KR20070026330A - 가수분해내성보론 함유 치료화합물 및 그 사용방법 - Google Patents

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커크 알. 마플스
카롤린 벨링거-카와하라
쓰토무 아카마
용-캉 장
라제스워 싱
비토리오 사우로
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아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

세균 또는 바이러스의 원인이 되는 질병의 치료에 쓰이는 치료제로써, 벤즈옥사보롤(benzoxaboroles), 벤즈아자보롤 및 벤즈티아보롤을 포함하는 보롤(boroles) 유도체의 조성물 및 사용방법에 관한 것이다.
또, 상기 치료제의 합성방법과 그 치료제의 조성물에 관한 것이다.
세균, 바이러스, 치료제, 보롤, 조성물.

Description

가수분해내성보론 함유 치료화합물 및 그 사용방법{HYDROLYTICALLY-RESISTANT BORON-CONTAINING THERAPEUTICS AND METHODS OF USE}
본 발명은 선택성 치료활성도를 가진 새로운 화합물 및 조성물, 상기 화합물의 제조방법, 상기 제조방법에서 사용되는 합성 중간체 및 의학적 치료가 필요할 때 사람 또는 다른 포유동물의 치료방법에 관한 것이다.
여러 가지의 치료욕구에 의해 새로운 등급의 분자량이 작은 효과인자(화합물)(effectors)의 발견으로 인하여 20세기의 의학에서는 상당한 진보가 계속되었다.
여기서, 본 출원의 발명자들은 여러 가지가 있으나, 선택적으로 약리활성이 있는 보론 함유 화합물의 실체에 대하여 설명한다.
현대 의학의 하나의 특징은 세균감염 또는 균류감염과 관련된 이병률 및 사망률의 감소(감퇴)에 있다. 그러나, 종래의 항생제(또는 항생물질)의 오용(misuse)과 감염세균집단의 자연도태(natural selection)결과, 대부분의 세균감염제에 의한 약물저항성의 저항 정도를 대부분 항생제에 의해 변화시켰다.
MRSA(Multidrug-Resistant Staph A)등 위중한 경우, 1종 또는 수종의 항생물질만이 일반적으로 유효하다.
또, 면역결핍증후군이 존재하여 집중적 항생물질치료를 필요로 하는 기회감염(opportunistic infections)이 추가로 발생한다. 바이러스는 동물 및 사람의 여러 가지의 질병과 밀접한 관계가 있다.
여러 가지의 다수의 접근방법은 헤르페스바이러스(herpes viruses)1 및 2(HSV-1 및 HSV-2), 인플루엔자 바이러스 A, B 및 C, 파라인플루엔자 바이러스 1-4, 신시티알 바이러스(syncitial virus), 엡스타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus), 리노바이러스(rhinoviruses), 인간면역부전바이러스(human immunodeficiency viruses)(HIV), 폴리오바이러스(polio viruses), 콕삭키바이러스(coxsackie viruses), 에코바이러스(echoviruses), 풍진바이러스(rubella virus), 바리셀라-대상포진바이러스(varicella-zoster virus), 신경피부시각 바이러스(neurodermatropic virus), 마마바이러스(variola virus), 사이토메가로바이러스(cytomegalovirus), 간염(hepatitis)A, B 및 C 바이러스, 파포바이러스(papoviruses), 광견병바이러스(rabies virus), 황열바이러스(yellow fever virus), 뎅기열바이러스(dengue virus), 웨스트나일바이러스(West Nile virus) 및 사스바이러스(SARS virus)를 포함하나, 한정되지 않은 이들의 병원체(pathogens)를 상대로 하여 항쟁(combat)하는 것을 제안한 바 있다.
항 바이러스성 화합물의 개발에 있어서 하나의 접근방법에서는 감염된 숙주세포에서 정상 바이러스의 대사 및 복제에 간섭하는 화합물을 식별하도록 하는 데 있다.
새로운 보린산에스테르 화합물을 선별(screening)할 때, 본 발명자들은 이들 화합물 중 수종화합물이 세포배양 아세이 시스템(assay systems)에서 항바이러스성 활성을 나타낸다는 것을 확인하였다.
바이러스성 질병을 치료하는데 현재 사용하고 있는 다수의 기존 화합물은 메카니즘을 저항(방해)하며, 제조코스트가 고가이고, 환자를 적합하게 치료하지 않거나, 부작용이 있었다.
따라서, 바이러스의 병원성 작용(pathogenic action)을 차단하거나, 바이러스 복제를 억제하며 바이러스를 박살(killing)하도록 작용하는 새로운 화합물의 요구가 계속해서 존재하였다.
바이러스 카테고리 관련된 인체감염
RNA 바이러스
피코르나 바이러스과(科) (Picornaviridae) 폴리오(POLIO) 인체간염 A 인체리노바이러스(Human rhinovirus)
토가바이러스과 및 플라비바이러스과(Togaviridae and Flaviviridae) 풍진(Rubella-German measles) 황열(yellow fever)
코로나바이러스과 (coronaviridae) 인체 호흡기 코로나바이러스(HCV) 중증 급성 호흡기 증후군(SAR)
랍도바이러스과 (Rhabdoviridae) 광견병바이러스(Lyssavirus)-광견병(Rabies)
파라믹소바이러스과 (Paramyxoviridae) 파라믹소바이러스속-유행성귀밑샘염(Mumps) 모르빌리바이러스속(Morbillivirus)-홍역 뉴모바이러스속(Pneumovirus)-호흡기신시티알바이러스
오르토믹소바이러스과 (Orthomyxoviridae) 인플루엔자(Influenza)A-C
부니야바이러스과 (Bunyaviridae) 부니야바이러스속(Bunyavirus)-분얌베라 (Bunyamwera)(BUN) 한타바이러스속(Hantavirus)-한탄(Hantaan)(HTN) 나이레바이러스속(Nairevirus)-크리미안-콩고출혈열(Crimean-Congo hemorrhagic fever(CCHF) 플레보바이러스속(Phlebovirus)-모래파리 열(SFN) 우우쿠바이러스속(Uukuvirus)-우우쿠니에미 (Uukuniemi)(UUK) 리프트밸리열(Rift Valley Fever)(RVFN)
아레나바이러스과 (Arenaviridae) 주닌(Junin)-아르젠틴 출혈열 마추포(Machupo)-볼리비아 출혈열 랏사(Lassa)-랏사열(Lassa fever) LCM-무균성림프구성맹락수막염 (aseptic lymphocyctic choriomeningitis)
레오바이러스과 (Reoviridae) 로토바이러스속(Rotovirus) 레오바이러스속(Reovirus) 오르비바이러스속(orbivirus)
레트로바이러스과 (Retroviridae) 인체면역결핍바이러스 1(HIV-1) 인체면역결핍바이러스 2(HIV-2) 원숭이면역결핍바이러스 (SIV)
DNA 바이러스
파포바바이러스과 (Papovaviridae) 신장에 있는 소아바이러스 (Pediatric viruses that reside in kidney)
아데노바이러스과 (Adenoviridae) 사람호흡곤란(Human respiratory distress)및 일부 심재성 안간염(deep-seated eye infections)
파르보바이러스과 (parvoviridae) 사람위장관곤란 (Human gastro-intestina distress)(노르워크바이러스: Norwalk virus)
헤르페스바이러스 (Herpesviridae) 헤르페스심플렉스바이러스1 (Herpes simplex virus)(HSV-1) 헤르페스심플렉스바이러스2 (Herpes simplex virus)(HSV-2) 사람사이토메갈로바이러스(HCMV) 바리셀라포진바이러스 (varicella Zoster virus)(VZV) 엡스타인-바르바이러스(Epstein-Barr virus)(EBV) 사람헤르페스바이러스(HHV6)
폭스바이러스 (Poxviridae) 오르토 포르바이러스는 마마(smallpox)의 아속이다.(sub-genus)
헤파드나바이러스과 (Hepadnaviridae) 간염 B 바이러스(HBV) 간염 C 바이러스(HCV)
보론함유 화합물은 이와 같은 원자를 포함하는 유기합성기술이 발전됨에 따라 지난 수년간에 걸쳐 치료제로써 기술적 관심이 높아지고 있다[명백해진 보론치료, Groziak,M.P.; American Journal of Therapeutics(2001)8,321-328].
가장 괄목할 만한 보론 함유치료제에는 다발성 골수종(multiple myeloma)의 치료에 대하여 최근에 착수한 보론산보르테조미브(boronic acid bortezomib)가 있다.
이와 같은 획기적 진전은 의약 제제로써 보론함유 화합물의 사용 가능성을 나타낸 다.
보론함유화합물은 제초제[제초제로서 유기붕소 화합물,Airs,R.S.;(1957), DE 101697 19571003], 보론 중성자 포획요법(boron neutron capture therapy) [Molecular Design and Synthesis of B-10 Carriers for Neutron Capture Therapy, Yamamoto, Y.;Pure Appl. Chem.,(1991)63, 423-426], 세린 프로테아제 억제(serine protease inhibition)[Borinic acid inhibitors as probes of the factors involved in binding at the active sites of subtilisin Carlsberg and α-chymotrypsin. Simpelkamp, J.;Jones,J.B.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,(1992), 2(11), 1391-4],[Design, Synthesis and Biological Evaluation of Selective Boron-containing Thrombin Inhibitors. Weinand, A.; Ehrhardt, C.; Metternich, R.; Tapparelli, C.;Bioorganic and Medicinal Chemistry,(1999), 7, 1295-1307], 아세틸콜린에스테라아제 억제[New, specific and reversible bifunctional alkylborinic acid inhibitor of acetylcholinesterase. Koehler, K.A.; Hess, G.P.;Biochemistry(1974), 13, 5345-50]및 항균제[Boron-Containing Antibacterial Agents; Effects on Growth and Morphology of Bacteria Under Various Culture Conditions. Bailey, P.J.; Cousins, G.; Snow, G.A.; and White. A.J.; Antimicrobial Agents and Chemotherapy,(1980), 17, 549-553]를 포함하는 여러 가지의 생물학적 활성을 가짐을 나타내었다.
항균활성을 가진 보론함유 화합물은 2종의 주분류, 즉 1960년대 이후 공지된 디아자보리닌(diazaborinines)과 디티에닐보린산 복합체로 세분할 수 있다.
위 주분류에서 후자분류 화합물이 개발되어, 이들의 화합물에는 잠재적인 항균활성을 가진 다수의 다른 디아릴보린산 복합체가 포함된다.[Preparation of diarylborinic acid esters as DNA methyl transferase inhibitors. Benkovic, S.J.; Shapiro, L.; Baker, S.J.; Wahnon, D.C.; Wall, M.; Shier, V.K.; Scott, C.P.; Baboval, J.; PCT Int. Appl.(2002), WO 2002044184].
상기 특허문헌(Benkovic 등)명세서에서 기재되어있는 합성개발방법(synthetic developments)에 의해 종래에 불가능하였던 비대칭이치환(disubstituted)보린산 복합체를 형성하도록 하였다.
이와 같이, 새롭고, 더 효과적인 항생물질 화합물, 특히 현재 이용될 수 있는 요법에 저항성이 있는 간염병 또는 전염병 치료에 대한 상기화합물의 의료기술에서 그 화합물이 계속 필요하였다.
하나의 국면에서, 이 발명은 보론을 함유한 치료화합물에 관한 것이다. 이들의 화합물에는 벤즈옥사보롤, 벤즈아자보롤, 벤즈티아보롤 및 관련 동족체를 포함하는 구조를 가진다.
이들의 화합물은 또 세균성, 진균성 또는 바이러스성 병인(etiology)을 가진 질병을 치료하기 위하여, 동물, 특히 바람직하게는 건강상태가 면역 타협 또는 쇠약상태 하에 있는 사람에 대하여 투여할 수 있는 의약조성물로 구성한다.
바람직한 예에서 이 발명의 화합물은 여기서 설명한 바와 같은 바람직한 치환기를 가진 다음 식 1에 의해 나타낸 구조체를 가진 화합물이다.
이 발명은 또 이들의 치료화합물의 제조방법 및 그 화합물의 의약조성물과, 상기 화합물을 치료용으로 사용하는 방법을 제공한다. 이 발명의 이들의 화합물과 의약조성물의 키트(kits)와 패키지 예(packaged embodiments)를 들어 구체적으로 설명한다. 이 발명은 또 여기서 설명한 화합물을 사용하여 여러 가지의 의학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
이 발명은 치료제(therapeutic agents), 더 구체적으로는 항세균성, 항진균성 또는 항 바이러스성 화합물로서 이들의 병원체에 의한 조건을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 화합물을 제공한다.
이 발명은 다음 식 1의 구조체를 가지며, 그 구조체의 염, 특히 의약적으로 허용할 수 있는 모든 염을 포함하는 화합물로 이루어진다.
Figure 112006032773192-PCT00001
위 식에서, B는 보론(boron)이고, M은 산소, 황 및 NR**에서 선택되며, R*은 치환 또는 비치환알킬(C1-C4), 치환 또는 비치환 시클로알킬(C3-C7), 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택되며, R**는 H, 알킬, 알킬옥시, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고,
A는 CH , CR1 또는 N이며,
D는 CH, CR2 또는 N이고,
E는 CH, CR3 또는 N이며,
G는 CH, CR4 또는 N이다.
질소(A+D+E+G)의 합은 0~3이고,
J는 (CH2)n(n은 0~2임) 또는 CHR5이며,
W는 (CH2)m(m은 0~1), C=0(카르보닐) 또는 CHR6이다.
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로알킬, 알킬, 시클로알킬, (CH2)POH (p는 1~3임),할로겐, CHO, CH=NOH, CO2H, CO2-알킬, S-알킬, SO2 -알킬, S-아릴, (CH2)qNR18R19 (여기서, R18 및 R19는 수소, 알킬 및 알카노일에서 독립적으로 선택함)(q는 0~2임), 알콕시, CF3. SCF3, NO2, SO3H, OH, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 축합치환 또는 비치환 아릴, 축합치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 각각 독립적으로 선택한다.
R5는 치환 또는 비치환 알킬(C1-C4), 치환 또는 비치환 시클로알킬(C3-C7), 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한다.
R6은 치환 또는 비치환 알킬(C1-C4), 치환 또는 비치환 시클로알킬(C3-C7), 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한다.
식1의 바람직한 예에서, M은 산소이거나, 또는 M은 황이거나 또는 M은 NR**이다. 이들 3종 중 어느 하나의 더 바람직한 예에서는 다음의 것 중 어느 하나이다.
식1의 하나의 바람직한 예에서, R*은 치환 또는 비치환 알킬(C1-C4)이다.
식1의 하나의 바람직한 예에서, R*은 치환 또는 비치환 시클로알킬(C3-C7)이다.
식1의 하나의 바람직한 예에서, R*은 치환 또는 비치환 알케닐이다.
식1의 하나의 더 바람직한 예에서, 치환 알케닐은 다음 구조를 가진다.
Figure 112006032773192-PCT00002
위 구조에서, R7, R8 및 R9는 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬,(CH2)rOH(여기서,r은 1~3임), CH2NR20R21(여기서, R20 및 R21은 수소와 알킬에서 독립적으로 선택함), CO2H, CO2알킬, CONH2, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3 및 NO2로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
식1의 하나의 바람직한 예에서, R*은 치환 또는 비치환 알키닐이다. 그 알키닐의 하나의 더 바람직한 예에서 그 치환 알키닐은 다음 구조를 가진다.
Figure 112006032773192-PCT00003
위 구조에서, R7은 위의 정의와 같다.
식 1의 하나의 바람직한 예에서, R*은 치환 또는 비치환 아릴이다. 그 아릴의 하나의 더 바람직한 예에서, 그 치환 아릴은 다음 구조를 가진다.
Figure 112006032773192-PCT00004
위 구조에서, R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, 알킬, 아릴, 치환아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)SOH(여기서, s는 1~3임), CO2H, CO2알킬, CONH2, CONH알킬, CON(알킬)2, OH, 알콕시, 아릴옥시, SH, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3, NO2,(CH2)tNR22R23 (여기서, R22 및 R23은 수소, 알킬, 알카노일에서 독립적으로 선택함)(t는 0~2임), SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NH알킬, OCH2CH2N(알킬)2, 옥사졸리딘-2-일 또는 알킬치환 옥사졸리딘-2-일로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
식1의 하나의 바람직한 예에서, R*은 치환 또는 비치환 아랄킬이다. 하나의 더 바람직한 예에서, 치환 아랄킬은 다음 구조를 가진다.
Figure 112006032773192-PCT00005
위 구조에서, R10, R11, R12, R13 및 R14는 위에서와 같은 정의를 가진다.
식1의 하나의 바람직한 예에서, R*은 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 더 바람직한 예에서, 그 헤테로아릴은 다음 구조를 가진다.
Figure 112006032773192-PCT00006
위 구조에서, X는 CH=CH, N=CH, NR17(여기서, R17은 H, 알킬, 아릴 또는 벤질이다.),O 또는 S이고, Y는 CH 또는 N이다.
R15와 R16은 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)uOH (여기서, u는 1, 2 또는 3임), (CH2)vNR24R25 (여기서, R24 및R25 는 수소, 알킬 및 알카노일에서 독립적으로 선택한다. v는 0~3이다.), CO2H, CO2알킬, CONH2, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3 및 NO2로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
또, 본 발명의 구조체는 용매 상호작용(solvent interaction)을 하도록 하여, 합성 조작을 하며 치료에 사용할 때 본 발명의 화합물에 의해 상대하는 상기 용매작용에서 유도된 원자함유구조체(식1B)를 제공한다. 상기 구조식(1B)는 루이스 산 보론센터(Lewis acidic boron center)를 가진 용매 사이에서 배위결합의 형성에 의해 생성된다. 따라서, 이와 같은 용매 복합체(식 1B)는 비교적 생물학적 활성을 가진 안정성 있는 복합물로 할 수 있다. 이와 같은 아래의 구조는 본 발명에 의해 명백하게 고려할 수 있다는 것을 알 수 있다.(여기서 R***는 H 또는 알킬임).
Figure 112006032773192-PCT00007
여기서 사용되는 다음 용어는 아래의 구체적인 의미를 가진다.
본 발명에서 "알킬", "저급알킬" 및 "C1-C6알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec -부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실 및 3-메틸 펜틸 등 탄소원자 1-6개를 가진 직쇄 또는 분기사슬 알킬기를 말한다.
본 발명에서 "알카노일"은 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 이사부타노일, 2-메틸부타노일, 4-메틸펜타노일 등 탄소원자 1~6개를 가진 직쇄 또는 분기사슬 알카노일기를 말한다.
본 발명에서"알콕시","저급알콕시" 및 "C1-C6알콕시"는 예로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec -부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸 펜톡시 등 탄소원자 1~6개를 가진 직쇄 또는 분기사슬 알콕시기를 의미한다.
본 발명에서 "할로겐"은 플루오린, 브로민, 클로린, 요오드를 의미한다.
