
３−（６−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（２１）

これは、実施例１１の手順に従って、２−（３−シアノフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランおよび１−ブロモ−５−フルオロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−ベンゼンから調製して白色結晶性生成物を得た。
１−（３−シアノフェニル）−５，６−ジメトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール（２２）

これは、実施例１１の手順に従って、２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランおよび１−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−ベンゼンから調製して白色結晶性生成物を得た。
（４−（５−（フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニルメタンアミン（２３）

ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（メトキシメチル）−４−ブロモベンジルアミン：塩酸４−ブロモベンジルアミン（４．５４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（２５ｍＬ）および炭酸カリウム（４．２８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を、三分の一の容量に減圧濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してＮ，Ｎ−ビス（メトキシメチル）−４−ブロモベンジルアミン（５．４５ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．２６（ｓ、６Ｈ）、３．９４（ｓ、４Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。

ｂ）１−ブロモ−４−フルオロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン：２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１０．３ｇ、４５．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ；９２ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。水を注意深く加え、混合物を、約５０ｍＬに減圧濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコールを得、これを実施例１１、ステップ（ａ）と同様の方法で、そのメトキシメチルエーテルに変換して１−ブロモ−４−フルオロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（９．６４ｇ、２ステップで８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．４３（ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｔｄ、Ｊ＝８．５、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）。

ｃ）５−フルオロ−２−（メトキシメトキシメチル）フェニル］−［１，３，２］−ジオキサボロラン：これは、上記中間体から得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．４２（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｓ、４Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｔｄ、Ｊ＝８．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）。

ｄ）（４−（５−（フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニルメタンアミン：標題化合物は、Ｎ，Ｎ−ビス（メトキシメチル）−４−ブロモベンジルアミンおよび５−フルオロ−２−［（メトキシメトキシメチル）フェニル］−［１，３，２］−ジオキサボロランから得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７２（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．５（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４２（陽性）；Ｃ_１４Ｈ_１３ＢＦＮＯ＝２４１。
（３−（５−（フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニルメタンアミン（２４）

標題化合物は、実施例２３と同様の順序で塩酸３−ブロモベンジルアミンから得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７４（ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．５（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４２（陽性）；Ｃ_１４Ｈ_１３ＢＦＮＯ＝２４１。
（４−（５−（フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノール（２５）

標題化合物は、実施例１１および実施例２３に記載されたのと同様の順序で４−ブロモベンジルアルコールから得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．５６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４１（陰性）；Ｃ_１４Ｈ_１２ＢＦＯ_２＝２４２。
（３−（５−（フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノール（２６）

標題化合物は、実施例１１および実施例２３と同様の順序で３−ブロモベンジルアルコールから得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４１（陰性）；Ｃ_１４Ｈ_１２ＢＦＯ_２＝２４２。
３−（６−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェノール（２７）

標題化合物は、実施例１１および実施例２３と同様の順序で３−ブロモフェノールと２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸とから得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．３０（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２７（陰性）；Ｃ_１３Ｈ_１０ＢＦＯ_２＝２２８。
３−（５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）ピリジン（２８）

３−ブロモピリジン（７３１ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、窒素雰囲気下、室温で塩化イソプロピルマグネシウム（１ｍｏｌ／Ｌ；２．３ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。この混合物に、実施例２３、ステップ（ｃ）で得られたテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の５−フルオロ−２−［（メトキシメトキシメチル）フェニル］−［１，３，２］−ジオキサボロラン（１．１１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、このｐＨを１Ｍ塩酸でｐＨ７に調整した。次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。この混合物に、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を一晩還流した。ｐＨを、飽和重炭酸ナトリウムで７に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（７６ｍｇ、７．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．９−７．１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１４（陽性）；Ｃ_１２Ｈ_９ＢＦＮＯ＝２１３。
（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノール（２９）

ａ）１−ブロモ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン：２−ブロモベンジルアルコール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でクロロメチルメチルエーテル（４．５ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１２：１）により精製して１−ブロモ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（１１．７ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．４４（ｓ、３Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔｄ、Ｊ＝７．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）。

ｂ）２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニルボロン酸：テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中、１−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）メチルベンゼン（２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃でｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４ｍｏｌ／Ｌ；９．３ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌後、ホウ酸トリメチル（２．５ｍＬ、２２ｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。水と１Ｍ塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製して所望のボロン酸（１．４７ｇ、６９％）を得た。

ｃ）２−［（メトキシメトキシメチル）フェニル］−［１，３，２］−ジオキサボロラン：２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニルボロン酸（１．４７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４６６ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物をディーン−スターク装置中、３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して、所望のボロン酸エステル（１．５９ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．４２（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｓ、４Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｔｄ、Ｊ＝７．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。

