JP2010536934A - Ｔｓｈ受容体拮抗性のテトラヒドロキノリン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、有効量の式Ｉのテトラヒドロキノリン化合物または薬学的に許容されるこの塩を哺乳類に投与することを含む、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、グレーブス眼病、グレーブス病に関連した前脛骨皮膚症、結節性甲状腺腫および甲状腺癌などの障害を含めた、ＴＳＨ受容体媒介経路に応答する前記哺乳類における障害の治療または予防のための化合物、医薬組成物、化合物およびキットの使用に関する。

Description

本発明は、ＴＳＨ受容体拮抗活性を有する化合物、特にテトラヒドロキノリン誘導体、ならびにＴＳＨ受容体に応答する障害の治療および予防のためのこの使用、ならびに医薬組成物および同組成物を含むキットに関する。
チロトロピンすなわち甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）は、代謝および成長の調節に重要な役割を果たす。ＴＳＨは、チロトロピン放出ホルモンの影響下で下垂体前葉から放出される。これは、甲状腺を標的にして甲状腺ホルモンのトリヨードチロニンおよびチロキシンの放出ならびに甲状腺成長を刺激する。ＴＳＨの作用は、Ｇタンパク質に選択的に結合しアデニリルシクラーゼの活性化をもたらす特定のＧタンパク質結合受容体により媒介される。このシグナル変換経路は、甲状腺ホルモンの産生および甲状腺細胞の増殖に主に関与する（Ｋｒｏｈｎら、（２００５年）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．２６巻、５０４−５２４頁）。
甲状腺上のＴＳＨ受容体は、グレーブス病の病因および病態生理にも直接関与する。グレーブス病は、ＴＳＨ受容体を持続的に活性化する、循環するＴＳＨ受容体刺激性の免疫グロブリン（ＴＳＩ）の結果としての甲状腺の過刺激によって特徴付けられる（Ｇｅｒｄｉｎｇら、（２０００年）Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．５２巻、２６７−２７１頁）。ＴＳＨ受容体は、これらの患者の眼窩組織および罹患皮膚部位に、それぞれ存在するので、ＴＳＩは、グレーブス眼病およびグレーブス病に関連した前脛骨皮膚症（ｐｒｅｔｉｂｉａｌ ｄｅｒｍｏｐａｔｈｙ）の病因および病態生理にも直接関与し得る（Ｇｅｒｄｉｎｇら、（２０００年）Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．５２巻、２６７−２７１頁；Ｄａｕｍｅｒｉｅら、（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４６巻、３５−３８頁）。さらに、ＴＳＨ受容体は、中毒性および非中毒性結節性甲状腺腫に重要な役割を担う。（中毒性）結節性甲状腺腫において、甲状腺は、自律性機能性甲状腺結節を含み、この甲状腺結節は、ＴＳＨ受容体における変異の結果として過剰な甲状腺ホルモンを分泌し、この過剰な甲状腺ホルモンは、著しく増加したｃＡＭＰレベルで甲状腺結節を構成的に活性にする（Ｋｒｏｈｎら、（２００５年）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．２６巻、５０４−５２４頁）。
ＴＳＨ受容体を遮断すること、またはＴＳＨもしくはＴＳＩにより媒介された受容体刺激の後に、またはＴＳＨ受容体の構成的に活性な変異の結果として誘発されたシグナル伝達を阻害することは、甲状腺ホルモン分泌および甲状腺細胞増殖を阻害する。したがって、低分子量ＴＳＨ受容体拮抗薬は、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、結節性甲状腺腫、グレーブス眼病およびグレーブス病に関連した前脛骨皮膚症を治療または予防するために使用することができる。さらに、低分子量ＴＳＨ受容体拮抗薬は、甲状腺癌の残りまたは転移の増殖の刺激を予防するために使用することができ、これは、ＴＳＨ受容体の（過剰）刺激によって促進されると考えられている。より一般的な意味で、ＴＳＨ受容体拮抗薬は、ＴＳＨ受容体の（過剰な）活性化が役割を担う病気の全てを予防または治療するために使用することができる。
テトラヒドロキノリン誘導体化合物は、ＷＯ２００３／００４０２８、ＷＯ２００４／０５６７７９およびＷＯ２００４／０５６７８０に記載されている。これらの化合物は、受胎能力を調節するために使用され得る。
文献に報告されたＦＳＨ受容体調節薬は、ＦＳＨ受容体に対して高い特異性を有する。Ｙａｎｏｆｓｋｙら（２００６年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１巻、１３２２６−１３２３３頁）およびＰｅｌｌｅｔｉｅｒら（２００５年、Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３巻、５９８６−５９９５頁）は、チアゾリジノン骨格を有する低ナノモルの効力のあるＬＭＷ ＦＳＨ受容体作動薬は、ＴＳＨ受容体拮抗薬でも作動薬でもないことを示した。同様に、（ビス）スルホン酸、（ビス）ベンズアミドは、ＦＳＨ受容体拮抗薬として確認されているが、これらは、ＴＳＨ受容体活性を阻害する能力を全くまたは少ししか示さない（Ｗｒｏｂｅｌら、２００２年、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０巻、６３９−６５６頁）。別の一連の低ミクロモルＦＳＨ受容体拮抗薬（ジアゾナフチルスルホン酸誘導体）は、ＴＳＨ受容体に対して結合性を示さなかった（Ａｒｅｙら、２００２年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４３巻、３８２２−３８２９頁）。
さらに、ＦＳＨ受容体およびＴＳＨ受容体の突然変異誘発試験は、ＴＳＨ受容体の活性化は、ＦＳＨ受容体の活性化と異なることを実証しており、ＦＳＨ受容体拮抗薬は、必ずしもＴＳＨ受容体も阻害しないことを示唆している（Ｓｃｈｕｌｚら、ｌ９９９年、Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １３巻、１８１−１９０頁）。この異なった活性化は、ＴＳＨ受容体は、ＦＳＨ受容体とは際だって対照的に、甲状腺ホルモン合成に必要であり（Ｋｅｒｏら、２００７年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１７巻、２３９９−２４０７頁）、グレーブス病においてＴＳＩによっても活性化される経路であるＧｑタンパク質を介してホスホリパーゼＣとも効率的に結合するという認識によって強調される。
国際公開第２００３／００４０２８号 国際公開第２００４／０５６７７９号 国際公開第２００４／０５６７８０号
Ｋｒｏｈｎら、（２００５年）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．２６巻、５０４−５２４頁 Ｇｅｒｄｉｎｇら、（２０００年）Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．５２巻、２６７−２７１頁 Ｄａｕｍｅｒｉｅら、（２００２年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４６巻、３５−３８頁 Ｙａｎｏｆｓｋｙら、（２００６年）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１巻、１３２２６−１３２３３頁 Ｗｒｏｂｅｌら、２００２年、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０巻、６３９−６５６頁 Ａｒｅｙら、２００２年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４３巻、３８２２−３８２９頁 Ｓｃｈｕｌｚら、ｌ９９９年、Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １３巻、１８１−１９０頁 Ｋｅｒｏら、２００７年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１７巻、２３９９−２４０７頁
本発明は、ＴＳＨ受容体活性化を阻害するテトラヒドロキノリン化合物を記載する。本発明の化合物は、ＴＳＨ受容体の（部分的な）拮抗薬として使用することができる。
以下のクラスの式Ｉのテトラヒドロキノリン化合物または薬学的に許容されるこれらの塩は、ＴＳＨ受容体拮抗活性を有することが、今回見出された。
Figure 2010536934
 式中、
Ｒ１は、Ｈもしくはメチルであり、
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＨもしくはＮ（（１−４Ｃ）アルキル）であり、
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、Ｒ５（１−４Ｃ）アルキルもしくはＲ９（２−４Ｃ）アルキルであり、
Ｘが、ＮＨである場合、Ｒ２はさらに、Ｒ８（１−２Ｃ）アルコキシカルボニルであり、または、
Ｘが、結合である場合、Ｒ２はさらに、Ｈ、ハロゲンもしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両方とも、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシもしくはハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、結合、ＯもしくはＮＨであり、一方、
Ｙが、結合である場合、Ｒ３は、フェニルであり、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、フェニル、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、アミノ、もしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノから選択される１つ以上の置換基であり、または
Ｒ３は、Ｒ６（１−６Ｃ）アルキル、Ｒ６（３−６Ｃ）シクロアルキル、Ｒ７オキシ（１−６Ｃ）アルキル、もしくは２−ピリジルであり、または
Ｒ３は、５員ヘテロアリールであり、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルもしくはハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙが、Ｏである場合、Ｒ３は、Ｒ６（１−６Ｃ）アルキル、Ｒ７オキシ（２−６Ｃ）アルキルもしくは（３−７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｙが、ＮＨである場合、Ｒ３は、Ｒ６（１−６Ｃ）アルキル、Ｒ７オキシ（２−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（ジ）［（１−３Ｃ）アルキル］アミノもしくは（１−３Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ５は、ＣＮもしくはピリジルであり、
Ｒ６は、Ｈ、もしくは（３−５Ｃ）シクロアルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニルであり、後者の３つの基は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシもしくは（１−４Ｃ）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、後者の２つは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ７は、（２−５Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両方とも、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシもしくは（１−４Ｃ）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈもしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両方とも、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシもしくはハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノもしくは（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルである。
上記の式Ｉにおいて、２つのＲ１基は、常に同一であり、Ｈまたはメチルのいずれかである。
特に、本発明の化合物は、拮抗性ＴＳＨ受容体活性を示す。
したがって、本発明のＴＳＨ受容体拮抗化合物は、ＴＳＨ受容体媒介経路に応答する障害を有するヒトを含めた哺乳類を治療するために使用することができる。これらは、このようなＴＳＨ受容体により媒介される障害を予防するためにも使用することができる。本発明のＴＳＨ受容体拮抗化合物は、ＴＳＨ受容体により媒介されるホスホリパーゼＣ活性も等しい効力で完全に阻害する。
以下の用語は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、以下に表された示された意味を有することを意図されている。
定義において使用される（１−３Ｃ）アルキルという用語は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、１−３個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。
定義において使用される（１−４Ｃ）アルキルという用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである、１−４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。
定義において使用される（２−４Ｃ）アルキルという用語は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである、２−４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。
定義において使用される（１−６Ｃ）アルキルという用語は、１−６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（１−５Ｃ）アルキル基は、好ましい。
定義において使用される（２−６Ｃ）アルキルという用語は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルなどの２−６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。
（３−６Ｃ）シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである、３−６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
（３−５Ｃ）シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルである、３−５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
（３−７Ｃ）シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルなどの、３−７個の炭素原子を有するモノまたはビシクロアルキル基を意味する。
（２−５Ｃ）ヘテロアリールという用語は、２−５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含む芳香族基を意味する。１個を上回るヘテロ原子が、異なるヘテロ原子を含めて、可能であれば、含まれ得る。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジル、ピロリルである。（２−５Ｃ）ヘテロアリール基は、可能であれば、１個の炭素原子または１個のヘテロ原子を介して結合することができる。
５員ヘテロアリールという用語は、２−４個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含む芳香族基を意味する。１個を上回るヘテロ原子が、異なるヘテロ原子を含めて、可能であれば、含まれ得る。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。５員ヘテロアリール基は、可能であれば、１個の炭素原子または１個のヘテロ原子を介して結合することができる。
（１−３Ｃ）アルコキシという用語は、１−３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は、先に定義したものと同一の意味を有する。
（１−４Ｃ）アルコキシという用語は、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は、先に定義されたものと同一の意味を有する。（１−２Ｃ）アルコキシ基は、好ましい。
（１−２）アルコキシカルボニルという用語は、１−２個の炭素原子を有する結合したアルコキシ基を有するカルボニル基を意味する。