본 발명에서 "시클로알킬", 즉 C3-C7 시클로알킬은 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등 탄소원자 3~7를 가진 시클로알킬기를 말한다. 상기 C3-C7 시클로 알킬기, 바람직하게는 C5-C7 시클로알킬기에서, 링(ring)형성 탄소원자 중 1개 또는 2개는 황, 산소 또는 질소 등 헤테로원자와 선택적으로 치환시킬 수 있다. 이와 같은 기(groups)의 예에는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 퍼히드로아제피닐, 퍼히드로옥사자피닐, 옥세파닐, 퍼히드로옥세파닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐이 있다. 질소 또는 산소에 의해 치환된 하나의 멤버(member)를 가진 C3 및 C4 시클로 알킬기에는 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐 및 옥시라닐이 있다.
본 발명에서 "아릴"은 최소 하나가 방향족이며(즉, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 펜안트릴), 예로서 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 트리플루오로메틸, 저급아실옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시와 선택적으로 모노, 디 또는 트리치환되는 단일링(즉, 페닐), 다중링(miltiple rings)(즉, 비페닐) 또는 다중 축합링을 가진 하나의 방향족 카르보사이크릭기를 말한다. 바람직한 아릴기에는 페닐 및 나프틸이 있으며, 각각은 여기서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본 발명에서 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황에서 선택한 최소 1개 내지 4개까지의 헤테로원자를 함유한 5-, 6-, 또는 7-멤버링의 1종 이상의 방향족링 시스템을 말한다. 이와 같은 헤테로아릴기에는 예로서 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, (이소)옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, (이소)퀴놀리닐, 나프티리디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈옥사졸릴이 있다. 바람직한 헤테로아릴에는 티아졸릴, 피리미디닐, 바람직하게는 피리미딘-2-일과, 피리딜이 있다. 다른 바람직한 헤테로아릴기에는 1-이미다졸릴, 2-티에닐, 1-(또는2-)퀴놀리닐, 1-(또는 2-)이소퀴놀리닐, 1-(또는 2-)테스라히드로이소퀴놀리닐 및 2-(또는 3-)푸라닐이 있다.
또, 본 발명은 의약조성물로서, 여기서 설명한 화합물의 예를 제공한다. 본 발명의 의약 조성물은 그 자체 공지의 방법, 즉, 통상의 혼합, 용해, 조립(granulating), 당의정제조(drageemaking), 연화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 엔트래핑(entrapping) 또는 동결건조 프로세스에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 의해 사용하는 의약 조성물은 의약적으로 사용할 수 있는 제제물에 활성화합물의 처리를 용이하게 촉진하는 부형제 및 조제로 이루어진 1종 이상의 생리적으로 허용될 수 있는 캐리어(carriers)를 사용하여 통상의 방법으로 조제할 수 있다. 적합한 조제는 선택한 투여경로에 따라 좌우된다.
비독성 의약용염에는 히드로클로르산염, 포스프로산염, 히드로브롬산염, 술프르산염, 술핀산염, 포름산염, 톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 히드록시에탄술폰산염, 질산염, 벤조산염, 시트르산염, 타르타르산염, 말레산염, 히드로요오드산염, 알카노산[아세트산, HOOC-(CH2)n-CH3(여기서 n은 0-4임)등] 등 여러 가지의 산의 염을 포함한다. 비독성 의약용염기 부가염에는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄 및 기능적 등가염기 등 염기류(bases)의 염을 포함한다.
주사용으로, 본 발명의 화합물은 한크용액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution); 또는 생리식염완충액 등 생리적 혼화완충액 등 적합한 수용액 중에서 조제할 수 있다. 경막 또는 경피투여용으로, 상기 조제물에서는 투과되는 격막(barrier)에 적합한 침투제를 사용한다. 이와 같은 침투제는 일반적으로 이 분야기술에서 공지되어있다.
경구투여용으로, 상기 본 발명의 화합물은 그 활성화합물과 의약적으로 허용할 수 있는 공지된 캐리어(carriers)를 배합하여 용이하게 조제할 수 있다. 이와 같은 캐리어에 의해 본 발명의 화합물은 치료받는 환자에 의한 경구섭취용으로써, 정제, 필(pills), 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 조제하도록 할 수 있다. 경구용 의약제제는 고상부형제를 선택적으로 분쇄(grinding)하여 혼합물을 얻고 적합한 조제를 첨가한 후 입상 혼합물을 처리하여 얻을 수 있고, 필요할 경우 정제를 얻을 수 있다. 적합한 부형제에는 특히, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하여 당류(sugars) 등 필러(fillers); 예로서 옥수수전분, 대맥전분, 쌀 전분, 감자전분, 겔라틴, 검 트래거캔스(gum tragacanth), 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-세룰로오스, 소듐카르복시메틸셀룰로오스 등 셀룰로오스 제제물 및/또는 폴리비닐필롤리돈(PVP)이 있다. 필요할 경우, 분해제, 즉 가교시킨 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그 염(소듐 알기네이트 등) 등의 분해제를 첨가할 수 있다.
경구용으로 사용할 수 있는 의약제제에는 겔라틴으로 이루어진 푸시핏 캡슐(push-fit capsules)과, 겔라틴으로 이루어진 유연한 시일링된 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨 등 가소제가 포함되어 있다. 상기 푸시핏 캡슐에는 락토오스 등 필러, 전분 등 바인더 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 등 윤활제와, 선택적으로 안정제를 가진 혼가물 중에서 그 활성성분을 포함할 수 있다.
연성캡슐에서는 상기 활성 화합물을 지방유, 액상파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 등 적합한 액(liquids) 중에서 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또 안정제를 추가시킬 수 있다. 경구투여용의 모든 조성물은 이와 같은 투여용에 적합한 용량으로 할 필요가 있다. 협면(buccal)투여용으로, 그 조성물은 통상의 방법으로 조제한 정제 또는 마름모형상 정제(lozenges)의 형태를 가질 수 있다.
흡입(inhalation)에 의한 투여용으로, 본 발명에 의해 사용하는 화합물은 적합한 분사제(propellant), 즉 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 카본디옥사이드 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압팩(packs) 또는 분무기(nebuliser)에서 에어로졸 분무제공형태로 간편하게 투여한다. 가압에어로졸의 경우, 측정량을 투여하는 하나의 밸브를 구성시켜 그 용량단위를 측정할 수 있다. 하나의 흡입기(inhaler)내에서 사용하는 겔라틴으로된 캡슐과 카트리지(cartridges)에서는 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 전분등 적합한 분말기재의 분말믹스(powder mix)를 포함하여 조제할 수 있다.
상기 본 발명의 화합물은 주입, 즉 일시주사(bolus injection) 또는 연속주사(주입)에 의한 피경구투여용으로 조제할 수 있다. 주사용 조성물은 단위용량형태, 즉 앰플(ampoules) 또는 다용량 콘테이너 내에 보존제(preservation)를 첨가하여 제공할 수 있다. 상기 조성물은 오일상 매개체(vehicles) 또는 수용성 매개체 중에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제 등 처방제(formulatory agents)를 포함할 수 있다.
비경구투여용 의약 조성물에는 수용성 형태의 상기 활성 화합물 수용액을 포함한다. 또, 상기 활성 화합물 현탁액은 적합한 오일상 주입 현탁액으로 조제할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 매개체에는 참깨기름 등 지방유 또는 에틸올레에이트 또는 트리글리세라이드 등 합성 지방산 에스테르 또는 리포솜(liposomes)을 포함한다. 수용성 주입 현탁액에는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란 등 현탁액의 점도를 증가하는 물질을 포함할 수 있다. 또, 그 현탁액은 고농축액을 조제하도록 하기 위하여 상기 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 용해도 증가제 또는 안정제를 선택적으로 포함할 수 있다. 또, 그 활성성분은 적합한 매개물, 즉 멸균발열성 물질제거 증류수(sterile pyrogen-free water)를 사용 전에 구성하기 위하여 분말형태로 할 수 있다. 또, 상기 화합물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드 등의 좌약기제를 포함하는 좌약 또는 정체관장(retention enemas) 등 직장 조성물(rectal compositions)로 조제할 수도 있다.
앞에서 설명한 조성물 이외에 상기 화합물은 또 축적물 제제(depot preparation)로써 조제할 수도 있다. 이와 같이 장시간 작용하는 조성물은 체내이식(implantation)(예로서 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주입에 의해 투여할 수 있다. 이와 같이, 예로서 상기화합물은 적합한 폴리머재 또는 소수성재(예로서 허용할 수 있는 오일 중에서의 에멀젼과 같이)또는 이온교환수지로 조제하여 약간 용해할 수 있는 유도체, 예로서 약간 용해할 수 있는 염으로 할 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물에 쓰이는 의약용 캐리어(carriers)는 벤질알코올, 무극성 표면활성제, 수-혼화성 유기폴리머 및 수상(aqueous phase)으로 이루어진 공용매계(cosolvent system)이다. 상기 공용매계에는 VPD공용매계가 있다. VPD는 벤질알코올 3% W/V, 무극성 표면활성제 폴리소르베이트80의 8% W/V 및 폴리에틸렌 글리콜 300의 65% W/V를 무수에타놀 중에서 용량으로 조제한 용액이다. 상기 VPD 공용매계(VPD:5W)는 수용액 중에서 5% 덱스트로오스로 1:1 희석한 VPD로 이루어진다. 이 공용매계는 소수성 화합물을 잘 용해하며, 시스템 투여(systemic administration)시에 저독성을 발생한다. 물론, 공용매계의 비는 그 용해도와 독성특성을 파괴함이 없어 크게 변동시킬 수 있다. 또, 상기 공용매 구성성분의 동정 (identity)을 변동시킬 수 있다. 예로서, 다른 저독성 무극성 표면활성제를 폴리소르베이트 80 대신 사용할 수 있다; 폴리에틸렌 글리콜의 프랙션 크기는 변동시킬 수 있다; 다른 생물학적 상용성 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜, 즉 폴리비닐 피롤리돈의 대용으로 사용할 수 있다; 다른 당류 또는 폴리사카라이드는 덱스트로스의 대용으로 사용할 수 있다. 또, 소수성 의약용 화합물의 다른 투여 시스템을 사용할 수 있다. 리포솜(liposome)과 에멀젼은 소수성 약제용 투여 매개물 또는 캐리어의 예로서 공지된 것이다. 또, 통상적으로 독성이 더 큰 것을 희생해서라도 디메틸술폭시드 등 유기용매를 사용할 수도 있다. 더 나아가서, 상기 화합물은 상기 치료제를 함유한 고상 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스 등 지속-방출 시스템(sustained-release system)을 사용하여 투여할 수 있다. 여러 가지의 지속-방출재는 당업자에 의해 선정할 수 있고, 공지되어있다. 지속-방출 캡슐은 그 화학적 특성에 따라 상기 화합물은 수주(a few weeks)에서 약 100일까지 방출할 수 있다. 치료시약의 화학적 특성과 생물학적 안정성에 따라, 단백질과 핵산 안정화에 대한 추가계획을 사용할 수 있다.
상기 의약 조성물은 또 적합한 고상 또는 겔상 캐리어 또는 부형제로 조성할 수도 있다. 이와 같은 캐리어 또는 부형제의 예에는 칼슘카르보네이트, 칼슘포스페이트, 여러 가지의 당류(sugars), 전분류, 셀룰로오스 유도체, 겔라틴 및 폴리에틸렌 글리콜 등 폴리머가 포함되며, 한정되어 있는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 의약적으로 적합성있는 대이온(counterions)을 가진 염류(salts)로 구성할 수 있다. 의약적으로 적합성 있는 염류는 염산, 황산, 아세트산, 유산(lactic acid), 타르타르산, 말산(malic acid), 숙신산, 인산, 히드로브롬산, 술핀산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 말레산, 히드로요오드산, 아세트산과 HOOC-(CH2)n-CH3 (여기서, n은 0~4임)등 알카노산을 포함하나, 한정된 것이 아닌 여러 가지의 산류(acids)로 형성할 수 있다. 그 대응하는 유리염기형태를 가진 염류(salts)는 수용성 용매 또는 다른 양성자 용매 중에서 더 가용성인 경향이 있다. 비독성 의약염기부가염에는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄 등 염기의 염류를 포함한다. 이 분야의 당업자들은 의약적으로 허용할 수 있는 여러 가지의 비독성 부가염을 광범위하게 잘 이해하고 있다.
본 발명의 화합물의 의약조성물은 여러 가지의 수단에 의해 조제하고 시스템 투여, 국부투여 또는 국소투여를 통하여 투여할 수 있다. 조제 및 투여에 대한 기술은 참고문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co.,Easton, PA.]에 기재되어있음을 알 수 있다. 그 투여의 모드는 신체(body)내 필요로 하는 표적부위에 투여를 최대로 하도록 선택할 수 있다. 적합한 투여루트(routes)에는 예로서 경구투여, 직장투여, 경막투여, 경피투여 또는 장(intestinal)투여를 포함하며; 근육내주사, 피하내주사, 골수내주사(intramedullary injections), 포막내주사(intrathecal injections), 직접 심장내 주사(direct intraventricular injection), 정맥내주사, 복강내주사, 비내주사(intranasal injection) 또는 안내주사(intraocular injection)를 포함하는 비경구투여가 있다.
또, 사용자는 본 발명의 화합물을 전신(system)보다 국부(local)에 투여할 수 있다. 예로서, 특수조직 내에 종종 축적 또는 유지/방출 조성물 중에 있는 그 화합물을 직접 주사를 통해 투여할 수 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 의약 조성물에는 소정의 목적을 성취하기 위하여 유효량의 활성성분을 포함하는 조성물을 포함한다. 더 자세하게 말하면, 치료유효량은 치료받는 피검자의 현재증상을 완화 또는 증상진행을 방지하는데 필요한 유효량을 말한다. 그 유효량의 결정은 특히 여기서 말하는 구체적 기재내용에서 볼 때 통상의 기술자, 즉 당업자의 능력범위 내에서 잘 알 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 어느 화합물이라도, 치료유효용량(dose)은 여기서 설명한 바와 같이 세포배양 아세이(cell culture assays)에서 초기에 추정할 수 있다. 예로서, 동물모델(animal models)에서 하나의 용량을 조제하여, 세포배양물 중에서 세균 세포성장의 반최대억제(half - maximal inhibition)를 얻는 테스트 화합물의 농도를 측정할 때 EC50(유효용량 50% 증가)을 포함하여 순환농도 범위를 얻을 수 있다. 이와 같은 정보를 사용하여 인체의 유용한 용량을 더 정확하게 측정할 수 있다.
그러나, 어느 특정환자의 특정용량레벨은 사용한 특정 화합물의 활성도, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 다이어트(diet)상태, 투여회수, 투여루트(roue), 배설량, 약제 배합량(drug combination), 치료를 하는 특정질환의 피해도(severity)및 처방하는 의사의 판단을 포함하는 여러 가지의 요인(factors)에 좌우된다는 것을 알 수 있다.
동물의 투여에 있어서는 약제 또는 그 약제함유 의약 조성물을 그 동물 급식물(animal feed) 또는 음료수에 첨가할 수도 있다. 동물이 음식물(diet)에 따라 그 약제의 적합한 양으로 섭취하도록, 동물의 급식물과 음료수를 그 약제의 소정량과 조제하는 것이 바람직하다. 또, 그 동물에 의해 즉시 섭취하기 전에 그 급식물 또는 음료수에 그 약제를 적합하게 함유한 프리믹스(premix)를 첨가하는 것도 바람직하다.
본 발명의 화합물은 약리학적 특성을 갖는 것이 바람직하다. 이와 같은 약리학적 특성에는 구강의 생물유효도(bioavailability), 저독성, 저혈청 단백질 결합 및 바람직한 실험관내 및 생체내 반감기를 포함하며 한정되어 있는 것은 아니다. 생물유효도(oral bioavailability)의 예측에 사용한 아세이에는 Caco-2 세포단층을 포함하며, 인체장세포단층을 횡단하는 이동을 포함한다. 혈청단백질 결합은 알부민 결합아세이로부터 예측할 수 있다. 이와 같은 아세이는 참고문헌(Oravcova 등; 1996, J. Chromat .B 677; 1-27)에서의 리뷰(review)에서 기재되어 있다. 화합물의 반감기는 화합물의 선량(dosage)의 주파수에 역비례한다. 화합물의 실험관내 반감기는 참고문헌(Kuhnz and Gieschen: Drug Metabolism and Disposition; 1998, volume 26, pages 1120~1127)에서 기재된 바와 같이 마이크로솜 반감기의 아세이로부터 예측할 수 있다.
이와 같은 화합물의 독성 및 치료효율은 세포배양물 또는 실험동물에서 의약적인 표준처리절차, 즉 LD50(그 집단의 50%까지의 치사량)과 ED50(그 집단의 50%이내에서 치료유효량)을 측정하기 위한 표준처리절차에 의해 측정할 수 있다. 독성효과와 치료효과 사이의 용량비는 치료지수(index)이며, 이것은 LD50과 ED50사이의 비로 나타낼 수 있다. 치료지수가 높게 나타낸 화합물이 바람직하다. 세포배양물 어세이와 동물실험에서 얻은 데이터는 인체용의 용량범위로 조제하는데 사용할 수 있다. 이와 같은 화합물의 용량은 독성이 적거나 없는 ED50을 포함하는 순환농도 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 그 용량은 이용한 투여루트와 사용한 용량형태에 따라 이 범위 내에서 변동할 수 있다. 정확한 조제, 투여루트 및 용량은 환자의 상태의 관점에서 볼 때, 각각의 의사에 따라 선택할 수 있다(참고문헌: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1).
용량과 간격(interval)은 세균 세포성장억제효과의 유지에 충분한 활성성분의 플라즈마(plasma)레벨을 제공하여 개별적으로 조절할 수 있다. 전신투여(systemic administration)에 대한 통상의 환자용량은 100 ~ 2000mg/일의 범위를 가진다. 통상의 평균 플라즈마 레벨은 0.1 ~ 1000uM내에서 유지할 필요가 있다. 국부투여 또는 선택흡수의 경우, 그 화합물의 효과적인 국부투여는 플라즈마 농도와 관련이 없다.
본 발명의 화합물은 악티노마이세스증(방선균증)(actinomycosis), 탄저(antrax), 세균성 이질, 보툴리슴(보툴리누스중동)(botulism), 브루셀라증(brucellosis), 세포염(cellulitis), 콜레라, 결막염, 방광염(cystitis), 디프테리아, 세균성심내막염(bacterial endocarditis), 후두개염(epiglottitis), 괴저(gangrene), 위장염, 비저(glanders), 임질(gonorrhea), 레지오넬라증(Legionnaire's disease), 렙토스피라증(leptospirosis), 세균성수막염(bacterial meningitis), 페스트(plague), 세균성 폐염, 중이염, 산욕패혈증(puerperal sepsis), 피로네프리티스(pyronephritis), 류마티스염, 로키산반점열(Rocky Mountain spotted fever), 성홍열(scarlet fever), 정맥동염(sinusitis), 연쇄상구균성 인두염(streptococcal pharyngtis), 매독, 파상풍(tetanus), 독소쇼크증후군(toxic shock syndrome), 결핵, 툴라레미아(야토병)(tularemia), 장디푸스, 발진디푸스 및 백일해(pertussis)를 포함하나 한정된 것이 아닌 동물 및 사람모두의 질병치료용 항생물질로서 유효하다.
본 발명의 화합물은 새로운 등급의 선택성 치료화합물로 이루어진다.