ｄ）ビス［２−（メトキシメトキシメチル）フェニル］ボリン酸：ステップ（ａ）で得られた１−ブロモ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（１．６５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ；６．２ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌後、ステップ（ｃ）で得られた２−［（メトキシメトキシメチル）フェニル］−［１，３，２］−ジオキサボロラン（１．５９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水と１Ｍ塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、所望のボリン酸（１．８２ｇ、７７％）を得た。

ｅ）（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノール：上記化合物（１．３８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加え、この混合物を５時間還流した。混合物を、約半分の容量に減圧濃縮した。形成した沈殿物を、ろ過により採取して標題化合物（６１０ｍｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．９８（ｓ、４Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２３（陰性）；Ｃ_１４Ｈ_１３ＢＯ_２＝２２４。

（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３０）

（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノール（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．３７３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．１２５ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。３０分間攪拌後、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ；３ｍＬ）を加え、混合物を、さらに３０分間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：２）により精製し、次いでジイソプロピルエーテル／へキサンから再結晶して標題化合物（１８５ｍｇ、５５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０−７．３（ｍ、８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５２（陽性）；Ｃ_１６Ｈ_１８ＢＮＯ＝２５１。
（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）−５−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３１）

ａ）臭化２−ブロモ−５−クロロベンジル：四塩化炭素（２２０ｍＬ）中、２−ブロモ−５−クロロトルエン（１２．０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）、および２，２’−アゾビスイソ−ブチロニトリル（４６４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、各３０分間５０℃、６０℃、７０℃で攪拌、還流した。室温に冷却後、水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して臭化２−ブロモ−５−クロロベンジル（１７．１ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．５３（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。

ｂ）１−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−クロロベンゼン：上記化合物（５．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ；２０ｍＬ）を加え、混合物を２時間室温で攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して１−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−クロロベンゼン（２．３２ｇ、５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．３０（ｓ、６Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。

ｃ）（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）−５−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン：テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、１−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−クロロベンゼン（１．００ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃でｓ−ブチルリチウム（シクロ−ヘキサン中１．４Ｍ；３．６ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌後、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−［（メトキシメトキシメチル）フェニル］−［１，３，２］ジオキサ−ボロラン（８９２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌しながら室温に温めた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。ｐＨを、１Ｍ塩酸でｐＨ７に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、水と飽和重炭酸ナトリウムとを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル２：３から１：２）により精製し、次いでジイソプロピルエーテルと共に粉砕して標題化合物（３５６ｍｇ、２ステップで３１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０−７．３（ｍ、７Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８８、２８６（陽性）；Ｃ_１６Ｈ_１７Ｂ^３５ＣｌＮＯ＝２８５。
（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）−５−クロロフェニル）メタノール（３２）

ａ）２−ブロモ−５−クロロベンジルアルコール：臭化２−ブロモ−５−クロロベンジル（１２．１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）の溶液を、７０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール（１６０ｍＬ）に溶解した。この混合物に、１Ｍ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）を加え、混合物を２時間還流した。この混合物を、約半分の容量に減圧濃縮した。次いで水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンで粉砕して所望のアルコール（５．００ｇ、２ステップで５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．４７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。

ｂ）１−ブロモ−４−クロロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン：上記アルコールを、実施例１１、ステップ（ａ）と同様の様式でそのメトキシメチルエーテルに変換して１−ブロモ−４−クロロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．４３（ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。

ｃ）（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）−５−クロロフェニル）メタノール：標題化合物は、上記中間体（ｂ）および２−［（メトキシメトキシ−メチル）フェニル］−［１，３，２］−ジオキサボロランから得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．９２（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、７Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５９、２５７（陰性）；Ｃ_１４Ｈ_１２Ｂ^３５ＣｌＯ_２＝２５８。
（５−クロロ−２−（５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノール（３３）

ａ）ビス［４−クロロ−２−（メトキシメトキシメチル）フェニル］ボリン酸：１−ブロモ−４−クロロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（３．６２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４ｍｏｌ／Ｌ；１２ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のホウ酸トリメチル（７０６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水と１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル３：１〜２：１）により精製して所望の酸（８８０ｍｇ、３２％）を得た。

ｂ）（５−クロロ−２−（５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノール：標題化合物は、実施例１１、ステップ（ｅ）と同様の様式で上記化合物から、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール９：１）による精製後に得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．９３（ｓ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９５、２９３、２９１（陰性）；Ｃ_１４Ｈ_１１Ｂ^３５Ｃｌ_２Ｏ_２＝２９２。
（５−クロロ−２−（５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（３４）

標題化合物を、（５−クロロ−２−（５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノールから得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ、３Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２４、３２２、３２０（陽性）；Ｃ_１６Ｈ_１６Ｂ^３５Ｃｌ_２ＮＯ＝３１９。
１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボロール（３５）

