JP2010536934A - Tsh受容体拮抗性のテトラヒドロキノリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、Hもしくはメチルであり、
Xは、結合、O、NHもしくはN((1−4C)アルキル)であり、
R2は、(1−4C)アルキル、R5(1−4C)アルキルもしくはR9(2−4C)アルキルであり、
Xが、NHである場合、R2はさらに、R8(1−2C)アルコキシカルボニルであり、または、
Xが、結合である場合、R2はさらに、H、ハロゲンもしくは(2−5C)ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両方とも、(1−3C)アルキル、(1−3C)アルコキシもしくはハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Yは、結合、OもしくはNHであり、一方、
Yが、結合である場合、R3は、フェニルであり、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、フェニル、(1−4C)アルキル、ニトロ、アミノ、もしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノから選択される1つ以上の置換基であり、または
R3は、R6(1−6C)アルキル、R6(3−6C)シクロアルキル、R7オキシ(1−6C)アルキル、もしくは2−ピリジルであり、または
R3は、5員ヘテロアリールであり、(1−3C)アルコキシ、(1−3C)アルキルもしくはハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Yが、Oである場合、R3は、R6(1−6C)アルキル、R7オキシ(2−6C)アルキルもしくは(3−7C)シクロアルキルであり、
Yが、NHである場合、R3は、R6(1−6C)アルキル、R7オキシ(2−6C)アルキルであり、
R4は、H、(ジ)[(1−3C)アルキル]アミノもしくは(1−3C)アルコキシであり、
R5は、CNもしくはピリジルであり、
R6は、H、もしくは(3−5C)シクロアルキル、(2−5C)ヘテロアリールもしくはフェニルであり、後者の3つの基は、ハロゲン、(1−4C)アルコキシもしくは(1−4C)アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、後者の2つは、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
R7は、(2−5C)ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両方とも、ハロゲン、(1−4C)アルコキシもしくは(1−4C)アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R8は、Hもしくは(2−5C)ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両方とも、(1−3C)アルキル、(1−3C)アルコキシもしくはハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R9は、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノもしくは(2−6C)ヘテロシクロアルキルである。
Yが、結合である場合、R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、フェニル、(1−4C)アルキル、ニトロ、アミノもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノで一/二置換されていてもよいフェニルであり、または
R3は、R6(1−6C)アルキル、R6(3−6C)シクロアルキル、R7オキシ(1−6C)アルキル、もしくは2−ピリジルであり、または
R3は、(1−3C)アルコキシ、(1−3C)アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり、
Yが、Oである場合、R3は、R6(1−6C)アルキルもしくはR7オキシ(2−6C)アルキルであり、
Yが、NHである場合、R3は、R6(2−6C)アルキル、R7オキシ(2−6C)アルキルであり、
式中、Yは、結合、OもしくはNHであり、一方、Yが、Oである場合、R3は、R6(1−6C)アルキルもしくはR7オキシ(2−6C)アルキルであり、式中、Yが、NHである場合、R3は、R6(2−6C)アルキルもしくはR7オキシ(2−6C)アルキルである。)。
以下の略語が、実施例において使用される。DMA=N,N−ジメチルアニリン、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、DtBAD=ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート、TBTU=O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル、Fmoc−Cl=9−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、Boc=tert−ブトキシカルボニル、THF=テトラヒドロフラン、DMAP=ジメチル−ピリジン−4−イル−アミン、HOAc=酢酸、Et3N=トリエチルアミン、EtOAc=酢酸エチル、DCM=ジクロロメタン、MeOH=メタノール、MeI=ヨウ化メチル、DME=1,2−ジメトキシエタン。
ヘキサン酸(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド
(a)(2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
N2雰囲気下で、メシチルオキシド(40ml、367mmol)中のN−boc−1,4−フェニレンジアミン(13.33g、63.9mmol)の撹拌している溶液に、5分間かけて少しずつヨウ素(3.47g、12.8mmol)を添加した。この反応物を、100℃で3時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し濃縮して粗製の褐色の油(18.4g、100%)として表題化合物を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
N2雰囲気下で、THF(200ml)およびピリジン(5.07ml、63mmol)中の実施例1(a)に記載した化合物(16.4g、57mmol)の撹拌している溶液を、0℃(氷/水浴)に冷却した。次いで、THF(50ml)中の塩化アセチル(4.46ml、63mmol)を、15分間にわたって滴下添加した。冷却をやめて、この反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め、3時間撹拌した。次いで、反応を、水でクエンチした。有機物を、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し油に濃縮した。この油を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 8:2)によって精製して表題化合物(11.95g、57%)を得た。
N2雰囲気下で、DCM(250ml)中の実施例1(b)に記載した化合物(11.95g、36mmol)の撹拌している溶液を、0℃(氷/水浴)に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸(27.7ml、360mmol)を、15分間かけて滴下添加した。冷却をやめて、この反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め、1時間撹拌した。次いで、反応を、激しい撹拌下の炭酸ナトリウムの添加(複数可)によってクエンチし、水を添加した。有機物を、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し油に濃縮した。この油を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 6:4)で精製して表題化合物(2.67g、32%)を得た。
N2雰囲気下で、無水ベンゼン(2ml)中の実施例1(c)に記載した化合物(100mg、494μmol)の撹拌している溶液を、0℃(氷/水浴)に冷却した。次いで、三塩化アルミニウム(198mg、1.48mmol)を、15分にわたって少しずつ添加した。冷却をやめて、この反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め、16時間撹拌した。次いで、反応を、水性塩化アンモニウムでクエンチした。有機物を、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し濃縮して、粗製の褐色の泡沫として表題化合物(124mg、81%)を得た。生成物泡沫を、さらに精製することなく使用した。