항균성 치료화합물로서, 이들의 화합물은 스타필로콕커스종(staphylo coccus species) 및 스트렙토콕커스종(Streptococcus species)등 구균(cocci)를 포함하는 그람 양성균;
미코박테륨종(Mycobacterium species)를 포함하는 항산성 세균(acid-fast bacterium);
바실러스종(Bacillus species), 코리네박테륨종(Corynebacterium species)[또 프로피오니박테륨(propionibacterium)]및 클로스트리듐종(clostridium species)을 포함하는 간균(bacilli);
악티노마이세스종(Actinomyces species) 및 스트렙토마이세스종(streptomyces species)을 포함하는 사상 박테리아(filamentous bacteria);
네이세리아종(Neisseria species) 및 아시네토박터종(Acinetobacter species)등 구균(cocci); 슈도모나스종(Pseudomonas species), 브루셀라종(Brucella species), 아그라박테륨종(Agrobacterium species), 보르데텔라종(Bordetella species), 에쉐리키아종(Escherichia species), 시겔라종(Shigella species), 예르시니아종(Yersinia species), 살모넬라종(Salmonella species), 클레브시엘라종(Klebsiella species), 엔테로박터종(Enterobacter species), 해모필러스종(Haemophilus species), 파스테우렐라종(Pasteurella species) 및 스트렙토바실루스종(streptobacillus species) 등 간균(bacilli); 스피로헤타종(spirochetal species), 캄필로박터종(Campylo bater species); 비브리오종(vibrio species); 리켓시애종(Rickettsiae speices) 및 클라마이디아 종(Chlamydia species)을 포함하는 세포내세균(intracellular bacteria)을 포함하는 그램음성균을 포함하는 의학적으로 중요한 세균종(bacterial species)을 억제한다.
본 발명의 항생물질에 대한 표적인 특이성 세균종(specific bacterial species)에는 프로피오니박테륨아크네스(Propionibacterium acnes), 스타필로콕커스 아우레우스(Staphylococcus aureus); 스타필로콕커스 에피데르디스(Staphylococcus epidermidis); 스타필로콕커스 사프로피티커스(Staphylococcus Saprophyticus); 스트렙토콕커스 피오게네스(Streptpcoccus pyogenes); 스트랩토콕커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae); 스트랩토콕커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae); 엔테로콕커스 패칼리스(Enterococcus faecalis); 엔테로콕커스 패슘(Enterococcus faecium); 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis); 미코박테륨 아븀-인트라셀루라레(Mycobacterium avium-intracellulare), 미코박테륨 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 아키네토박테르 바우만닐 (Acinetobacter baumannil); 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diphtheria); 클로스트리듐 페르프린겐스(Clostridium perfringens); 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum); 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani); 네이스세리아 고노르뢰애(Neisseria gonorrhoeae); 네이스세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis); 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa); 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila) ; 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli); 에르시니아 페스티스(Yersinia pestis); 해모필루스 인플루엔재(Haemophilus influenzae); 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori); 캄필로박터 페투스 (Campylobacter fetus); 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni); 비브리오 콜레래(Vibrio cholerae); 비브리오 파라헤모리티쿠스(Vibrio parahemolyticus); 트레포메나 팔리둠(Trepomena pallidium); 악티노미세스 이스랠리이(Actinomyces israelii); 리켓치아 프로와제키이(Rickettsia prowazekii); 리켓치아 리켓치이 (Rickettsia rickettsii); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis); 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci); 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus); 아크로박테륨 투메파시엔스(Agrobacterium tumefaciens); 및 프란시셀라 툴라렌시스 (Francisella tularensis)를 포함한다.
본 발명의 억제제의 항균 활성에 대한 적합한 표적을 제공하는 의학적으로 관련된 균종 및 효모종(yeast species)에는 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라트(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라실로시스(Candida parapsilosis), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 미크로스포륨 카니스(Microsporium canis), 아스페르길루스 spp(Aspergillus spp), 크립토콕커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 블라스토미세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 콕키도디오데스 임미티스(Cocciodiodes immitis), 히스토플라즈마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum), 파라콕키디오데스 브라실리엔시스(Paracoccidiodes brasiliensis) 및 피코미세테스(Phycomycetes)spp를 포함한다.
본 발명의 화합물은 간염 A-C, 황열, 호흡 신시티아 바이러스(respiratory syncytial virus), 인플렌자, 인간면역부전 바이러스 1 및 2, 아데노바이러스, 노르워크바이러스(Norwalk virus), 헤르페스 심플렉스 바이러스(Herpes Simplex virus)1 및 2, 사이토메가로 바이러스(Cytomegalo virus)(HCMV), 바리셀라 대상 포진 바이러스, 엡스타인-바르바이러스 및 헤르페스 바이러스를 포함하나, 한정되어 있지 않은 동물 및 사람 모두의 질병 치료용 항바이러스 약제(antivirals)로서 유용하다.
이 출원에서는 특허문헌을 포함하여 기술문헌 및 기술 논문 전체에 대한 관련 기술을 참고로 인용하여 기재한다.
본 발명의 처리공정의 실시에서는 물론 소정의 버퍼(buffers), 배지, 시약, 세포, 배양조건 등의 설명에 대하여 한정되어 있지 않으며, 이 분야의 기술자가 알 수 있는 모든 관련재료가 포함한다. 예로서, 하나의 버퍼시스템 또는 배지를 다른 것으로 대치하여 동일하지 아니하여도 동일한 결과를 얻을 수 있다. 이 분야의 기술자는 이와 같은 시스템과 처리방법에 대한 충분한 기술적 지식을 갖고 있어 , 여기서 설명한 방법과 처리공정을 사용하여 그 목적을 적합하게 적용함으로 적합한 실험에 의해 대치할 수 있다.
본 발명을 다음의 비 한정 실시예(non-limiting examples)에서 구체적으로 설명한다. 다음 실시 예의 방법과 실시 예는 본 발명을 여기서 설명한 실시 예로 결코 한정된 것이 아님을 알 수 있으며, 또 다른 실시 예와 사용(용도)에 대해서도 이분야의 기술자에 의해 명백하게 제안할 수 있다는 것도 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 NCCLS(National Commitee for Clinical Laboratory Standards)(NCCLS document M7-A3, 1993-Antimicrobial Susceptibility Testing)(항균물질 감수성 시험)에 의해 규정한 가이드 라인과 처리공정에서와 같이 이들 화합물의 항균활성(antibacterial activity)에 대하여 평가한다.
MIC 측정에 대한 프로토콜( protocal )
MIC 측정에 대한 유용한 프로토콜은 다음과 같다:
1. 테스트할 화합물 약 2.5mg을 크라이오바이얼(cryovials)내에서 평량(weighing)하였다.
2. 그 평량한 샘플에 DMSO를 첨가하여 5mg/ml의 원액을 조제하였다.
3. 그 조제한 원액 5mg/ml을 사용하여 멸균증류수를 첨가시켜 256mg/ml의 사용액(working solution)을 조제하였다.
4. 아래와 같이 액상 배지(broth)와 화합물을 가진 96개의 웰 플레이트(well plate)를 로딩(loading)하여 벡그만(Beckman)2000의 자동식 워크스테이션(workstation)을 프로그래밍(programming)하였다.
-적합한 배지 100㎕를 컬럼(column) 1-11에 첨가하였다.
-적합한 배지 200㎕를 컬럼 12에 첨가하였다.
-256㎍/㎖의 사용액에서 화합물 100㎕를 컬럼 1(1열(row)당 1종의 화합물)에 첨가하였다.
-컬럼 1에서 컬럼 10까지 이중계열 희석(two-fold serial dilution)을 하였다.
-컬럼 11은 성장대조(growth control)로 사용하였다.
5. 온도 -80℃에서 저장하였고, 온도 34℃에서 24시간 동안 배양한 보존 바이얼(stock vials)에서 10 미생물 패널(organism panel)로 미생물을 배양하였고, 그 다음 그 미생물을 계대배양하였고(sub-cultured), 24시간 동안 온도 34℃에서 배양하였다.
-620㎚의 파장에서 흡광도 0.09-0.11의 표적(target)으로 멸균증류수 중에서 1차적으로 접종물(inoculums)을 조제하였다.
-적합한 액상 배지에서 1/100 희석액을 조제하였다.
-미생물을 가진 액상배지 100㎕를 컬럼 1-11에 첨가하였다.
-컬럼 12를 블랭크 대조(blank control)로 사용하였다.
6. 상기 완료한 96개의 웰플레이트를 온도 34℃에서 24시간 동안 배양하였다. 그 다음 그 96개의 웰 플레이트는 베그만 자동식 플레이트 리더(Beckman Automated Reader)장치를 사용하여 650㎚의 파장에서 리딩(reading)하였다. 상기 MIC는 상기 성장대조(컬럼 11)과 블랭크 대조(컬럼 12)를 포함하는 다음 계산에 의해 측정하였다.
계산( calculations )
바이오메크 자동식 플레이트 리더(Biomek Automated Plate Reader)장치에 의한 흡광도 수치(absorbansce readings)를 사용하여 각각의 테스트 웰(test well)에 대하여 백분율 억제(percent inhibition)를 측정하였다. 그 사용한 측정식을 다음과 같다.
%억제=[1-(ABStest-ABSblank)/(ABSmean growth-ABSblank)]×100%
ABStest: 상기 테스트웰의 흡광도
ABSblank: 상기 테스트웰(컬럼12)과 동일열(same row)에서 상기 블랭크 웰의 흡광도
ABSmean growth: 성장대조 웰(컬럼 11)의 평균 흡광도
상기 최저 억제농도(minimum inhibitory concentration: MIC)는 백분률 억제가 80% 또는 그 이상일 때 화합물의 최저농도에서 구한 것이다.
이들의 처리절차를 이용하여 ㎖당 마이크로그램으로 나타낸 값을 가진 MIC(Minimum Inhibitory Concentration)로서 다음의 표 1에 나타낸 화합물 10~19에 대한 대표적인 미생물 데이터를 얻었다.
본 발명의 화합물(compounds)은 규정되어 있는 가이드 라인 및 처리절차에 의해 이들 화합물의 항 바이러스 활성에 대하여 평가하였다.
항 바이러스성 측정에 대한 프로토콜( protocol )
황열(Yellow Fever:YFV)의 항 바이러스성 효력검정분석(assay)을, 7일간의 검정분석 종점(assay endpoint)을 허용하도록 하기 위하여 사용되는 헬라세포(Hela cells)로 실시하였다. T-75 플라스크(flask)내에 그 헬라세포를 통과시켰다. 그 검정분석을 실시하기 전날에, 상기 세포는 웰(well)당 용량 100㎕를 가진 96개의 웰 평저(well flat bottom)조직 배양 플레이트 내 조직 배지의 웰당 1×104의 밀도에서 트립신 처리(trypsinization)하고, 펠릿처리(pelleting)하며, 카운팅(counting)하고, 재현탁하였다. 상기 세포의 배양 다음 날에, 상기 웰(wells)을 세척(washing)하고, 상기 배지를 반 로그열(half-log series)의 배지에서 희석한 테스트 화합물의 여러 가지의 농도를 포함하는 완전배지(혈청 2%)로 대치하였다.
각각의 실험 직전에 상기 프리저(freezer)(-80℃)에서 17D 균주 YFV 바이러스의 전적정 분량(pretitered aliquot)을 제거하였다. 그 바이러스는 조직배지에서 희석되었으며, 그 결과 각각의 웰에 첨가한 바이러스량이 7일간의 후감염(post-infection)에서 세포의 완전박살(complete cell killing)이 되었음을 나타내었다.
HepG2 2.15 항바이러스성 평가분석-HBVayw1주를 생성하는 HepG2 2.2.15세포를, 96-웰콜라겐피복마이크로플레이트(well collagencoated microtiter plates)내에 2% 우태아 혈청(fetal bovine serum)으로 보강시킨 DMEM배지의 밀도 2.5×104/웰에서 배양하였다. 세포를 배양한 다음 날에 이들의 웰(wells)을 세척하고 그 배지를, 반로그열(half-log series)의 배지에서 희석한 테스트 화합물을 함유한 완전배지로 대치하였다.
상기 배지를 일단 대치하였을 때 그 새로운 배지에는 양성조절화합물(positive control compound)인 라미부딘(lamivudine)의 초기 첨가 3일 후에 새로 희석한 화합물을 포함시켰다. 세포 생존율(cell viability)은 제조업자의 프로토콜(설명서)에 의한 셀타이터(Celltiter)96® Reagent(미국 WI, Madison 소재 Promega 회사제품)를 사용하고, Vmax 플레이트 리더(plate reader)(Molecular Devices 회사제품; 미국 CA, Sunnyvale 소재)를 사용하여 측정하였다. 얻어진 그 혼합물은 대사활성세포의 미토콘드리아 효소에 의해 가용성 포르마잔(formazan)으로 대사작용을 하여, 세포수 (cell numbers)의 신속한 정량분석을 하도록 하였다. 그 배지를 제거시키고, 새로운 배지 100㎕와 셀 타이터(cell titer)96 10㎕로 대치하였다. 이들의 플레이트는 온도 37℃에서 4시간 재배양하였으며, Vmax 플레이트 리더(plate reader)(Molecular Devices 회사제품)를 사용하여 490㎚와 650㎚에서 분광광도법에 의해 소정치를 나타내었다.
화합물 대조(compound control)없이 대비한 화합물 처리 웰의 세포생존백분률(percent cell viability)은 바이러스 세포변성효과(viral cytopathic effects)의 감소백분율과 대조값에 대한 각각의 약제농도에서의 세포수를 도표로 나타내는 사내 컴퓨터 프로그램(in-house computer program)을 사용하여 계산하였다. 상기 프로그램은 세포변성효과를 50%로 감소하는 약제의 억제농도(inhibitory concentration)(IC50)와 세포 50%를 박살(killing)하는 독성농도(TC50)를 보간(interpolation)하였다.
HCV RNA 레플리콘(replicon)항 바이러스성 평가 프로토콜
Figure 112006032773192-PCT00008
하나의 안정성 있는 루시페라아제(luciferase)(LUC)리포터(reporter)를 함유한 새로운 HCV RNA 레플리콘으로 셀라인(cell line) ET(luc-ubi-neo / ET)를 사용하였다. 상기 레플리콘의 조성을 위에서 도표로 나타낸다(Krieger, N., V. Lohmann, and R. Bartenschlager. 2001. "Enhancement of hepatitis C virus RNA replicon replication by cell culture-adaptive mutations"; J. Virol. 75;4614-4624 참조).
상기 HCV RNA 레플리콘 ET에는 파이어플라이 루시페라아제(firefly luciferase(Luc), 우비퀴틴(ubiquitin)(Ubiq) 및 네오마이신(neomycin) 포스포트랜스페라아제(phosphotransferase)(neo)융합단백질의 생성을 증식하는(driving) HCV(5')의 5'NTR(1RES)을 포함한다. 우비퀴틴 절단(ubiquitin cleavage)으로 상기 LUC와 NEO 유전자를 방출한다. 상기 EMCV 1RES 요소(E-1)는 HCV구조 단백질 NS3-NS5의 변역을 조절한다.
상기 NS3 단백질은 상기 HCV 폴리단백질을 절단하여 HCV 복제에 필요로 한 성숙 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질을 방출한다. HCV의 표준 3'NTR은 그 복제의 3'단부에 있다. 상기 LUC 리포터는 HCV 복제의 간접측정으로 사용된다. 그 LUC 리포터의 활성은 HCV RNA 레벨에 정비례하며, 양성 조절 항 바이러스성 화합물은 LUC 또는 RNA 종점(endpoints)을 사용하여 대비할 수 있게 거동한다(behave). 상기 LUC 종점의 사용은 HCV RNA 보다 더 경제적이며, 화합물의 라이브러리(library)를 스크리닝(screening)하는 고처리량 응용에 사용할 수 있다.
상기 HCV RNA 레플리콘의 항 바이러스성 평가검정분석에서는 5종의 반로그농도(half-log concentration)각각에서 화합물의 효과를 조사하였다. 양성(positive)조절화합물로서 각각의 조작에서 사람의 인터페론(human interferon) 알파-2b가 포함되었다. 상기 ET라인(line)의 부차 융합성 배양물(subconflient cultures)은 세포수(세포독성) 또는 항 바이러스 활성 분석에 제공되는 96-웰플레이트(well plates)내에서 배양하였으며, 그 다음날 약제를 그 적합한 웰(wells)에 첨가하였다. 그 세포가 아직도 부차융합상태에 있을 때 72시간 후에 세포를 처리하였다. 화합물의 IC 50과 IC 90의 값은 Taqman RT-PCR을 사용하여, HCV RNA 레플리콘 유도 LUC 활성 또는 HCV RNA 로서 평가한 HCV RNA로부터 유도하였다.
화합물의 TC 50과 TC 90의 값은 LUC 분석 시프템을 사용할 때 세포수와 세포독성의 인디케이터(indicator)로서 비색분석법을 이용하여 계산하였다. 반면에, TaqMan PT-PCR에 의해 측정된 리보솜(rRNA)레벨은 상기 RNA계 분석에서 세포수의 표시(indication)로 사용하였다. 화합물 T150 및 T190 값은 확산배양시트(spread sheets)에서 계산하였다.
항균활성( antibacterial activity )
화합물 11~24의 대표적인 항균 데이타를 다음 표1에 나타낸다. 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클록사실린(cloxacillin), 이미페넴(imipenem), 세프트리악손(ceftriaxone), 메로페넴(meropenem), 에리트로마이신(erythromycin) 및 페니실링(penicilling)G의 항균활성에는 관련된 항균특이성 생물학적 기준이 양성대조로서 포함되어 있다.
[표1]
선택한 그람 양성병원체 및 그람 음성병원체에 대한 항균 프로파일(profile)
실시예 A D E G R* M N S.aureus ATCC 29213 S.epidermldis ATCC 12228 S.pneumoniae ATCC 6301 E.faecalls ATCC 29212 E.faecium CT-26
11 CH C-F CH CH 3-CIC6H4 O 1 <0.125 1 8 32 32
12 CH CH CH CH 3-CIC6H4 O 1 0.5 2 8 16 16
13 CH C-CI CH CH 3-FC6H4 O 1 <0.125 0.25 4 16 8
14 CH CH CH CH 3-NCC6H4 O 1 0.25 2 2 32 16
15 CH CH C-F CH 3-CIC6H4 O 1 0.5 2 4 16 8
16 CH CH CH CH 3-CIC6H4 O CMe2 0.5 2 8 16 16
17 CH CH CH CH 4-CIC6H4 O 1 2 2 4 16 16
18 CH CH CH CH 4-NCC6H4 O 1 2 2 4 32 32
19 CH C-F CH CH 4-NCC6H4 O 1 8 16 16 >64 >64
20 CH C-F CH CH 3-NCC6H4 O 1 1 16 8 64 64
21 CH CH C-F CH 3-NCC6H4 O 1 8 16 8 64 64
22 CH C-OMe C-OMe CH 3-CIC6H4 O 1 4 16 8 >64 64
23 CH CH CH CH 3-CIC6H4 O 2 2 8 8 16 16
24 CH CH CH CH 3-FC6H4 O 2 4 8 16 32 32
시프로플록사신(Ciprofloxacin) 0.125 0.125 0.5 0.5 64
클록사실린(Cloxacillin) 0.125 0.25 0.125 16 64
이미페넴(Imipenem) 0.125 0.125 0.125 1 64
세프트리악손(Ceftriaxone) 2 1 0.125 64 64
에리트로마이신(Erythromycin) 0.5 0.5 NA 2 NA
페니실링 G(Pen G) 0.5 16 0.125 1 32
벤즈옥사보롤(benzoxaborole)의 항 바이러스성
이 처리공정을 사용하여 다음 표 2 및 3의 결과를 얻었다.
