EA006636B1 - Замещенные амины (варианты), способ их получения и их применение в качестве ингибиторов транспорта глицина (варианты), композиция (варианты), промежуточный иодид и способ его получения, способ лечения пациента (варианты) - Google Patents

Замещенные амины (варианты), способ их получения и их применение в качестве ингибиторов транспорта глицина (варианты), композиция (варианты), промежуточный иодид и способ его получения, способ лечения пациента (варианты) Download PDF

Info

Publication number
EA006636B1
EA006636B1 EA200300900A EA200300900A EA006636B1 EA 006636 B1 EA006636 B1 EA 006636B1 EA 200300900 A EA200300900 A EA 200300900A EA 200300900 A EA200300900 A EA 200300900A EA 006636 B1 EA006636 B1 EA 006636B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thienyl
phenyl
sarcosine
prop
pathological condition
Prior art date
Application number
EA200300900A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300900A1 (ru
Inventor
Иэн Игл
Уильям Дилейни
Чжаоцин Ван
Ричард Шумахер
Аллан Т. Хоппер
Ашок Техим
Шон Мэддейфорд
Original Assignee
Эллеликс Ньюросайенс, Инк.
эНПиэС ЭЛЛЕЛИКС КОРП.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23026417&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA006636(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эллеликс Ньюросайенс, Инк., эНПиэС ЭЛЛЕЛИКС КОРП. filed Critical Эллеликс Ньюросайенс, Инк.
Publication of EA200300900A1 publication Critical patent/EA200300900A1/ru
Publication of EA006636B1 publication Critical patent/EA006636B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описан фармацевтический препарат для лечения неврологических и нейропсихических нарушений, содержащий соединение формулы Iили его фармацевтически приемлемую соль.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к классу замещенных аминов, к содержащим их фармацевтическим композициям и к способам лечения неврологических и нейропсихических нарушений с использованием таких соединений.
Уровень техники
Проведение нервного импульса через синапс является сложной формой межклеточной коммуникации, которая включает множество важных специализированных структур, расположенных как в пресинаптических и постсинаптических окончаниях, так и в окружающих глиальных клетках (см. статью Каппег и 8сйи1б1иег, СК.С Стй1са1 Ке\зе\\ъ ίη ВюсБеткБу, 1987, 22:1032). Вещества-переносчики связывают нейромедиаторы в синапсе и таким образом регулируют концентрацию нейромедиаторов, выделяющихся из синапса, а также продолжительность их существования в синапсе, причем оба фактора влияют на эффективность проведения нервного импульса через синапс. Кроме того, предотвращение распространения нейромедиатора в соседние синапсы с помощью переносчиков обеспечивает точность проведения нервного импульса через синапс. И, наконец, за счет связывания высвобожденного нейромедиатора в пресинаптических окончаниях переносчики обеспечивают повторное использование нейромедиатора.
Транспорт нейромедиатора зависит от внеклеточного натрия и разности потенциалов по сторонам мембраны. В условиях интенсивного нейронального возбуждения, например во время приступа, переносчики могут проявлять обратную функцию, то есть высвобождать нейромедиатор по кальцийнезависимому внутриклеточному механизму (см. статью ЛЦ\\'е11 и соавт., Ыеигои, 1993, 11:401-407). Таким образом, фармакологическое модулирование переносчиков нейромедиаторов является средством модификации синаптической активности, что позволяет использовать такой процесс для лечения неврологических и психических нарушений.
Аминокислота глицин является главным нейромедиатором в нервной системе млекопитающих и проявляет функциональную активность как в тормозных, так и в возбужденных синапсах. Термин нервная система означает как центральную, так и периферическую нервную систему. Эти особые функции глицина опосредованы двумя различными типами рецепторов, каждый из которых ассоциирован с разным классом переносчиков глицина. Тормозная активность глицина опосредована рецепторами глицина, которые чувствительны к судорожному алкалоиду, стрихнину, и которые в связи с этим названы стрихнинчувствительными. Такие рецепторы содержат внутренние хлоридные каналы, которые открываются при связывании глицина с рецептором, что приводит к увеличению хлоридной проводимости, причем предел возбуждения действующего потенциала увеличивается. Стрихнинчувствительные рецепторы глицина обнаружены преимущественно в спинном мозге и в стволовой части головного мозга, и, таким образом, фармацевтические агенты, вызывающие активацию таких рецепторов, увеличивают тормозную нейропередачу сигнала в этих участках.