ａ）４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸エチレングリコールエステル：２−ブロモ−５−クロロアニソール（４．４３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ（１４．１ｍＬ、１．７Ｍ；２３．９７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、ホウ酸トリメチル（２．２３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り外し、混合物を−７８℃から室温に３０分間攪拌してから、水浴で３時間攪拌した。塩酸（６Ｎ、８ｍＬ）とブラインを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発させて、４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸を８９．４％の収率（３．３３ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）で褐色固体として得た。このボロン酸を、エチレングリコール（１．１ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）とトルエン（１５０ｍＬ）とで混合した。この混合物を、Ｎ_２下で、ディーンスタークトラップの補助により２時間還流して、生成した水を除いた。室温に冷却後、この溶液を別の乾燥フラスコに移し、ロータリー蒸発させて４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸エチレングリコールエステルを８４．８％の収率（３．６ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）で褐色液として得た。

ｂ）１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］ベンゾオキサボロール：実施例１１（ａ）に記載されたとおりに得られた臭化２−（メトキシメトキシメチル）フェニル（３．９２９ｇ、１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０〜２００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ、１．７Ｍ、２０．４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸エチレングリコールエステル（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ層（３０ｍＬ）溶液を加えると、粘稠な混合物が生じた。冷浴を取り外し、混合物を−７８℃から室温に３０分間攪拌してから、水浴で３時間攪拌した。塩酸（６Ｎ、１２ｍＬ）を加え、混合物を５分間だけ攪拌した。水層を除き、ＴＨＦをロータリー蒸発させた。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）と混合し、室温で３０分間攪拌して均一溶液を得た。有機溶媒をロータリー蒸発させて、残渣を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン類と酢酸エチルとの混合溶媒（６：１、ｖ／ｖ）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、５９．８％の収率（ＡＮ−２５５１、２．６３ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）で１，３−ジヒドロ−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，１−ベンゾオキサボロールを白色固体として得た。Ｍ．ｐ．６６〜６８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｄｍ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ_１＝７．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｔ、Ｊ_１＝８．１Ｈｚ、Ｊ_２＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）および３．９０４＆３．８９８（ｓ＆ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボラール−１（３Ｈ）−イル）−５−クロロフェノール（３６）

白色固体としての１，３−ジヒドロ−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，１−ベンゾオキサボロール（ＡＮ−２５５１、０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（２５ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃でメチレンクロリド中の三臭化ホウ素溶液（１．０Ｍ、１．９３ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この混合物を、−７８℃で１時間、室温で４時間攪拌した。次いで、反応フラスコを、−７８℃に再度冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に温め、６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を蒸発させて残渣を得、酢酸エチルと混合させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン類と酢酸エチルとの混合溶媒（４：１、ｖ／ｖ）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、６７．８％の収率（０．３２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）で所望の化合物１，３−ジヒドロ−１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，１−ベンゾオキサボロールを白色固体として得た。Ｍ．ｐ．９６〜９８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ_４、３００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ、１Ｈ）および５．４１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
２−（３−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェノキシ）−５−クロロフェノール（３７）

ａ）臭化３−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）フェニル：温度計、上部冷却器付ディーン−スタークトラップおよびラバーセプタを装備した三頚フラスコに、４−クロロ−２−メトキシフェノール（１０ｇ、６３．０５ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロロベンゼン（１４．８８ｇ、６３．０５ｍｍｏｌ）、銅粉（０．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、混合物を攪拌し、２２０〜２３０℃まで徐々に加熱し、この温度で１時間維持した。室温に冷却後、メチレンクロリドを加え、混合物をろ過した。ろ液を１０％ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン類とＥｔＯＡｃとの混合溶媒（６：１、ｖ／ｖ）で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、１５．６％の収率（３．０９ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）で臭化３−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）フェニルを液体−固体混合形態として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ７．２９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ_１＝８．４Ｈｚ、Ｊ_２＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ、１Ｈ）、および３．７５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

ｂ）臭化３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル：実施例３７に用いられた脱メチル化法を、臭化３−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）フェニルから臭化３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ）フェニルの合成に適応させた。粗製物を、ヘキサン類とＥｔＯＡｃとの混合溶媒（６：１、ｖ／ｖ）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、１００％の収率で臭化３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ）フェニルを白色固体として得た。Ｍ．ｐ．６３〜６５℃；ＭＳ（ＥＳＩ、陰性）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ−１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．９７（ｍ、２Ｈ）、および６．８９−６．８２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。

ｃ）臭化３−（４−クロロ−２−メトキシメトキシフェノキシ）フェニル：実施例１１（ａ）に用いられたメトキシメチル保護法を、臭化３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ）フェニルから臭化３−（４−クロロ−２−メトキシメトキシフェノキシ）フェニルの合成に適応した。粗製物を、ヘキサン類と酢酸エチルとの混合溶媒（５：１、ｖ／ｖ）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、８４．５％の収率で臭化３−（４−クロロ−２−メトキシメトキシフェノキシ）フェニルを無色油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ７．３３−７．０１（ｍ、６Ｈ）、６．８９−６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）および３．２１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