화합물 11~22에 대한 대표적인 항 바이러스 데이타를 표2 및 표3에 나타낸다. 인터페론과 라미비딘(lamividine)의 항바이러스 활성에는 관련된 바이러스 특이성 생물학적 기준이 양성대조로서 포함되어있다.
[표2]
생체외 항바이러스 활성
항황열활성 항간염B활성
화합물 IC50(㎛) TC50(㎛) 항바이러스 지수 IC50(㎛) TC50(㎛) 항바이러스 지수
11 0.65 4.14 6.38 2.47 3.20 1.30
13 1.39 6.22 4.48 NA NA NA
14 0.44 6.53 14.91 NA NA NA
15 1.19 6.60 5.53 NA NA NA
17 1.56 6.42 4.11 NA NA NA
18 0.74 6.60 8.91 NA NA NA
19 NA 17.1 NA NA NA NA
20 1.62 21.0 12.98 NA NA NA
21 2.36 15.8 6.72 NA NA NA
22 NA 21.1 NA NA NA NA
인터페론-알파 3.20 IU >1000IU >312.5 NA NA NA
라미부딘 NA NA NA 0.0093 >1.0 >107.5
[표3]
생체외 항간염활성(레플리콘 아세이)
화합물 IC50(㎛) TC50(㎛) 선택성 지수
11 12.96 1.29 1.5
12 30.6 12.7 2.4
13 3.93 0.37 11
14 2.86 1.14 2.5
15 6.01 0.54 11
17 8.59 0.26 33
18 1.94 NA NA
19 3.73 0.27 14
20 19.53 5.99 3.2
21 5.48 0.69 7.9
인터페론-알파 2b >5.00(IU/ml) 0.08(IU/ml) >62.5
보론 함유 치료화합물( boron - containing therapeutics )
본 발명의 화합물의 합성은 수종의 기술 구성으로 얻어진다. 아래에서 나타낸 스킴(scheme)1에서는 아날로그(analogs)(M=O,S,NR**)와 더 큰 링(ring)아날로그를 포함하여 범위가 넓은 치환기를 가진 벤즈옥사보롤(benzoxaboroles)의 효과적인 합성을 나타낸다. 이것은 범위가 한정되어있는 다음 참고문헌의 처리공정과 대조된다(Haynes and Snyder; J. Org. Chem., 29, pp.3229~3233(1964)). 그리냐르 교환(Grignard exchange)(이소프로필마그네슘 브로미드) 또는 오르가노리튬(바람직하게는 sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리늄임)에 의한 전이금속화(transmetallation)다음에, 중간체 1은 트리알킬보레이트와 반응시킨다. 그 다음의 산가수분해에 의해 중간체의 보론산 2를 얻는다. 중간체의 보론산 2에서 중간체의 에틸렌글리콜 보로네이트 3 으로의 전환으로 높은 수율이 얻어진다.
1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올 또는 피나콜 알코올 등 다른 디올을 사용할 수 있다. 상기 보로네이트 에스테르 3은 치환기 R*의 적합한 오르가노 금속도너(doner)와 반응시킨 다음, 산 가수분해에 의해 소정의 벤즈옥사보롤 5를 얻는다.
실시 예에서는 메톡시메틸(MOM)보호기의 사용을 나타내나, 다른 적합한 보호기를 사용할 수 있다; 대표적인 예로는 트리알킬실릴, 알킬디아릴실릴, 테트라히드로피라닐, 트리알킬실릴알콕시, 트리틸 및 치환트리틸, tert-부틸이 있다.
그 대응하는 벤조아자보롤 7과 벤조티아보롤 9를 적합한 보호전구물질(protected precursors)로부터 동일하게 하여 얻었다.
Figure 112006032773192-PCT00009
본 발명의 화합물이 어느 상태에서는 1개 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있으므로, 이들의 화합물은 서로 다른 입체이성질체형태로 존재할 수 있다.
예로서 이들의 화합물에는 라세미화합물(racemates) 또는 광활성형태가 있다. 이들의 화합물 상태에서, 단순에난티오머(simple enatiomers), 즉 광활성 형태는 비대칭 합성 또는 라세미 화합물의 분할(resolution)에 의해 얻을 수 있다.
상기 레이미화합물의 분할은 예로서 분해제의 존재하에서의 결정화 등 통상의 방법 또는 크로마토그래피에 의해 예로서 HPLC 컬럼을 사용하여 달성할 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물에는 여기서 설명한 화합물과 이들 화합물외 의약상 허용할 수 있는 산 및 염기부가염이 포함되나, 한정되어 있는 것은 아니다.
또, 본 발명의 화합물이 산 부가염으로 얻어질 경우, 그 유리염기는 그산염의 용액을 염기화시켜 얻을 수 있다. 역으로 , 그 생성물이 유리염기일 경우, 부가염, 특히 의약상 허용할 수 있는 부가염은 염기 화합물에서 산부가염을 제조하는 통상의 처리방법에 의해, 적합한 유기용제 중에서 그 유리염기를 용해시켜, 그 용액을 산으로 처리하여 제조할 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 11~24(표 1~3)중 어느 하나와 그 변형 화합물로 이루어진다. 본 발명은 또 본 발명의 화합물의 아실화시킨 프로드러그(prodrugs)을 포함한다. 이 분야의 기술자들은 본 발명에 의한 화합물의 아실화시킨 프로드러그와 비독성의 의약상 허용할 수 있는 부가염의 제조에 사용할 수 있는 여러 가지의 합성방법을 이해하고 있다.
프로톤(proton)NMR은 Varian AS 400의 분광계 상에서 기록되었으며, 화학이동(chemial shifts)은 테트라메틸실란으로부터
Figure 112006032773192-PCT00010
(ppm)다운필드(down field)로 보고(report)되었다. 질량(mass)스펙트럼은 Micromass QuattroⅡ 에서 측정하였다.
1-(3- 클로로페닐 )-5- 플루오로 -1,3-디히드로벤조[c][1,2] 옥사보롤 ( 11 )
Figure 112006032773192-PCT00011
a) 2-(3-클로로페닐)-[1,3,2]-디옥사보롤란:
3-클로로페닐보론산(3.041g, 19.4mmol)을 N2하에서 건조 THF 75ml중에서 용 해하였다. 에틸렌글리콜(1.323g, 21.3mmol)을 첨가시켜, 얻어진 용액을 18시간 동안 환류하였다. 그 용액을 냉각시키고, 상기 THF를 진공상태하에서 제거하였다. 잔분(residue)은 때때로 가열하면서 높은 진공(<1mmHg)상태에서 더 건조하여 과잉의 에틸렌 글리콜과 THF를 제거하였다. 이와 같이하여 프리저(freezer)내에서 냉각할 때 고화시킨 갈색오일로서 순수 2-(3-클로로페닐)-[1,3,2]-디옥사보롤란(3.55g, 100%)을 얻었다:
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00012
4.39(s,4H),7.32(t,1H),7.44(ddd,1H),7.67(d,H), 7.78(d,1H)
b)2-브로모-5-플루오로벤질알코올:
2-브로모-5-플루오로벤즈알데히드(2.05g,10.10mmol)을 가온무수에타놀 20ml 중에 용해하였다. 실온으로 냉각시켜 소듐보로히드리드(0.19g, 5.0mmol)을 상기 에타놀 용액에 천천히 첨가하였다. 얻어진 그 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 그 용액에 H2O 1ml를 첨가하고, 진공하에 그 에타놀을 제거하였다. 그 다음, 백색 잔분을 H2O 30ml와 디에틸에테르 50ml 사이에서 분배하였다. 상기에테르를 분리하였으며, 상기 수용액을 에테르로 2회 이상(2×50ml)추출하였다. 상기 에테르 추출액을 합하여 MgSO4로 건조하였으며, 여과하고 증발시켜, 백색고체(1.98g, 96%)로서 순수 2-브로모-5-플루오로벤질알코올을 얻었다:
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00013
1.98(t,1H),4.72(d,2H),6.89(dt,1H),7.27(dd, H), 7.48(dd,1H).
c)1-브로모-4-플루오로-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠:
250ml용량의 환저(round bottom)플라스크내에 소듐 히드리드(광유 중에서 60%분산액, 5.6mmol)를 N2하에 넣었다. 그리고, 그 NaH를 건조헥산(5ml)으로 세척하였다. 그 헥산은 배관(cannula)을 통해 제거하였으며, 그 처리공정을 2회(2×5ml)반복하였다. 그 NaH는 자유로운 유동분말을 얻어 N2 하에 설정될 때까지 진공 하에서 건조하였다. (2-브로모-5-플루오로페닐)메타놀(0.97g, 4.7mmol)을 건조 THF 20ml 중에 용해시켜 고상 NaH에 적가하였다. H2 방출이 일단 정지되었을 때, 그 용액을 1.5시간 동안 환류하였다. 그 용액을 실온까지 냉각시킨 다음, 얼음욕조(ice bath)내에서 0℃까지 냉각하였다. 그 다음 클로로메틸 메틸에테르(0.36ml, 4.2mmol)를 첨가시킨 다음, 그 용액을 실온까지 가온하였다. 그 용액을 실온에서 18시간동안 교반한 다음, 셀라이트(Celite)의 1cm컬럼을 통해 여과하였다. 그 셀라이트를 THF(2×10ml)로 세척하였다. 얻어진 THF여액을 합쳐 진공하에서 증발시켜, 오일(oil)로서 순수한 1-브로모-4-플루오로-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠 (1.05g, 99%)을 얻었다:
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00014
3.49(s,3H),4.63(s,2H),4.78(s,2H),6.88(dt,1H),7.26(dd,1H),7.49(dd,1H)
d) (3-클로로페닐)(4'-플루오로-(2'메톡시메톡시)메틸)페닐)보린산(borinic acid):
1-브로모-4-플루오로-2((메톡시메톡시)메틸)벤젠 (1.06g, 4.22mmol)을 N2하에 건조 THF 50ml 중에서 용해하였고, -78로 냉각하였다. 얻어진 용액에 t-BuLi(펜탄중에서 1.7M)(5.3ml, 9.0mmol)을 천천히 첨가하였다. 온도 -78℃에서 10분간 교반한 다음에, 건조 THF 10ml중에서 용해한 2-(3-클로로페닐)-[1,2,3]-디옥사보롤란을 첨가하여, 얻어진 용액을 0.5시간 동안 더 교반하였다. 그 다음에 그 용액을 실온까지 가온하도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 그 THF를 진공하에서 제거시키고, 그 잔분(residue)을 40ml의 H20와 80ml의 디메틸에테르 사이에 분배하였다. 그 용액을 수분간 격렬하게 교반시킨 다음에, 6NHCI로 중화(pH7)하였다. 그 에테르를 분리시키고 그 수용액을 에테르(2×80ml)로 다시 추출하였다. 그 에테르 추출액을 합쳐, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜 황색오일을 얻었다(1.22g). 생성물의 1H NMR에서는 소정의 보린산이 형성되었음을 나타내었다. 이 생성물은 정제없이 다음 공정(step)에 사용하였다.
주(note): 상기 보린산은 용리액(eluent)으로서 3:1의 헥산과 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 플래시(flash)컬럼크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 그러나, 이것은 소정의 생성물의 손실이 현저하였다. 그 다음 반응에서는 이 스템에서의 정제가 필요하지 않다는 것을 나타내었다.
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00015
3.45(s,3H),4.65(s,2H),4.66(s,2H),7.06-7.12(2H),7.34(t,1H),
7.44(ddd,1H),7.52(dd,1H),7.63(td,1H),7.73(d,1H),8.00(s,1H).
e)1-(3-클로로페닐)-5-플루오로-1,3-디히드로벤조[c][1,2]옥사보롤:
MOM 보호 보린산(0.70g, 2.3mmol)을 THF 46ml와 진한 HCI 4ml 중에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 12시간 교반하였다. 그 다음 H20 10ml를 첨가하여 그 THF를 진공하에서 제거하였다. 이와 같이 하여 고상 현탁액을 얻었다. 이 고상 현탁액을 진공하에서 여과하고 물(10ml)로 세척하며, 그 다음 헥산(5ml)으로 세척하고 건조하였다. 이와 같이 하여 백색고체로서 표제화합물(titled compound)을 얻었다(0.334g, 59%):
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00016
5.38(s,2H), 7.14-7.19(2H), 7.43(t,1H), 7.52(td,1H),8.00(d,1H),
8.08(d,1H), 8.13(dd,1H);MS(ES-)247.08, 249.03 (3:1); HLPC[보존시간 (% 영역)] 14.346 분(97.1%).
1-(3- 클로로페닐 )-1,3-디히드로벤조[c][1,2] 옥사보롤 ( 12 )
Figure 112006032773192-PCT00017
이것은 2-(3-클로로페닐)-[1,3,2]-디옥사보롤란과 1-브로모-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠에서 실시예 11의 처리공정에서 다같이 제조하여 백색의 결정성 생성물을 얻었다.
5- 클로로 -1-(3- 플루오로페닐 )-1,3- 디히드로벤조 [c]-[1,2] 옥사보롤 ( 13 )
Figure 112006032773192-PCT00018
이것은 2-(3-플루오로페닐)-[1,3,2]-디옥사보롤란과 1-브로모-4-클로로-2((메톡시메톡시)메틸)벤젠에서, 실시예 11의 처리공정에서와 같이 제조하여 백색의 결정성 생성물을 얻었다.
3-( 벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 벤조니트릴 ( 14 )
Figure 112006032773192-PCT00019
이것은 2-(3-시아노페닐)-[1,3,2]-디옥사보롤란과 1-브로모-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠에서, 실시예 11의 처리공정에서와 같이 제조하여 백색의 결정성 생성물을 얻었다.
1-(3- 클로로페닐 )-6- 플루오로 -1,3-디히드로벤조[c][1,2] 옥사보롤 ( 15 )
Figure 112006032773192-PCT00020
a) 2-브로모-4-플루오로벤질 알코올:
2-브로모-4-플루오로벤조산(7.908g, 36.1mmol)을 N2하에 건조 THF 50ml 중에 용해시켜, 0℃로 냉각하였다. BH3-THF(THF 중에서 1M)(72ml, 72mmol)를 교반하면서 적가하였다. 일단 격렬한 비등이 침강되었을 때 그 용액을 더 0.5시간 동안 온도 0℃에서 교반시킨 다음, 실온으로 가온하도록 하였다. 그 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고 그 잔분(residue)을 CH2CI2 (100ml)중에서 용해시켰다. 기포발생이 관찰되지 않을 때까지 그 용액에 메타놀을 천천히 첨가하였으며, 얻어진 용액을 15분간 더 교반하였다. 용제를 진공하에 제거시키고 그 잔분을 메타놀(100ml)중에서 재용해하였다. 얻어진 용액을 10분간 교반시킨 다음, 용제를 진공하에 제거하였다. 그 잔분을 수시간 동안 높은 진공하에(<1mmHg)더 건조하였다. 이와 같이하여 담황색고체로서 2-브로모-4-플루오로벤질알코올을 얻었다(7.33g,99%):
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00021
1.99(s,1H), 4.72(s,3H), 7.05(dt,1H), 7.31(dd,1H),7.46(dd,1H).
b)2-브로모-4-플루오로-1-((메톡시메톡시)메틸)벤젠:
소듐히드리드(광유 중에서 60% 분산액, 0.39g, 9.7mmol)를 250ml용적의 환저(round bottom)플라스크 내에 N2하에 넣었다. 그리고 상기 NaH를 건조헥산(5ml)으로 세척하였다. 배관(cannula)을 통해 상기 헥산을 제거하였으며, 그 처리프로세스를 2회(2×5ml)반복하였다. 그 NaH를 자유로운 유동분말이 얻어질 때까지 진공하에 건조시켰으며, N2하에 넣었다. (2-브로모-4-플루오로페닐)메타놀(1.61g, 7.8mmol)을 건조 THF 30ml 중에서 용해시킨 다음, 그 고상 NaH에 적가하였다. 일단 H2방출이 정지되었을 때, 그 용액을 1시간 동안 환류하였다. 그리고, 그 용액을 실온까지 냉각하도록 한 다음에, 얼음욕조(ice bath)내에서 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 클로로메틸 메틸에테르(0.6ml, 7.9mmol)을 첨가시켜, 그 용액을 실온으로 가온하도록 하였다. 그 얻어진 용액을 18시간 동안 실온에서 교반시킨 다음에, 셀라이트(Celite)의 1.5cm 컬럼을 통과시켜 여과하였다. 그리고, 그 셀라이트를 THF(2×10ml)로 세척하였다. 그 THF여액을 합쳐 진공하에 증발시켜 오일로서 순수한 2-브로모-4-플루오로-1-((메톡시메톡시)메틸)벤젠을 얻었다.(1.700g,87%):
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00022
3.43(s,3H), 4.63(s,2H), 4.75(s,2H), 7.04(dt,1H),7.31(dd,1H),
7.46(dd, 1H).
d) (3-클로로페닐)(5'-플루오로-(2'-(메톡시메톡시)메틸)페닐)보린산:
2-브로모-4-플루오로-1-((메톡시메톡시)메틸)벤젠(1.70g, 6.8mmol)을 N2하에서 건조 THF 50ml 중에 용해하였으며, 온도-78℃로 냉각하였다. 얻어진 그 용액에 t-BuLi(펜탄중에서 1.7M)(8.5ml, 14.5mmol)을 천천히 첨가하였다. 온도-78℃에서 15분간 교반한 후에 건조 THF 10ml 중에 용해한 2-(3-클로로페닐)-[1,3,2]-디옥사보롤란을 첨가하여, 얻어진 용액을 0.5시간 동안 더 교반하였다. 그 다음, 그 용액을 실온으로 가온하도록 하고 18시간 교반하였다. 그 THF를 진공하에 제거하고, 그 잔 분(residue)을 50ml의 H20와 80ml의 디에틸에테르 사이에서 분배하였다. 그 용액을 수분간 격렬하게 교반시킨 다음, 6NHCI로 중화시켰다(PH=7). 상기 에테르는 분리시켰으며, 수용액은 다시 에테르로 추출하였다(2×50ml). 상기 에테르 추출액을 합쳐, MgSO4로 건조하였으며, 여과하고 증발하여 오렌지색 오일을 얻었다(2.27g). 그 생성물의 1H NMR에서는 소정의 보린산이 생성되었다는 것을 나타내었다. 이와 같이하여 정제없이 다음 스텝에 사용하였다.
e)1-(3-클로로페닐)-6-플루오로-1,3-디히드로벤조[c][1,2] 옥사보롤:
거친 MOM 보호 보린산(2.27g)을 THF 46ml와 진한 HCI 4ml 중에 용해하였다. 얻어진 용액을 실온에서 12시간 교반시킨다음, H2O 10ml를 첨가시켜, 상기 THF를 진공하에 제거하였다. 얻어진 수용액을 디에틸에테르(3×50ml)로 추출하였다. 상기 에테르 추출액을 합쳐, 중성으로 될 때까지 염수(brine)로 세척하였다. 상기 에테르를 MgSO4로 건조시키고, 여과하며 증발시켜 오렌지색오일을 얻었다. 그 거친 생성물을 용리액(eluent)으로서 5:1의 헥산과 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 용제를 제거한 다음, 백색 고체로서 표제(titled)화합물(Rf=0.63)을 얻었다(0.515g, 2.1mmol,33%;2 스텝):
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00023
5.39(s,2H), 7.24-7.29(2H), 7.42-7.48(2H), 7.53(ddd,1H),7.78(dd,1H),
7.99(d, 1H), 8.07(d,1H); MS(ES-) 290.95, 292.97(3:1)[주(Note):M-+포름산]; HPLC[보존시간(% 영역)]14.162분(97.6%).