Глицин участвует также в возбужденном проведении нервного импульса через синапс путем модулирования действия глютамата, основного возбуждающего нейромедиатора в центральной нервной системе (см. статьи Ιοίιηδοη и ЛксБет, Ыа1иге, 1987, 325:529-531; Р1е1сБет и соавт., Проведение нервного импульса с участием глицина (С1усте Ттапктккюи), под ред. Ойегаои и §1огт-Ма1Ы8еи, 1990, стр. 193-219). Предполагают, что глицин является необходимым коагонистом класса глютаматных рецепторов, названных Ν-метил-Э-аспартатными рецепторами (рецептор ΝΜΌΆ). При активации рецепторов ΝΜΌΆ увеличивается проводимость ионов натрия и кальция, что приводит к деполяризации нейрона и повышает вероятность возбуждения действующего потенциала.
Рецепторы ΝΜΌΆ в гиппокампальном участке мозга играют важную роль в модели синаптической пластичности, известной как долгосрочное потенциирование (ДП), которое является важной составляющей в некоторых типах обучения и памяти (см. статьи НеЬЬ Э.О. (1949) Организация поведения (Тйе ОгдашхаНоп ок ВеБауют), ^йеу, ΝΥ; В1188 и СоШидпбде, №1ите, 1993, 361:31-39; Моггк и соавт., №1ите, 1986, 319:774-776). Повышенная экспрессия отдельных субъединиц рецептора ΝΜΌΆ у трансгенных мышей приводит к увеличению токов, опосредованных рецептором ΝΜΌΆ, увеличению ДП и лучшей воспроизводимости в некоторых видах испытаний на обучаемость и память (Тапд и соавт., №1ите, 1999, 401:63).
И, наоборот, при пониженной экспрессии отдельных субъединиц рецептора ΝΜΌΆ у трансгенных мышей наблюдается поведение, аналогичное поведению моделей животных с шизофренией, индуцированной фармакологическими препаратами, включая повышенную локомоцию, увеличенную стереотипию и недостаточность социальных/сексуальных взаимодействий (см. статьи ΜοБη и соавт., Се11, 1999, 98:427-436). Такое аберрантное поведение можно улучшить с помощью антипсихотических средств на основе галоперидола и клозапина.
Рецепторы ΝΜΌΆ широко распространены в ткани мозга, причем наиболее высокая плотность наблюдается в коре головного мозга и гиппокампальном участке.
С помощью молекулярного клонирования были обнаружены два класса переносчиков глицина в мозговой ткани млекопитающих, названных С1уТ-1 и С1уТ-2. Показано, что С1уТ-1 содержится в ткани головного и спинного мозга, причем предполагают, что его распределение соответствует распределению глютаматергических путей и рецепторов ΜΝΌΆ (см. статью 8тйБ и соавт., Nеи^οη. 1992, 8:927-935). Затем с помощью молекулярного клонирования были обнаружены четыре варианта С1уТ-1, названных С1уТ-1а, С1уТ-1Ь, С1уТ-1с и С1уТ-1б. Два из этих вариантов (1а и 1Ь) были выявлены у грызунов, причем каждый
- 1 006636 их них характеризуется уникальным распределением в ткани мозга и периферических тканях (см. статьи Вого\§ку и соавт., №игоп, 1993, 10:851-863; ЛсРпт и соавт., I. Кеиго8С1епсе, 1995, 15:2524-2532). Третий вариант, 1с, был обнаружен только в тканях человека (см. статью К1ш и соавт., Мо1еси1аг Рйагшасо1о§у, 1994, 45:608-617). Четвертый вариант обнаружен в тканях человека (см. патент США № 6008015). Эти варианты образуются путем различного использования сплайсинга и экзона и отличаются по Ν-концевым фрагментам. С1уТ-2 обнаружен предпочтительно в стволовой части мозга и спинном мозге, а его распределение точно соответствует распределению стрихнинчувствительных рецепторов глицина (см. статьи I Эи и соавт., I. Вю1од1са1 СКепшИу, 1993, 268:22802-22808; Дшъку и №1§оп, I. ЭеигосКепшИу, 1995, 64:1026-1033). Другим отличительным признаком транспорта глицина, опосредованного С1уТ-2, является отсутствие ингибирования указанного транспорта саркозином, которое происходит в случае транспорта глицина, опосредованного С1уТ-1. Эти данные находятся в соответствии с тем фактом, что при регулировании уровня глицина в синапсе переносчиками С1уТ-1 и С1уТ-2 происходит избирательное влияние на активность рецепторов ΝΜΌΑ и стрихнинчувствительных рецепторов глицина, соответственно.
Таким образом, следует ожидать, что соединения, которые ингибируют или активируют вещества-переносчики глицина, будут изменять функцию рецепторов за счет изменения концентрации глицина в синапсе и, следовательно, обеспечивать терапевтическое действие при лечении множества патологических состояний.