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルという用語は、ヘテロ原子（可能であれば）、またはＣ原子を介して結合され得る、２−６個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含むヘテロシクロアルキル基を意味する。１個を上回るヘテロ原子が、異なるヘテロ原子を含めて、可能であれば、含まれ得る。ヘテロ原子の好ましい数は、１−２である。Ｃ原子の好ましい数は、３−６である。好ましい基は、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピペリジニルおよびホモピペリジニルである。最も好ましいのは、モルホリニルである。
オキシ（１−６Ｃ）アルキルという用語は、１−６個の炭素原子を有するオキシアルキル基を意味し、アルキル部分は、先に定義されたものと同一の意味を有する。
オキシ（２−６Ｃ）アルキルという用語は、２−６個の炭素原子を有するオキシアルキル基を意味し、アルキル部分は、先に定義されたものと同一の意味を有する。
本明細書で使用される（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノという用語は、アルキル基（これらのアルキル基のそれぞれは、１−４個の炭素原子を含み、先に定義されたものと同一の意味を有する。）で一置換または二置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用される（ジ）［（１−３Ｃ）］アルキルアミノという用語は、アルキル基（これらのアルキル基のそれぞれは、１−３個の炭素原子を含み、先に定義されたものと同一の意味を有する。）で一置換または二置換されたアミノ基を意味する。
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
薬学的に許容される塩という用語は、医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、ヒトおよび／または動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比と釣り合う塩を表す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知である。
本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し、したがって、純粋な鏡像異性体として、または鏡像異性体の混合物として、またはジアセテレオマーの混合物として得ることができる。
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物を形成し得る。荷電化合物は、水と一緒に凍結乾燥された場合に水和物種を形成し、適切な有機溶媒との溶液中で濃縮された場合に溶媒和物種を形成することは、当業者に知られている。本発明の化合物には、挙げられた化合物の水和物または溶媒和物が含まれる。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および化合物の使用に関する（式中、Ｙは、結合、ＯもしくはＮＨであり、一方、
Ｙが、結合である場合、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、フェニル、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、アミノもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノで一／二置換されていてもよいフェニルであり、または
Ｒ３は、Ｒ６（１−６Ｃ）アルキル、Ｒ６（３−６Ｃ）シクロアルキル、Ｒ７オキシ（１−６Ｃ）アルキル、もしくは２−ピリジルであり、または
Ｒ３は、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい５員ヘテロアリールであり、
Ｙが、Ｏである場合、Ｒ３は、Ｒ６（１−６Ｃ）アルキルもしくはＲ７オキシ（２−６Ｃ）アルキルであり、
Ｙが、ＮＨである場合、Ｒ３は、Ｒ６（２−６Ｃ）アルキル、Ｒ７オキシ（２−６Ｃ）アルキルであり、
式中、Ｙは、結合、ＯもしくはＮＨであり、一方、Ｙが、Ｏである場合、Ｒ３は、Ｒ６（１−６Ｃ）アルキルもしくはＲ７オキシ（２−６Ｃ）アルキルであり、式中、Ｙが、ＮＨである場合、Ｒ３は、Ｒ６（２−６Ｃ）アルキルもしくはＲ７オキシ（２−６Ｃ）アルキルである。）。
本発明の別の態様は、式Ｉ（式中、Ｘは、結合またはＯである。）の化合物および化合物の使用に関する。
本発明のさらに別の態様は、式Ｉ（式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｘは、結合である。）の化合物および化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、式Ｉ（式中、Ｒ２は、Ｒ５（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｘ＝Ｏである。）の化合物および化合物の使用に関する。
本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、Ｈ、または（ジ）［（１−３Ｃ）アルキル］アミノである。）による化合物および化合物の使用も提供する。
本発明は、式Ｉ（式中、Ｘは、結合、ＯまたはＮＨである。）による化合物および化合物の使用も提供する。
本発明は、（＋）旋光度を示す鏡像異性体である式Ｉによる化合物および化合物の使用にも関する。
本発明のさらに別の態様は、本明細書で上記に定義された基Ｒ１からＲ９およびＸおよびＹの全ての特定の定義が、式Ｉの化合物において組み合わされる化合物および化合物の使用に関する。
本発明の化合物の調製のために好適な方法は、以下に概略が示されている。
Ｒ１＝Ｍｅである場合、一般式Ｉの化合物は、定評のあるＳｋｒａｕｐ反応で開始して調製することができる。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＮＢｏｃ）保護された１，４−フェニレンジアミン１にこの反応を行うことによって、１，２−ジヒドロキノリン誘導体２が得られる。上記の反応は、一般的に、ヨウ素または塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくは水性ヨウ化水素などのプロトン酸の存在下で、アセトンまたはメシチルオキシド中において高温で行う。別法として、化合物２は、ＭｇＳＯ４、４−ｔｅｒｔブチルカテコールおよびヨウ素の存在下で化合物１をアセトンと反応させることによって調製することができる（Ｌ．Ｇ．Ｈａｍａｎｎ、Ｒ．Ｉ．Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｌ．Ｚｈｉ、Ｊ．Ｐ．ＥｄｗａｒｄｓおよびＸ．−Ｎ．Ｗａｎｇ、Ｊ．（１９９８年）Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１巻、６２３−６３９頁）。さらに別の手順において、反応を、触媒としてランタニドトリフレート（例えばスカンジウムトリフレート）を用いてアセトン中で行うことができる。この場合、反応を、室温において、または通常の加熱またはマイクロ波照射を用いて高温で行うことができる（Ｍ．Ｅ．ＴｈｅｏｃｌｉｔｏｕおよびＬ．Ａ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ（２００２年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４３巻：３９０７−３９１０頁）。
その後の化合物２の１−Ｎ−アセチル化は、標準条件を用いて実施することができる。化合物２は、ピリジンなどの塩基の存在下で、塩化アセチルを用いて、テトラヒドロフランなどの溶媒中でアセチル化して１−Ｎ−アセチル−４−メチル−１，２−ジヒドロキノリン３を得ることができる。
当業者に周知の条件下のＢｏｃ保護基の開裂は、６−アミノ−１，２−ジヒドロキノリン４をもたらす。この反応は、一般的にトリフルオロ酢酸の存在下で、ジクロロメタン中で行われる。
ジヒドロキノリン骨格の４位における必須の置換フェニル基の導入は、化合物４によるベンゼン、アニソールまたはブロモベンゼンのフリーデルクラフツアルキル化を介して達成して一般式５の化合物を得ることができる。
この反応は、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）の触媒作用下で、ベンゼン、アニソールまたはブロモベンゼン中において周囲温度または高温で行う。
一般式５の化合物の次いでの６−Ｎ−官能化は、標準条件を用いて行って一般式６（式中、Ｒ３は、先に定義した通りである。）の化合物を得ることができる。例えば、式５の化合物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの溶媒中で、ハロゲン化アシル（Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ｈａｌ、ここでｈａｌ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で反応し得る。別法として、アシル化は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および三級塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのカップリング試薬の存在下での、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中での、周囲温度または高温での適切なカルボン酸（Ｒ３−ＣＯ２Ｈ）との反応によって達成することができる。さらに、一般式５の化合物は、イソシアネート７を介してカルバメート６ｂまたは尿素６ｃに変換することができる。１つの典型的な反応において、化合物５は、酢酸エチルなどの溶媒中で、トリクロロメチルクロロホルメートを用いて、活性炭の存在下で、高温でイソシアネート７に変換される。イソシアネート７は、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの溶媒中で、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、周囲温度または高温で、適切なアルコールＲ３−ＯＨを用いてカルバメート６ｂ（式中、Ｒ３は、先に定義した通りである。）に、または適切なアミンＲ３−ＮＨ２を用いて尿素６ｃ（式中、Ｒ３は、先に定義した通りである。）に変換することができる。別法として、一般式５の化合物は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、適切なクロロホルメートＲ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣｌまたはイソシアネートＲ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを用いて、それぞれカルバメート６ｂまたは尿素６ｃ（式中、Ｒ３は、先に定義した通りである。）に、周囲温度または高温で変換することができる。
Figure 2010536934
Ｒ１＝Ｈの場合、一般式Ｉの化合物は、Ｗｉｔｔｉｇ反応で開始して調製することができる。（ジエトキシホスホリル）−酢酸エチルエステルを用いて一般式８のケトンでこの反応を行うことによって、一般式９のα，β−不飽和エステルが得られ、これを、水酸化ナトリウム（２Ｎ）によって、エタノール中で、室温で一般式１０のカルボン酸に変換することができる。
一般式１０の酸を用いるアニリンの次いでのアシル化は、標準条件を用いて実施して一般式１１の化合物を得ることができる。アシル化は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および三級塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのカップリング試薬の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中で、周囲温度または高温で達成することができる。
一般式１１の化合物の閉環は、室温で濃Ｈ２ＳＯ４を用いて実施し、一般式１２の化合物を得ることができ、次いで、これを、高温でトルエン中のＢＨ３−Ｓ（ＣＨ３）２を用いて還元し、一般式１３のテトラヒドロキノリンを得ることができる。
一般式１３の化合物は、標準条件を用いてアセチル化することができる。１つの典型的な実験においては、一般式１３の化合物を、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、塩化アセチルと、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で反応させて一般式１４の化合物を得る。
テトラヒドロキノリン１４の６位におけるニトロ基の導入は、室温で、溶媒としてのジクロロメタン中で、硝酸および無水酢酸の混合物を用いることによって達成することができる。得られる一般式１５の化合物は、０℃における、溶媒としての酢酸およびテトラヒドロフランの存在下での亜鉛を用いる還元によって、アニリン誘導体１６に変換することができる。
Figure 2010536934
一般式１７ａ（式中、Ｒ３は、先に定義した通りである。）の化合物が得られる一般式１６の化合物の次いでの６−Ｎ−アシル化は、標準条件を用いて、一般式５の化合物のアシル化について記載されたように実施することができる。同様に、カルバメート１７ｂ（式中、Ｒ３は、先に定義した通りである。）、および尿素１７ｃ（式中、Ｒ３は、先に定義した通りである。）は、一般式１６の化合物から出発して、カルバメート６ｂおよび尿素６ｃについて記載されたように調製することができる。
さらに、一般式２０および２３の化合物は、一般式１７の化合物から出発して、それぞれ一般式３０および３３の化合物について記載されたように調製することができる。
一般式１７および６（Ｒ＝Ｂｒの場合）の化合物は、ボロン酸またはボロン酸エステルを用いる鈴木反応を介して一般式２４の化合物に変換することができる。１つの典型的な実験において、一般式１７または６の臭化物は、ジメトキシエタンまたはジオキサンなどの溶媒中で、塩基としてのフッ化セシウムまたはリン酸カリウム、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンまたはパラジウムジクロロジトリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を用いて、トリフェニルホスフィンまたはトリフェニルアルシンの存在下で、高温で、ボロン酸またはボロン酸エステルと反応し得る。さらに、一般式１７および６（Ｒ＝Ｂｒの場合）の化合物は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ化学を介して一般式２５のアニリンに変換することができる。一般式１７または６の化合物は、ジメトキシエタン中で、ベンゾフェノンと、塩基としてのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、触媒としてのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下で、高温で反応し、次いで、テトラヒドロフラン中で、周囲温度で、水性塩酸で加水分解して、一般式２５のアニリン誘導体を得ることができる。
一般式２７ａ（式中、Ｒ２は、先に定義した通りである。）の化合物を得る、一般式２５の化合物のアルキル化は、適切なハロゲン化アルキル（Ｒ２−ｈａｌ、ここで、ｈａｌ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を用いて、エタノール、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基を用いて、触媒としてのヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下で実施することができる。さらに、一般式２５の化合物は、一般式２６のイソシアネートを介して一般式２７ｂのカルバメートに変換することができる。１つの典型的な反応において、一般式２５の化合物は、酢酸エチルなどの溶媒中で、トリクロロメチルクロロホルメートを用いて、活性炭の存在下で、高温で、一般式２６のイソシアネートに変換される。一般式２６のイソシアネートは、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの溶媒中で、適切なアルコールを用いて、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、一般式２７ｂ（式中、Ｒ２は、先に定義した通りである。）のカルバメートに変換することができる。別法として、一般式２５の化合物は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、適切なクロロホルメートを用いて、周囲温度または高温で、一般式２７ｂ（式中、Ｒ２は、先に定義した通りである。）のカルバメートに変換することができる。
一般式２７の化合物へのニトロ基の導入は、周囲温度または高温で、ジクロロメタンまたは濃硫酸中の（発煙）硝酸および氷酸の混合物を用いるニトロ化を介して達成し、一般式２８の化合物を得ることができる。アニリン誘導体２９は、亜鉛を用いる、テトラヒドロフラン中での、氷酢酸の存在下での、周囲温度または高温での、一般式２８の化合物の還元を介して得ることができる。一般式２９の化合物中の一級アミン官能基は、脂肪族アルデヒドを用いる還元的アルキル化を介して、メタノール中で、ナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、氷酢酸の存在下で、一般式３０のアルキル化アニリンに変換することができる。