N2雰囲気下で、無水DCM(7.5ml)中の実施例1(d)に記載した化合物(880mg、2.85mmol)およびトリエチルアミン(477μL、3.42mmol)の撹拌している溶液を、0℃(氷/水浴)に冷却した。次いで、塩化ヘキサノイル(479μL、3.42mmol)のDCM(2.5ml)中溶液を、15分かけて滴下添加した。冷却をやめて、この反応混合物を、ゆっくりと周囲温度に温め、1時間撹拌した。次いで、反応を、1N水性塩酸でクエンチした。有機物を、DCMで抽出し、NaHCO3のH2O中溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥(PEフィルター)し、濃縮して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いで生成物を、EtOAcから結晶化して、白色固体として表題化合物(871mg、75%)を得た。データ:(m/z)=407.3(M+H)+。
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド
DCM(0.75m1)中のDIPEA(70.6μL、405μmol)、HATU(46.2μL、122μmol)およびN−メチルピロール−2−カルボン酸(15.2mg、122μmol)を、N2雰囲気下で15分間、一緒に撹拌した。次いで、この反応混合物を、0℃(氷/水浴)に冷却し、次いで、無水DCM(0.25ml)中の実施例1(d)に記載した化合物(25mg、81.1μmol)の溶液を、3分かけて滴下添加した。冷却をやめて、反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め1時間撹拌した。次いで、反応を、1N水性塩酸でクエンチした。有機物を、DCMで抽出し、NaHCO3のH2O中溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、次いで乾燥(PEフィルター)し、濃縮して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体として表題化合物(15mg、46%)を得た。データ:(m/z)=416.3(M+H)+。
N−(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5−ブロモ−2−メチルアミノ−ベンズアミド
本化合物を、実施例1(d)に記載した化合物から、実施例2に記載したものと類似の方法で調製した(264mg、78%)。データ:(m/z)=521(M+H)+。
ピリジン−2−カルボン酸(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−アミド
本化合物を、実施例1(d)に記載した化合物から、実施例2に記載したものと類似の方法で調製した(320mg、46%)。データ:(m/z)=414(M+H)+。
N−(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,4−ジメチル−ベンズアミド
本化合物を、実施例1(d)に記載した化合物から、実施例1に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物を得た(320mg、46%)。データ:(m/z)=414(M+H)+。
(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸2−フェノキシ−エチルエステル
N2雰囲気下で、無水EtOAc(4.6ml)中の実施例1(d)に記載した化合物(124mg、402μmol)および触媒量の活性炭の撹拌溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(97μl、804μmol)を添加した。この反応物を、2時間還流撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、ジカライト上で濾過し、減圧下で濃縮して粗製油としてイソシアネート(134mg、100%)を得た。
1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸ブチルエステル
N2雰囲気下で、DCM(2ml)中の実施例1(d)に記載した化合物(20mg、65μmol)の撹拌している溶液を、0℃(氷/水浴)に冷却した。N−ブチルクロロホルメート(16.7μl、130μmol)を添加し、冷却をやめて、この反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め、16時間撹拌した。次いで、反応を、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、油に濃縮した。この油を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)で精製して表題化合物(10mg、37%)を得た。データ:(m/z)=409.3(M+H)+。
1−(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−シクロペンチル−尿素
N2雰囲気下で、無水DCM(0.75ml)中の実施例1(d)に記載した化合物(25mg、81.1μmol)およびトリエチルアミン(16.9μL、122μmol)の撹拌している溶液を、0℃(氷/水浴)に冷却した。次いで、シクロペンチルイソシアネート(11.0mg、97.3μmol)のDCM(0.25ml)中溶液を、3分かけて滴下添加した。冷却をやめて、この反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め、1時間撹拌した。反応を、1N水性塩酸でクエンチした。有機物を、DCMで抽出し、NaHCO3のH2O中溶液および水で洗浄し、次いで、乾燥(PEフィルター)し、濃縮して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体として表題化合物(3mg、9%)を得た。データ:(m/z)=420.5(M+H)+。
ヘキサン酸[1−アセチル−4−(4−ブロモ−フェニル)−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−アミド
(a)(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−ブト−2−エン酸エチルエステル
カリウムtert−ブトキシド(10.45g、90.43mmol)のTHF(250ml)中溶液を、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、トリエチルホスホンアセテート(18.1ml、90.43mmol)のTHF(100ml)中溶液を、添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、1−(4−ブロモ−フェニル)−エタノン(6g、30.14mmol)のTHF(100m1)中溶液を、5分かけて滴下添加した。この反応混合物を、加熱還流した。3時間後、この反応混合物を、周囲温度に冷却し、THFを、減圧下で除去した。この反応混合物を、H2Oに溶解し、EtOAcで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(Hept:EtOAc 8:2)で精製して表題化合物(8.1g、99%)を得た。
エタノール(50ml)中の実施例9(a)に記載した化合物(8.16g、30.3mmol)の撹拌している溶液に、2N水性水酸化ナトリウム(50ml)を添加した。この反応混合物を、室温で終夜撹拌した。この反応混合物を、冷却し、2N水性塩酸でクエンチした。有機物を、EtOAc中に抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して白色固体として表題化合物(7.42g、99%)を得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。
N2雰囲気下で、CH2Cl2(40ml)中の実施例9(b)に記載した化合物(2g、8.296mmol)の撹拌している溶液に、DIPEA(2.89ml、16.59mmol)およびo−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(3.79g、9.96mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で30分間撹拌し、アニリン(910μl、9.96mmol)のCH2Cl2(30ml)中溶液を滴下添加した。この反応混合物を、3.5時間撹拌し、次いで、3%水性クエン酸(100ml)でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、H2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(Hept:EtOAc 8:2)で精製して表題化合物(2.48g、95%)を得た。
実施例9(c)に記載した化合物(2.28g、7.2mmol)を、濃硫酸(20ml)に溶解し、45分間撹拌した。この反応混合物を、氷/水混合物中に注ぎ、有機物を、CH2Cl2中に抽出し、水性NaHCO3およびH2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(Hept:EtOAc 8:2)で精製して黄色固体として表題化合物(1.9g、83%)を得た。