1-(3- 클로로페닐 -1,3- 디히드로 -3,3-디메틸벤조[c][1,2] 옥사보롤 ( 16 )
Figure 112006032773192-PCT00024
a) 2-(2-브로모페닐)프로펜-2-올:
메틸-2-브로모벤조에이트(3.403g, 15.8mmol)를 건조 THF 50ml중에 N2하에 용해하였으며, 0℃까지 냉각하였다. 메틸마그네슘 아이오다이드(디에틸에테르 중에서 3M)(11ml, 33mmol)를 첨가시켜, 얻어진 용액을 실온까지 가온하도록 하고, 이어서 1시간 동안 환류하였다. 포화암모늄클로라이드 50ml를 첨가하였다. 얻어진 용액을 진공하에 여과하였다. 분리된 고체를 THF로 세척하였다. 그 THF 여액을 합쳐 그 용제를 진공하에 제거하였다. 그 잔분(residue)을 40ml의 H2O와 60ml의 디에틸에테르사이에서 교반하면서 분배하였다. 상기 에테르를 분리시키고 얻어진 수용액을 에테르로 2회이상(2×60ml)추출하였다. 상기 에테르 추출액을 합쳐 중성으로 될 때까지 염수로 세척하였다. 상기 에테르는 MgSO4로 건조시키고, 여과하며 증발시켜 황색오일을 얻었다. 거친 생성물은 용리액으로 CHCI3를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하였다.상기 용제를 제거한 다음, 순수한 2-(2-프로모-페닐)프로판-2-올(Rf=0.33)을 황색오일로써 얻었다(2.55g, 75%):
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00025
1.75(s,6H), 2.79(s,1H), 7.10(dt,1H), 7.30(dt,1H),7.58(dd,1H),
7.66(dd,1H).
b)1-브로모-2-(2-(메톡시메톡시)프로판-2-일)벤젠:
소듐히드리드(광유 중에서 60% 분산액, 0.576g, 14.4mmol)를 250ml용적의 환저(round bottom)플라스크 내에서 N2하에 넣었다. 그 NaH는 건조헥산(10ml)으로 세척하였다. 그 헥산은 배관을 통해 제거하였으며, 이와 같은 처리프로세스를 2회(2×10ml)반복하였다. 그 NaH는 자유로운 유동분말이 얻어질 때까지 진공하에 건조시키고 N2하에 넣었다. 2-(2-브로모페닐)프로판-2-올(2.55g, 11.8mmol)을 건조 THF 50ml중에서 용해시키고, 고상 NaH에 적가하였다. 일단 H2방출이 정지되면 그 용액을 1.5시간동안 환류하였다. 그 용액은 실온까지 냉각하도록 한 다음에 얼음(ice)욕조내에서 0℃ 까지 냉각하였다. 그 다음 클로로메틸 메틸에테르(0.82ml, 10.8mmol)를 첨가시켜, 그 얻어진 용액을 실온까지 가온하도록 하였다. 그 용액을 실온에서 18시간 교반시킨 다음, 셀라이트(Celite)의 1cm 컬럼을 통하여 여과하였다. 그 셀라이트는 THF(2×15ml)로 세척하였다. 그 THF여액을 합쳐 진공하에 증발하여 갈색오일을 얻었다. 그 거친 생성물은 용리액으로 2:1의 헥산과 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 용제를 제거한 다음에, 순수한 1-브로모-2-(2-(메톡시메톡시)프로판-2-일)벤젠(Rf=0.82)를 황색오일로서 얻었다.(1.70g,55%):
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00026
1.77(s,6H), 3.14(s,3H), 4.62(s,2H), 7.10(dt,1H),7.28(dt,1H),
7.50(dd,1H), 7.62(dd,1H).
c)(3-클로로페닐)(2-(2-(메톡시메톡시)프로판-2-일)페닐보린산:
2-브로모-2(2-메톡메톡시)프로판-2-일)벤젠(1,700g, 6.5mmol)을 건조 THF 50ml 중에서 N2하에 용해하였으며, -78℃로 냉각하였다. t-BuLi(펜탄 중에서1.7M)(8.4ml, 14.3mmol)을 상기용액에 천천히 첨가하였다. 온도 -78℃에서 15분간 교반한 다음에, 2-(3-클로로페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란을 건조 THF 10ml중에 첨가시켜, 얻어진 용액을 0.5시간 동안 더 교반하였다. 그 다음 얻어진 용액을 실온까지 가온하도록 하여 18시간 동안 교반하였다. 그리고, 상기 THF를 진공하에 제거시키고, 그 잔분(residue)을 50ml의 H2O와 80ml의 디에틸에테르 사이에서 분배하였다. 그 용액을 수분간 격렬하게 교반시킨 다음, 6NHCI로 중화하였다(PH7). 상기 에테르를 분리시키고, 그 수용액을 다시 에테르로 추출하였다(2×50ml). 그 에테르 추출액을 합쳐, MgSO4로 건조시켰으며, 여과하고 증발하여 오렌지색의 오일을 얻었다(2.13g). 그 거친 생성물은 용리액으로서 3:1의 헥산과 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컴럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기용제를 제거한 다음에, 순수한 보린산(Rf=0.80)을 황색오일로서 얻었다(0.87g, 42%):
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00027
1.61(s,6H), 3.39(s,3H), 4.57(s,2H), 7.19-7.55(5H), 8.02-8.11(3H).
e) 1-(3-클로로페닐)-1,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[c][1,2]옥사보롤:
거친 MOM 보호 보린산(0.87g, 2.7mmol)을 THF 46ml와 진한 HCI 4ml중에서 용해하였다. 얻어진 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 H2O 10ml를 첨가하였으며, 상기 THF를 진공하에 제거하였다. 얻어진 수용액을 디에틸에테르(3×60ml)로 추출하였다. 그 에틸에테르 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜 황색오일을 얻었다. 그 거친 생성물을 용리액으로서 5:1의 헥산과 에틸아세티이트를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 용제를 제거시킨 후에, 상기 표제의 화합물(Rf=0.67)을 황색오일로서 얻었다(0.29g, 41%):
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00028
1.64(s,6H), 7.37(d,1H), 7.40-7.45(2H), 7.48-7.55(2H), 8.03(td,1H),
8.07-8.11(2H);MS(ES-)301.01, 303.02(3:1)[주(note):M-+포름산];HPLC[보존시간(%영역)]15.847분(92.2%).
1-(4- 클로로페닐 )-1,3-디히드로벤조[c][1,2] 옥사보롤 ( 17)
Figure 112006032773192-PCT00029
이것은 2-(4-클로로페닐)-[1,3,2]-디옥사보롤란과 1-브로모-2((메톡시메톡시)메틸)벤젠으로부터, 실시 예 11에서의 처리공정에서와 같이 제조하여, 백색 결정성 생성물을 얻었다.
4-( 벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 벤조니트릴 ( 18 )
Figure 112006032773192-PCT00030
이것은 2-(4-시아노페닐)-[1,3,2]-디옥사보롤란과 1-브로모-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠으로 부터, 실시 예 11에서의 처리공정에서와 같이 제조하여 백색의 결정성 생성물을 얻었다.
4-(5- 플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 벤조니트릴 ( 19 )
Figure 112006032773192-PCT00031
이것은 2-(4-시아노페닐)-[1,3,2]-디옥사보롤란과 1-브로모-4-플루오로-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠으로부터, 실시 예 11에서의 처리공정에서와 같이 제조하여 백색의 결정성 생성물을 얻었다.
3-(5- 플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 벤조니트릴 ( 20 )
Figure 112006032773192-PCT00032
이것은 2-(3-시아노페닐)-[1,3,2]-디옥사보롤란과 1-브로모-4-플루오로-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠으로부터, 실시 예 11의 처리공정에서와 같이 제조하여 백색의 결정성 생성물을 얻었다.
3-(6- 플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 벤조니트릴 ( 21 )
Figure 112006032773192-PCT00033
이것은 2-(3-시아노페닐)-[1,3,2]-디옥사보롤란과 1-브로모-5-플루오로-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠으로부터, 실시 예 11에서의 처리공정에서와 같이 제조하여 백색의 결정성 생성물을 얻었다.
1-(3- 시아노페닐 )-5,6- 디메톡시 -1,3- 디히드로벤조 [c][1,2]- 옥사보롤 ( 22 )
Figure 112006032773192-PCT00034
이것은 2-(3-클로로페닐)-[1,3,2]-디옥사보롤란과 1-브로모-4,5-디메톡시-2-((메톡시메톡시)메틸)-벤젠으로부터, 실시 예 11에서의 처리공정에서와 같이 제조 하여 백색의 결정성 생성물을 얻었다.
(4-(5- 플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 페닐메탄아민 ( 23 )
Figure 112006032773192-PCT00035
a)N,N-비스(메톡시메틸)-4-브로모벤질아민:
4-브로모벤질아민 히드로클로리드(4.54g, 20.0mmol)을 메타놀(200ml)중에서 용해한 용액에 37% 포름알데히드(25ml)와 포타슘 카르보네이트(4.28g, 31.0mmol)를
첨가하였다. 얻어진 혼합액을 실온에서 하루밤 동안 교반하였다. 이 혼합액을 감압하에 1/3 용량까지 농축하였다. 물을 첨가시킨 다음, 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 염수(brine)로 세척하고 무수소듐술페이트상에서 건조하였다. 상기 용제를 감압하에서 제거시켜 N,N-비스(메톡시메틸)-4-브로모벤질아민(5.45g, 99%)을 얻었다;
1H NMR(300MHz, CDCI3)
Figure 112006032773192-PCT00036
3.26(s,6H), 3.94(s,4H), 4.20(s,2H), 7.21(d, J=8.2Hz, 2H), 7.44(d, J=8.5Hz, 2H).
b)1-브로모-4-플루오로-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠:
테트라히드로푸란(50ml)에 2-브로모-5-플루오로벤조산(10.3g, 45.3mmol)을 용해한 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합물(테트라히드로푸란 중에서 1M;92ml)을 0℃에서 질소 분위기 하에서 첨가시켜, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 감압하에서 약 50ml로 농축하였다. 물을 첨가시켜 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 염수로 세척시키고, 무수 소듐술페이트상에서 건조시켰다. 그 용제를 감압하에서 제거시켜 2-브로모-5-플루오로벤질 알코올을 얻었으며, 이 2-브로모-5-플루오로벤질 알코올을 실시예 11, 스텝(a)와 동일한 방법으로 하여 메톡시메틸에테르로 전화시켜, 1-브로모-4-플루오로-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠(9.64g, 2 스텝에서 85%)을 얻었다:
1H NMR(300MHz, CDCI3)
Figure 112006032773192-PCT00037
3.43(s,3H), 4.62(s,2H), 4.78(s,2H), 6.88(td, J=8.5, 3.2Hz, 1H), 7.25(dd, J=9.6, 3.1Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H).
c) 5-플루오로-2-[(메톡시메톡시)메틸)페닐]-[1,3,2]-디옥사보롤란:
이것은 상기 중간체에서 얻었다:
1H NMR(300MHz, CDCI3)
Figure 112006032773192-PCT00038
3.42(s,3H), 4.36(s,4H), 4.76(s,2H), 4.87(s,2H), 6.96(td, J=8.2, 2.6Hz, 1H), 7.26(dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.2, 6.4Hz, 1H).
d) (4-(5-(플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-일)페닐메탄아민:
상기 표제의 화합물은 N,N-비스(메톡시메틸)-4-브로모벤질아민과 5-플루오로-2-[(메톡시메톡시메틸)페닐]-[1,3,2]-디옥사보랄란에서 얻었다:
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00039
3.72(s,2H), 5.29(s,2H), 7.15(m,1H), 7.3-7.5(m,3H), 7.96(d, J=7.6Hz, 1H), 8.11(dd, J=8.2, 5.9Hz, 1H): ESI-MS m/z 242(양성);C14H13BFNO=241.
(3-(5-( 플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일)- 페닐메탄아민 ( 24 )
Figure 112006032773192-PCT00040
상기 표제의 화합물은 실시예 23에서와 같이 동일한 시퀀스(sequence)에서 3-브로모벤질아민 히드로클로리드로부터 얻었다:
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00041
3.74(s,2H), 5.32(s,2H), 7.1-7.5(m,4H), 7.86(d, J=7.6Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 8.12(dd, J=8.2, 5.9Hz, 1H): ESI-MS m/z 242(양성);
C14H13BFNO=241.
(4-(5-( 플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 페닐 ) 메타놀 (25)
Figure 112006032773192-PCT00042
상기 표제의 화합물은 실시예 11 및 23에서 설명한 동일한 시퀀스에서 4-브로모벤질알코올에서 얻었다.:
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00043
4.56(d, J=5.0Hz, 2H), 5.25(t, J=5.6Hz, 1H), 5.37(s,2H), 7.26(m, 1H), 7.4-7.5(m, 3H), 8.05(d, J=7.9Hz, 1H),8.22(dd, J=8.2, 5.9Hz, 1H): ESI-MS m/z 242(음성); C14H12BFO2=242.
(3-(5-( 플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 페닐 ) 메타놀 (26)
Figure 112006032773192-PCT00044
상기 표제의 화합물은 실시예 11 및 23과 동일한 시퀀스에서 3-브로모벤질알코올로부터 얻었다.:
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00045
4.57(d, J=5.6Hz, 2H), 5.22(t, J=5.6Hz, 1H), 5.37(s,2H), 7.26(m, 1H), 7.4-7.5(m, 3H), 8.03(s, 1H), 8.20(dd, J=8.2, 5.9Hz, 1H): ESI-MS m/z 241(음성); C14H12BFO2=242.
3-(6- 플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일)페놀(27)
Figure 112006032773192-PCT00046
상기 표제의 화합물은 실시예 11및 23과 동일한 방법으로하여 3-브로모페놀과 2-브로모-4-플루오로벤조산으로부터 얻었다:
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00047
5.30(s, 2H), 6.89(d, J=8.2Hz, 1H), 7.25(t, J=7.6Hz, 1H), 7.33(t, J=8.9Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.45(d, J=7.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.4, 4.9Hz, 1H), 7.73(d, J=8.8Hz, 1H), 9.31(s, 1H): ESI-MS m/z 227(음성); C13H10BFO2=228.
3-(5- 플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일)피리딘(28)
Figure 112006032773192-PCT00048
테트라히드로푸란 중에서 3-브로모피리딘(731mg, 4.43mmol)을 용해한 용액 중에 이소프로필마그네슘 클로리드(1 mol/l: 2.3ml)를 실온에서 질소분위기하에 첨가시켜, 그 얻어진 혼합액을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합액에 실시예 23, 스텝(c)에서 얻은 5-플루오로-2-[(메톡시메톡시메틸)페닐]-[1,3,2]-디옥사보롤란(1.11g, 4.63mmol)을 테트라히드로푸란(40ml)중에 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 실 온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그리고, 물을 첨가시켜 PH를 1M염산을 사용하여 PH7로 조절하였다. 그 용제를 감압하에 제거시키고, 그 잔분을 테트라히드로푸란(30ml)중에서 용해시켰다. 그 얻어진 혼합액에 1M 염산(10ml)를 첨가시켜 얻은 혼합액을 하룻밤 동안 환류하였다. 그 PH를 포타소듐 바이카르보네이트를 사용하여 PH7로 조절하였다. 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 염수로 세척시켜 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시키고, 그 잔분을 디이소프로필에테르에서 재결정화시켜 상기 표제의 화합물을 얻었다(76mg, 7.7%):
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00049
4.94(s, 2H), 6.9-7.1(m, 2H), 7.36(br s, 1H), 7.66(dd, J=6.7, 5.3Hz, 1H), 8.19(d, J=6.7Hz, 1H), 8.24(br s, 1H), 8.64(d, J=5.3Hz, 1H): ESI-MS m/z 214(양성); C12H9BFNO=213.
(2-( 벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 페닐 ) 메타놀 (29)
Figure 112006032773192-PCT00050
a) 1-브로모-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠:
2-브로모벤질알코올(10.0g, 53.5mmol)과 디이소프로필에틸아민(11ml, 64mmol)을 디클로로메탄(150ml)중에서 용해한 용액에 클로로메틸메틸에테르(4.5ml, 59mmol)를 0℃에서 질소분위기하에서 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 실온에서 15시 간 동안 교반하였다. 그리고, 물을 첨가시켜 얻어진 혼합액을 클로로포름을 사용하여 추출하였다. 그 유기층을 염수로 세척하고, 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시키고, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(12:1의 헥산/에틸아세테이트)에 의해 정제하여 1-브로모-2((메톡시메톡시)메틸)벤젠을 얻었다(11.7g, 95%);
1H NMR(300MHz, CDCI3)
Figure 112006032773192-PCT00051
3.44(s, 3H), 4.67(s, 2H), 4.77(s, 2H), 7.16(td, J=7.9, 1.8Hz, 1H), 7.32(td, J=7.3, 1.2Hz, 1H), 7.49(dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H).
b) 2-[(메톡시메톡시)메틸]페닐보론산:
테트라히드로푸란(25ml)중에 1-브로모-2-(메톡시메톡시)메틸벤젠(2.50g, 10.8mmol)을 용해한 용액에 sec-부틸리튬(시클로헥산중에서 1.4mol/l: 9.3ml)을 온도 -78℃에서 질소분위기하에 첨가하였다. 그리고, 15분간 교반시킨 다음에, 트리메틸 보레이트(2.5ml, 22mol)을 적가시켜, 얻어진 혼합액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그리고, 물과 1M 염산을 첨가하여, 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 염수로 세척시켜 무수 소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시키고, 그 잔분을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2:1의 헥산/에틸아세이트)에 의해 정제하여 소정의 보론산을 얻었다(1.47g, 69%).
c)2-[(메톡시메톡시)페닐]-[1,3,2]-디옥사보롤란:
2-[(메톡시메톡시)메틸]페닐보론산(1.47g 7.5mmol), 에틸렌 글리콜(4.66mg, 7.50mmol)및 톨루엔(50ml)의 혼합액을 딘-스타크(dean-stark)장치에서 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 그 용제를 감압하에 제거시켜, 소정의 보로네이트 에스테르를 얻었다(1.59g, 95%):
1H NMR(300MHz, CDCI3)
Figure 112006032773192-PCT00052
3.42(s, 3H), 4.37(s, 4H), 4.75(s, 2H), 4.87(s, 2H), 7.30(td, J=7.3, 2.1Hz, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.84(d, J=7.9Hz, 1H).
d)비스[2-(메톡시메톡시메틸)페닐]보린산:
테트라히드로푸란(14ml)중에서 상기 스텝(a)에서 얻어진 1-브로모-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠(1.65g, 7.16mmol)을 용해한 용액에 sec-부틸리튬(시클로헥산 중에서 1.4M; 6,2ml)를 온도 -78℃에서 질소분위기하에 첨가하였다. 그리고, 15분간 교반시킨 다음, 상기 스텝(c)에서 얻어진 2-[(메톡시메톡시메틸)페닐]-[1,3,2]-디옥사보롤란(1.59g, 7.16mmol)을 테트라히드로푸란(7ml)중에서 용해시킨 용액을 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고, 물과 1M염산을 첨가하여 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 염수로 세척시키고, 무수소듐술페이트상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시켜 소정의 보린산을 얻었다(1.82g, 77%).
e)(2-(벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-일)페닐)메타놀:
테트라히드로푸란(60ml) 중에서 상기 화합물(1.38g, 4.18mmol)을 용해한 용액에 1M 염산(20ml)을 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 5시간 환류하였다. 그리고, 그 혼합액을 감압하에서 약 1/2용량으로 될 때까지 농축하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수시켜 상기 표제의 화합물을 얻었다(610mg, 65%):
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00053
4.98(s, 4H), 7.1-7.4(m, 8H): ESI-MS m/z 223(음성); C14H13BO2=224.