ｄ）２−（３−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェノキシ）−５−クロロフェノール：臭化２−（メトキシメトキシ）メチルフェニルおよび４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸エチレングリコールエステルから実施例３６の調製に用いられた方法を、臭化３−（４−クロロ−２−メトキシメトキシフェノキシ）フェニルおよび２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニルボロン酸エチレングリコールエステルからの標題化合物の合成に適応した。粗製物を、ヘキサン類とＥｔＯＡｃとの混合溶媒（４：１、ｖ／ｖ）で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた固体を、ｎ−ペンタンおよびヘキサン類（５０：５０、ｖ／ｖ）で洗浄して、２８．５％の収率で１，３−ジヒドロ−１−［３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］−２，１−ベンゾオキサボロールを白色固体として得た。Ｍ．ｐ．１１５〜１１７℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ_４、３００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ_１＝８．１Ｈｚ、Ｊ_２＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ_１＝８．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）および５．３５（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。あるいは、標題化合物は、臭化３−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）フェニルのリチウム交換に次いで２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニルボロン酸エチレングリコールエステルと反応させることにより調製し、標題化合物の対応するメチル化類縁体を得ることができる。この類縁体の脱メチル化により、所望の標題化合物を生成させることができる。
４−（（３−（５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メチル）モルホリン（３８）

標題化合物は、実施例２７で得られた（３−（５−（フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノールおよびモルホリンから得られた。それをエーテルに溶解し、メタノール中０．２５Ｍフマル酸溶液で処理した。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルと共に粉砕して、標題化合物をフマル酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ２．４１（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３−７．５（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．６，６．５Ｈｚ、１Ｈ）：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１２（陽性）；Ｃ_１８Ｈ_１９ＢＦＮＯ_２＝３１１。
（３−（５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）フェニル）−メチル８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボキシレート（３９）

ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、実施例２７の（３−（５−（フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−イル）−フェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（１５６ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１５９ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１２ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０１ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標題化合物（９２ｍｇ、５４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．２（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１−８．２（ｍ、３Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０（ｓ、１Ｈ）：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（陽性）、４１２（陰性）；Ｃ_２４Ｈ_１７ＢＦＮＯ_４＝４１３。
１−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］アザボロール（４０）

ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（メトキシメチル）−２−ブロモベンジルアミン：塩酸２−ブロモベンジル−アミン（４．８５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（２５ｍＬ）および炭酸カリウム（４．２８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を三分の一の容量に減圧蒸発させた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、Ｎ，Ｎ−ビス（メトキシメチル）−２−ブロモベンジルアミン（５．７６ｇ、定量的）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．２８（ｓ、６Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）、７．１２（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔｄ、Ｊ＝７．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）。

ｂ）３−クロロフェニル２−［Ｎ，Ｎ−ビス（メトキシメチル）アミノメチル］フェニルボリン酸：上記化合物の（２．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４ｍｏｌ／Ｌ；１０ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌後、混合物にテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の３−クロロフェニル−［１，３，２］−ジオキサボロラン（１．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。水と１Ｍ塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、３−クロロフェニル２−［Ｎ，Ｎ−ビス（メトキシメチル）アミノメチル］フェニルボリン酸（２．５７ｇ、７７％）を得た。

ｃ）１−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］アザボロール：上記化合物（１．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（２７ｍＬ）溶液に、濃塩酸（３ｍＬ）を加え、この混合物を一晩還流した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール９：１）により精製して標題化合物（５５０ｍｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９−４．２（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０−７．３（ｍ、７Ｈ）。
１−（３−クロロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］−オキサボレピン（４１）

ａ）３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オール：３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸（４．９８９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＢＨ_３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら滴下により加えた。激しい発泡が静まったら、溶液を０℃でさらに０．５時間攪拌してから室温に温めた。溶液を室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解した。メタノールを、発泡が見られなくなるまでこの溶液に徐々に加え、溶液をさらに１５分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を再度メタノール（１００ｍＬ）に溶かした。この溶液を１０分間攪拌してから、溶媒を減圧留去した。残渣を、高度真空（＜１ｍｍＨｇ）下でさらに数時間乾燥した。これにより、純粋な３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オールを黄色油（４．５４ｇ、９７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ１．９０（ｔｔ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）。

ｂ）１−ブロモ−２−（２−（メトキシメトキシ）プロピル）ベンゼン：３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（２．１２３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、室温で５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。次にジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（０．８２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）とを加え、溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、分液ロートに注いでＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）に次いでブライン（１×２０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させて純粋な１−ブロモ−２−（２−メトキシメトキシ）プロピル）ベンゼンを黄色油（２．４５ｇ、９６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ１．９２（ｔｔ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）。