N2雰囲気下で、実施例9(d)に記載した化合物(9.09g、28.75mmol)のトルエン(475ml)中溶液に、トルエン(37.4ml、74.74mmol)中のボラン−硫化メチル錯体の2M溶液を、20分かけて滴下添加した。この反応混合物を、2時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却し、H2Oでクエンチし、室温で50分間撹拌した。有機物を、CH2Cl2中に抽出し、H2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して油として表題化合物(8.6g、99%)を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
N2雰囲気下で、CH2Cl2(240ml)中の実施例9(e)に記載した化合物(8.69g、28.75mmol)の撹拌している溶液に、ピリジン(4.64ml、57.5mmol)および塩化アセチル(3.08ml、43.13mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、氷水中に注いだ。有機物を、CH2Cl2中に抽出し、H2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して油として表題化合物(9.8g、99%)を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
N2雰囲気下で、CH2Cl2(210ml)中の実施例9(f)に記載した化合物(9.8g、28.47mmol)の撹拌している溶液に、無水酢酸(267μl、2.85mmol)を添加した。次いで、発煙硝酸(7.17ml、0.17mol)のCH2Cl2(10ml)中溶液を、15分かけて滴下添加し、この反応混合物を、室温で終夜撹拌した。次いで、この反応混合物を、氷水中に注いだ。有機物を、CH2Cl2中に抽出し、水性NaHCO3およびH2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(Hept:EtOAc 9:1)で精製して表題化合物(7.2g、65%)を得た。
N2雰囲気下で、THF(690m1)中の実施例9(g)に記載した化合物(7.3g、18.8mmol)および酢酸(10.73ml、187.6mmol)の撹拌している溶液を、0℃(氷/水浴)に冷却した。次いで、亜鉛(粉末)(38.1g、0.56mol)を、15分かけて少しずつ添加した。この反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。次いで、冷却をやめて、この反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温め、16時間撹拌した。固体を、濾別し、濾液を、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を、水性NaHCO3およびH2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して橙色の油として表題化合物(6.67g、99%)を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
N2雰囲気下で、CH2Cl2(750ml)中の実施例9(h)に記載した化合物(7.54g、21.0mmol)およびトリエチルアミン(3.52ml、25.2mmol)の撹拌している溶液を、0℃(氷/水浴)に冷却した。次いで、N−ヘキサノイルクロリド(3.54ml、25.2mmol)を、5分かけて滴下添加し、この反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。次いで、冷却をやめて、この反応混合物を、室温で終夜撹拌した。次いで、反応を、水性NaHCO3でクエンチした。有機物を、CH2Cl2中に抽出し、H2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(Hept:EtOAc 1:1)で精製して黄色泡沫として表題化合物(5.66g、59%)を得た。データ:(m/z)=457.3/459.3(M+H)+。
N−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−2−フェノキシ−アセトアミド
(a)1−(6−アミノ−4−メチル−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−エタノン
本化合物を、実施例9(h)について記載したものと類似の方法で調製した。
フェノキシ酢酸(19.5mg、0.13mmol)のDCM(1ml)中溶液に、TBTU(52mg、0.16mmol)およびDIPEA(26μl、0.15mmol)を添加し、この反応混合物を、室温で撹拌した。10分後、実施例10(a)に記載した化合物(30mg、0.11mmol)のDCM(1ml)中溶液を添加した。この反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応を、H2O中の飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(36mg、81%)を得た。データ:(m/z)=415.5(M+H)+。
N−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロピオンアミド
本化合物を、実施例10(a)に記載した化合物から、実施例10について記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(15mg、32%)を得た。データ:(m/z)=447.3(M+H)+。
N−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−チオフェン−2−イル−プロピオンアミド
本化合物を、実施例10(a)に記載した化合物から、実施例11について記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(21mg、47%)を得た。データ:(m/z)=419(M+H)+。
1−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(4−クロロ−ベンジル)−尿素
本化合物を、実施例10(a)に記載した化合物から、実施例19(d)に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(55mg、87%)を得た。データ:(m/z)=448(M+H)+。
ヘキサン酸{1−アセチル−4−[4−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル}−アミド
N2雰囲気下で、ジオキサン(3ml)中の実施例9に記載した化合物(50mg、0.11mmol)、3−フルオロピリジン−4−ボロン酸(42mg、0.30mmol)、リン酸三カリウム七水和物(44mg、0.13mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.6mg、6.6μmol)、トリフェニルアルシン(2.3mg、7.6μmol)およびH2O(0.5ml)の撹拌している溶液を、5時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を、周囲温度に冷却し、水性NaHCO3でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで、次いで分取HPLCで精製した。凍結乾燥して表題化合物(10mg、19%)を得た。データ:(m/z)=474.5(M+H)+。
[4−(1−アセチル−6−ヘキサノイルアミノ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸3−クロロ−ベンジルエステル
(a)ヘキサン酸[1−アセチル−4−(4−アミノ−フェニル)−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−アミド
N2雰囲気下で、DME(200ml)中の実施例9に記載した化合物(5.08g、11.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加化合物(850mg、0.82mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(850mg、1.37mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(2.13g、22.2mmol)の撹拌している溶液に、ベンゾフェノンイミン(2.8ml、16.8mmol)を添加し、80℃で16時間加熱した。次いで、この反応混合物を、周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、固体を濾別した。濾液を、減圧下で濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(Hept:EtOAc 7:3)で精製して橙色の固体を得た。N2雰囲気下で、THF(21ml)中のこの橙色の固体の撹拌している溶液に、2N水性塩酸を添加した。3時間後、この反応混合物を、EtOAcでクエンチし、2N水性水酸化ナトリウムを用いて塩基性にし、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して橙色の油として表題化合物(3.95g、90%)を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