Например, соединения, которые ингибируют опосредованный С1уТ-1 транспорт глицина, могут увеличивать концентрацию глицина, связанного с рецепторами ΝΜΌΑ, которые расположены, в основном, в переднем мозге, а также в других тканях. Можно предположить, что такое увеличение концентрации может повысить активность рецепторов ΝΜΌΑ, и, таким образом, существует возможность смягчить симптомы шизофрении и повысить познавательные функции. В другом варианте, соединения, которые напрямую взаимодействуют с компонентом рецептора глицина в составе рецептора ΝΜΌΑ, могут оказывать аналогичные или сходные действия, такие как увеличение или уменьшение наличия внеклеточного глицина, вызванное ингибированием или увеличением активности С1уТ-1, соответственно. См., например, статьи Рйкапеп и соавт., Еиг. I. Рйагшасок, 1994, 253:125-129; ТЫе1§ и соавт., №иго§с1епсе, 1992, 46:501-509; КтейсЬшег и 8сйш1б1, I. №иго§ст, 1996, 16:1561-1569.
Показано, что многие соединения, эффективные в связывании и ингибировании переносчика С1уТ-1, характеризуются токсичностью при применении т уАо. Несмотря на то, что такие соединения используют в качестве фармацевтических средств при исследовании функции переносчиков, токсичность ограничивает использование таких соединений в качестве фармацевтических препаратов.
Таким образом, в настоящее время существует необходимость в получении соединений, воздействующих на транспорт глицина. Необходимы также соединения, которые воздействуют на транспорт глицина, но при этом являются в достаточной степени нетоксичными и могут быть использованы в фармацевтических композициях.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются эффективными при ингибировании переносчиков С1уТ-1 и являются в достаточной степени нетоксичными для использования их в медицине. Прежде всего, соединения по настоящему изобретению проявляют неожиданно улучшенный профиль токсичности по сравнению с другими известными ингибиторами С1уТ-1. Согласно одному объекту изобретения предложены замещенные амины общей формулы I
Формула I где Аг1 означает тиофеновую группу, выбранную из остатков 2- или 3-тиофена (т.е. присоединенных по положению 2 или 3), необязательно содержащую один заместитель, выбранный из метила или этила, и
Аг2 выбран из группы, включающей тиофен, фуран и замещенный фенил, причем заместитель фенильной группы выбирают из ряда С1-6алкил, галоген, С1-6галогеналкил, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси, циано;
а также их соли, сольваты и гидраты.
В соответствии с другим объектом изобретения предложено соединение (Ζ)-Ν-(1 -(4-(3 -тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин.
Показано, что соединения общей формулы I и соединение ^)-Л-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин ингибируют транспорт глицина, опосредованный С1уТ-1, или являются предшественниками (например, пролекарствами) таких соединений. Ингибиторы транспорта С1уТ-1 используют для лечения шизофрении, а также других связанных с ЦНС нарушений, таких как дисфункция познавательных способностей, деменция (включая деменцию, связанную с болезнью Альцгеймера), нарушение функции внимания, депрессия и глубокие развивающиеся нарушения, такие как аутизм, нарушение Ретта, детская дезинтеграция, нарушение Аспергера и неспецифические глубокие развивающиеся нарушения (например, атипичный аутизм).
- 2 006636
Следующий объект изобретения относится к композиции, содержащей соединение общей формулы I или соединение (2)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин и носитель.
Еще один объект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, другой объект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы I в количестве, эффективном для ингибирования транспорта глицина, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой объект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение (2)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин и фармацевтически приемлемый носитель. Еще один объект изобретения относится к композиции, содержащей соединение (Ζ)-Ν-(1-(4-(3тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин в количестве, эффективном для ингибирования транспорта глицина, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой объект изобретения относится к композициям, содержащим соединения общей формулы I или соединение ^)-№(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин в количестве, пригодном для фармацевтического использования при лечении заболеваний, для которых требуется применение ингибитора транспорта глицина. Предпочтительными являются композиции, содержащие соединения, которые используют для лечения заболеваний, при которых требуется ингибирование транспорта глицина, опосредованного С1уТ-1, таких как шизофрения или дисфункция познавательных способностей.
Соединения общей формулы I или соединение ^)-№(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-
1-ен-3-ил)саркозин могут быть использованы при лечении пациентов с заболеванием, для которого показано назначение ингибитора транспорта глицина, причем показания упомянуты выше. Предпочтительным заболеванием является шизофрения. Соединения могут быть использованы также при изготовлении лекарственного средства для лечения пациентов с заболеванием, для которого показано назначение ингибитора транспорта глицина.