さらに、一般式２９の化合物は、一般式３１のジアゾニウム塩を介して、当業者に周知の方法を用いることによって、一般式３２のアルコールに変換することができる。１つの典型的な実験において、一般式２９の化合物は、水などの溶媒中でＮａＮＯ２およびＨ２ＳＯ４と反応し、次いで、０℃または周囲温度で尿素、Ｃｕ（ＮＯ３）２およびＣｕ２Ｏの添加で一般式３２のアルコールを生ずる。
一般式３２の化合物のアルキル化は、ハロゲン化アルキルを用いて、エタノール、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基を用いて、触媒としてのヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下で実施して、一般式３３の化合物を得ることができる。
Figure 2010536934
一般式３９の化合物を得る１つの手順は、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）を用いる、ジクロロメタン中における、トリエチルアミンの存在下の、０℃における、一般式５または１６の化合物の変換で開始して、一般式３４の化合物を得る。
次いでのニトロ基の導入は、周囲温度における、ジクロロメタン中の発煙硝酸および氷酸の混合物を用いるニトロ化を介して達成して、一般式３５の化合物を得ることができる。アニリン誘導体３６は、亜鉛を用いる、テトラヒドロフラン中における、氷酢酸の存在下の、周囲温度における、化合物３５の還元を介して得ることができる。化合物３６中の一級アミン官能基は、脂肪族アルデヒドを用いる、メタノール中における、ナトリウムシアノボロヒドリドを用いる、氷酢酸の存在下の、還元的アルキル化を介して、一般式３７のアルキル化アニリンに変換することができる。Ｆｍｏｃ−基の除去は、ピペリジンを用いてジクロロメタン中で達成して一般式３８のアニリン誘導体を得ることができる。
一般式３８の化合物の次いでの６−Ｎ−アシル化は、標準条件を用いて、一般式５の化合物のアシル化について記載されたように実施して、一般式３９ａ（式中、Ｒ３は、先に定義した通りである。）の化合物を得ることができる。同様に、カルバメート３９ｂ（式中、Ｒ３は、先に定義した通りである。）、および尿素３９ｃ（式中、Ｒ３は、先に定義した通りである。）は、一般式３８の化合物から出発して、カルバメート６ｂおよび尿素６ｃについて記載されたように調製することができる。
Figure 2010536934
別法として、一般式３９の化合物は、一般式３５の化合物から出発して調製することができる。Ｆｍｏｃ−基の除去は、ピペリジンを用いて、ジクロロメタン中で達成して一般式４０のアニリン誘導体を得ることができる。
一般式４０の化合物の次いでの６−Ｎ−官能化は、標準条件を用いて、一般式６の化合物の調製について記載されたように実施して一般式４１（式中、Ｒ３は、先に定義した通りである。）の化合物を得ることができる。アニリン誘導体４２は、亜鉛を用いる、テトラヒドロフラン中における、氷酢酸の存在下の、周囲温度における、化合物４１の還元を介して得ることができる。化合物４２中の一級アミン官能基は、メタノール中における、ナトリウムシアノボロヒドリドを用いる、氷酢酸の存在下の、アルデヒドを用いる還元的アルキル化を介して一般式３９のアルキル化アニリンに変換することができる。
Figure 2010536934
一般式５１および５２の化合物を得る１つの手順は、テトラヒドロフラン中における、ピリジンの存在下の、０℃における、化合物４３の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）との反応で開始し、化合物４４を生ずる。アニリン誘導体４５は、亜鉛を用いる、テトラヒドロフラン中における、氷酢酸の存在下の、周囲温度における、化合物４４の還元を介して得ることができる。ジヒドロキノリン誘導体４６は、先に記載したＳｋｒａｕｐ反応に次いでの、塩化アセチルを用いる、溶媒としてのピリジン／ジクロロメタン（１／１）中における、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下の、Ｎ−アシル化を介して調製し、化合物４７を得ることができる。Ｆｍｏｃ−基の除去は、ピペリジンを用いてジクロロメタン中で達成してアニリン誘導体４８を得ることができる。アミド４９ａ、カルバメート４９ｂおよび尿素４９ｃへの６−アミノ基の修飾は、一般式６の化合物の調製について記載された条件を用いて実施することができる。
ジヒドロキノリン骨格の４位におけるフェニル基の導入は、ベンゼンのフリーデルクラフツアルキル化を介して、一般式４９の化合物を用いて達成することができる。この反応は、周囲温度または高温で、ベンゼン中で、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）の触媒作用下で行われる。これらの条件下で、脱メチル化が起こり、一般式５０の化合物が生じる。反応が、アニソール中で実施される場合に、一般式５２の化合物を、得ることができる。
一般式５０のアルコールは、ハロゲン化アルキルを用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でアルキル化して、一般式５１の化合物を得ることができる。
Figure 2010536934
一般式５４および５７の化合物を得る１つの手順は、一般式６または１７（式中、Ｒ＝ＯＭｅ）を有する化合物の脱メチル化で開始する。Ｒ＝ＯＭｅの場合、脱メチル化は、ジクロロメタンなどの溶媒中で、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）の存在下で、周囲温度または高温で実施し、一般式５３のアルコールを得ることができる。一般式５３の化合物のアルキル化は、ハロゲン化アルキル（Ｒ２−ｈａｌ）を用いて、エタノール、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基を用いて、触媒としてのヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下で実施し、一般式５４の化合物を得ることができる。一般式５５の化合物を得るための一般式５４の化合物へのニトロ基の導入、次いでの一般式５６の化合物へのニトロ基の還元および一般式５７の化合物を得るためのアミノアルキル化は、一般式２７の化合物の一般式３０の化合物への変換について記載された条件を用いて達成することができる。
Figure 2010536934
さらに、本発明のいくつかの化合物の調製のための好適な方法は、ＷＯ２００４／０５６７７９およびＷＯ２００４／０５６７８０に記載されている。
本発明の化合物のいくつかは、遊離塩基の形態であり得るが、薬学的に許容される塩の形態の反応混合物から単離することができる。薬学的に許容される塩は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などの有機または無機酸を用いて式Ｉの遊離塩基を処理することによっても得ることができる。
純粋な鏡像異性体を得る方法は、当技術分野において周知であり、例えば、光学活性酸およびラセミ混合物から得られる塩の結晶化、またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーがある。ジアステレオマーについて、順相または逆相カラムを使用することができる。旋光度は、例えば、旋光計を用いて容易に測定することができる。
本発明の化合物は、ＴＳＨ受容体を阻害する。当業者は、所望のＩＣ５０値は、被験化合物によって決まることを理解されよう。例えば、１Ｅ−５Ｍ未満のＩＣ５０値を有する化合物は、一般的に、薬物選択の候補と考えられる。一般的に、ＩＣ５０値は、好ましくは１Ｅ−７Ｍ未満である。しかし、より大きなＩＣ５０値を有するが、特定の受容体により選択的である化合物は、一層より良い候補であり得る。本発明の化合物は、ＦＳＨ受容体活性も有し得るが、ＴＳＨ受容体にまさってＦＳＨ受容体選択性を有さない。一般的に、本発明の化合物は、高いＴＳＨ受容体活性を有し、ＦＳＨおよびＴＳＨ受容体に対して少なくとも等しい効力を有することを述べることができる。
受容体結合を求める方法、ならびにチロトロピンすなわちＴＳＨ受容体の生物活性を求めるインビトロおよびインビボアッセイは、公知である。インビトロアッセイにおいて、発現されたＴＳＨ受容体は、被験化合物と共に温置し、機能的応答の受容体結合または刺激／阻害を測定する。生体外のヒトまたは動物の甲状腺細胞／甲状腺スライスまたは甲状腺細胞株を、使用することができる（Ｆｕｈｒｅｒら、（２００３年）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４４巻、４０１８−４０３０頁）。別法として、ＴＳＨ受容体をコードする相補的ＤＮＡを、好適な宿主細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞に非相同的に発現することができるが、好ましくは哺乳類起源の他の細胞株も、好適である（Ｆｕｈｒｅｒら、（２００３年）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４４巻、４０１８−４０３０頁）。組換えＴＳＨＲを発現している細胞を構築する方法は、当技術分野において公知である。
部位特異的なＤＮＡ突然変異誘発、ＤＮＡ連結反応、ＰＣＲおよび好適な発現システムの構築の技法は、当技術分野で公知である。所望の受容体をコードするＤＮＡの部分または全ては、標準の固相法の技術を用いて合成的に構築して、好ましくは、連結反応を容易にするための制限部位を含むことができる。挿入されたコード配列の転写および翻訳に好適な制限要素は、ＤＮＡコード配列に結紮することができる。公知のように、酵母、昆虫細胞、鳥、哺乳類細胞などの細菌および真核細胞宿主を含めた多種多様な宿主に適合可能な発現システムが、利用可能である。
ＴＳＨ受容体を発現している細胞は、機能的応答の結合、刺激または阻害を観察するために被験化合物と共に温置する。別法として、発現された受容体を含む単離された細胞膜を、被験化合物の結合を求めるために使用することができる。結合の測定について、放射活性標識または蛍光標識された化合物を使用することができる。同様に、競合結合アッセイを実施し得る。別の生化学アッセイは、ＴＳＨ受容体により媒介されるｃＡＭＰ蓄積についてのスクリーニングを含む。このようなアッセイは、十分な期間の被験化合物を含むＴＳＨ受容体を発現している細胞の温置、およびしばしば、ｃＡＭＰ分解を妨げるｃＡＭＰホスホジエステラーゼの存在下のｃＡＭＰの測定を含む。ｃＡＭＰの量は、受容体との結合への被験化合物の阻害または刺激効果に応じて低減または増加することができる。ＴＳＨ受容体拮抗薬についてのスクリーニングは、固定の、準最大的に有効なＴＳＨ濃度（すなわち、化合物の不存在下でｃＡＭＰ蓄積の最大刺激の約８０％を誘発するＴＳＨ濃度）の存在下での被験化合物の濃度範囲でのＴＳＨ受容体を発現している細胞の温置を含む。ＴＳＨの代わりに、グレーブス病患者からの血清、または（部分的に）精製したＴＳＩを使用して、ＴＳＨ受容体を刺激することができる（Ｇｅｒｄｉｎｇら、（２０００年）Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．５２巻、２６７−２７１頁）。別法として、構成的に活性なＴＳＨ受容体は、異種発現することができ、活性受容体への被験化合物の拮抗作用は、増加した基礎ｃＡＭＰレベルにおける減少をもたらし得る（Ｆｕｈｒｅｒら、（２００３年）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４４巻、４０１８−４０３０頁）。濃度−効果曲線から、ＴＳＨ受容体により誘発されるｃＡＭＰ蓄積のＩＣ５０値および阻害百分率を、被験化合物のそれぞれについて求めることができる。
ｃＡＭＰの直接測定に加えて、受容体相補的ＤＮＡによるトランスフェクションに加えて、レポーター遺伝子（このレポーター遺伝子の発現は、ｃＡＭＰの細胞内濃度に依存する。）をコードする第２の相補的ＤＮＡによってもトランスフェクションされた細胞株を使用することができる。このようなレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰにより誘発されることがあり、または新しいｃＡＭＰ応答エレメントに結合するように構築されることがある。一般的に、レポーター遺伝子発現は、ｃＡＭＰの濃度変化に反応する任意の応答エレメントにより制御され得る。好適なレポーター遺伝子は、例えば、蛍ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ、アルカリホスファターゼまたはβ−ラクタマーゼをコードする遺伝子である。このようなトランス活性化アッセイの原理は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｅｖａｎｓら、（１９９９年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８４巻、３７４−３７７頁に記載されている。対照化合物として、ヒト（組換え）ＴＳＨまたはウシＴＳＨを使用し得る。
本発明は、薬学的に許容される助剤および任意に他の治療薬と一緒に、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物にも関する。上記助剤は、上記組成物の他の成分と適合性があり、これらのレシピエントに有害でないという意味において「許容される」必要がある。
組成物には、例えば、全て投与用の単位剤形での、経口投与、眼への投与、舌下投与、皮下投与、静脈内投与、筋内投与、局所投与、または直腸投与などに好適なものが含まれる。
経口投与について、活性成分は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液などの個別の単位として与えることができる。
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または複数用量容器（例えば、密封バイアルおよびアンプル中の、例えば、所定量の注射液）で与えることができ、使用前に滅菌液体担体（例えば、水）を添加することのみを必要とする凍結乾燥した（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥した（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で貯蔵することもできる。
眼科用製剤について、活性成分は、結膜もしくは角膜への適用のための、または球後注射用の溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルとして与えることができる。
例えば、標準の参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、特に、第５部：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照されたい。）に記載されているような薬学的に許容される助剤と混合して、活性成分は、丸剤、錠剤などの固体用量単位に圧縮する、またはカプセルまたは坐剤に加工することができる。薬学的に許容される液体を用いて、活性成分は、液体組成物（例えば、溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射製剤など、またはスプレー、例えば、鼻腔用スプレーなど）として適用し得る。
固体用量単位を作るために、充てん剤、着色剤、ポリマー結合剤などの通常の添加剤の使用が考えられる。一般的に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容される添加剤を使用することができる。それと一緒に、本発明の活性薬剤を固体組成物として投与し得る好適な担体には、好適な量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはこれらの混合物が含まれる。非経口投与について、（プロピレングリコールまたはブチレングリコールなどの）薬学的に許容される分散剤および／または湿潤剤を含む、水性懸濁液、等張食塩水および滅菌注射液を使用することができる。
本発明は、本明細書で前述した医薬組成物を、前記組成物に好適な包装材料と組み合わせてさらに含み、前記包装材料は、本明細書で記載した使用のためのこの組成物の使用についての指示書を含む。
したがって、本発明は、ＴＳＨ受容体媒介経路に応答する障害を治療するためのキットも提供する。
このキットは、Ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物、およびＢ）ＴＳＨ受容体媒介経路に応答する障害を治療するためのこの医薬組成物を使用する方法を記載した指示書を含む。
別の態様において、このキットは、ＴＳＨ受容体媒介経路に応答する障害を予防するために使用し得る。
本出願において使用される「キット」は、医薬組成物を収容するための容器を含み、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット（ｆｏｉｌ ｐａｃｋｅｔ）などの分割された容器も含み得る。この容器は、薬学的に許容される材料で作られた、当技術分野で知られた任意の通常の形状または形態であり得る。
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体は、放出速度を制御する膜によって包まれた活性物質コアからなる埋め込み型薬剤デバイスの形態でも投与し得る。このようなインプラントは、皮下または局所に適用され、比較的長期間（例えば、数週間から数年）にわたって、ほぼ一定速度で活性成分を放出する。埋め込み型薬剤デバイスこれ自体の調製のための方法は、例えば、欧州特許第０，３０３，３０６号明細書（ＡＫＺＯ Ｎｏｂｅｌ Ｎ．Ｖ．）に記載されているように、当技術分野で周知である。