本化合物を、実施例15(a)に記載した化合物から、実施例6に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(16mg、54%)を得た。データ:(m/z)=562(M+H)+。
[4−(1−アセチル−6−ヘキサノイルアミノ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル
本化合物を、実施例15(a)に記載した化合物から、実施例6に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(10mg、41%)を得た。データ:(m/z)=452(M+H)+。
シクロペンタンカルボン酸(1−アセチル−7−ジメチルアミノ−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド
(a)(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
N2雰囲気下で、無水DCM(15ml)中の実施例1(d)に記載した化合物(2.39g、7.75mmol)およびピリジン(660μL、8.14mmol)の撹拌している溶液を、0℃(氷/水浴)に冷却した。次いで、9−フルオレニルメチルクロロホルメート(2.11g、8.14mmol)の無水DCM(10ml)中溶液を、15分かけて滴下添加した。30分後、反応を、H2Oでクエンチした。有機物を、抽出し濃縮して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。この生成物を、MeOH/DCMから結晶化し、次いで、濾別して黄色固体として表題化合物(3.94g、96%)を得た。
N2雰囲気下で、氷酢酸(20ml)および無水DCM(10ml)中の実施例17(a)に記載した化合物(3.94g、7.42mmol)の撹拌している溶液に、3分かけて一滴ずつ濃硝酸(310μL、7.42mmol)を添加した。周囲温度で30分間撹拌し、次いで濃硝酸(100μL、2.36mmol)を添加した。周囲温度で15分間撹拌し、次いで、反応をH2Oでクエンチした。有機物を抽出した。MeOH(2ml)を、有機物に添加し、DCMを、ロータリーエバポレータで除去した。この生成物を、MeOH/DCMから結晶化し、次いで、濾別して黄色固体として表題化合物(2.62g、61%)を得た。
N2雰囲気下で、無水THF(3ml)中の実施例17(b)に記載した化合物(100mg、173μmol)および氷酢酸(100μL、1.73mmol)の撹拌している溶液を、0℃(氷/水浴)に冷却した。亜鉛粉末(227mg、3.47mmol)を、10分かけて少しずつ添加した。冷却をやめて、この反応物を、周囲温度に温め、2時間撹拌した。新しい氷酢酸(100μL、1.73mmol)および亜鉛粉末(227mg、3.47mmol)を添加した。10分後、この反応物を、デカライトを通して濾過した。DCMを添加した。有機物を、NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して橙色の油として表題化合物(95mg、100%)を得た。
メタノール(2ml)および氷酢酸(135μl、2.36mmol)中の実施例17(c)に記載した化合物(103mg、189μmol)の撹拌している溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド(18.8mg、302μmol)を添加し、次いで水(14μL、189μmol)中のホルムアルデヒドの37%溶液を添加した。2時間後、反応を、NaHCO3でクエンチし、有機物を、EtOAc中に抽出した。次いで、有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して赤色固体として表題化合物(106mg、100%)を得た。
無水DCM(5ml)中の実施例17(d)に記載した化合物(380mg、662μmol)の撹拌している溶液に、ピペリジン(1ml)を添加した。2分後、この反応混合物を、ロータリーエバポレータによって油に濃縮した。油を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して桃色固体として表題化合物(232mg、100%)を得た。
シクロペンタンカルボン酸(1−アセチル−7−ジメチルアミノ−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド
DCM(5ml)中のHATU(224mg、590μmol)およびDIPEA(340μL、1.96mmol)の撹拌している溶液に、シクロペンタンカルボニルクロリド(128μL、1.18mmol)を添加した。N2雰囲気下で15分間撹拌し、次いでDCM(5ml)中の実施例17(e)に記載した化合物(138mg、393μmol)の溶液を、滴下添加した。18時間後、反応を、0.5N塩酸でクエンチした。有機物を、NaHCO3、H2Oで洗浄し、次いで乾燥(PE−フィルター)し、濃縮して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体として表題化合物(147mg、85%)を得た。データ:(m/z)=448.5(M+H)+。
N−(1−アセチル−7−ジメチルアミノ−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオンアミド
本化合物を、実施例10aに記載した化合物から、実施例17に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(14mg、46%)を得た。データ:(m/z)=490(M+H)+。
1−(1−アセチル−7−ジメチルアミノ−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(2−メトキシ−ベンジル)−尿素
(a)(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
本化合物を、実施例10(a)に記載した化合物から、実施例17(a)に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(2.2g、82%)を得た。
本化合物を、実施例19aに記載した化合物から、実施例17(b)に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(1.1g、58%)を得た。
CH2Cl2(2ml)中の実施例19(b)に記載した化合物(112mg、0.2mmol)の撹拌している溶液に、ピペリジン(0.2ml、2mmol)を添加した。この反応物を、室温で終夜撹拌した。この反応混合物を、H2Oに注ぎ、CH2Cl2中に抽出した。有機物を、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。この生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(50mg、76%)を得た。データ:(m/z)=326(M+H)+。
EtOAc(3ml)中の実施例19(c)に記載した化合物(20mg、61.5μmol)の撹拌している溶液に、触媒量の活性炭およびジホスゲン(15μl、123μmol)を添加した。この反応物を、4時間加熱還流し、次いで、デカライト上で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製イソシアネートを、CH2Cl2(1ml)に溶解し、CH2Cl2(2ml)中の2−メトキシベンジルアミン(16μl、123μmol)およびEt3N(17μl、123μmol)の撹拌している溶液に添加した。この反応物を、室温で3日間撹拌した。この反応混合物を、H2Oでクエンチし、2N HClで酸性化した。この生成物を、CH2Cl2中に抽出し、乾燥し、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(23mg、77%)を得た。データ:(m/z)=489(M+H)+。
無水THF(2ml)中の実施例19(d)に記載した化合物(23mg、47μmol)の撹拌している溶液に、HOAc(27μl、470μmol)および亜鉛(62mg、940μmol)を添加した。この反応物を、室温で3時間撹拌した。この反応混合物を、デカライト上で濾過し、H2O中に注いだ。この生成物を、EtOAc中に抽出した。有機物を、水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して表題化合物(22mg、100%)を得た。データ:(m/z)=459(M+H)+。
MeOH(3ml)およびHOAc(30μ、588μmol)中の実施例19(e)に記載した粗製化合物(22mg、47μmol)の撹拌している溶液に、ホルムアルデヒド(H2O中37%、(8μl、94μmol))およびNaCNBH3(6mg、94μmol)を添加した。この反応物を、室温で終夜撹拌した。この反応混合物を、H2Oに注ぎ、EtOAc中に抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。この生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(15.7mg、69%)を得た。データ:(m/z)=487(M+H)+。