Определения
Термин алкил, использованный вданном контексте, означает радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие атомы углерода и водорода, причем радикалы содержат 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и включают метил, этил и т. п.
Термин С1-6, использованный в данном контексте, означает алкильный радикал, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин алкокси, использованный вданном контексте, означает прямые или разветвленные алкильные группы, содержащие в концевом фрагменте оксирадикалы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и включает метокси, этокси, трет-бутокси и т.п.
Термин галоген, использованный в данном контексте, включает фтор, хлор, бром и т.п.
Термин галогеналкил, использованный в данном контексте, означает алкильную группу, содержащую один или более заместителей, независимо выбранных из атомов галогена, такую как -СЕ3.
Аналогичным образом термин галогеналкокси означает алкоксигруппу, содержащую один или более заместителей, независимо выбранных из атомов галогена, такую как -ОСЕ3.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Подходящие варианты воплощения изобретения включают в себя соединения общей формулы I, где Аг! выбирают из необязательно замещенных остатков 2-тиофена или 3-тиофена (т.е. присоединенных по положению 2 или 3). В подходящем варианте воплощения изобретения АГ1 означает 2-тиофен. В предпочтительном варианте изобретения АГ1 означает 2-(3-алкилтиофен), предпочтительно 2-(3-метилтиофен). В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения АГ1 означает 3-тиофен. Еще в одном предпочтительном варианте изобретения АГ1 означает 3-(4-алкилтиофен), предпочтительно 3-(4-метилтиофен).
В подходящих вариантах воплощения изобретения Аг2 выбирают из замещенных фенила, тиофена и фурана. В более предпочтительном варианте изобретения Аг2 означает замещенный фенил, причем такие заместители находятся в положении 3 или 4 и заместители выбирают из ряда С1-6алкил, галоген, С1-6галогеналкил, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси и циано. В другом предпочтительном варианте заместитель фенильной группы в положении 3 или 4 выбирают из ряда СЕ3, Ме, 1Рг, МеО, СN и СЕ3О. В предпочтительном варианте Аг2 означает 3-метоксифенил. В другом предпочтительном варианте Аг2 означает 3метилфенил. Еще в одном предпочтительном варианте Аг2 означает 3-трифторметоксифенил. В другом варианте Аг2 означает 3-тритфрометилфенил. Еще в другом предпочтительном варианте Аг2 означает 4изопропилфенил и в другом предпочтительном варианте Аг2 означает 3-цианофенил.
В подходящем варианте воплощения изобретения Аг2 означает тиофен.
В другом варианте воплощения изобретения Аг2 означает 2-тиофен.
Еще в одном предпочтительном варианте Аг2 означает 2-фуран.
Наиболее предпочтительные варианты воплощения изобретения включают в себя (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(4-изопропилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (соединение Ο(ί)), (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(3-тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (соединение С(и)), (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(2-тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (соединение С(ш)), (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(2-фурил)фенил)-1-(3 -тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (соединение Ο(ίν)),
- 3 006636 (Ζ)-Ν-(1 -(4-(3-метоксифенил)фенил)-1-(3 -тиенил )проп-1-ен-3-ил)саркозин (соединение Ο(ν)), ^)-№(1-(4-(3-метилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (соединение Ο(νί)), ^)-№(1-(4-(3-(трифторметокси)фенил)фенил)-1 -(З-тиенил)проп-1 -ен-3-ил)саркозин (соединение 6(νιι)), ^)-№(1-(4-(3-цианофенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (соединение Ο(νίίί)), (Ζ)-Ν-(1 -(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (соединение Ο(ίχ)), ^)-№(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (соединение О(х)), (Ζ)-Ν-(1 -(4-(3-(трифторметил)фенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1 -ен-3-ил)саркозин (соединение Ο(χί)), ^)-Ы-(1-(4-(3-метоксифенил)фенил)-1 -(4-метил-3-тиенил)проп-1 -ен-3-ил)саркозин (соединение С(хн))_ (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(3-метилфенил)фенил)-1 -(3-метил-2-тиенил)проп-1 -ен-3-ил)саркозин (соединение Ο(χίίί)). Наиболее предпочтительным вариантом воплощения изобретения является (Ζ)-Ν-( 1-(4-( 2-фурил) фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (соединение Ο(ίν)).
Другом подходящим вариантом воплощения изобретения является ^)-№(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (соединение Ο(χίν)).