(2-( 벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 페닐 )-N,N- 디메틸메탄아민 (30)
Figure 112006032773192-PCT00054
디클로로메탄(10ml)중에서 (2-(벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-일)페닐)메타놀(300mg, 1.34mmol)을 용해한 용액에 트리에틸아민(0.373ml, 2.7mmol)과 메탄술포닐클로리드(0.125ml, 1.60mmol)을 온도 0℃에서 차례로 첨가하였다. 그리고, 30분간 교반시킨 후에 디메틸아민(테트라히드로푸란 중에서 2M;3ml)를첨가시켜, 얻어진 혼합액을 또 3분간 교반하였다. 그리고, 물을 첨가시켜 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 염수로 세척하고 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그리고 용제를 감압하에 제거시키고 그 잔분을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1:2의 헥산/에틸아세테이트)에 의해 정제시킨 다음, 디이소프로필 에테르/헥 산으로부터 재결정시켜 상기 표제의 화합물을 얻었다(185mg, 55%):
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00055
2.25(s, 3H), 2.41(s, 3H), 4.09(brd, J=8.5Hz, 2H), 4.87(d, J=13.2Hz, 1H), 5.05(d, J=13.2Hz, 1H), 7.0-7.3(m, 8H); ESI-MS m/z 252(양성); C16H18BNO=251.
(2-( 벤조[c][1,2]옥소보롤 -1(3H)-일)-5- 클로로페닐 )-N,N- 디메틸메탄아민 (31)
Figure 112006032773192-PCT00056
a) 2-브로모-5-클로로벤질 브로미드:
2-브로모-5-클로로톨루엔(12.0g, 56.6mmol), N-브로모숙신이미드(11.1g, 62.3mmol) 및 2,2'-아조비스이소-부티로니트릴(464mg, 2.83mmol)을 카본테트라클로리드(220ml)중에 용해한 혼합액을 50℃, 60℃, 70℃에서 교반시킨 다음, 각각 30분간 환류하였다. 그리고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물을 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척시킨 다음, 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시켜, 2-브로모-5-클로로벤질 브로미드를 얻었다(17.1g):
1H NMR(300MHz, CDCI3)
Figure 112006032773192-PCT00057
4.53(s, 2H), 7.15(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H), 7.45(d, J=2.3Hz, 1H), 7.50(d, J=8.8Hz, 1H).
b)1-브로모-2-(디메틸아미노)메틸-4-클로로벤젠:
테트라히드로푸란(10ml) 중에 상기 화합물(5.00g, 17.6mmol)을 용해한 용액에 디메틸아민(테트라히드로푸란 중에서 2M; 20ml)을 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고, 물을 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 염수로 세척시킨 다음, 무수 소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그리고, 그 용제를 감압하에 제거시켜 1-브로모-2-(디메틸아미노)메틸-4-클로로벤젠을 얻었다(2.32g, 53%):
1H NMR(300MHz, CDCI3)
Figure 112006032773192-PCT00058
2.30(s, 6H), 3.48(s, 2H), 7.09(dd, J=7.9, 2.6Hz, 1H), 7.45(d, J=8.2Hz, 1H),7.46(d, J=2.6Hz, 1H).
c)(2-(벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-일)-5-클로로페닐)-N,N-디메틸메탄아민:
테트라히드로푸란(8ml)중에서 1-브로모-2-(디메틸아미노)메틸-4-클로로벤젠(1.00g, 4.02mmol)을 용해한 용액에 sec-부틸 리튬(시클로헥산 중에서 1.4M:3.6ml)을 온도 -78℃에서 질소분위기하에 첨가하였다. 그리고, 15분간 교반시킨 다음, 그 얻어진 혼합액에 2-[(메톡시메톡시메틸)페닐]-[1,3,2]디옥사-보롤란(892mg, 4.02mmol)을 테트라히드로푸란(4ml)중에 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 하룻밤 동안 교반하면서, 실온까지 가온하였다. 그리고, 물을 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 에틸렌아세테이트로 세척하였다. 그리고, PH를 1M염산으로 PH7로 조절하였다. 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 염수로 세척시킨 다음, 무수 소듐술페이트상에서 건조하였다. 그리고 용제를 감압하에 제거시켰다. 그리고 잔분(residue)을 테트라히드로푸란(60ml)중에서 용해시키고, 1mol/l의 염산(20ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 2시간 동안 환류하였다. 그리고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물과 포화 소듐바이카르보네이트를 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출시키고, 그 유기층을 염수로 세척하였으며, 무수 소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그리고, 그 용제를 감압하에 제거시키고 그 잔분을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2:3~1:2의 헥산/에틸아세테이트)에 의해 정제시킨 다음에, 디이소프로필에테르로 분말조제(trituration)시켜 표제의 화합물을 얻었다.(356mg. 2스텝에서 31%):
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00059
2.25(s, 3H), 2.41(s, 3H), 4.10(d, J=3.8Hz, 2H), 4.88(d, J=14.1Hz, 1H), 5.05(d, J=14.1Hz, 1H), 7.0~7.3(m, 7H);ESI-MS m/z 288, 286(양성);C16H17B35ClNO=285.
(2-( 벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일)-5- 클로로페닐 ) 메타놀 (32)
Figure 112006032773192-PCT00060
a) 2-브로모-5-클로로벤질알코올:
2-브로모-5-클로로벤질 브로미드(12.1g, 42.6mmol), 소듐아세테이트(16.4g, 200mmol)및 디메틸포름아미드(120ml)의 용액을 하룻밤 동안 70℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각한 다음, 물을 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출시켰다. 그 유기층을 염수로 세척시키고 무수 소듐술페이트 상에서 건조시켰다. 그리고, 그 용제를 감압하에 제거시키고, 그 잔분을 메타놀(160ml)에 용해시켰다. 얻어진 혼합액에 1M 소듐히드록시드(40ml)를 첨가하였으며, 얻어진 혼합액을 2시간 동안 환류하였다. 그 얻어진 혼합액을 감압하에 약 1/2용량까지 농축시켰다. 그리고 그 다음에, 물을 첨가시켜 얻어진 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 그 유기층을 염수로 세척시키고 무수 소듐술페이트상에서 건조하였다. 그리고, 그 용제를 감압하에서 제거시켰으며, 그 잔분을 헥산으로 분말조제(trituration)시켜 소정의 알코올을 얻었다(5.00g, 2 스텝에서 53%):
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00061
4.47(d, J=5.6Hz, 2H), 5.57(t, J=5.6Hz, 1H), 7.26(dd, J=8.5, 2.9Hz, 1H), 7.50(d, J=2.6Hz, 1H), 7.50(d, J=2.6Hz, 1H), 7.58(d, J=8.5Hz, 1H).
b) 1-브로모-4-클로로-2((메톡시메톡시)메틸)벤젠:
상기 알코올은 실시예 11, 스텝(a)와 동일한 방법으로 하여 메톡시메틸 에테르로 전환시켜 1-브로모-4-클로로-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠을 얻었다:
1H NMR(300MHz, CDCI3)
Figure 112006032773192-PCT00062
3.43(s, 3H), 4.62(s, 2H), 4.77(s, 2H), 7.13(dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 7.46(d, J=8.5Hz, 1H), 7.50(d, J=2.6Hz, 1H).
c) (2-(벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-일)-5-클로로페닐)메타놀:
상기 표제의 화합물은 상기 중간화합물(b)와 2-[(메톡시메톡시메틸)페닐]-[1,3,2]-디옥사보롤란으로부터 얻었다:
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00063
4.92(s, 2H), 5.00(s, 2H), 7.1-7.4(m, 7H); ESI-MS m/z 259, 257(음성);C14H12B35CIO2=258.
(5- 클로로 -2-(5- 클로로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 페닐 ) 메타놀 (33)
Figure 112006032773192-PCT00064
a) 비스[4-클로로-2-(메톡시메톡시메틸)페닐]보린산:
1-브로모-4-클로로-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠(3.62g, 13.6mmol)을 테트라히드로푸란(27ml)중에서 용해한 용액에 sec-부틸리튬(시클로헥산 중에서 1.4mol/l:12ml)을 온도 -78℃에서 질소분위기하에 첨가하였다. 그리고, 15분간 교반한 다음, 얻어진 혼합액에 트리메틸보레이트(706mg, 6.8mmol)를테트라히드로푸란(5ml)중에 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그리고, 물과 1 mol/l의 염산을 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하 였다. 그 유기층을 염수로 세척시키고 무수 소듐술페이트상에서 건조하였다. 용제를 감압하에 제거시키고, 잔분을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(3:1~2:1의 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 소정의 산을 얻었다(880mg, 32%).
b) (5-클로로-2-(5-클로로벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-일)페닐)메타놀:
상기 표제의 화합물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(9:1의 클로로포름/메타놀)에 의해 정제한 후 실시 예 11, 스텝(e)와 동일한 방법으로 하여 위 화합물에서 얻었다:
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00065
4.93(s, 4H), 7.18(m, 4H), 7.18(m, 4H), 7.32(m, 2H); ESI-MS m/z 295, 293, 291(음성);C14H11B35CI2O2=292.
(5- 클로로 -2-(5- 클로로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 페닐 -N,N- 디매틸 - 메탄아민 (34)
Figure 112006032773192-PCT00066
상기 표제의 화합물은 (5-클로로-2-(5-클로로벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-일)페닐)메타놀에서 얻었다;
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure 112006032773192-PCT00067
2.26(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.42(s, 3H), 4.11(d, J=2.9Hz, 2H), 4.86(d, J=14.7Hz, 1H), 5.03(d, J=14.3Hz 1H), 7.03(d, J=7.6Hz, 1H), 7.1-7.2(m, 3H), 7.2-7.3(m, 2H); ESI-MS m/z 324, 322, 320(양성);C16H16B35CI2NO=319.
1-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-1,3-디히드로벤조[c][1,2] 벤조옥사보롤 (35)
Figure 112006032773192-PCT00068
a) 4-클로로-2-메톡시페닐보론산 에틸렌 글리콜 에스레르:
2-브로모-5-클로로아니솔(4.43g, 20mmol)을 건조 THF(100ml) 중에 온도 -78℃에서 용해한 용액에 t-BuLi(14.1ml, 1.7M, 23.97mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합액을 10분간 온도 -78℃에서 교반시키고, 트리메틸보레이트(2.23ml, 20mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 그 냉각욕조로 옮겨, 30분간 온도 -78℃에서 실온까지 교반시킨 다음, 물욕조를 사용하여 3시간 교반하였다. 그리고, 염산(6N, 8ml)과 염수를 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출시키고, 건조하며 증발시켜 갈색고체로서 4-클로로-2-메톡시페닐보론산을 얻었다(3.33g, 17.88mmol)(수율 89.4%). 이 보론산을 에틸렌 글리콜(1.1g, 17.88mmol) 및 톨루엔(150ml)과 혼합하였다. 얻어진 혼합액을 2시간 동안 N2하에 딘-스타크 트랩(Dean- Stark trap)에 의해 환류시켜, 생성한 물을 제거하였다. 그 얻어진 혼합액을 실온으로 냉각시킨 다 음, 또 다른 건조 플라스크로 옮겨 회전(rotary) 증발시켜 4-클로로-2-메톡시페닐 보론산에틸렌글리콜에스테르를 갈색액으로 얻었다(3.6g, 16.97mmol)(수율 84.8%).
b) 1-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-1,3- 디히드로벤조[c][1,2]벤조옥사보롤 :
실시 예 11(a)에서와 같이하여 얻어진 2-(메톡시메톡시메틸)페닐브로미드(3.929g, 17mmol)를 건조 THF(150-200ml)중에 온도-78℃에서 용해한 용액에 t-BuLi(12ml, 1.7M, 20.4mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합액을 온도 -78℃에서 10분간 교반하였으며, 4-클로로-2-메톡시페닐보론산 에틸렌 글리콜에스테르(3.6g, 17mmol)을 THF(30ml)중에 용해한 용액을 첨가하여 점조성 혼합액을 얻었다. 냉각욕조에 옮겨 그 얻어진 혼합액을 30분간 -78℃에서 실온까지 교반시킨 다음, 수(water)욕조를 사용하여 3시간 교반하였다. 그리고, 염산(6N, 12ml)을 첨가하여 얻어진 혼합액을 5분간 교반하였다. 그 수액층은 제거시키고 THF층은 회전식증발을 하였다. 그 잔분은 THF(50ml), 메타놀(50ml)및 6NHCI(50ml)와 혼합시켜, 실온에서 30분간 교반시킨 균질용액을 얻었다. 유기용제는 회전식 증발을 하였으며, 그 잔분은 에틸아세테이트로 추출하였다(3×80ml). 합친 에틸 아세테이트용액을 염수로 세척하고, 건조시키며, 증발하였다. 그 잔분(residue)은 헥산과 에틸아세테이트의 혼합용제(6:1 v/v)로 용리시키는 플래시(flash)컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1,3-디히드로-1-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2,1-벤즈옥사보롤을 백색고체로서 얻었다(AN-2551, 2.63g, 10.17mmol)(수율 59.8%).M.p. 66-68℃;
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz): σ8.05(dm, J=7.2Hz, 1H), 7.80(dd, J1=7.8Hz, J2=2.1Hz, 1H), 7.52-7.50(m, 2H), 7.40-7.36(m, 1H), 7.15-7.13(m, 1H), 7.06(dt,J1=8.1Hz, J2=2.1Hz, 1H), 5.34(s, 2H) 및 3.904 & 3.898(s&s, 3H)ppm.
2-( 벤조[c][1,2]옥사보랄 -1(3H)-일)-5- 클로로페놀 (36)
Figure 112006032773192-PCT00069
백색고체로서 1,3-디히드로-1-(4-클로로-2-메톡시페닐)2,1-벤즈옥사보롤(AN-2551, 0.5g, 1.93mmol)을 무수 메틸렌 클로리드(25ml)중에 -78℃에서 용해한 용액에 보론 트리브로미드를 메틸렌 클로리드(1.0M, 1.93ml, 1.93mmol)중에 용해한 용액을 -78℃에서 질소 하에 적가하였다. 그리고, 얻어진 혼합액을 -78℃에서 1시간과 실온에서 4시간 교반하였다. 그 다음, 그 반응플라스크를 -78℃까지 재 냉각시켜, 메타놀(10ml)을 첨가하였다. 그 반응 혼합액을 실온까지 가온시켜 6NHCI(2ml)을 첨가하였다. 그 얻어진 혼합액을 증발시켜 잔분을 얻었으며, 그 잔분을 에틸아세테이트와 혼합하였다. 그 유기층은 염수로 세척하여, 건조하고 증발하였다. 그 잔분을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합용제(4:1, v/v)로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 소정의 화합물 1,3-디히드로-1-(4-클로로-2-히드록시페닐)-2,1-벤즈옥사보롤을 백색고체로서 얻었다(0.32g, 1.31mmol)(수율 67.8%). M.p. 96-98℃;
1H NMR(MeOH-d4, 300MHz):
Figure 112006032773192-PCT00070
8.19(d, J=7.5Hz, 1H), 7.92(d, J=8.1Hz, 1H), 7.52-7.51(m, 2H), 7.43-7.38(m, 1H), 6.96-6.91(m, 1H), 6.89-6.88(m, 1H)및 5.41(s, 2H)ppm.
2-(3-( 벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 페녹시 )-5- 클로로페놀 (37)
Figure 112006032773192-PCT00071
a) 3-(4-클로로-2-메톡시메톡시)페닐브로미드:
온도계. 콘덴서(condenser)-톱딘-스타크 트랩(topped Dean-Stark trap) 및 러버 셉타(rubber septa)를 장치한 3 구 플라스크(three-necked flask)내에, 4-클로로-2-메톡시페놀(10g, 63.05mmol), 1,3-디브로모벤젠(14.88g, 63.05mmol), 구리 분말(0.4g, 6.3mmol) 및 포타슘 히드록시드(5g, 75.7mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기하에서, 얻어진 혼합액을 교반시켜 온도 220-230℃로 서서히 가열시켜 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 그리고 실온까지 냉각시킨 다음, 메틸렌 클로리드를 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 여과하였다. 그 여액을 10% NaOH(2×200ml)로 세척시킨 다음, 건조하고 증발하였다. 그 잔분은 헥산과 EtOAc(6:1, v/v)의 혼합용제로 용리시키는 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)페닐브로미드를 액상-고상혼합형태로 얻었다(3.09g, 9.85mmol)(수율 15.6%).
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):
Figure 112006032773192-PCT00072
7.29-7.20(m, 3H), 7.12(dd, J1=8.4Hz, J2=1.2Hz, 1H), 7.05-7.00(m, 2H), 6.85-6.81(m, 1H) 및 3.75(s, 3H)ppm.
b) 3-(4-클로로-2-히드록시페녹시)페닐 브로미드:
실시 예 37에서 사용한 탈메틸화(demethylation)처리공정을 3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)페닐브로미드에서 3-(4-클로로-2-히드록시페녹시)페닐 브로미드의 합성에 사용하였다. 그 거친 생성물은 헥산과 EtOAc(6:1, v/v)의 혼합 용제로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-클로로-2-히드록시페녹시)페닐 브로미드를 백색고체로서 얻었다(수율100%). M.P. 63-65℃; MS(ESI, 음성): m/z=299(M-1);
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):
Figure 112006032773192-PCT00073
10.21(s, 1H), 7.28-7.19(m, 2H), 7.05(d, J=9.0Hz, 1H), 6.99-6.97(m, 2H) 및 6.89-6.82(m, 2H)ppm.
c) 3-(4-클로로-2-메톡시메톡시페녹시)페닐 브로미드:
실시 예 11(a)에서 사용한 메톡시메틸 보호처리 공정을 3-(4-클로로-2-히드록시 페녹시)페닐 브로미드에서 3-(4-클로로-2-메톡시메톡시페녹시)페닐 브로미드의 합성에 사용하였다. 그 거친 생성물은 헥산과 에틸 아세테이트(5:1, v/v)의 혼 합용제로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 3-(4-클로로-2-메톡시메톡시페녹시)페닐 브로미드를 무색 오일로서 얻었다(수율 84.5%).