(1−アセチル−7−ジメチルアミノ−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸チオフェン−2−イルメチルエステル
本化合物を、実施例19(c)に記載した化合物から、第1段階で2−チオフェンメタノールを用いて、実施例19に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(12mg、56%)を得た。データ:(m/z)=464(M+H)+。
ビフェニル−4−カルボン酸(1−アセチル−7−メトキシ−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド
(a)(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
2−メトキシ−4−ニトロアニリン(3g、17.8mmol)を、THF(60ml)に溶解し、ピリジン(1.6ml、19.6mmol)を添加した。この反応混合物を、0℃に冷却し、Fmoc−Cl(5.07g、19.6mmol)を少しずつ添加した。この反応物を、周囲温度に到達させ、5時間保持した。この反応混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2およびMeOHからの再結晶化によって精製して表題化合物(6.08g、88%)を得た。データ:(m/z)=391(M+H)+。
実施例21(a)に記載した化合物(64.8g、0.17mol)を、THF(1.5l)に溶解し、酢酸(95ml、1.7mol)を添加した。この反応混合物を、0℃に冷却し、亜鉛(217.1g、3.4mol)を少しずつ添加した。この反応物を、周囲温度に到達させ、0.5時間保持した。この反応混合物を、デカライト上で濾過し、濾液を、飽和NaHCO3のH2O中溶液(2×)およびブライン(1×)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2およびMeOHからの再結晶化によって精製して表題化合物(55.6g、93%)を得た。データ:(m/z)=361(M+H)+。
実施例21(b)に記載した化合物(4.45g、12.4mmol)、I2(157mg、0.62mmol)、MgSO4(7.4g、62mmol)およびカテコール(61mg、0.37mmol)を、アセトン(350ml)に溶解/懸濁した。この反応混合物を、加熱還流し5時間保持した。この反応物を、周囲温度に冷却し、デカライト上で濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(4.24g、78%)を得た。データ:(m/z)=441(M+H)+。
実施例21(c)に記載した化合物(4.24g、9.5mmol)を、CH2Cl2(25ml)に溶解した。最初のピリジン(25ml)および触媒量のDMAPを添加し、次いで、塩化アセチル(2.0ml、28.5mmol)のCH2Cl2(20ml)中溶液を、滴下添加した。この反応混合物を、周囲温度で15分間保持した。この反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、H2O(3×)、H2O中の0.1M HCl(3×)、H2O中の0.5M HCl(1×)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(3.91g、85%)を得た。データ:(m/z)=483(M+H)+。
実施例21(d)に記載した化合物(236mg、0.49mmol)を、CH2Cl2(4ml)に溶解した。ピペリジン(485μl、4.9mmol)を添加し、この反応混合物を、周囲温度で1時間保持した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、トルエン(2×)と同時蒸発した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(90mg、71%)を得た。データ:(m/z)=261(M+H)+。
実施例21(e)に記載した化合物(2.22g、8.5mmol)を、トルエン(48ml)およびピリジン(2ml)に溶解した。4−ビフェニルカルボニルクロリド(2.21g、10.2mmol)を添加し、この反応物を、周囲温度に3時間保持した。追加の等量の4−ビフェニルカルボニルクロリドを添加し、この反応物を、周囲温度で1時間保持した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、トルエン(2×)で同時蒸発した。残渣を、EtOAcに溶解し、H2O中の飽和NaHCO3溶液、H2O、およびH2O中の1M HCl溶液で抽出し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2およびMeOHからの再結晶化によって精製して表題化合物(3.1g、82%)を得た。データ:(m/z)=441(M+H)+。
実施例21(f)に記載した化合物(3.1g、7.05mmol)を、ベンゼン(100ml)に溶解した。AlCl3(5.6g、42.3mmol)を添加し、この反応物を、周囲温度で20時間保持した。反応を、H2Oでクエンチし、この反応混合物を、H2O(63ml)中の2M NaOH溶液の添加によってpH8にし、抽出した。有機物を、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリルからの再結晶化によって精製して表題化合物(195mg、5%)を得た。データ:(m/z)=505(M+H)+。
実施例21(g)に記載した化合物(600mg、1.2mmol)を、アセトニトリル(50ml)に溶解した。K2CO3(821mg、5.9mmol)を添加し、この反応混合物を、45℃に加熱し15分間保持した。MeI(84μl、1.3mmol)を添加し、この反応混合物を、45℃に3時間保持した。追加の0.2当量のMeIを添加し、反応を0.5時間かけて完了した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAcに溶解し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン/EtOAcからの再結晶化によって精製して表題化合物(351mg、56%)を得た。データ:(m/z)=519(M+H)+。
フラン−2−カルボン酸[1−アセチル−7−メトキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−アミド
(a)フラン−2−カルボン酸(1−アセチル−7−メトキシ−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド
実施例21(e)に記載した化合物(406mg、1.56mmol)を、CH2Cl2(5ml)に溶解した。2−フランカルボニルクロリド(170μl、1.72mmol)およびDIPEA(815μl、4.68mmol)を添加し、この反応混合物を、周囲温度に15時間保持した。反応を、H2Oでクエンチし、抽出した。有機物を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(370mg、67%)を得た。データ:(m/z)=355(M+H)+。
実施例22(a)に記載した化合物(260mg、0.73mmol)およびAlCl3(触媒量)を、アニソール(5ml)に溶解し、周囲温度に15時間保持した。この反応混合物を、H2OおよびEtOAcで抽出した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(301mg、89%)を得た。データ:(m/z)=463(M+H)+。
ビフェニル−4−カルボン酸[1−アセチル−4−(4−シアノメトキシ−フェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−アミド
(a)ビフェニル−4−カルボン酸[1−アセチル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−アミド
本化合物を、実施例1cに記載した化合物から、実施例22に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(466mg、60%)を得た。データ:(m/z)=519(M+H)+。
実施例23(a)に記載した化合物(466mg、0.9mmol)を、CH2Cl2(7ml)に溶解し、この反応混合物を、0℃に冷却した。BBr3(680mg、2.7mmol)を添加し、この反応物を周囲温度にし、3時間保持した。この反応混合物を、0℃に冷却し、H2OおよびEtOAc中の1M NaOH溶液を、ゆっくりと添加した。この混合物を、酸性化し、抽出した。有機物を、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(125mg、28%)を得た。データ:(m/z)=505(M+H)+。