上記活性成分、またはこの医薬組成物の投与の的確な用量および投薬計画は、達成すべき治療効果によって必然的に決まり、特定の化合物、投与の経路、薬剤が投与される個々の対象の年齢および状態で変化し得る。
一般的に、非経口投与は、吸収により多く依存する他の投与方法に比べてより低い用量を必要とする。しかし、ヒトの用量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０００１−２５ｍｇを含む。所望の用量は、単回用量として、または１日に適切な間隔で投与される複数の部分用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）として与えることができる。
本発明のさらなる一態様は、ＴＳＨ受容体媒介経路に応答する障害の治療のために使用される薬剤の製造のための、本明細書で上述した一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に属する。したがって、これを必要とする患者は、好適な量の本発明による化合物の投与を受けることができる。
別の態様において、本発明は、ＴＳＨ、ＴＳＩまたはＴＳＨ受容体の構成的活性の作用を阻害する必要のある患者の治療のために使用される薬剤の製造のための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に属する。
別の態様において、本発明は、甲状腺機能亢進症の治療のための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に属する。
さらに別の態様において、本発明は、グレーブス病の治療のための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に属する。
さらに別の態様において、本発明は、グレーブス眼病の治療のための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に属する。
本発明の別の態様は、グレーブス病に関連した前脛骨皮膚症の治療のための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に属する。
本発明のさらに別の態様は、結節性甲状腺腫の治療のための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に属する。
本発明による化合物は、甲状腺癌の治療のためにも使用することができる。
別の態様において、本発明は、本明細書で上記に特定した障害の予防のための、一般式Ｉを有するテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に属する。
本発明を以下の実施例によって例証する。
一般的解説
以下の略語が、実施例において使用される。ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＤｔＢＡＤ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ＝９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＡＰ＝ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン、ＨＯＡｃ＝酢酸、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｅＩ＝ヨウ化メチル、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン。
実施例に記載される最終生成物の名称は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍプログラム（バージョン：４．０１．３０４）を用いて付与する。
特に指定のない限り、以下の実施例の全ての最終生成物は、水／１，４−ジオキサン混合物または水／アセトニトリル混合物から凍結乾燥する。化合物が、ＨＣｌまたはＴＦＡ塩として調製された場合、それぞれの酸を、凍結乾燥前に溶媒混合物に適切な量で添加した。
（実施例１）
ヘキサン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
（ａ）（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ２雰囲気下で、メシチルオキシド（４０ｍｌ、３６７ｍｍｏｌ）中のＮ−ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミン（１３．３３ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、５分間かけて少しずつヨウ素（３．４７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１００℃で３時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し濃縮して粗製の褐色の油（１８．４ｇ、１００％）として表題化合物を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
（ｂ）（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（２００ｍｌ）およびピリジン（５．０７ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）中の実施例１（ａ）に記載した化合物（１６．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液を、０℃（氷／水浴）に冷却した。次いで、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の塩化アセチル（４．４６ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって滴下添加した。冷却をやめて、この反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め、３時間撹拌した。次いで、反応を、水でクエンチした。有機物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し油に濃縮した。この油を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８：２）によって精製して表題化合物（１１．９５ｇ、５７％）を得た。
（ｃ）１−（６−アミノ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
Ｎ２雰囲気下で、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の実施例１（ｂ）に記載した化合物（１１．９５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液を、０℃（氷／水浴）に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸（２７．７ｍｌ、３６０ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて滴下添加した。冷却をやめて、この反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め、１時間撹拌した。次いで、反応を、激しい撹拌下の炭酸ナトリウムの添加（複数可）によってクエンチし、水を添加した。有機物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し油に濃縮した。この油を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６：４）で精製して表題化合物（２．６７ｇ、３２％）を得た。
（ｄ）１−（６−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
Ｎ２雰囲気下で、無水ベンゼン（２ｍｌ）中の実施例１（ｃ）に記載した化合物（１００ｍｇ、４９４μｍｏｌ）の撹拌している溶液を、０℃（氷／水浴）に冷却した。次いで、三塩化アルミニウム（１９８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって少しずつ添加した。冷却をやめて、この反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め、１６時間撹拌した。次いで、反応を、水性塩化アンモニウムでクエンチした。有機物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し濃縮して、粗製の褐色の泡沫として表題化合物（１２４ｍｇ、８１％）を得た。生成物泡沫を、さらに精製することなく使用した。
（ｅ）ヘキサン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
Ｎ２雰囲気下で、無水ＤＣＭ（７．５ｍｌ）中の実施例１（ｄ）に記載した化合物（８８０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７７μＬ、３．４２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液を、０℃（氷／水浴）に冷却した。次いで、塩化ヘキサノイル（４７９μＬ、３．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）中溶液を、１５分かけて滴下添加した。冷却をやめて、この反応混合物を、ゆっくりと周囲温度に温め、１時間撹拌した。次いで、反応を、１Ｎ水性塩酸でクエンチした。有機物を、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３のＨ２Ｏ中溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥（ＰＥフィルター）し、濃縮して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いで生成物を、ＥｔＯＡｃから結晶化して、白色固体として表題化合物（８７１ｍｇ、７５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２）
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
ＤＣＭ（０．７５ｍ１）中のＤＩＰＥＡ（７０．６μＬ、４０５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６．２μＬ、１２２μｍｏｌ）およびＮ−メチルピロール−２−カルボン酸（１５．２ｍｇ、１２２μｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で１５分間、一緒に撹拌した。次いで、この反応混合物を、０℃（氷／水浴）に冷却し、次いで、無水ＤＣＭ（０．２５ｍｌ）中の実施例１（ｄ）に記載した化合物（２５ｍｇ、８１．１μｍｏｌ）の溶液を、３分かけて滴下添加した。冷却をやめて、反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め１時間撹拌した。次いで、反応を、１Ｎ水性塩酸でクエンチした。有機物を、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３のＨ２Ｏ中溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、次いで乾燥（ＰＥフィルター）し、濃縮して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体として表題化合物（１５ｍｇ、４６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３）
Ｎ−（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンズアミド
本化合物を、実施例１（ｄ）に記載した化合物から、実施例２に記載したものと類似の方法で調製した（２６４ｍｇ、７８％）。データ：（ｍ／ｚ）＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４）
ピリジン−２−カルボン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−アミド
本化合物を、実施例１（ｄ）に記載した化合物から、実施例２に記載したものと類似の方法で調製した（３２０ｍｇ、４６％）。データ：（ｍ／ｚ）＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５）
Ｎ−（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，４−ジメチル−ベンズアミド
本化合物を、実施例１（ｄ）に記載した化合物から、実施例１に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物を得た（３２０ｍｇ、４６％）。データ：（ｍ／ｚ）＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６）
（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸２−フェノキシ−エチルエステル
Ｎ２雰囲気下で、無水ＥｔＯＡｃ（４．６ｍｌ）中の実施例１（ｄ）に記載した化合物（１２４ｍｇ、４０２μｍｏｌ）および触媒量の活性炭の撹拌溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート（９７μｌ、８０４μｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間還流撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、ジカライト上で濾過し、減圧下で濃縮して粗製油としてイソシアネート（１３４ｍｇ、１００％）を得た。
次いで、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のイソシアネート（４８．８ｍｇ、１４６μｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で２−フェノキシエタノール（１８２μｌ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１１μｌ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を、周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、油に濃縮した。この油を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（５１ｍｇ、７４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４７３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７）
１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸ブチルエステル
Ｎ２雰囲気下で、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の実施例１（ｄ）に記載した化合物（２０ｍｇ、６５μｍｏｌ）の撹拌している溶液を、０℃（氷／水浴）に冷却した。Ｎ−ブチルクロロホルメート（１６．７μｌ、１３０μｍｏｌ）を添加し、冷却をやめて、この反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め、１６時間撹拌した。次いで、反応を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、油に濃縮した。この油を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１０ｍｇ、３７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８）
１−（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−シクロペンチル−尿素
Ｎ２雰囲気下で、無水ＤＣＭ（０．７５ｍｌ）中の実施例１（ｄ）に記載した化合物（２５ｍｇ、８１．１μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．９μＬ、１２２μｍｏｌ）の撹拌している溶液を、０℃（氷／水浴）に冷却した。次いで、シクロペンチルイソシアネート（１１．０ｍｇ、９７．３μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２５ｍｌ）中溶液を、３分かけて滴下添加した。冷却をやめて、この反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め、１時間撹拌した。反応を、１Ｎ水性塩酸でクエンチした。有機物を、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３のＨ２Ｏ中溶液および水で洗浄し、次いで、乾燥（ＰＥフィルター）し、濃縮して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体として表題化合物（３ｍｇ、９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４２０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９）