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz):
Figure 112006032773192-PCT00074
7.33-7.01(m, 6H), 6.89-6.85(m, 1H), 5.18(s, 2H) 및 3.21(s, 3H)ppm.
d) 2-(3-(벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-일)페녹시)-5-클로로페놀
2-(메톡시메톡시)메틸페닐브로미드와 4-클로로-2-메톡시페닐 보론산 에틸렌 글리콜 에스테르로부터, 실시 예 36의 제조에 사용되는 처리공정을, 3-(4-클로로-2-메톡시메톡시페녹시)페닐 브로미드와 2-[(메톡시메톡시)메틸]페닐 보론산 에틸렌 글리콜 에스테르로부터 상기 표제의 화합물의 합성에 사용하였다. 그 거친 생성물은 헥산과 EtoAc(4:1, v/v)의 혼합용제로 용리시키는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 고체를 n-펜탄과 헥산(50:50, v/v)으로 세척시켜 1,3-디히드로-1-[3-(4-클로로-2-히드록시페녹시)페닐]-2,1-벤즈옥사보롤을 백색고체로서 얻었다(수율 28.5%). MP.115-117℃; 1H-NMR(MeOH-d4, 300MHz):
Figure 112006032773192-PCT00075
8.05(d,J=7.2Hz, 1H), 7.85(d,J=6.9Hz, 1H), 7.64(d,J=2.1Hz, 1H), 7.52(d,J=3.9Hz, 2H), 7.47-7.38(m, 2H), 7.11(dd,J1-8.1Hz, J2=2.1Hz, 1H), 6.98(d,J=2.4Hz, 1H), 6.91(d,J=8.7Hz, 1H), 6.83(dd, J1=8.4Hz, J2=2.4Hz, 1H) 및 5.35(s, 2H)ppm.
또, 상기 표제의 화합물은 3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)페닐 브로미드의 리튬교환에 의해 제조한 다음, 2-[(메톡시메톡시)메틸]페닐 보론산 에틸렌 글리콜 에스테르와 반응시켜 상기 표제의 화합물의 상응하는 메틸화 유사체를 얻을 수 있다. 이 유사체의 탈 메틸화(demethylation)에 의해 소정의 표제(title)화합물을 생성할 수 있다.
4-((3-(5- 플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 페닐 ) 메틸 )모르폴린(38)
Figure 112006032773192-PCT00076
상기 표제의 화합물은 실시 예 27에서 얻은 (3-(5-(플루오로 벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-일)페닐)메타놀과 모르폴린에서 얻었다. 이것을 에테르 중에서 용해시켜 0.25M 푸마르산을 메타놀에 용해한 용액을 처리하였다. 그 용제를 감압하에 제거시키고, 그 잔분을 디이소프로필에테르로 분말조제(trituration)하여 상기 표제 화합물을 푸마레이트염으로 얻었다;
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):
Figure 112006032773192-PCT00077
2.41(m, 4H), 3.57(m, 4H), 5.33(s, 2H), 6.60(s, 1H), 7.23(t,J=9.1Hz, 1H), 7.3-7.5(m, 3H), 7.94(m, 2H), 8.12(dd, J=7.6, 6.5Hz, 1H): ESI-MS m/z 312(양성);C18H19BFNO2=311.
(3-(5- 플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-일) 페닐 )- 메틸 8- 히드록시퀴놀린 -2-카 르복실레이 트(39)
Figure 112006032773192-PCT00078
실시 예 27의 (3-(5-(플루오로 벤조[c],[1,2]옥사보롤-1(3H)-일)-페닐)메타놀(100mg, 0.413mmol), 8-히드록시퀴놀린-2-카르복실산(156mg, 0.826mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(159mg, 0.826mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(112mg, 0.826mmol)및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(101mg, 0.826mmol)을 디메틸포름아미드(3ml)에 용해한 혼합액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그리고, 물을 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 염수(brine)로 세척시키고, 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제는 감압하에 제거시켰으며, 그 잔분(residue)은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1:1의 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제시킨 다음, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재 결정시켜 상기 표제 화합물을 얻었다(92mg, 54%):
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):
Figure 112006032773192-PCT00079
5.34(s, 2H), 5.54(s, 2H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.36(dd,J=9.6, 2.0Hz, 1H), 7.4-7.6(m, 3H), 7.67(d,J=7.6Hz, 1H), 8.01(d,J=7.3Hz, 1H), 8.1-8.2(m, 3H), 8.47(d,J=8.5Hz, 1H), 10.0(s, 1H): ESI-MS m/z 414(양성), 412(음성);C24H17BFNO4=413.
1-(3- 클로로페닐 )2,3- 디히드로 -2-( 메톡시메틸 )-1H-벤조[c][1,2] 아자보롤 (40)
Figure 112006032773192-PCT00080
a) N,N-비스(메톡시 메틸)-2-브로모벤질아민:
2-브로모벤질아민히드로클로리드(4.85g, 20.7mmol)을 메타놀(200ml)에 용해한 용액에 37% 포름알데히드(25ml)와 포타슘카르보네이트(4.28g, 31.0mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 혼합액을 감압하에 1/3 용량까지 증발시켰다. 그리고, 물을 첨가시켜 얻은 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 염수로 세척시키고, 무수 소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시켜 N,N-비스(메톡시메틸)-2-브로모벤질아민(5.76g, 정량)를 얻었다:
1H NMR(300MHz, CDCI3):
Figure 112006032773192-PCT00081
3.28(s, 6H), 4.11(s, 2H), 4.26(s, 4H), 7.12(td, J=7.6, 1.8Hz, 1H), 7.28(td, J=7.3, 0.9Hz, 1H), 7.43(dd, J=7.6, 1.8Hz, 1H), 7.55(dd, J=7.9, 1.2Hz, 1H).
b) 3-클로로페닐 2-[N,N-비스(메톡시메틸)아미노메틸]페닐 보린산:
상기 화합물(2.74g, 10.0mmol)을 테트라히드로푸란(20ml)에 용해한 용액에 sec-부틸리튬(시클로헥산 중에서 1.4mol/l : 10ml)을 -78℃에서 질소분위기하에 첨 가하였다. 그리고, 15분간 교반시킨 다음, 그 얻어진 혼합액에 3-클로로페닐-[1,3,2]-디옥사보롤란(1.82g, 10.0mmol)을 테트라히드로푸란(8ml)중에서 첨가하였다. 그리고, 얻어진 혼합액을 실온에서 2시간 교반하였다. 그리고, 물과 1M염산을 첨가하여, 그 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 염수로 세척시키고, 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시켜, 3-클로로페닐2-[N,N-비스(메톡시메틸)아미노메틸]페닐 보린산을 얻었다(2.57g, 77%).
c) 1-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[c][1,2]아자보롤:
에타놀(27ml)중에 상기 화합물(1.00g, 4.18mmol)을 용해한 용액에 진한 염산(8ml)을 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 하룻밤 동안 환류하였다. 그리고 포화 소듐 바이카르보네이트를 첨가시켜 얻은 그 혼합액은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 유기층은 염수로 세척시키고 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시키고, 그 잔분을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(9:1의 클로로포름/메타놀)에 의해 정제하여 표제 화합물(550mg, 68%)을 얻었다:
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):
Figure 112006032773192-PCT00082
3.03(s, 3H), 3.9-4.2(m, 2H), 5.94(brs, 2H), 7.0-7.3(m, 7H).
1-(3- 클로로페닐 )-1,3,4,5- 테트라히드로벤조 -[c][1,2]- 옥사보레핀 (41)
Figure 112006032773192-PCT00083
a) 3-(2-브로모페닐)프로판-1-올:
3-(2-브로모페닐)프로피온산(4.989g, 21.8mmol)을 건조 THF 50ml 중에서 N2하에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 그리고, BH3-THF(THF 중에서 1M)(40ml, 40mmol)를 교반하면서 적가하였다. 그리고, 일단 그 격렬한 비등이 침강되었을 때, 그 용액을 0℃에서 0.5시간 더 교반시킨 다음, 실온까지 가온하도록 하였다. 그 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 THF를 진공하에서 제거시키고, 그 잔분을 CH2CI2(100ml)중에서 용해시켰다. 기포(bubbling)가 관찰되지 않을 때까지 그 얻어진 용액에 메타놀을 천천히 첨가시켜, 그 얻어진 용액을 15분간 더 교반하였다. 그 용제를 진공 하에서 제거시키고, 그 잔분을 메타놀(100ml)중에서 다시 용해시켰다. 그 얻어진 용액을 10분간 교반시킨 다음, 그 용제를 진공하에 제거하였다. 그 잔분은 높은 진공(<1mmHg)하에 수시간 동안 더 건조시켰다. 이와 같이 하여 순수한 3-(2-브로모페닐)-프로판-1-올을 황색오일로서 얻었다(4.54g, 97%):
1H NMR σ1.90(tt, 2H), 2.84(t, 2H), 3.71(t, 2H), 7.06(m, 1H), 7.24(m, 2H). 7.53(d, 1H).
b) 1-브로모-2-(2-(메톡시메톡시)프로필)벤젠:
3-(2-브로모페닐)프로판-1-올(2.123g, 9.9mmol)을 실온에서 N2하에 CH2CI2 50ml 중에 용해하였다. 그 다음, 디이소프로필에틸아민(1.9ml, 10.9mmol)과 클로로메틸 메틸에테르(0.82ml, 10.8mmol)을 첨가시켜, 그 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합액을 분리펀넬(separatory funnel)내에 주입하고, H2O(2×20ml)로 추출하였으며, 이어서 염수(brine)(1×20ml)에 의해 추출하였다. 그 CH2CI2 를 MgSO4로 건조시켜, 여과하고 진공하에 증발하여 순수한 1-브로모-2-(2-(메톡시메톡시)프로필)벤젠을 황색오일로서 얻었다(2.45g, 96%):
1H NMR σ1.92(tt, 2H), 2.83(t, 2H), 3.39(s, 3H), 3.58(t, 2H), 4.65(s, 2H). 7.06(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.53(d, 1H).
c)1-(3-클로로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로벤조[c][1,2]옥사보레핀:
2-브로모-2-(3-메톡시메톡시프로필)벤젠(1.212g, 4.7mmol)을 건조 THF 50ml 중에서 N2하에 용해시켜 -78℃까지 냉각하였다. t-BuLi(펜탄 중에서 1.7M)(6.0ml, 10.2mmol)을 그 얻어진 용액에 천천히 첨가하였다. 그리고, -78℃에서 15분간 교반시킨 다음, 2-(3-클로로-페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란을 첨가시켜, 얻어진 그 용액을 0.5시간 더 교반하였다. 그 다음 그 용액을 실온까지 가온하도록 하여 18시간 교반하였다. 그 다음으로, 진한 HCI 5ml를 첨가하고, 얻어진 그 용액을 실온에서 24시 간 더 교반하였다. 그 다음, H2O 10ml를 첨가시키고, 그 THF를 진공하에서 제거하였다. 그 수용액을 디에틸에테르(3×50ml)로 추출하였다. 그 에테르 추출액을 합쳐 중성으로 될 때까지 염수로 세척하였다. 그 에테르를 MgSO4로 건조시키고, 여과시키며 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 그 거친 생성물은 용리제로서 5:1의 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 용제를 제거한 후에 상기 표제 화합물(Rf=0.82)을 황색오일로 얻었다(0.480g, 40%):
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00084
2.18(tt, 2H), 2.81(t, 2H), 4.11(t, 2H), 7.24(d, 1H), 7.29-7.36(2H). 7.40-7.49(3H), 7.73(td, 1H), 7.84(m, 1H):MS(ES-)분자이온 관찰되지 않았음; HPLC[보유시간(%영역)]15.573분(96.9%).
1-(3- 클로로페닐 )-3,4- 디히드로 -1H-벤조[c][1,2] 옥사보리닌 (42)
Figure 112006032773192-PCT00085
a) 2-(3-클로로페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란:
3-클로로페닐 보론산(3.041g, 19.4mmol)을 건조 THF 75ml 중에서 N2하에 용해하였다. 그리고, 에틸렌 글리콜(1.323g, 21.3mmol)을 첨가시켜, 얻어진 용액을 18시간 동안 환류하였다. 상기 용액을 냉각하고 상기 THF를 진공하에 제거하였다. 그리고, 잔분(residue)을 높은 진공(<1mmHg)하에서 더 건조시켰으며, 때때로 가열하여 과잉의 에틸렌 글리콜과 THF를 제거하였다. 이와 같이 하여 프리저(freezer)내에서 냉각할 때 고화시킨 갈색오일로서 순수한 2-(3-클로로페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란(3.55g, 100%)을 얻었다:
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00086
4.39(s, 4H), 7.32(t, 1H), 7.44(ddd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.78(d, 1H).
b) 1-브로모-2-(2-(메톡시메톡시)에틸)벤젠:
소듐히드리드(광유중에서 60% 분산액, 0.966g, 24.1mmol)를 250ml 용적의 환저 플라스크(round bottom flask)내에 N2하에서 넣었다. 그 NaH를 건조 헥산(10ml)으로 세척하였다. 그리고, 그 헥산을 배관을 통하여 제거시켰으며, 그 처리공정을 2회 반복하였다(2×10ml). 그 NaH를 자유로운 유동분말이 얻어질 때까지 진공하에서 건조시켰으며, N2하에 넣었다. 2-(-브로모 페닐)에타놀(4.016g, 20mmol)을 건조 THF 60ml 중에 용해시켜, 상기 고상 NaH에 적가하였다. H2 방출이 일단 정지될 때, 상기 용액을 1시간 동안 환류하였으며, 그 용액을 실온까지 냉각하도록 한 다음에, 얼음욕조(ice bath)내에서 0℃까지 냉각하였다. 그 다음, 클로로메틸 메틸에테르(1.52ml, 20mmol)를 첨가시켜, 얻어진 그 용액을 실온까지 가온하도록 하였다. 그 용액을 18시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 셀라이트(Celite)의 1.5cm 컬럼을 통하여 여과하였다. 그리고 그 셀라이트를 THF(2×15ml)로 세척하였다. 그 THF 여액을 합쳐 진공하에 증발시켜, 오일로서 순수한 메톡시메톡시에테르를 얻었 다(4.64g, 95%):
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00087
3.06(t, 2H), 3.31(s, 3H), 3.78(t, 2H), 4.62(s, 2H), 7.08(dt, 1H). 7.26(m, 2H), 7.54(dd, 1H).
c) (3-클로로페닐)(2'-(2-(메톡시메톡시)에틸)페닐)보린산:
1-브로모-2-(2-(메톡시메톡시)에틸)벤젠(2.21g, 9.0mmol)을 건조 THF 50ml 중에서 N2하에 용해시켜, -78℃로 냉각하였다. 그리고, t-BuLi(펜탄 중에서 1.7M)(11.7ml, 19.9mmol)을 얻어진 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 그 다음으로 -78℃에서 15분간 교반시킨 후 건조 THF 10ml중에 2-(3-클로로페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란을 첨가시켜, 얻어진 그 용액을 0.5시간 더 교반하였다. 그 다음, 그 용액을 실온까지 가온하도록 하여 18시간 동안 교반하였다. 그 THF를 진공하에서 제거시켰으며, 그 잔분을 H2O 50ml와 디에틸에테르 80ml 사이에서 분배하였다. 그 용액을 수분간 격렬하게 교반시킨 다음, 6NHCI로 중화시켰다(pH=7). 상기 디에틸에테르를 분리시키고, 그 수용액을 다시 에테르(2×50ml)로 추출하였다. 그 에테르 추출액을 합쳐, MgSO4로 건조시키고, 여과시키며 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다(2.83g).
그 생성물의 1H NMR에서는 소정의 보린산이 생성되었음을 나타내었다. 이것은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
d)1-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로-1H-벤조[c][1,2]옥사보린:
거친 MOM 보호보린산(2.83g)을 THF 46ml와 진한 HCI 4ml 중에 용해하였다. 얻어진 그 용액을 실온에서 12시간 교반시켰으며, 그 다음으로 H2O 10ml를 첨가시키고, 그 THF를 진공하에 제거하였다.
얻어진 수용액을 디에틸에테르로 추출하였다(3×50ml). 그 디에틸에테르 추출액을 합쳐 중성으로 될 때까지 염수로 세척하였다. 그 디에틸 에테르를 MgSO4로 건조시켜, 여과하고 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다(2.5g).
그 거친 생성물은 용리제로서 5:1의 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
그 용제를 제거한 다음, 순수생성물(Rf=0.66)은 황색오일로서 얻었다(0.600g, 27%; 2단계):
1H NMR
Figure 112006032773192-PCT00088
3.03(t, 2H), 4.35(t, 2H), 7.26(d, 1H), 7.32-7.39(2H), 7.44-7.50(2H), 7.75(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.85(m, 1H): MS(ES-) 243.01; HPLC[보존시간(%영역)] 14.623분 (96.8%).

Claims (69)

  1. 다음 식 1의 구조를 가지며, 그 식 1의 구조의 염으로서 의약상 허용할 수 있는 모든 염을 포함하는 화합물.
    Figure 112006032773192-PCT00089
    위 식에서,
    B는 보론이며,
    M은 산소, 황 및 NR**에서 선택하고,
    R*은 치환 또는 비치환 알킬(C1-C4), 치환 또는 비치환 시클로 알킬(C3-C7), 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 알랄킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택하며,
    R**은 H, 알킬, 알킬옥시, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고,
    A는 CH, CR1 또는 N이며,
    D는 CH, CR2 또는 N이고,
    E는 CH, CR3 또는 N이며,
    G는 CH, CR4 또는 N이고, 질소의 합(A+D+E+G)은 0 - 3이며,
    J는 (CH2)n (n=0~2) 또는 CHR5 이고,
    W는 (CH2)m (m=0~1), C=O(카르보닐) 또는 CHR6이다.
    R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로알킬, 알킬, (CH2)pOH (p=1~3), 할로겐, CHO, CH=NOH, C02H, CO2-알킬, S-알킬, SO2-알킬, S-아릴, (CH2)pNR18R19(여기서, R18 및 R19는 수소, 알킬 및 알카노일에서 독립적으로 선택하며, q=0~2이다.), 알콕시, CF3, SCF3, NO2, SO3H, OH, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 알랄킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 축합(fused) 치환 또는 비치환 아릴, 축합 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
    R5는 치환 또는 비치환 알킬(C1~C4), 치환 또는 비치환 시콜로알킬(C3~C7), 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택되며,
    R6은 치환 또는 비치환 알킬(C1~C4), 치환 또는 비치환 시클로알킬(C3~C7), 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    M은 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    M은 황인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    M은 NR**인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 알킬(C1~C4)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 시클로알킬(C3~C7)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 알케닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 알케닐은 다음 구조를 가진 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006032773192-PCT00090
    위 구조에서,
    R7, R8, R9은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)rOH(r=1~3임), CH2NR20R21(R20 및 R21은 수소와 알킬에서 독립적으로 선택 함), C02H, CO2알킬, CONH2, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3 및 NO2로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
  9. 제 1항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 알키닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 알키닐은 다음 구조를 가진 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006032773192-PCT00091
    위 구조에서,
    R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)rOH(r=1~3임), CH2NR20R21(R20 및 R21은 수소와 알킬에서 독립적으로 선택함), CO2H, CO2알킬, CONH2, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3 및 NO2로 이루어진 그룹에서 선택한다.