実施例23(b)に記載した化合物(118mg、0.2mmol)を、DMF(5ml)に溶解した。CsCO3(325mg、0.84mmol)および(2−クロロ−エチル)−ジエチル−アミン塩酸塩(43.3mg、0.25mmol)を添加し、この反応混合物を、周囲温度で15時間保持した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物を、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCで精製して表題化合物(61mg、51%)を得た。データ:(m/z)=596(M+H)+。
ビフェニル−4−カルボン酸{1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル}−アミド
本化合物を、実施例23(b)に記載した化合物から、実施例23に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(320mg、46%)を得た。データ:(m/z)=414(M+H)+。
[4−(1−アセチル−6−ヘキサノイルアミノ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸フラン−2−イルメチルエステル
本化合物を、実施例15(a)に記載した化合物から、実施例6に記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(13mg、47%)を得た。データ:(m/z)=518(M+H)+。
N−(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(3−クロロフェニル)−プロピオンアミド
本化合物を、実施例1(d)に記載した化合物から、実施例2に記載したものと類似の方法で調製した(12mg、4%)。データ:(m/z)=475(M+H)。
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸3−メチル−ブチルエステル
N2雰囲気下で、無水EtOAc(4.6ml)中の実施例10(a)に記載した化合物(124mg、402μmol)および触媒量の活性炭の撹拌している溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(97μl、804μmol)を添加した。この反応物を、2時間撹拌還流し、次いで周囲温度に冷却し、ジカライト上で濾過し、減圧下で濃縮して粗製油(134mg、100%)を得た。この油(20mg、0.065mmol)を、THF(1ml)に溶解し、N2雰囲気下で、3−メチル−1−ブタノール(70.8μl、0.65mmol)およびTEA(94μl、0.65mmol)のTHF(2ml)中溶液に添加した。この反応物を、周囲温度で終夜撹拌し、次いで、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、油に濃縮した。この油を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)で精製して表題化合物(10.9mg、42.5%)を得た。データ:(m/z)=395(M+H)。
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸1−メチル−シクロプロピルメチルエステル
本化合物を、1−メチルシクロプロパンメタノールを用いて、実施例27について記載したものと類似の方法で調製した(19.1mg、68%)。データ:(m/z)=393(M+H)。
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸1シクロブチルメチルエステル
本化合物を、シクロブタンメタノールを用いて、実施例27について記載したものと類似の方法で調製した(11mg、40%)。データ:(m/z)=393(M+H)。
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸(R)−1,2−ジメチル−プロピルエステル
本化合物を、(R)−(−)−3−メチル−2−ブタノールを用いて、実施例27について記載したものと類似の方法で調製した(6mg、2%)。データ:(m/z)=395(M+H)。
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸(1R,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルエステル
本化合物を、endo−ノルボネオールを用いて、実施例27について記載したものと類似の方法で調製した(8mg、27%)。データ:(m/z)=419(M+H)。
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸シクロペンチルエステル
本化合物を、ペンテノールを用いて、実施例27について記載したものと類似の方法で調製した(46%)。データ:(m/z)=393(M+H)。
N−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド
本化合物を、実施例10(a)に記載した化合物から、実施例10について記載したものと類似の方法で調製して表題化合物(35%)を得た。データ:(m/z)=481(M+H)+。
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルエステル
本化合物を、(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−メタノールを用いて、実施例27について記載したものと類似の方法で調製した(73.3%)。データ:(m/z)=467(M+H)。
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド
本化合物を、5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸を用いて、実施例10について記載したものと類似の方法で調製した(66%)。データ:(m/z)=470(M+H)。
(+)−1−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(4−クロロベンジル)−尿素
本化合物を、実施例13から出発してキラルHPLCによって得た。カラムAD−H(5μ)25×0.46cm。溶離液:ヘプタン/イソ−プロピルアルコール90/10。保持時間:26.8分。[α]20 D=+243°(エチルアルコール、5mg/ml)
(+)−N−(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(3−クロロフェニル)−プロピオンアミド
本化合物を、実施例26から出発してキラルHPLCによって得た。カラムAD−H(5μ)25×0.46cm。溶離液:ヘプタン/イソ−プロピルアルコール80/20。保持時間:7.0分。[α]20 D=+349°(エチルアルコール、5mg/ml)
(+)−N−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド
本化合物を、実施例33から出発してキラルHPLCによって得た。カラムAD−H(5μ)25×0.46cm。溶離液:ヘプタン/イソ−プロピルアルコール90/10。保持時間:26.8分。[α]20 D=+229°(エチルアルコール、5mg/ml)
(+)−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸シクロペンチルエステル
本化合物を、実施例32から出発してキラルHPLCによって得た。カラムOD−H(5μ)25×0.46cm。溶離液:ヘプタン/エチルアルコール85/15。保持時間:6.6分。[α]20 D=+278°(エチルアルコール、5mg/ml)
(+)−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルエステル
本化合物を、実施例34から出発してキラルHPLCによって得た。カラムOD(10μ)25×0.46cm。溶離液:ヘプタン/エチルアルコール80/20。保持時間:8.1分。[α]20 D=+236°(エチルアルコール、5mg/ml)
CHO細胞に発現されたヒトTSH受容体におけるTSHに対する化合物の拮抗活性
ヒトTSH受容体におけるTSHに対する化合物の拮抗活性を、ヒトTSH受容体をコードするプラスミド、およびcAMP応答エレメント(CRE)/蛍ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指示するプロモーターを有する第2のプラスミドを安定的にトランスフェクションしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で試験した。G共役TSH受容体へのウシTSHの結合は、cAMPの増加をもたらし、これは、同様に、ルシフェラーゼレポーターのトランス活性化増加を誘導する。ルシフェラーゼ活性は、発光カウンターを用いて定量化した。細胞を、18nMウシTSH(これは、被験化合物の不存在下におけるこの濃度で、最大ルシフェラーゼ刺激の80%を誘導した。)と一緒に被験化合物(0.316nMから10μMの間の濃度)と温置した。IC50(化合物によるルシフェラーゼ刺激の最大達成可能阻害の半最大(50%)阻害を引き起こす被験化合物の濃度)および化合物の効能を、XLfit(Excelバージョン4.1、ID Business Solutions Limited)を用いて求めた。前述の実施例に記載した化合物は全て、10−6M未満のIC50を有する。実施例12、13、23、18、1、4、20、7、6、11、26、27、28、29、30、33、31、32、34、35、36、37、38、39および40は、1E−7M未満のIC50を示している。