В другом варианте воплощения изобретения соединение общей формулы I получают в меченной форме, такой как форма с радиоактивной меткой (например, с помощью введения в структуру 3Н или 14С или с помощью получения конъюгатов с 1251). В предпочтительном варианте изобретения такие соединения, предпочтительно связывающиеся с С1уТ-1, могут быть использованы для идентификации лигандоврецепторов О1уТ-1 по известным методикам. Анализ проводят при инкубировании рецептора или ткани в присутствии анализируемого лиганда и затем при инкубировании полученной смеси с эквимолярным количеством радиоактивно меченного соединения по изобретению. Таким образом, лигандами-рецепторами О1уТ-1 являются такие соединения, которые в значительной степени взаимодействуют с участком связывания О1уТ-1 и препятствуют связыванию с радиоактивно меченным соединением по настоящему изобретению. В другом варианте исследуемый лиганд-рецептор О1уТ-1 можно идентифицировать следующим методом: сначала инкубируют радиоактивную форму соединения по настоящему изобретению, а затем инкубируют полученную смесь в присутствии исследуемого лиганда. Более активный лигандрецептор О1уТ-1, присутствующий в эквимолярной концентрации, будет вытеснять радиоактивно меченное соединение по изобретению.
Основно-аддитивные соли соединений общей формулы I предпочтительно получают с использованием фармацевтически приемлемых кислот. В объем изобретения включены также кислотно-аддитивные соли, сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению.
Перевод данной соли соединения в желаемую соль соединения проводят с использованием стандартных методик, известных в данной области техники.
Синтез 1
(а) пропаргиловый спирт, Рб(РРй3)4, Си1, Εί3Ν, комн. температура, в течение ночи; (б) Кеб-ΆΙ, ТГФ, 0°С, 1 ч, затем ЕЮАс, Ι2, от -78°С до комн. температуры, в течение ночи; (в) ΝΒ8 (Ν-бромсукцинимид), РР1р3, СН2С12, -40°С, 1 ч; (г) трет-бутилсаркозин, К2СО3, ΚΙ, МеС^ комн. температура, в течение ночи; (д) Аг1В(ОН)2, Рб(РРЙ3)4, 2М \а2СО;, диметоксиэтан (ДМЭ), 90°С, 4,5 ч; (е) Аг2В(ОН)2, Рб(РРЙ3)4, 2М Να^Θ3, ДМЭ, Δ (нагревание), 3 ч; (ж) муравьиная кислота, 40°С, в течение ночи.
Соединения общей формулы I легко получить способом, показанным выше на схеме Синтез 1. Промежуточное производное В получают при взаимодействии 4-бромиодбензола с пропаргиловым спиртом в присутствии палладиевого катализатора. Соединение В превращают в иодид С при обработке
- 4 006636 натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидридом (Кеб-ΑΙ) с последующим добавлением иода. После двух стадий, включающих перевод спирта в бромид и последующее замещение остатком саркозина, получают промежуточное производное Ώ. Промежуточное производное Ώ является особенно ценным, так как из него можно получить ряд производных, в которых арильная группа может быть ориентирована в зависимости от требуемого стереохимического изомера. Например, общее промежуточное соединение Ώ взаимодействует с различными бороновыми кислотами с образованием продуктов формулы Е.
Продукты формулы Е также являются ценными промежуточными производными. Из этих продуктов получают ряд соединений, содержащих 4'-арильные группы (Аг2-группы). Продукты Е взаимодействуют с различными бороновыми кислотами с образованием ряда продуктов формулы Е, которые могут быть деблокированы на последней стадии в присутствии муравьиной кислоты, при этом получают конечные соединения типа О.
С использованием описанных в данном контексте реакций получают следующие соединения по настоящему изобретению:
- 5 006636
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены пероральным, подъязычным, ректальным, интраназальным, вагинальным, местным (включая использование пластыря или других средств чрескожной доставки) способами, введением в легкие с использованием аэрозоля или парентеральным способом, включая, например, внутримышечный, подкожный, внутрибрюшинный, внутриартериальный, внутривенный или спинальный способы. Введение можно проводить с помощью насоса для периодической или непрерывной доставки. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в отдельности или в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем согласно утановленным в фармацевтической практике стандартам. Для перорального введения соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в форме таблеток, капсул, лепешек, жевательной резинки, пилюль, порошков, сиропов, эликсиров, водных растворов, суспензий и т. п. В случае таблеток носители, которые могут быть использованы, включают в себя лактозу, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Для изготовления таблеток широко используются различные дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал, и замасливатели, такие как стеарат магния и тальк. Для перорального введения в форме капсул в качестве разбавителей используют лактозу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. При необходимости добавляют определенные подсластители и/или ароматизаторы. Для парентерального введения обычно получают стерильные растворы соединений по изобретению, затем соответствующим образом доводят рН раствора и добавляют буферные вещества. Для внутривенного введения получают растворы с контролируемой общей концентрацией растворимых веществ, чтобы обеспечить образование изотонического раствора. Для введения в глаз мази и капли могут быть доставлены с помощью офтальмологических систем доставки, известных в данной области техники, таких как аппликаторы или капельницы для глаз. Такие композиции могут включать в себя мукомиметики, такие как гиалуроновая кислота, хондроитин сульфат, гидроксипропилметилцеллюлоза или поливиниловый спирт, консерванты, такие каксорбиновая кислота, ЭДТУ или хлорид бензилхрома, а также известные количества разбавителей и/или носителей. Для введения в легкие разбавители и/или носители выбирают таким образом, чтобы обеспечить образование аэрозоля.