ｃ）１−（３−クロロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボレピン：２−ブロモ−２−（３−メトキシメトキシプロピル）ベンゼン（１．２１２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ）（６．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、この溶液に徐々に加えた。−７８℃で１５分間攪拌後、２−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランを加え、溶液をさらに０．５時間攪拌した。次に溶液を室温に温め、１８時間攪拌した。次いで５ｍＬの濃ＨＣｌを加え、溶液を室温でさらに２４時間攪拌した。次いで１０ｍＬのＨ_２Ｏを加え、ＴＨＦを減圧留去した。水溶液を、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、中性になるまでブラインで洗浄した。このエーテルをＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、橙色油を得た。溶出液としてヘキサン類：酢酸エチル５：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより粗製物を精製した。溶媒留去後、標題化合物（Ｒｆ＝０．８２）を、黄色油（０．４８０ｇ、４０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ２．１８（ｔｔ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．２９−７．３６（２Ｈ）、７．４０−７．４９（３Ｈ）、７．７３（ｔｄ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）分子イオンは観測されず；ＨＰＬＣ［保持時間（面積％）］１５．５７３分（９６．９％）。
１−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボリニン（４２）

ａ）２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン：３−クロロフェニルボロン酸（３．０４１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、７５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。エチレングリコール（１．３２３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間還流した。溶液を冷却し、ＴＨＦを減圧留去した。残渣を、時折加熱しながら高度真空（＜１ｍｍＨｇ）下でさらに乾燥して、過剰のエチレングリコールとＴＨＦを除去した。これにより、純粋な２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（３．５５ｇ、１００％）が褐色油として得られ、フリーザー中冷却すると固化した。^１Ｈ ＮＭＲ δ４．３９（ｓ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）。

ｂ）１−ブロモ−２−（２−（メトキシメトキシ）エチル）ベンゼン：水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．９６６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＮａＨを乾燥ヘキサン類（１０ｍＬ）で洗浄した。ヘキサン類をカニューレにより除去し、この処理を２回繰り返した（２×１０ｍＬ）。自由流動粉末になるまでＮａＨを減圧乾燥し、Ｎ_２下に置いた。２−（２−ブロモフェニル）エタノール（４．０１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、固体ＮａＨに滴下して加えた。Ｈ_２の発生が止んだら、この溶液を１時間還流した。該溶液を室温まで放冷してから、氷浴中で０℃に冷却した。次いでクロロメチルメチルエーテル（１．５２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温まで温めた。前記溶液を室温で１８時間攪拌してから、セライトの１．５ｃｍカラムを通してろ過した。セライトをＴＨＦで洗浄した（２×１５ｍＬ）。ＴＨＦのろ液を合わせて、減圧蒸発させると純粋なメトキシメトキシエーテルを油（４．６４ｇ、９５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲδ３．０６（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｔ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｄｔ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）。

ｃ）（３−クロロフェニル）（２’−（２−（メトキシメトキシ）エチル）フェニル）ボリン酸：１−ブロモ−２−（２−（メトキシメトキシ）エチル）ベンゼン（２．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、５０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ）（１１．７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。−７８℃で１５分間攪拌後、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランを加え、この溶液を、さらに０．５時間攪拌した。次いで溶液を室温まで温め、１８時間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣を５０ｍＬのＨ_２Ｏと８０ｍＬのジエチルエーテルとの間で分配した。溶液を数分間激しく攪拌してから、６Ｎ ＨＣｌで中和（ｐＨ＝７）した。エーテルを分離し、水性溶液を、再度エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させると橙色油（２．８３ｇ）を得た。生成物の^１Ｈ ＮＭＲは、所望のボリン酸が形成していることを示した。これを精製せずに次のステップに用いた。

ｄ）１−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボリニン：ＭＯＭ保護した粗製ボリン酸（２．８３ｇ）を、４６ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬの濃ＨＣｌに溶解した。この溶液を、室温で１２時間攪拌した。次いで１０ｍＬのＨ_２Ｏを加え、ＴＨＦを減圧留去した。水溶液を、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ブラインで中性になるまで洗浄した。前記エーテルを、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させると橙色油（２．５ｇ）を得た。溶出液としてヘキサン類：酢酸エチル５：１を用い、この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。溶媒留去後、純粋な生成物（Ｒｆ＝０．６６）を、黄色油（０．６００ｇ、２７％；２ステップ）として得た。１Ｈ ＮＭＲδ３．０３（ｔ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．３９（２Ｈ）、７．４４−７．５０（２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ⁻）２４３．０１；ＨＰＬＣ［保持時間（面積％）］１４．６２３分（９６．８％）。

Claims (69)

1. 式１
   

   