CHO細胞に発現されたヒトTSH受容体におけるヒトTSIに対する化合物の拮抗活性
ヒトTSH受容体におけるヒトTSIに対する3種の被験化合物の拮抗活性を、TSH受容体およびCRE駆動蛍ルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定的に発現している(アッセイ前に血清の不存在下で16時間培養された)チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において試験した。TSIを、GD患者の血清から、0.45mmフィルター上の濾過、タンパク質Gセファロースカラムクロマトグラフィー、リン酸緩衝生理食塩水に対する透析および次いでの10K Amiconフィルターによる濃縮によって部分的に精製した。TSI試料は、ヒトTSHRを欠いている対照CHO細胞におけるルシフェラーゼ活性を活性化しないことが確認された。cAMPホスホジエステラーゼ阻害剤であるロリプラムを、アッセイ培地(10μM)に含み、TSHRにより誘導されたCRE−ルシフェラーゼ合成を補い、これを、発光カウンターを用いて定量化した。細胞を、3.16mg/mlのTSI(または18nMと等しく有効な濃度におけるウシTSH)と一緒に、化合物A、BまたはC(0.316nM−10μM)と温置した。化合物Aは、ヘキサン酸(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド(実施例1参照)である。化合物Bは、(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸シクロペンチルエステル(実施例39参照)の鏡像異性体である。化合物Cは、(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸3−クロロ−4−フルオロベンジルエステル(実施例40参照)の鏡像異性体である。全ての3種の化合物は、完全拮抗剤であり、10−6M未満のIC50を示している(表I)。
CHO細胞に発現された構成的に活性なヒトTSH受容体における化合物の拮抗活性
2種の化合物の拮抗活性を、甲状腺機能亢進症を引き起こす自律性機能性甲状腺結節において特定された、5つの最も優勢な構成的に活性なヒトTSHR変異体(Thr632Ile、Ala623Val、Ile568Thr、Asp619GlyおよびAsp633Glu)(van Sandeら、(1995年)J.Clin.Endocrinol.Metabol.80巻、2577−2585頁)の1つをコードするプラスミドを一過性にトランスフェクションしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で試験した。細胞を、10μMのロリプラムの存在下で実施例35または実施例1のいずれかの化合物の10−6Mと温置した。TSH受容体変異体の活性を、Packard cAMP Alphascreenアッセイを用いて定量化した。両方の化合物が、10−6Mの濃度で全ての5つの受容体変異体の構成的活性を>80%阻害した。
Claims (11)
- 一般式Iによる化合物
[式中、
R1は、Hもしくはメチルであり、
Xは、結合、O、NHもしくはN((1−4C)アルキル)であり、
R2は、(1−4C)アルキル、R5(1−4C)アルキルもしくはR9(2−4C)アルキルであり、
Xが、NHである場合、R2はさらに、R8(1−2C)アルコキシカルボニルであり、または、
Xが、結合である場合、R2はさらに、H、ハロゲンもしくは(2−5C)ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両方とも、(1−3C)アルキル、(1−3C)アルコキシもしくはハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Yは、結合、OもしくはNHであり、一方、
Yが、結合である場合、R3は、フェニルでありハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、フェニル、(1−4C)アルキル、ニトロ、アミノ、もしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、または
R3は、R6(1−6C)アルキル、R6(3−6C)シクロアルキル、R7オキシ(1−6C)アルキル、もしくは2−ピリジルであり、または
R3は、5員ヘテロアリールであり、(1−3C)アルコキシ、(1−3C)アルキルもしくはハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Yが、Oである場合、R3は、R6(1−6C)アルキル、R7オキシ(2−6C)アルキルもしくは(3−7C)シクロアルキルであり、ならびに
Yが、NHである場合、R3は、R6(1−6C)アルキル、R7オキシ(2−6C)アルキルであり、
R4は、H、(ジ)[(1−3C)アルキル]アミノもしくは(1−3C)アルコキシであり、
R5は、CNもしくはピリジルであり、
R6は、H、もしくは(3−5C)シクロアルキル、(2−5C)ヘテロアリールもしくはフェニルであり、後者の3つの基は、ハロゲン、(1−4C)アルコキシもしくは(1−4C)アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、後者の基は、両方とも、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
R7は、(2−5C)ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両方とも、ハロゲン、(1−4C)アルコキシもしくは(1−4C)アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R8は、Hもしくは(2−5C)ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両方とも、(1−3C)アルキル、(1−3C)アルコキシもしくはハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R9は、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノもしくは(2−6C)ヘテロシクロアルキルである。]
のTSH受容体媒介経路に応答する障害の治療または予防用の薬剤の製造のための使用。 - 式IにおけるXが、結合またはOである、請求項1に記載の使用。
- Xが結合であり、ならびに式IにおけるR2がHである、請求項2に記載の使用。
- 式IにおけるR2がR5(1−4C)アルキルであり、ならびにXがOである、請求項1および2に記載の使用。
- 式IにおけるR4が、Hまたは(ジ)[(1−3C)アルキル]アミノである、請求項1から4に記載の使用。
- 式Iの化合物が、(+)旋光度を有する、請求項1から5に記載の使用。
- (+)旋光度を有する、請求項1から5に記載の式Iによる化合物。
- ヘキサン酸(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド、
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド、
N−(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5−ブロモ−2−メチルアミノ−ベンズアミド、
ピリジン−2−カルボン酸(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド、
N−(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,4−ジメチル−ベンズアミド、
(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸2−フェノキシ−エチルエステル、
(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸ブチルエステル、
1−(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−シクロペンチル−尿素、
ヘキサン酸[1−アセチル−4−(4−ブロモ−フェニル)−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−アミド、
N−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−2−フェノキシ−アセトアミド、
N−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロピオンアミド、
N−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−チオフェン−2−イル−プロピオンアミド、
1−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(4−クロロ−ベンジル)−尿素、