Соединения по изобретению в форме суппозитория используют для вагинального, уретрального и ректального введения. Такие суппозитории, в основном, содержат смесь веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре, но плавятся при температуре тела. Соединения, используемые для получения таких носителей, в основном, включают в себя масло какао, глицеринсодержащий желатин, гидрогенизированное растительное масло, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля. Подробное обсуждение лекарственных форм в виде суппозиториев см. в справочнике по фармацевтике Ремингтона (РстшдЮп'з Рйаттасеибса1 8с1спсс5). 16-изд., Маск РиЬГОЫпд, ЕаЦоп, РА, 1980, стр. 1530-1533. Аналогичным образом, для вагинального, уретрального и ректального введения можно использовать гели и кремы.
Специалистам в данной области техники известны многочисленные наполнители для введения, и такие наполнители включают в себя, без ограничения перечисленным, составы с замедленным высвобождением лекарственного средства, липосомальные составы и полимерные матрицы.
Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей для использования по настоящему изобретению включают в себя соли неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и соли органических кислот, таких как, например, винная, уксусная, лимонная, яблочная, молочная, фумаровая, бензойная, гликолевая, янтарная, п-толуолсульфоновая и арилсульфоновая кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей для использования по настоящему изобретению включают в себя соли нетоксичных металлов, таких как натрий или калий, соли аммония и соли органических аминов, такие как соли триэтиламина. Множество соответствующих солей известны специалистам в данной области техники.
Терапевты или медицинские работники другого профиля могут выбрать соответствующую дозу и курс лечения на основе массы тела пациента, его возраста и физического состояния. В основном, дозу выбирают таким образом, чтобы поддерживать уровень соединений по изобретению в сыворотке крови в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мкг/см3, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мкг/см3. Для парентерального введения другой мерой предпочтительного количества является доза от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг/кг (в другом варианте от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг), более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг (от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 мг/кг). Для перорального введения другой мерой предпочтительного количества для введения является доза от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг/кг (от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг), более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг (от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 мг/кг). Для введения в форме суппозитория другой мерой предпочтительного количества для введения является доза от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 мг/кг.
Для определения ингибирующей активности в отношении транспорта глицина используют эукариотные клетки, предпочтительно клетки ОТ-6, полученные из фибробластов перепела. Указанные клетки трансфицируютдля экспрессии одного из четырех вариантов С1уТ-1 человека, а именно С1уТ-1а, С1уТ-1Ь, С1уТ-1с и С1уТ-1б человека или С1уТ-2 человека. Последовательности указанных переносчиков С1уТ-1
- 6 006636 описаны в статье К1т и соавт., Мо1ес. Рйагт., 1994, 45:608-617, за исключением Ν-концевого фрагмента С1уТ-1а. для которого последовательность определена просто сравнением с соответствующей последовательностью С1уТ-1 крысы. В настоящее время показано, что последовательность фрагмента, кодирующего Ν-концевой участок белка, соответствует определенной К1т и соавт. Последовательность С1уТ-1б описана в патенте США № 6008015, который полностью включен в данный контекст в качестве ссылки. Последовательность С1уТ-2 человека описана в патенте США № 5919653, который полностью включен в данный контекст в качестве ссылки. Подходящие векторы экспрессии наряду с прочими включают в себя рКс/СМУ (I пуЧгоцеп), Ζαρ Ехрге88 УесЮг (81та1адепе С1ошпд 8у81ет8, Ьа1о11а, СА, в данном контексте 81га1адепе, рВк/СМУ или рВк-КБУ (81та1адепе), В1иезсг1р1 II 8К +/- Рйадепиб УесЮгх (81га1адепе), ЬасЗ^йсй (81та1адепе), рМАМ и рМАМ пео (С1оп1есй). Подходящий экспрессионный вектор способен стимулировать экспрессию ДНК, кодирующую С1уТ, в подходящих клетках хозяина, предпочтительно клетках немлекопитающего, которые могут включать в себя эукариоты, грибы или прокариоты. Такие предпочтительные клетки хозяина включают клетки земноводных, птиц, грибов, насекомых и пресмыкающихся.