   
   （式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｍは、酸素、硫黄およびＮＲ^＊＊から選択され、
   式中、Ｒ^＊は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
   式中、Ｒ^＊＊は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
   式中、Ａは、ＣＨ、ＣＲ^１、またはＮであり、
   式中、Ｄは、ＣＨ、ＣＲ^２、またはＮであり、
   式中、Ｅは、ＣＨ、ＣＲ^３、またはＮであり、
   式中、Ｇは、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、
   窒素の組合せ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）は、０〜３であり、
   式中、Ｊは、（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０から２）またはＣＨＲ^５であり、
   式中、Ｗは、（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０から１）、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）またはＣＨＲ^６であり、
   式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロアルキル、アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＨ（ｐ＝１から３）、ハロゲン、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ_２−アルキル、Ｓ−アリール、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１８Ｒ^１９（式中、Ｒ^１８およびＲ^１９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアルカノイルから選択される）（ｑ＝０から２）、アルコキシ、ＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＮＯ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＯＨ、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、縮合置換または非置換アリール、縮合置換または非置換ヘテロアリールよりなる群から選択され、
   式中、Ｒ^５は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
   式中、Ｒ^６は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される）
   の構造を有する、
   その塩類、特に製薬的に許容できる全ての塩類を含む、化合物。
2. Ｍが、酸素である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｍが、硫黄である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｍが、ＮＲ^＊＊である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^＊が、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^＊が、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^＊が、置換または非置換アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
8. 前記アルケニルが、下記構造
   

   

   
   （式中、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ（ｒは１から３）、ＣＨ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１（式中、Ｒ^２ｏおよびＲ^２１は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択される）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２よりなる群から選択される）
   を有する、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^＊が、置換または非置換アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
10. 前記アルキニルが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｒ^７は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ（ここで、ｒ＝１から３）、ＣＨ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１（式中、Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択される）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２よりなる群から選択される）
    を有する、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ^＊が、置換または非置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
12. 前記アリールが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｓＯＨ（ここで、ｓ＝１から３）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^２２Ｒ^２３（式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルカノイルから選択される）（ｔ＝０から２）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換オキサゾリジン−２−イルよりなる群から選択される）
    を有する、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ^＊が、置換または非置換アラルキルである、請求項１に記載の化合物。
14. 前記アラルキルが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｓＯＨ（ここで、ｓ＝１から３）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^２２Ｒ^２３（式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアルカノイルから選択される）（ｔ＝０から２）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換オキサゾリジン−２−イルよりなる群から選択される）
    を有する、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ^＊が、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
16. 前記ヘテロアリールが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｘ＝ ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ^１７（式中、Ｒ^１７＝Ｈ、アルキル、アリールまたはベンジルである）、Ｏ、またはＳであり、
    式中、Ｙ＝ＣＨまたはＮであり、
    式中、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｕＯＨ（ここで、ｕ＝１から３）、（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^２４Ｒ^２５（式中、Ｒ^２４およびＲ^２５は、それぞれ独立して、水素アルキルおよびアルカノイルから選択され、ここで、ｖ＝０から３）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２よりなる群から選択される）
    を有する、請求項１５に記載の化合物。
17. 化合物１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４の構造を有する化合物。
18. 製薬的に許容できる担体に、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
19. 製薬的に許容できる担体に、請求項１７に記載の化合物を含む組成物。
20. 細菌を、式１
    

    