ヘキサン酸{1−アセチル−4−[4−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル}−アミド、
[4−(1−アセチル−6−ヘキサノイルアミノ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸3−クロロ−ベンジルエステル、
[4−(1−アセチル−6−ヘキサノイルアミノ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル、
シクロペンタンカルボン酸(1−アセチル−7−ジメチルアミノ−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド、
N−(1−アセチル−7−ジメチルアミノ−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオンアミド、
1−(1−アセチル−7−ジメチルアミノ−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(2−メトキシ−ベンジル)−尿素、
(1−アセチル−7−ジメチルアミノ−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸チオフェン−2−イルメチルエステル、
ビフェニル−4−カルボン酸(1−アセチル−7−メトキシ−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド、
フラン−2−カルボン酸[1−アセチル−7−メトキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−アミド、
ビフェニル−4−カルボン酸[1−アセチル−4−(4−シアノメトキシ−フェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル]−アミド、
ビフェニル−4−カルボン酸{1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド、
[4−(1−アセチル−6−ヘキサノイルアミノ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸フラン−2−イルメチルエステル、
N−(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロピオンアミド、
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸3−メチル−ブチルエステル、
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸1−メチル−シクロプロピルメチルエステル、
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸シクロブチルメチルエステル、
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸(R)−1,2−ジメチル−プロピルエステル、
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸(1R,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルエステル、
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸シクロペンチルエステル、
N−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド、
(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルエステル、
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−アミド、
(+)−1−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(4−クロロ−ベンジル)−尿素、
(+)−N−(1−アセチル−2,2,4−トリメチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロピオンアミド、
(+)−N−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド、
(+)−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸シクロペンチルエステルまたは
(+)−(1−アセチル−4−メチル−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−カルバミン酸3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルエステルの群から選択される化合物。 - 請求項1から8に定義される化合物および薬学的に許容される助剤を含む、TSH、TSIまたはTSH受容体の構成的活性の作用に応答する障害の治療または予防のための医薬組成物。
- 疾患、状態または障害が、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、グレーブス眼病、グレーブス病に関連した前脛骨皮膚症、結節性甲状腺腫および甲状腺癌の群から選択される、請求項1から6の使用。
- A)請求項1から8に定義される式Iの化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物、およびB)TSH受容体媒介経路に応答する障害を治療または予防するための前記医薬組成物の使用方法を記載した指示書を含む、TSH受容体媒介経路に応答する障害の治療または予防における使用のためのキット。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0789991A (ja) * | 1993-09-28 | 1995-04-04 | Mitsubishi Chem Corp | 新規なポリペプチドおよびそれを用いるtsh受容体抗体の測定法 |
JPH08505369A (ja) * | 1992-11-05 | 1996-06-11 | ベー.アール.アー.ハー.エム.エス ディアグノスティカ ゲーエムベーハー | 精製されたtsh製剤、その製法、及び、tsh受容体検定用tshトレーサー製造での及びtsh受容体検定でのその用途 |
JPH09140386A (ja) * | 1995-11-22 | 1997-06-03 | Eiken Chem Co Ltd | 甲状腺機能を刺激する活性を持つ抗体 |
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JPH08505369A (ja) * | 1992-11-05 | 1996-06-11 | ベー.アール.アー.ハー.エム.エス ディアグノスティカ ゲーエムベーハー | 精製されたtsh製剤、その製法、及び、tsh受容体検定用tshトレーサー製造での及びtsh受容体検定でのその用途 |
JPH0789991A (ja) * | 1993-09-28 | 1995-04-04 | Mitsubishi Chem Corp | 新規なポリペプチドおよびそれを用いるtsh受容体抗体の測定法 |
JPH09140386A (ja) * | 1995-11-22 | 1997-06-03 | Eiken Chem Co Ltd | 甲状腺機能を刺激する活性を持つ抗体 |
JP2004535456A (ja) * | 2001-07-02 | 2004-11-25 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | テトラヒドロキノリン誘導体 |
JP2006512346A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-04-13 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | テトラヒドロキノリン誘導体及びfsh受容体モジュレーターとしてのその使用 |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6013034475; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15(20), 2005, p.4496-4501 * |
JPN6013034478; Journal of Medicinal Chemistry 48(6), 2005, p.1697-1700 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017502057A (ja) * | 2014-01-09 | 2017-01-19 | オリオン コーポレーション | ブロモドメイン阻害剤としての二環式複素環誘導体 |
WO2024005113A1 (ja) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | キッセイ薬品工業株式会社 | 3,4-ジヒドロキノリン-2(1h)-オン化合物 |
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