ヘキサン酸［１−アセチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
（ａ）（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．４５ｇ、９０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、トリエチルホスホンアセテート（１８．１ｍｌ、９０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を、添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（６ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍ１）中溶液を、５分かけて滴下添加した。この反応混合物を、加熱還流した。３時間後、この反応混合物を、周囲温度に冷却し、ＴＨＦを、減圧下で除去した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ８：２）で精製して表題化合物（８．１ｇ、９９％）を得た。
（ｂ）（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ブト−２−エン酸
エタノール（５０ｍｌ）中の実施例９（ａ）に記載した化合物（８．１６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、２Ｎ水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で終夜撹拌した。この反応混合物を、冷却し、２Ｎ水性塩酸でクエンチした。有機物を、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して白色固体として表題化合物（７．４２ｇ、９９％）を得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。
（ｃ）（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ブト−２−エン酸フェニルアミド
Ｎ２雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の実施例９（ｂ）に記載した化合物（２ｇ、８．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８９ｍｌ、１６．５９ｍｍｏｌ）およびｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．７９ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、アニリン（９１０μｌ、９．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中溶液を滴下添加した。この反応混合物を、３．５時間撹拌し、次いで、３％水性クエン酸（１００ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ８：２）で精製して表題化合物（２．４８ｇ、９５％）を得た。
（ｄ）４−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例９（ｃ）に記載した化合物（２．２８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（２０ｍｌ）に溶解し、４５分間撹拌した。この反応混合物を、氷／水混合物中に注ぎ、有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ８：２）で精製して黄色固体として表題化合物（１．９ｇ、８３％）を得た。
（ｅ）４−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
Ｎ２雰囲気下で、実施例９（ｄ）に記載した化合物（９．０９ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（４７５ｍｌ）中溶液に、トルエン（３７．４ｍｌ、７４．７４ｍｍｏｌ）中のボラン−硫化メチル錯体の２Ｍ溶液を、２０分かけて滴下添加した。この反応混合物を、２時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、室温で５０分間撹拌した。有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して油として表題化合物（８．６ｇ、９９％）を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
（ｆ）１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン
Ｎ２雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍｌ）中の実施例９（ｅ）に記載した化合物（８．６９ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ピリジン（４．６４ｍｌ、５７．５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３．０８ｍｌ、４３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、氷水中に注いだ。有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して油として表題化合物（９．８ｇ、９９％）を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
（ｇ）１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン
Ｎ２雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２１０ｍｌ）中の実施例９（ｆ）に記載した化合物（９．８ｇ、２８．４７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、無水酢酸（２６７μｌ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、発煙硝酸（７．１７ｍｌ、０．１７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液を、１５分かけて滴下添加し、この反応混合物を、室温で終夜撹拌した。次いで、この反応混合物を、氷水中に注いだ。有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して表題化合物（７．２ｇ、６５％）を得た。
（ｈ）１−［６−アミノ−４−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン
Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（６９０ｍ１）中の実施例９（ｇ）に記載した化合物（７．３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および酢酸（１０．７３ｍｌ、１８７．６ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液を、０℃（氷／水浴）に冷却した。次いで、亜鉛（粉末）（３８．１ｇ、０．５６ｍｏｌ）を、１５分かけて少しずつ添加した。この反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次いで、冷却をやめて、この反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め、１６時間撹拌した。固体を、濾別し、濾液を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を、水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して橙色の油として表題化合物（６．６７ｇ、９９％）を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
（ｉ）ヘキサン酸［１−アセチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
Ｎ２雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍｌ）中の実施例９（ｈ）に記載した化合物（７．５４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５２ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液を、０℃（氷／水浴）に冷却した。次いで、Ｎ−ヘキサノイルクロリド（３．５４ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）を、５分かけて滴下添加し、この反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。次いで、冷却をやめて、この反応混合物を、室温で終夜撹拌した。次いで、反応を、水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して黄色泡沫として表題化合物（５．６６ｇ、５９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５７．３／４５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０）
Ｎ−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−２−フェノキシ−アセトアミド
（ａ）１−（６−アミノ−４−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
本化合物を、実施例９（ｈ）について記載したものと類似の方法で調製した。
（ｂ）Ｎ−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−２−フェノキシ−アセトアミド
フェノキシ酢酸（１９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ＴＢＴＵ（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で撹拌した。１０分後、実施例１０（ａ）に記載した化合物（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を添加した。この反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応を、Ｈ２Ｏ中の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３６ｍｇ、８１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１）
Ｎ−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド
本化合物を、実施例１０（ａ）に記載した化合物から、実施例１０について記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（１５ｍｇ、３２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２）
Ｎ−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド
本化合物を、実施例１０（ａ）に記載した化合物から、実施例１１について記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（２１ｍｇ、４７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３）
１−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（４−クロロ−ベンジル）−尿素
本化合物を、実施例１０（ａ）に記載した化合物から、実施例１９（ｄ）に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（５５ｍｇ、８７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４）
ヘキサン酸｛１−アセチル−４−［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
Ｎ２雰囲気下で、ジオキサン（３ｍｌ）中の実施例９に記載した化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−フルオロピリジン−４−ボロン酸（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム七水和物（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．６ｍｇ、６．６μｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（２．３ｍｇ、７．６μｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）の撹拌している溶液を、５時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を、周囲温度に冷却し、水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで、次いで分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥して表題化合物（１０ｍｇ、１９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５）
［４−（１−アセチル−６−ヘキサノイルアミノ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸３−クロロ−ベンジルエステル
（ａ）ヘキサン酸［１−アセチル−４−（４−アミノ−フェニル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
Ｎ２雰囲気下で、ＤＭＥ（２００ｍｌ）中の実施例９に記載した化合物（５．０８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加化合物（８５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ベンゾフェノンイミン（２．８ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾別した。濾液を、減圧下で濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ７：３）で精製して橙色の固体を得た。Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（２１ｍｌ）中のこの橙色の固体の撹拌している溶液に、２Ｎ水性塩酸を添加した。３時間後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃでクエンチし、２Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いて塩基性にし、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して橙色の油として表題化合物（３．９５ｇ、９０％）を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
（ｂ）４−（１−アセチル−６−ヘキサノイルアミノ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸３−クロロ−ベンジルエステル
本化合物を、実施例１５（ａ）に記載した化合物から、実施例６に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（１６ｍｇ、５４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６）
［４−（１−アセチル−６−ヘキサノイルアミノ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル
本化合物を、実施例１５（ａ）に記載した化合物から、実施例６に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（１０ｍｇ、４１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７）
シクロペンタンカルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
（ａ）（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