Примеры
Пример 1. 1-(4-Бромфенил)проп-1-ин-3-ол (промежуточное соединение В).
К раствору 4-бромиодбензола (10,0 г, 35,3 ммоль) в триэтиламине (Е13Ы, 100 мл) добавляют пропаргиловый спирт (2,7 мл, 2,57 г, 45,9 ммоль), Си1 (0,81 г, 4,24 ммоль) и Рб(РРй3)4 (1,63 г, 1,41 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи, а затем концентрируют. После очистки колоночной хроматографией (20-35% Е1ОАс/гексан) получают 1-(4-бромфенил)-1-пропин-3-ол В (6,58 г, 88%) в виде твердого вещества желтого/оранжевого цвета. '11 ЯМР (300 МГц, СПС13) 1,77 (ΐ, 1Н), 4,48 (б, 2Н), 7,29 (б, 2Н), 7,45 (б, 2Н).
Пример 2. ^)-1-(4-Бромфенил)-1-иодпроп-1-ен-3-ол (промежуточное соединение С).
Раствор 1-(4-бромфенил)-1-пропин-3-ола В (6,58 г, 31,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ, 66 мл) охлаждают на ледяной бане. Затем в течение 15 мин по каплям добавляют 65 мас./мас.% раствор Кеб-А1 в толуоле (РйМе, 18,7 мл, 19,4 г, 62,4 ммоль). Через 1 ч добавляют этилацетат (ЕЮАс, 3,0 мл, 2,75 г, 31,2 ммоль). Полученную реакционную смесь охлаждают на бане сухой лед/ацетон. По каплям добавляют раствор 12 (12,7 г, 49,9 ммоль) в безводном ТНЕ (66 мл). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию останавливают насыщенным №ь8О3 и реакционную смесь фильтруют через слой целита. Осадок тщательно промывают ЕЮАс. Фильтрат промывают водой и солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. После очистки колоночной хроматографией (20% ЕЮАс/гексан) получают ^)-1-(4-бромфенил)-1-иодпропен-3-ол С (8,82 г, 83%) в виде твердого вещества желтого цвета. 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) 1,82 (1, 1Н), 4,37 (коллапс бб, 2Н), 6,25 (ΐ, 1Н), 7,34 (б, 2Н), 7,44 (б, 2Н).
Пример 3. трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-иодпроп-1-ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Ό).
Раствор ^)-1-(4-бромфенил)-1-иодпропен-3-ола С (8,81 г, 26,0 ммоль) в СН2С12 (220 мл) охлаждают на бане сухой лед/ацетонитрил в атмосфере аргона. Добавляют РРй3 (10,9 г, 41,6 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (МВ8, 7,40 г, 41,6 ммоль). Через 1 ч реакцию останавливают насыщенным NаНСО3. Смесь промывают насыщенным NаНСО3 и солевым раствором, сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют. Остаток немедленно переносят в безводный ацетонитрил (МеСЫ, 104 мл). Добавляют гидрохлорид третбутилового эфира саркозина (5,20 г, 28,6 ммоль), К2СО3 (35,9 г, 260 ммоль) и К1 (21,6 г, 130 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, затем фильтруют и осадок промывают Е1ОАс. Фильтрат распределяют между Е1ОАс и водой. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. После очистки колоночной хроматографией (20% Е1ОАс/гексан) получают третбутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-иодпроп-1-ен-3-ил)саркозина Ό (9,63 г, 80% в расчете на две стадии) в виде масла светло-коричневого цвета. 'Н ЯМР (300 МГц, СПСР) 1,48 (8, 9Н), 2,46 (8, 3Н), 3,23 (8, 2Н), 3,43 (б, 2Н), 6,12 (1, 1Н), 7,34 (б, 2Н), 7,43 (б, 2Н).
Пример 4-1. трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Е(1)).
К раствору трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-иодпроп-1-ен-3-ил)саркозина Ό (29,86 г, 64,06 ммоль) в диметоксиэтане (300 мл) добавляют 3-тиофенбороновую кислоту (9,02 г, 70,47 ммоль), Рб(РРй3)4 (3,70 г, 3,20 ммоль) и 2М раствор Ыа2СО3 (300 мл). Полученную реакционную смесь нагревают при 90°С и интенсивном механическом перемешивании в течение 4,5 ч. Смесь охлаждают и распределяют между Е1ОАс и водой. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. После очистки колоночной хроматографией (2-5% ацетон/гексан) получают трет-бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Е(1) (27,06 г, 78%) в виде масла желтого цвета. '11 ЯМР (300 МГц, СПС13) 1,43 (8, 9Н), 2,36 (8, 3Н), 3,14 (8, 2Н), 3,28 (б, 2Н), 6,16 (8, 1Н), 6,86 (б, 1Н), 7,12-7,14 (т, 3Н), 7,32 (коллапс бб, 1Н), 7,41 (б, 2Н).