    
    （式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｍは、酸素、硫黄およびＮＲ^＊＊から選択され、
    式中、Ｒ^＊は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
    式中、Ｒ^＊＊は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
    式中、Ａは、ＣＨ、ＣＲ^１、またはＮであり、
    式中、Ｄは、ＣＨ、ＣＡ^２、またはＮであり、
    式中、Ｅは、ＣＨ、ＣＲ^３、またはＮであり、
    式中、Ｇは、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、
    窒素の組合せ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）は、０〜３であり、
    式中、Ｊは、（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０から２）またはＣＨＲ^５であり、
    式中、Ｗは、（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０から１）、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）またはＣＨＲ^６であり、
    式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロアルキル、アルキル、（ＣＨ_２）_ｐ０Ｈ（ｐ＝１から３）、ハロゲン、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ０_２−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ０_２−アルキル、Ｓ−アリール、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１８Ｒ^１９（式中、Ｒ^１８およびＲ^１９は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルカノイルから選択される）（ｑ＝０から２）、アルコキシ、ＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＮＯ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＯＨ、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、縮合置換または非置換アリール、縮合置換または非置換ヘテロアリールよりなる群から選択され、
    式中、Ｒ^５は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
    式中、Ｒ^６は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される）
    の構造を有する、その塩類、特に製薬的に許容できる全ての塩類を含む化合物と接触させることを含む、微生物の増殖を阻害する方法。
21. Ｍが、酸素である、請求項２０に記載の方法。
22. Ｍが、硫黄である、請求項２０に記載の方法。
23. Ｍが、ＮＲ^＊＊である、請求項２０に記載の方法。
24. Ｒ^＊が、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）である、請求項２０に記載の方法。
25. Ｒ^＊が、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）である、請求項２０に記載の方法。
26. Ｒ^＊が、置換または非置換アルケニルである、請求項２０に記載の方法。
27. 前記アルケニルが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ（ここで、ｒは１から３）、ＣＨ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１（式中、Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択される）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２よりなる群から選択される）
    を有する、請求項２６に記載の方法。
28. Ｒ^＊が、置換または非置換アルキニルである、請求項２０に記載の方法。
29. 前記アルキニルが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｒ^７は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ（ここで、ｒ＝１から３）、ＣＨ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１（式中、Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択される）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２よりなる群から選択される）
    を有する、請求項２８に記載の方法。
30. Ｒ^＊が、置換または非置換アリールである、請求項２０に記載の方法。
31. 前記アリールが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｓＯＨ（ここで、ｓ＝１から３）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^２２Ｒ^２３（式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアルカノイルから独立して選択される）（ｔ＝０から２）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換オキサゾリジン−２−イルよりなる群から選択される）
    を有する、請求項３０に記載の方法。
32. Ｒ^＊が、置換または非置換アラルキルである、請求項２０に記載の方法。
33. 前記アラルキルが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｓＯＨ（ここで、ｓ＝１から３）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^２２Ｒ^２３（式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアルカノイルから選択される）（ｔ＝０から２）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換オキサゾリジン−２−イルよりなる群から選択される）
    を有する、請求項３２に記載の方法。
34. Ｒ^＊が、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２０に記載の方法。
35. 前記ヘテロアリールが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｘ＝ ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ^１７（式中、Ｒ^１７＝Ｈ、アルキル、アリールまたはベンジルである）、Ｏ、またはＳであり、
    式中、Ｙ＝ＣＨまたはＮであり、
    式中、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｕＯＨ（ここで、ｕ＝３まで）、（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^２４Ｒ^２５（式中、Ｒ^２４およびＲ^２５は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルカノイルから選択され、ｖ＝０から３）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２よりなる群から選択される）
    を有する、請求項３４に記載の方法。
36. 前記化合物が、化合物１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４の構造を有する、請求項１８に記載の方法。
37. 前記接触を、インビボで行う、請求項１８に記載の方法。
38. 患者に請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、微生物性疾患に悩む患者における微生物性疾患を治療する方法。
39. 前記微生物が、細菌である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記細菌が、グラム陽性菌である、請求項３９に記載の方法。
41. 前記グラム陽性菌が、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、バチルス種、マイコバクテリウム種、コリネバクテリウム種（プロピオン酸菌種）、クロストリジウム種、放線菌種、エンテロコッカス種およびストレプトミセス種よりなる群から選択されるメンバーである、請求項４０に記載の方法。
42. 前記細菌が、グラム陰性菌である、請求項３９に記載の方法。
43. 前記グラム陰性菌が、アシネトバクター種、ナイセリア種、シュードモナス種、ブルセラ種、アグロバクテリウム種、ボルデテラ種、大腸菌種、赤痢菌種、エルシニア種、サルモネラ種、クレブシエラ種、エンテロバクター種、ヘモフィルス種、パスツレラ種、ストレプトバチルス種、スピロヘータ種、カンピロバクター種、ビブリオ種およびヘリコバクター種よりなる群から選択されるメンバーである、請求項４２に記載の方法。
44. 前記細菌が、座瘡プロピオンバクテリウム、黄色ブドウ球菌；表皮ブドウ球菌、腐性ブドウ球菌；化膿連鎖球菌；ストレプトコッカス・アガラクティエ；肺炎球菌；エンテロコッカス・フェカリス；エンテロコッカス・フェシウム；炭疽菌；マイコバクテリウム・アビウム−イントラセルラー、結核菌、アシネトバクター・バウマニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）；ジフテリア菌；ウェルシュ菌；ボツリヌス菌；破傷風菌；淋菌；髄膜炎菌；緑膿菌；レジュネラ・ニューモフィラ菌；大腸菌；ペスト菌；インフルエンザ菌；ピロリ菌；カンピロバクター・フィタス；カンピロバクター・ジェジュニ；コレラ菌；腸炎ビブリオ；トレポメナ・パリダム；イスラエル放線菌；発疹チフスリケッチア；斑点熱リケッチア；トラコーマクラミジア；オウム病クラミジア；ウシ流産菌；アグロバクテリウムチュメファシエンス；および野兎病菌よりなる群から選択されるメンバーである、請求項３９に記載の方法。
45. 前記化合物が、化合物１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４の構造を有する、請求項３８に記載の方法。
46. ウィルスを、式１
    

    