Ｎ２雰囲気下で、無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の実施例１（ｄ）に記載した化合物（２．３９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（６６０μＬ、８．１４ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液を、０℃（氷／水浴）に冷却した。次いで、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２．１１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を、１５分かけて滴下添加した。３０分後、反応を、Ｈ２Ｏでクエンチした。有機物を、抽出し濃縮して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。この生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭから結晶化し、次いで、濾別して黄色固体として表題化合物（３．９４ｇ、９６％）を得た。
（ｂ）（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−７−ニトロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
Ｎ２雰囲気下で、氷酢酸（２０ｍｌ）および無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の実施例１７（ａ）に記載した化合物（３．９４ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、３分かけて一滴ずつ濃硝酸（３１０μＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌し、次いで濃硝酸（１００μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、反応をＨ２Ｏでクエンチした。有機物を抽出した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を、有機物に添加し、ＤＣＭを、ロータリーエバポレータで除去した。この生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭから結晶化し、次いで、濾別して黄色固体として表題化合物（２．６２ｇ、６１％）を得た。
（ｃ）（１−アセチル−７−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
Ｎ２雰囲気下で、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例１７（ｂ）に記載した化合物（１００ｍｇ、１７３μｍｏｌ）および氷酢酸（１００μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液を、０℃（氷／水浴）に冷却した。亜鉛粉末（２２７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、１０分かけて少しずつ添加した。冷却をやめて、この反応物を、周囲温度に温め、２時間撹拌した。新しい氷酢酸（１００μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（２２７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応物を、デカライトを通して濾過した。ＤＣＭを添加した。有機物を、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して橙色の油として表題化合物（９５ｍｇ、１００％）を得た。
（ｄ）（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
メタノール（２ｍｌ）および氷酢酸（１３５μｌ、２．３６ｍｍｏｌ）中の実施例１７（ｃ）に記載した化合物（１０３ｍｇ、１８９μｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（１８．８ｍｇ、３０２μｍｏｌ）を添加し、次いで水（１４μＬ、１８９μｍｏｌ）中のホルムアルデヒドの３７％溶液を添加した。２時間後、反応を、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機物を、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。次いで、有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して赤色固体として表題化合物（１０６ｍｇ、１００％）を得た。
（ｅ）１−（６−アミノ−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中の実施例１７（ｄ）に記載した化合物（３８０ｍｇ、６６２μｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ピペリジン（１ｍｌ）を添加した。２分後、この反応混合物を、ロータリーエバポレータによって油に濃縮した。油を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して桃色固体として表題化合物（２３２ｍｇ、１００％）を得た。
シクロペンタンカルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＨＡＴＵ（２２４ｍｇ、５９０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３４０μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、シクロペンタンカルボニルクロリド（１２８μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下で１５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（５ｍｌ）中の実施例１７（ｅ）に記載した化合物（１３８ｍｇ、３９３μｍｏｌ）の溶液を、滴下添加した。１８時間後、反応を、０．５Ｎ塩酸でクエンチした。有機物を、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで乾燥（ＰＥ−フィルター）し、濃縮して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体として表題化合物（１４７ｍｇ、８５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８）
Ｎ−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド
本化合物を、実施例１０ａに記載した化合物から、実施例１７に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（１４ｍｇ、４６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９）
１−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジル）−尿素
（ａ）（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
本化合物を、実施例１０（ａ）に記載した化合物から、実施例１７（ａ）に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（２．２ｇ、８２％）を得た。
（ｂ）（１−アセチル−４−メチル−７−ニトロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
本化合物を、実施例１９ａに記載した化合物から、実施例１７（ｂ）に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（１．１ｇ、５８％）を得た。
（ｃ）１−（６−アミノ−４−メチル−７−ニトロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の実施例１９（ｂ）に記載した化合物（１１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ピペリジン（０．２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で終夜撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。有機物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。この生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（５０ｍｇ、７６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｄ）１−（１−アセチル−４−メチル−７−ニトロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジル）−尿素
ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中の実施例１９（ｃ）に記載した化合物（２０ｍｇ、６１．５μｍｏｌ）の撹拌している溶液に、触媒量の活性炭およびジホスゲン（１５μｌ、１２３μｍｏｌ）を添加した。この反応物を、４時間加熱還流し、次いで、デカライト上で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製イソシアネートを、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の２−メトキシベンジルアミン（１６μｌ、１２３μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７μｌ、１２３μｍｏｌ）の撹拌している溶液に添加した。この反応物を、室温で３日間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、乾燥し、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２３ｍｇ、７７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｅ）１−（１−アセチル−７−アミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジル）−尿素
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の実施例１９（ｄ）に記載した化合物（２３ｍｇ、４７μｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ＨＯＡｃ（２７μｌ、４７０μｍｏｌ）および亜鉛（６２ｍｇ、９４０μｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、デカライト上で濾過し、Ｈ２Ｏ中に注いだ。この生成物を、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機物を、水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して表題化合物（２２ｍｇ、１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｆ）１−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジル）−尿素
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）およびＨＯＡｃ（３０μ、５８８μｍｏｌ）中の実施例１９（ｅ）に記載した粗製化合物（２２ｍｇ、４７μｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％、（８μｌ、９４μｍｏｌ））およびＮａＣＮＢＨ３（６ｍｇ、９４μｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で終夜撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。この生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１５．７ｍｇ、６９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０）
（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステル
本化合物を、実施例１９（ｃ）に記載した化合物から、第１段階で２−チオフェンメタノールを用いて、実施例１９に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（１２ｍｇ、５６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２１）
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
（ａ）（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
２−メトキシ−４−ニトロアニリン（３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１．６ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃に冷却し、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（５．０７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を、周囲温度に到達させ、５時間保持した。この反応混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨからの再結晶化によって精製して表題化合物（６．０８ｇ、８８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｂ）（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
実施例２１（ａ）に記載した化合物（６４．８ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｌ）に溶解し、酢酸（９５ｍｌ、１．７ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃に冷却し、亜鉛（２１７．１ｇ、３．４ｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を、周囲温度に到達させ、０．５時間保持した。この反応混合物を、デカライト上で濾過し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３のＨ２Ｏ中溶液（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨからの再結晶化によって精製して表題化合物（５５．６ｇ、９３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｃ）（７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
実施例２１（ｂ）に記載した化合物（４．４５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｉ２（１５７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（７．４ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびカテコール（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、アセトン（３５０ｍｌ）に溶解／懸濁した。この反応混合物を、加熱還流し５時間保持した。この反応物を、周囲温度に冷却し、デカライト上で濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４．２４ｇ、７８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｄ）（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
実施例２１（ｃ）に記載した化合物（４．２４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解した。最初のピリジン（２５ｍｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加し、次いで、塩化アセチル（２．０ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中溶液を、滴下添加した。この反応混合物を、周囲温度で１５分間保持した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×）、Ｈ２Ｏ中の０．１Ｍ ＨＣｌ（３×）、Ｈ２Ｏ中の０．５Ｍ ＨＣｌ（１×）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３．９１ｇ、８５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｅ）１−（６−アミノ−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