  11. 제 1항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 아릴은 다음 구조를 가진 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006032773192-PCT00092
    위 구조에서,
    R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄 킬, (CH2)sOH(s=1~3임), CO2H, CO2알킬, CONH2, CONH알킬, CON(알킬)2, OH, 알콕시, 아릴옥시, SH, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN,할로겐, CF3, NO2, (CH2)tNR22R23(R22 및 R23은 수소, 알킬 및 알카노일에서 독립적으로 선택함)(t=0~2임), SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NH알킬, OCH2CH2N(알킬)2, 옥사졸리딘-2-일 또는 알킬 치환 옥사졸리딘-2-일로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
  13. 제 1항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 아랄킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 아랄킬은 다음 구조를 가진 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006032773192-PCT00093
    위 구조에서,
    R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)sOH(s=1~3임), CO2H, CO2알킬, CONH2, CONH알킬, CON(알킬)2, OH, 알콕시, 아릴옥시, SH, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3, NO2, (CH2)tNR22R23(R22 및 R23은 수소, 알킬 및 알킬노일에서 독립적으로 선택한다.)(t=0~2임), SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NH알킬, OCH2CH2N(알킬)2, 옥사졸리딘-2-일, 또는 알킬 치환 옥사졸리딘-2-일로 이루어진 그룹에서 각각 독립하여 선택한다.
  15. 제 1항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 헤테로아릴은 다음 구조를 가진 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006032773192-PCT00094
    위 구조에서,
    X는 CH=CH, N=CH, NR17(여기서, R17은 H, 알킬, 아릴 또는 벤질임), O, 또는 S이고,
    Y는 CH 또는 N이며,
    R15와 R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)uOH(여기서, u는 1~3임), (CH2)vNR24R25(여기서, R24 및 R25는 수소, 알킬 및 알카노일에서 독립적으로 선택하며, v는 0~3임), CO2H, CO2알킬, CONH2, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3 및 NO2로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
  17. 화합물 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24의 구조를 가진 화합물.
  18. 의약상 허용할 수 있는 하나의 캐리어 중에서 제 1항의 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 의약상 허용할 수 있는 하나의 캐리어 중에서 제 17항의 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 다음 식 1의 구조를 가지며, 그 식 1의 구조의 염으로서 의약상 허용할 수 있는 모든 염을 포함하는 화합물과 세균을 접촉하는 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
    Figure 112006032773192-PCT00095
    위 식에서,
    B는 보론이고,
    M은 산소, 황 및 NR**에서 선택하며,
    R*은 치환 또는 비치환 알킬(C1-C4), 치환 또는 비치환 시클로알킬(C3-C7), 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택하고,
    R**은 H, 알킬, 알킬옥시, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며,
    A는 CH, CR1 또는 N이고,
    D는 CH, CR2 또는 N이며,
    E는 CH, CR3 또는 N이고,
    G는 CH, CR4 또는 N이며,
    질소(A+D+E+G)의 합은 0~3이고,
    J는 (CH2)n (n은 0~2임) 또는 CHR5이며,
    W는 (CH2)m (m은 0~1임), C=0(카르보닐) 또는 CHR6이다.
    R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로알킬, 알킬, (CH2)pOH (p=1~3임), 할로겐, CHO, CH=NOH, CO2H, CO2-알킬, S-알킬, SO2-알킬, S-아릴, (CH2)qNR18R19(여기서, R18 및 R19는 수소, 알킬, 알카노일에서 독립적으로 선택함)(q는 0~2임), 알콕시, CF3, SCF3, NO2, SO3H, OH, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 축합 치환 또는 비치환 아릴, 축합 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택하며,
    R5는 치환 또는 비치환 알킬(C1-C4), 치환 또는 비치환 시클로알킬(C3-C7), 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택하고,
    R6은 치환 또는 비치환 알킬(C1-C4),
    치환 또는 비치환 시클로알킬(C3-C7),
    치환 또는 비치환 알케닐,
    치환 또는 비치환 알키닐,
    치환 또는 비치환 아랄킬,
    치환 또는 비치환 아릴 및
    치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한다.
  21. 제 20항에 있어서,
    M은 산소인 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
  22. 제 20항에 있어서,
    M은 황인 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
  23. 제 20항에 있어서,
    M은 NR**인 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
  24. 제 20항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 알킬(C1-C4)인 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
  25. 제 20항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 시클로알킬(C3~C7)인 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
  26. 제 20항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 알케닐인 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
  27. 제 26항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 알케닐은 다음 구조를 가진 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
    Figure 112006032773192-PCT00096
    위 구조에서,
    R7, R8 및 R9는 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)rOH(여기서, r은 1~3임), CH2NR20R21(여기서, R20 및 R21은 수소 및 알킬에서 독립적으로 선택함), CO2H, CO2알킬, CONH2, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3 및 NO2로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
  28. 제 20항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 알키닐인 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방 법.
  29. 제 28항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 알키닐은 다음 구조를 가진 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
    Figure 112006032773192-PCT00097
    위 구조에서,
    R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)rOH(여기서, r은 1~3임), CH2NR20R21(여기서, R20과 R21은 수소와 알킬에서 독립적으로 선택함), CO2H, CO2알킬, CONH2, S-알킬, S-아릴, SO2-알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3 및 NO2로 이루어진 그룹에서 선택한다.
  30. 제 20항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 아릴인 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
  31. 제 30항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 아릴은 다음 구조를 가진 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
    Figure 112006032773192-PCT00098
    위 구조에서,
    R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)sOH(여기서, s는 1~3임), CO2H, CO2알킬, CONH2, CONH알킬, CON(알킬)2, OH, 알콕시, 아릴옥시, SH, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3, NO2, (CH2)tNR22R23(여기서, R22와 R23은 수소, 알킬 및 알카노일에서 독립적으로 선택함)(t는 0~2임), SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NH알킬, OCH2CH2N(알킬)2, 옥사졸리딘-2-일 또는 알킬 치환 옥사졸리딘-2-일로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
  32. 제 20항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 아랄킬인 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
  33. 제 32항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 아랄킬은 다음 구조를 가진 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
    Figure 112006032773192-PCT00099
    위 구조에서,
    R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)sOH(여기서, s는 1~3임), CO2H, CO2알킬, CONH2, CONH알킬, CON(알킬)2, OH, 알콕시, 아릴옥시, SH, S-알킬, S-아릴, S02알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3, NO2, (CH2)tNR22R23(여기서, R22와 R23은 수소, 알킬 및 알카노일에서 독립적으로 선택함)(t는 0~2임), SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NH알킬, OCH2CH2N(알킬)2, 옥사졸리딘-2-일 또는 알킬 치환 옥사졸리딘-2-일로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
  34. 제 20항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
  35. 제 34항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 헤테로아릴은 다음 구조를 가진 것을 특징으로 하는 미생물 성장의 억제방법.
    Figure 112006032773192-PCT00100
    위 구조에서,
    X는 CH=CH, N=CH, NR17(여기서 R17은 H, 알킬, 아릴 또는 벤질임), O 또는 S이고,
    Y는 CH 또는 N이며,
    R15와 R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)uOH(여기서, u는 1~3임), (CH2)vNR24R25(여기서, R24와 R25는 수소, 알킬 및 알카노일에서 독립적으로 선택함, v는 0~3임), CO2H, CO2알킬, CONH2, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3 및 NO2로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
  36. 제 18항의 조성물의 방법에 있어서,
    상기 화합물은 화합물 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24의 구조를 가진 것을 특징으로 하는 조성방법.
  37. 제 18항의 조성물의 방법에 있어서,
    상기 접촉은 상체내(in vivo)에서 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 미생물의 원인이 되는 질병을 앓고 있는 환자의 미생물 원인 질병의 치료방법에 있어서,
    상기 환자에게 제 1항의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 환자의 미생물 원인 질병의 치료방법.
  39. 제 38항에 있어서,
    상기 미생물은 세균인 것을 특징으로 하는 환자의 미생물 원인 질병의 치료방법.
  40. 제 39항에 있어서,
    상기 세균은 그람 양성균인 것을 특징으로 하는 환자의 미생물 원인 질병의 치료방법.
  41. 제 40항에 있어서,
    상기 그람 양성균은 스타필로콕커스종(Staphylococcus species), 스트렙토콕커스종(Streptococcus species), 바실러스종(Bacillus species), 미코박테륨 종(Mycobacterium species), 코리네박테륨종(Corynebacterium species)(프로피오니박테륨종:Propionibacterium species), 클로스트리듐종(Clostridium species), 악티노미세스종(Actinomyces species), 엔테로콕커스종(Enterococcus species) 및 스트렙토미세스종(Streptomyces species)으로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버(member)인 것을 특징으로 하는 환자의 미생물 원인 질병의 치료방법.
  42. 제 39항에 있어서,
    상기 세균은 그람 음성균인 것을 특징으로 하는 환자의 미생물 원인 질병의 치료방법.
  43. 제 42항에 있어서,
    상기 그람 음성균은 아시네토박터종(Acinetobacter species), 네이스세리아종(Neisseria species), 슈도모나스종(Pseudomonas species), 브루셀라종(Brucella species), 아그로박테륨종(Agrobacterium species), 보르데텔라종(Bordetella species), 에쉐리키아종(Escherichia species), 시겔라종(Shigella species), 예르시니아종(Yersinia species), 살모넬라종(Salmonella species), 클레브시엘라종(Klebsiella species), 엔테로박터종(Enterobacter species), 해모필러스종(Haemophilus species), 파스테우렐라종(Pasteurella species), 스트렙토바실러스종(Streptobacillus species), 캄필로박터종(Campylobacter species), 비브리오종(Vibrio species) 및 헬리코박터종(Helicobacter species)으로 이루어진 그룹에 서 선택한 하나의 멤버인 것을 특징으로 하는 환자의 미생물 원인 질병의 치료방법.
  44. 제 39항에 있어서,
    상기 세균은 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes), 스타플로콕커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로콕커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로콕커스 사프로피티커스(Staphylococcus saprophyticus), 스트렙토콕커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토콕커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토콕커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 엔테로콕커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로콕커스 패슘(Enterococcus faecium), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 미코박테륨 아븀-인트라셀룰라레(Mycobacterium avium-intracellulare), 미코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 아키네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumanii), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diphtheria), 클로스트리듐 페르프링겐스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 보툴리늄(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 네이스세리아 고노르뢰애(Neisseria gonorrhoeae), 네이스세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli), 에르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 해모필러 스 인플루엔재(Haemophilus influenzae), 헤리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페터스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 비브리오 콜레래(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티커스(Vibrio parahemolyticus), 트레포메나 팔리둠(Trepomena pallidum), 악티노미세스 이스랠리이(Actinomyces israelii), 리케트치아 프로와제키이(Rickettsia prowazekii), 리케트치아 리케트치이(Rickettsia rickettsii), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 크라미디아 시타키(Chlamydia psittaci), 브루셀라 아보르터스(Brucella abortus), 아그로박테륨 투메파키엔스(Agrobacterium tumefaciens) 및 프란키셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버인 것을 특징으로 하는 환자의 미생물 원인 질병의 치료방법.
  45. 제 38항에 있어서,
    상기 화합물은 화합물 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24의 구조를 가진 것을 특징으로 하는 환자의 미생물 원인 질병의 치료방법.
  46. 바이러스성 증식(viral multiplication)의 억제방법에 있어서,
    다음 식 1의 구조를 가지며, 그 식 1의 구조의 염으로서 의약상 허용할 수 있는 모든 염을 포함하는 하나의 화합물로 바이러스를 접촉하는 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
    Figure 112006032773192-PCT00101
    위 식에서,
    B는 보론이고,
    M은 산소, 황 또는 NR**에서 선택하며,
    R*은 치환 또는 비치환 알킬(C1~C4),
    치환 또는 비치환 시클로알킬(C3~C7),
    치환 또는 비치환 알케닐,
    치환 또는 비치환 알키닐,
    치환 또는 비치환 아랄킬,
    치환 또는 비치환 아릴 및
    치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택하고,
    R**은 H, 알킬, 알킬옥시, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며,
    A는 CH, CR1 또는 N이고,
    D는 CH, CR2 또는 N이며,
    E는 CH, CR3 또는 N이고,
    G는 CH, CR4 또는 N이며,
    질소(A+D+E+G)의 합은 0~3이고,
    J는 (CH2)n (n은 0~2임) 또는 CHR5이며,
    W는 (CH2)m (m은 0~1임) 또는 C=0(카르보닐) 또는 CHR6이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로알킬, 알킬, (CH2)pOH(p는 1~3임), 할로겐, CHO, CH=NOH, CO2H, CO2-알킬, S-알킬, S02-알킬, S-아릴, (CH2)qNR18R19(여기서, R18과 R19는 수소, 알킬, 알카노일에서 독립적으로 선택함)(q는 0~2임), 알콕시, CF3, SCF3, NO2, SO3H, OH, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 축합 치환 또는 비치환 아릴, 축합 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택하며,
    R5는 치환 또는 비치환 알킬(C1~C4),
    치환 또는 비치환 시클로알킬(C3~C7),
    치환 또는 비치환 알케닐,
    치환 또는 비치환 알키닐,
    치환 또는 비치환 아랄킬,
    치환 또는 비치환 아릴 및
    치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택하고,
    R6은 치환 또는 비치환 알킬(C1~C4),
    치환 또는 비치환 시클로 알킬(C3~C7),
    치환 또는 비치환 알케닐,
    치환 또는 비치환 알키닐,
    치환 또는 비치환 아랄킬,
    치환 또는 비치환 아릴 및
    치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한다.
  47. 제 46항에 있어서,
    M은 산소인 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  48. 제 46항에 있어서,
    M은 황인 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  49. 제 46항에 있어서,
    M은 NR**인 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  50. 제 46항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 알킬(C1-C4)인 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  51. 제 46항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 시클로 알킬(C3-C7)인 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  52. 제 46항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 알케닐인 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  53. 제 52항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치한 알케닐은 다음에 나타낸 구조를 가진 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
    Figure 112006032773192-PCT00102
    위 구조에서,
    R7, R8 및 R9는 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)rOH(여기서, r은 1~3임), CH2NR20R21(여기서, R20과 R21은 수소 및 알킬에서 독립적으로 선택함), CO2H, CO2알킬, CO2NH2, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3 및 NO2로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택한다.
  54. 제 46항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 알키닐인 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  55. 제 54항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 알케닐은 다음에 나타낸 구조를 가진 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
    Figure 112006032773192-PCT00103
    위 구조에서,
    R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)rOH(여기서, r은 1~3임), CH2NR20R21(여기서, R20과 R21은 수소 및 알킬에서 독립적으로 선택함), CO2H, CO2알킬, CONH2, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3 및 NO2로 이루어진 그룹에서 선택한다.
  56. 제 46항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 아릴인 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  57. 제 56항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 아릴은 다음에 나타낸 구조인 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
    Figure 112006032773192-PCT00104
    위 구조에서,
    R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)sOH(여기서, s는 1~3임), CO2H, CO2알킬, CONH2, CONH알킬, CON(알킬)2, OH, 알콕시, 아릴옥시, SH, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF4, CN, 할로겐, CF3, NO2, (CH2)tNR22R23(여기서, R22와 R23은 수소, 알킬 및 알카노일에서 독립적으로 선택함)(t는 0~2임), SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NH알킬, OCH2CH2N(알킬)2, 옥사졸리딘-2-일 또는 알킬 치환 옥사졸리딘-2-일로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
  58. 제 46항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 아랄킬인 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  59. 제 58항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 아랄킬은 다음에 나타낸 구조를 가진 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
    Figure 112006032773192-PCT00105
    위 구조에서,
    R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄 킬, (CH2)sOH(여기서, s는 1~3임), CO2H, CO2알킬, CONH2, CONH알킬, CON(알킬)2, OH, 알콕시, 아릴옥시, SH, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3, NO2, (CH2)tNR22R23(여기서, R22와 R23은 수소, 알킬 및 알카노일에서 독립적으로 선택함)(t는 0~2임), SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NH알킬, OCH2CH2N(알킬)2, 옥사졸리딘-2-일 또는 알킬 치환 옥사졸리딘-2-일로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
  60. 제 46항에 있어서,
    R*은 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  61. 제 60항에 있어서,
    상기 치환 또는 비치환 헤테로아릴은 다음에 나타낸 구조를 가진 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
    Figure 112006032773192-PCT00106
    위 구조에서,
    X는 CH=CH, N=CH, NR17(여기서, R17은 H, 알킬, 아릴 또는 벤질임), O 또는 S 이며,
    Y는 CH 또는 N이고,
    R15 및 R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH2)uOH(여기서, u는 1~3임), (CH2)vNR24R25(여기서, R24와 R25는 수소, 알킬 및 알카노일에서 독립적으로 선택하며, v는 0~3임), CO2H, CO2알킬, CONH2, S-알킬, S-아릴, SO2알킬, SO3H, SCF3, CN, 할로겐, CF3 및 NO2로 이루어진 그룹에서 각각 독립적으로 선택한다.
  62. 제 46항에 있어서,
    상기 화합물은 화합물 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 및 24의 구조를 가진 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  63. 제 46항에 있어서,
    상기 접촉은 생체내에서 발생하는 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  64. 제 46항에 있어서,
    상기 바이러스는 간염 A-B, 황열, 호흡성 신시티아 바이러스(respiratory syncytial virus), 인플루엔자, 인간면역부전 바이러스 1 및 2, 아데노바이러스(adenoviruses), 노르워크 바이러스(Norwalk virus), 헤르페스 심플렉스 바이러스(herpes simplex virus) 1 및 2, 사이토메갈로 바이러스(cytomegalovirus) (HCMV), 바리셀라 포진 바이러스(varicella zoster virus), 엡스타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus) 및 기타 헤르페스 바이러스로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버인 것을 특징으로 하는 바이러스성 증식의 억제방법.
  65. 바이러스 원인 질병을 앓고 있는 환자의 바이러스 원인 질병의 치료방법에 있어서,
    상기 환자에 제 46항의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 환자의 바이러스 원인 질병의 치료방법.
  66. 제 65항에 있어서,
    상기 바이러스는 간염 A-B, 황열 바이러스, 호흡성 신시티아 바이러스, 인플루엔자, 인간면역부전 바이러스 1 및 2, 아데노바이러스, 노르워크 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 2, 사이토메갈로 바이러스(HCMV), 바리셀라 포진 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 및 기타 헤르페스 바이러스로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 멤버인 것을 특징으로 하는 환자의 바이러스 원인 질병의 치료방법.
  67. 제 65항에 있어서,
    상기 화합물은 화합물 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 및 24의 구조를 가진 것을 특징으로 하는 환자의 바이러스 원인 질병의 치료방법.
  68. 제 1항의 화합물을 합성하는 방법.
  69. 제 17항의 화합물을 합성하는 방법.
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