    
    （式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｍは、酸素、硫黄およびＮＲ^＊＊から選択され、
    式中、Ｒ^＊は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
    式中、Ｒ^＊＊は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
    式中、Ａは、ＣＨ、ＣＲ^１、またはＮであり、
    式中、Ｄは、ＣＨ、ＣＲ^２、またはＮであり、
    式中、Ｅは、ＣＨ、ＣＲ^３、またはＮであり、
    式中、Ｇは、ＣＨ、ＣＲ^４、またはＮであり、
    窒素の組合せ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）は、０〜３であり、
    式中、Ｊは、（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０から２）またはＣＨＲ^５であり、
    式中、Ｗは、（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０から１）、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）またはＣＨＲ^６であり、
    式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロアルキル、アルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＨ（ｐ＝１から３）、ハロゲン、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ_２−アルキル、Ｓ−アリール、（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１８Ｒ^１９（式中、Ｒ^１８およびＲ^１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、およびアルカノイルから選択される）（ｑ＝０から２）、アルコキシ、ＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＮＯ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＯＨ、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、縮合置換または非置換アリール、縮合置換または非置換ヘテロアリールよりなる群から選択され、
    式中、Ｒ^５は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
    式中、Ｒ^６は、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される）
    の構造を有する、
    その塩類、特に製薬的に許容できる全ての塩類を含む、化合物と接触させることを含む、ウィルス増殖を阻害する方法。
47. Ｍが、酸素である、請求項４６に記載の方法。
48. Ｍが、硫黄である、請求項４６に記載の方法。
49. Ｍが、ＮＲ^＊＊である、請求項４６に記載の方法。
50. Ｒ^＊が、置換または非置換アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）である、請求項４６に記載の方法。
51. Ｒ^＊が、置換または非置換シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）である、請求項４６に記載の方法。
52. Ｒ^＊が、置換または非置換アルケニルである、請求項４６に記載の方法。
53. 前記アルケニルが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ（ｒ＝１から３）、ＣＨ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１（式中、Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択される）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２よりなる群から選択される）
    を有する、請求項５２に記載の方法。
54. Ｒ^＊が、置換または非置換アルキニルである、請求項４６に記載の方法。
55. 前記アルキニルが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｒ^７は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＨ（ｒ＝１から３）、ＣＨ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１（式中、Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択される）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２よりなる群から選択される）
    を有する、請求項５４に記載の方法。
56. Ｒ^＊が、置換または非置換アリールである、請求項４６に記載の方法。
57. 前記アリールが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｓＯＨ（ｓ＝１から３）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^２２Ｒ^２３（式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアルカノイルから選択される）（ｔ＝０から２）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換オキサゾリジン−２−イルよりなる群から選択される）
    を有する、請求項５６に記載の方法。
58. Ｒ^＊が、置換または非置換アラルキルである、請求項４６に記載の方法。
59. 前記アラルキルが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｓＯＨ（ｓ＝１から３）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^２２Ｒ^２３（式中、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアルカノイルから選択される）（ｔ＝０から２）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換オキサゾリジン−２−イルよりなる群から選択される）
    を有する、請求項５８に記載の方法。
60. Ｒ^＊が、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項４６に記載の方法。
61. 前記ヘテロアリールが、下記構造
    

    

    
    （式中、Ｘ＝ ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ^１７（式中、Ｒ^１７＝Ｈ、アルキル、アリールまたはベンジルである）、Ｏ、またはＳであり、
    式中、Ｙ＝ＣＨまたはＮであり、
    式中、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｕＯＨ（ｕ＝１から３まで）、（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^２４Ｒ^２５（式中、Ｒ^２４およびＲ^２５は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルカノイルから選択され、ｖ＝０から３）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２よりなる群から選択される）
    を有する、請求項６０に記載の方法。
62. 前記化合物が、化合物１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４の構造を有する、請求項４６に記載の方法。
63. 前記接触を、インビボで行う、請求項４６に記載の方法。
64. 前記ウィルスが、Ａ型〜Ｂ型肝炎、黄熱病、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス１および２、アデノウィルス、ノーウォークウィルス、単純ヘルペスウイルス１および２、サイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）、水痘帯状疱疹、エプスタイン・バーウイルス、および他のヘルペスウィルス類よりなる群から選択されるメンバーである、請求項４６に記載の方法。
65. 患者に請求項４６に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ウィルス性疾患に悩む患者におけるウィルス性疾患を治療する方法。
66. 前記ウィルスが、Ａ型〜Ｂ型肝炎、黄熱病、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス１および２、アデノウィルス、ノーウォークウィルス、単純ヘルペスウイルス１および２、サイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）、水痘帯状疱疹、エプスタイン・バーウイルス、および他のヘルペスウィルス類よりなる群から選択されるメンバーである、請求項６５に記載の方法。
67. 前記化合物が、化合物１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４の構造を有する、請求項６５に記載の方法。
68. 請求項１に記載の化合物を合成する方法。
69. 請求項１７に記載の化合物を合成する方法。