実施例２１（ｄ）に記載した化合物（２３６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解した。ピペリジン（４８５μｌ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、周囲温度で１時間保持した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、トルエン（２×）と同時蒸発した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（９０ｍｇ、７１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｆ）ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−アミド
実施例２１（ｅ）に記載した化合物（２．２２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（４８ｍｌ）およびピリジン（２ｍｌ）に溶解した。４−ビフェニルカルボニルクロリド（２．２１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、周囲温度に３時間保持した。追加の等量の４−ビフェニルカルボニルクロリドを添加し、この反応物を、周囲温度で１時間保持した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、トルエン（２×）で同時蒸発した。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ中の飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、およびＨ２Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌ溶液で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨからの再結晶化によって精製して表題化合物（３．１ｇ、８２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｇ）ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
実施例２１（ｆ）に記載した化合物（３．１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１００ｍｌ）に溶解した。ＡｌＣｌ３（５．６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、周囲温度で２０時間保持した。反応を、Ｈ２Ｏでクエンチし、この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（６３ｍｌ）中の２Ｍ ＮａＯＨ溶液の添加によってｐＨ８にし、抽出した。有機物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリルからの再結晶化によって精製して表題化合物（１９５ｍｇ、５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ビフェニル−４−カルボン酸１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
実施例２１（ｇ）に記載した化合物（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（８２１ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、４５℃に加熱し１５分間保持した。ＭｅＩ（８４μｌ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、４５℃に３時間保持した。追加の０．２当量のＭｅＩを添加し、反応を０．５時間かけて完了した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製して表題化合物（３５１ｍｇ、５６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２）
フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
（ａ）フラン−２−カルボン酸（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
実施例２１（ｅ）に記載した化合物（４０６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解した。２−フランカルボニルクロリド（１７０μｌ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８１５μｌ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、周囲温度に１５時間保持した。反応を、Ｈ２Ｏでクエンチし、抽出した。有機物を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３７０ｍｇ、６７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
実施例２２（ａ）に記載した化合物（２６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（触媒量）を、アニソール（５ｍｌ）に溶解し、周囲温度に１５時間保持した。この反応混合物を、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３０１ｍｇ、８９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３）
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−シアノメトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
（ａ）ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
本化合物を、実施例１ｃに記載した化合物から、実施例２２に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（４６６ｍｇ、６０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｂ）ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
実施例２３（ａ）に記載した化合物（４６６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）に溶解し、この反応混合物を、０℃に冷却した。ＢＢｒ３（６８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を周囲温度にし、３時間保持した。この反応混合物を、０℃に冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃ中の１Ｍ ＮａＯＨ溶液を、ゆっくりと添加した。この混合物を、酸性化し、抽出した。有機物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１２５ｍｇ、２８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−シアノメトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
実施例２３（ｂ）に記載した化合物（１１８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＣｓＣＯ３（３２５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−エチル）−ジエチル−アミン塩酸塩（４３．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、周囲温度で１５時間保持した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（６１ｍｇ、５１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４）
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
本化合物を、実施例２３（ｂ）に記載した化合物から、実施例２３に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（３２０ｍｇ、４６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５）
［４−（１−アセチル−６−ヘキサノイルアミノ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸フラン−２−イルメチルエステル
本化合物を、実施例１５（ａ）に記載した化合物から、実施例６に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（１３ｍｇ、４７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６）
Ｎ−（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（３−クロロフェニル）−プロピオンアミド
本化合物を、実施例１（ｄ）に記載した化合物から、実施例２に記載したものと類似の方法で調製した（１２ｍｇ、４％）。データ：（ｍ／ｚ）＝４７５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２７）
（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸３−メチル−ブチルエステル
Ｎ２雰囲気下で、無水ＥｔＯＡｃ（４．６ｍｌ）中の実施例１０（ａ）に記載した化合物（１２４ｍｇ、４０２μｍｏｌ）および触媒量の活性炭の撹拌している溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート（９７μｌ、８０４μｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間撹拌還流し、次いで周囲温度に冷却し、ジカライト上で濾過し、減圧下で濃縮して粗製油（１３４ｍｇ、１００％）を得た。この油（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下で、３−メチル−１−ブタノール（７０．８μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９４μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を、周囲温度で終夜撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、油に濃縮した。この油を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１０．９ｍｇ、４２．５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２８）
（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−シクロプロピルメチルエステル
本化合物を、１−メチルシクロプロパンメタノールを用いて、実施例２７について記載したものと類似の方法で調製した（１９．１ｍｇ、６８％）。データ：（ｍ／ｚ）＝３９３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２９）
（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸１シクロブチルメチルエステル
本化合物を、シクロブタンメタノールを用いて、実施例２７について記載したものと類似の方法で調製した（１１ｍｇ、４０％）。データ：（ｍ／ｚ）＝３９３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３０）
（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピルエステル
本化合物を、（Ｒ）−（−）−３−メチル−２−ブタノールを用いて、実施例２７について記載したものと類似の方法で調製した（６ｍｇ、２％）。データ：（ｍ／ｚ）＝３９５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３１）
（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルエステル
本化合物を、ｅｎｄｏ−ノルボネオールを用いて、実施例２７について記載したものと類似の方法で調製した（８ｍｇ、２７％）。データ：（ｍ／ｚ）＝４１９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３２）
（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル
本化合物を、ペンテノールを用いて、実施例２７について記載したものと類似の方法で調製した（４６％）。データ：（ｍ／ｚ）＝３９３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３３）
Ｎ−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
本化合物を、実施例１０（ａ）に記載した化合物から、実施例１０について記載したものと類似の方法で調製して表題化合物（３５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４）
（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルエステル
本化合物を、（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノールを用いて、実施例２７について記載したものと類似の方法で調製した（７３．３％）。データ：（ｍ／ｚ）＝４６７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３５）
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
本化合物を、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸を用いて、実施例１０について記載したものと類似の方法で調製した（６６％）。データ：（ｍ／ｚ）＝４７０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３６）
（＋）−１−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（４−クロロベンジル）−尿素
本化合物を、実施例１３から出発してキラルＨＰＬＣによって得た。カラムＡＤ−Ｈ（５μ）２５×０．４６ｃｍ。溶離液：ヘプタン／イソ−プロピルアルコール９０／１０。保持時間：２６．８分。［α］２０ Ｄ＝＋２４３°（エチルアルコール、５ｍｇ／ｍｌ）
（実施例３７）
（＋）−Ｎ−（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（３−クロロフェニル）−プロピオンアミド
本化合物を、実施例２６から出発してキラルＨＰＬＣによって得た。カラムＡＤ−Ｈ（５μ）２５×０．４６ｃｍ。溶離液：ヘプタン／イソ−プロピルアルコール８０／２０。保持時間：７．０分。［α］２０ Ｄ＝＋３４９°（エチルアルコール、５ｍｇ／ｍｌ）
（実施例３８）
（＋）−Ｎ−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
本化合物を、実施例３３から出発してキラルＨＰＬＣによって得た。カラムＡＤ−Ｈ（５μ）２５×０．４６ｃｍ。溶離液：ヘプタン／イソ−プロピルアルコール９０／１０。保持時間：２６．８分。［α］２０ Ｄ＝＋２２９°（エチルアルコール、５ｍｇ／ｍｌ）
（実施例３９）
（＋）−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル
本化合物を、実施例３２から出発してキラルＨＰＬＣによって得た。カラムＯＤ−Ｈ（５μ）２５×０．４６ｃｍ。溶離液：ヘプタン／エチルアルコール８５／１５。保持時間：６．６分。［α］２０ Ｄ＝＋２７８°（エチルアルコール、５ｍｇ／ｍｌ）
（実施例４０）
（＋）−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルエステル
本化合物を、実施例３４から出発してキラルＨＰＬＣによって得た。カラムＯＤ（１０μ）２５×０．４６ｃｍ。溶離液：ヘプタン／エチルアルコール８０／２０。保持時間：８．１分。［α］２０ Ｄ＝＋２３６°（エチルアルコール、５ｍｇ／ｍｌ）
（実施例４１）
ＣＨＯ細胞に発現されたヒトＴＳＨ受容体におけるＴＳＨに対する化合物の拮抗活性
ヒトＴＳＨ受容体におけるＴＳＨに対する化合物の拮抗活性を、ヒトＴＳＨ受容体をコードするプラスミド、およびｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）／蛍ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指示するプロモーターを有する第２のプラスミドを安定的にトランスフェクションしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で試験した。Ｇ共役ＴＳＨ受容体へのウシＴＳＨの結合は、ｃＡＭＰの増加をもたらし、これは、同様に、ルシフェラーゼレポーターのトランス活性化増加を誘導する。ルシフェラーゼ活性は、発光カウンターを用いて定量化した。細胞を、１８ｎＭウシＴＳＨ（これは、被験化合物の不存在下におけるこの濃度で、最大ルシフェラーゼ刺激の８０％を誘導した。）と一緒に被験化合物（０．３１６ｎＭから１０μＭの間の濃度）と温置した。ＩＣ５０（化合物によるルシフェラーゼ刺激の最大達成可能阻害の半最大（５０％）阻害を引き起こす被験化合物の濃度）および化合物の効能を、ＸＬｆｉｔ（Ｅｘｃｅｌバージョン４．１、ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて求めた。前述の実施例に記載した化合物は全て、１０−６Ｍ未満のＩＣ５０を有する。実施例１２、１３、２３、１８、１、４、２０、７、６、１１、２６、２７、２８、２９、３０、３３、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９および４０は、１Ｅ−７Ｍ未満のＩＣ５０を示している。
（実施例４２）
ＣＨＯ細胞に発現されたヒトＴＳＨ受容体におけるヒトＴＳＩに対する化合物の拮抗活性
ヒトＴＳＨ受容体におけるヒトＴＳＩに対する３種の被験化合物の拮抗活性を、ＴＳＨ受容体およびＣＲＥ駆動蛍ルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定的に発現している（アッセイ前に血清の不存在下で１６時間培養された）チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において試験した。ＴＳＩを、ＧＤ患者の血清から、０．４５ｍｍフィルター上の濾過、タンパク質Ｇセファロースカラムクロマトグラフィー、リン酸緩衝生理食塩水に対する透析および次いでの１０Ｋ Ａｍｉｃｏｎフィルターによる濃縮によって部分的に精製した。ＴＳＩ試料は、ヒトＴＳＨＲを欠いている対照ＣＨＯ細胞におけるルシフェラーゼ活性を活性化しないことが確認された。ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤であるロリプラムを、アッセイ培地（１０μＭ）に含み、ＴＳＨＲにより誘導されたＣＲＥ−ルシフェラーゼ合成を補い、これを、発光カウンターを用いて定量化した。細胞を、３．１６ｍｇ／ｍｌのＴＳＩ（または１８ｎＭと等しく有効な濃度におけるウシＴＳＨ）と一緒に、化合物Ａ、ＢまたはＣ（０．３１６ｎＭ−１０μＭ）と温置した。化合物Ａは、ヘキサン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド（実施例１参照）である。化合物Ｂは、（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル（実施例３９参照）の鏡像異性体である。化合物Ｃは、（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸３−クロロ−４−フルオロベンジルエステル（実施例４０参照）の鏡像異性体である。全ての３種の化合物は、完全拮抗剤であり、１０−６Ｍ未満のＩＣ５０を示している（表Ｉ）。
Figure 2010536934
（実施例４３）
ＣＨＯ細胞に発現された構成的に活性なヒトＴＳＨ受容体における化合物の拮抗活性
２種の化合物の拮抗活性を、甲状腺機能亢進症を引き起こす自律性機能性甲状腺結節において特定された、５つの最も優勢な構成的に活性なヒトＴＳＨＲ変異体（Ｔｈｒ６３２Ｉｌｅ、Ａｌａ６２３Ｖａｌ、Ｉｌｅ５６８Ｔｈｒ、Ａｓｐ６１９ＧｌｙおよびＡｓｐ６３３Ｇｌｕ）（ｖａｎ Ｓａｎｄｅら、（１９９５年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．８０巻、２５７７−２５８５頁）の１つをコードするプラスミドを一過性にトランスフェクションしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で試験した。細胞を、１０μＭのロリプラムの存在下で実施例３５または実施例１のいずれかの化合物の１０−６Ｍと温置した。ＴＳＨ受容体変異体の活性を、Ｐａｃｋａｒｄ ｃＡＭＰ Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎアッセイを用いて定量化した。両方の化合物が、１０−６Ｍの濃度で全ての５つの受容体変異体の構成的活性を＞８０％阻害した。

Claims (11)

  1. 一般式Ｉによる化合物
    Figure 2010536934
     または薬学的に許容されるこれらの塩
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈもしくはメチルであり、
    Ｘは、結合、Ｏ、ＮＨもしくはＮ（（１−４Ｃ）アルキル）であり、
    Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、Ｒ５（１−４Ｃ）アルキルもしくはＲ９（２−４Ｃ）アルキルであり、
    Ｘが、ＮＨである場合、Ｒ２はさらに、Ｒ８（１−２Ｃ）アルコキシカルボニルであり、または、
    Ｘが、結合である場合、Ｒ２はさらに、Ｈ、ハロゲンもしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両方とも、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシもしくはハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｙは、結合、ＯもしくはＮＨであり、一方、
    Ｙが、結合である場合、Ｒ３は、フェニルでありハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、フェニル、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、アミノ、もしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、または
    Ｒ３は、Ｒ６（１−６Ｃ）アルキル、Ｒ６（３−６Ｃ）シクロアルキル、Ｒ７オキシ（１−６Ｃ）アルキル、もしくは２−ピリジルであり、または
    Ｒ３は、５員ヘテロアリールであり、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルもしくはハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｙが、Ｏである場合、Ｒ３は、Ｒ６（１−６Ｃ）アルキル、Ｒ７オキシ（２−６Ｃ）アルキルもしくは（３−７Ｃ）シクロアルキルであり、ならびに
    Ｙが、ＮＨである場合、Ｒ３は、Ｒ６（１−６Ｃ）アルキル、Ｒ７オキシ（２−６Ｃ）アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、（ジ）［（１−３Ｃ）アルキル］アミノもしくは（１−３Ｃ）アルコキシであり、
    Ｒ５は、ＣＮもしくはピリジルであり、
    Ｒ６は、Ｈ、もしくは（３−５Ｃ）シクロアルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニルであり、後者の３つの基は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシもしくは（１−４Ｃ）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、後者の基は、両方とも、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
    Ｒ７は、（２−５Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両方とも、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシもしくは（１−４Ｃ）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ８は、Ｈもしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両方とも、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシもしくはハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ９は、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノもしくは（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルである。］
    のＴＳＨ受容体媒介経路に応答する障害の治療または予防用の薬剤の製造のための使用。
  2. 式ＩにおけるＸが、結合またはＯである、請求項１に記載の使用。
  3. Ｘが結合であり、ならびに式ＩにおけるＲ２がＨである、請求項２に記載の使用。
  4. 式ＩにおけるＲ２がＲ５（１−４Ｃ）アルキルであり、ならびにＸがＯである、請求項１および２に記載の使用。
  5. 式ＩにおけるＲ４が、Ｈまたは（ジ）［（１−３Ｃ）アルキル］アミノである、請求項１から４に記載の使用。
  6. 式Ｉの化合物が、（＋）旋光度を有する、請求項１から５に記載の使用。
  7. （＋）旋光度を有する、請求項１から５に記載の式Ｉによる化合物。
  8. ヘキサン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド、
    １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド、
    Ｎ−（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンズアミド、
    ピリジン−２−カルボン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド、
    Ｎ−（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，４−ジメチル−ベンズアミド、
    （１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸２−フェノキシ−エチルエステル、
    （１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸ブチルエステル、
    １−（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−シクロペンチル−尿素、
    ヘキサン酸［１−アセチル−４−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド、
    Ｎ−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−２−フェノキシ−アセトアミド、
    Ｎ−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド、
    １−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（４−クロロ−ベンジル）−尿素、
    ヘキサン酸｛１−アセチル−４−［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド、
    ［４−（１−アセチル−６−ヘキサノイルアミノ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸３−クロロ−ベンジルエステル、
    ［４−（１−アセチル−６−ヘキサノイルアミノ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、
    シクロペンタンカルボン酸（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド、
    Ｎ−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    １−（１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジル）−尿素、
    （１−アセチル−７−ジメチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステル、
    ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−７−メトキシ−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド、
    フラン−２−カルボン酸［１−アセチル−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド、
    ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−シアノメトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド、
    ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド、
    ［４−（１−アセチル−６−ヘキサノイルアミノ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸フラン−２−イルメチルエステル、
    Ｎ−（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    （１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸３−メチル−ブチルエステル、
    （１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−シクロプロピルメチルエステル、
    （１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸シクロブチルメチルエステル、
    （１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピルエステル、
    （１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルエステル、
    （１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル、
    Ｎ−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
    （１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルエステル、
    ５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド、
    （＋）−１−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（４−クロロ−ベンジル）−尿素、
    （＋）−Ｎ−（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    （＋）−Ｎ−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
    （＋）−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸シクロペンチルエステルまたは
    （＋）−（１−アセチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルエステルの群から選択される化合物。
  9. 請求項１から８に定義される化合物および薬学的に許容される助剤を含む、ＴＳＨ、ＴＳＩまたはＴＳＨ受容体の構成的活性の作用に応答する障害の治療または予防のための医薬組成物。
  10. 疾患、状態または障害が、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、グレーブス眼病、グレーブス病に関連した前脛骨皮膚症、結節性甲状腺腫および甲状腺癌の群から選択される、請求項１から６の使用。
  11. Ａ）請求項１から８に定義される式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物、およびＢ）ＴＳＨ受容体媒介経路に応答する障害を治療または予防するための前記医薬組成物の使用方法を記載した指示書を含む、ＴＳＨ受容体媒介経路に応答する障害の治療または予防における使用のためのキット。
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