Пример 4-2. трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Е(и)).
трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Е(п) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-иодпроп-1-ен-3-ил)саркозина Ό и 2-тиофенбороновой кислоты, при этом получают 243 мг (52%) масла желтого цвета. 'Н ЯМР (300 МГц,
- 7 006636
СОС13) 1,43 (5, 9Н), 2,39 (5, 3Н), 3,16 (5, 2Н), 3,38 (й, 2Н), 6,16 (5, 1Н), 6,90 (й, 1Н), 7,04 (коллапс йй, 1Н), 7,19 (й, 2Н), 7,35 (й, 1Н), 7,42 (й, 2Н).
Пример 4-3. трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Е(ш)).
трет-Бутиловый эфир (2)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ίίί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира (2)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-иодпроп-1-ен-3ил)саркозина Ό и 3-метил-4-тиофенбороновой кислоты, при этом получают 574 мг (61%) масла желтого цвета. Ή ЯМР (300 МГц, СОСС) 1,42 (5, 9Н), 1,85 (5, 3Н), 2,33 (5, 3Н), 3,10-3,12 (т, 4Н), 6,35 (1, 1Н), 6,99 (й, 1Н), 7,03 (й, 1Н), 7,10 (й, 2Н), 7,38 (й, 2Н).
Пример 4-4. трет-Бутиловый эфир (2)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(3-метил-2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Е(гу)).
трет-Бутиловый эфир (2)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(3-метил-2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ίν) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира (2)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-иодпроп-1-ен-3ил)саркозина Ό и 3-метил-2-тиофенбороновой кислоты, при этом получают 436 мг (47%) масла желтого цвета. Ή ЯМР (300 МГц, СОСС) 1,43 (5, 9Н), 1,97 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 3,12 (5, 2Н), 3,16 (й, 2Н), 6,43 (1, 1Н), 6,90 (й, 1Н), 7,14 (й, 2Н), 7,26 (й, 1Н), 7,40 (й, 2Н).
Пример 4-5. трет-Бутиловый эфир (2)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Ε(ν)).
трет-Бутиловый эфир (2)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ν) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира (2)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-иодпроп-1-ен-3-ил) саркозина Ό и 2-толуилбороновой кислоты, при этом получают 379 мг (66%) масла желтого цвета.
Пример 5-1. трет-Бутиловый эфир (2)-Ы-(1-(4-(4-изопропилфенил)фенил-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3ил)саркозина (промежуточное производное Ε(ί)).
К раствору трет-бутилового эфира (2)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ί) (21,14 г, 50,05 ммоль) в диметоксиэтане (210 мл) добавляют 4-изопропилбензолбороновую кислоту (16,41 г, 100,1 ммоль), Рй(РРй3)4 (2,89 г, 2,50 ммоль) и 2М раствор Ыа2СО3 (210 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч при интенсивном перемешивании. Затем смесь охлаждают и распределяют между Е1ОАс и водой. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют. После очистки колоночной хроматографией (2-5% ацетон/гексан) с последующим вторым циклом хроматографии (2-20% Ε1ОΑс/гексан) получают трет-бутиловый эфир (Ζ)-Ν-(1(4-(4-изопропилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ί) (18,65 г, 81%) в виде масла желтого цвета. '11 ЯМР (300 МГц, С1)С1;) 1,29 (й, 6Н), 1,44 (5, 9Н), 2,39 (5, 3Н), 2,95 (йер1, 1Н), 3,16 (5, 2Н), 3,30 (й, 2Н), 6,26 (1, 1Н), 6,93 (й, 1Н), 7,18 (й, 1Н), 7,26-7,35 (т, 5Н), 7,50-7,54 (т, 4Н).
Пример 5-2. трет-Бутиловый эфир (Ζ)-Ν-( 1-(4-(3 -тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Е(й)).
трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ίί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-
3-ил)саркозина Ε(ί) и 3-тиофенбороновой кислоты, при этом получают 1,00 г (50%) масла желтого цвета.
Пример 5-3. трет-Бутиловый эфир (Ζ)-Ν-( 1-(4-(2 -тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Ε(ίίί)).
трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(2-тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ίίί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-
3-ил)саркозина Ε(ί) и 2-тиофенбороновой кислоты, при этом получают 300 мг (64%) масла желтого цвета.
Пример 5-4. трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(2-фурил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Ε(ίν)).
трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(2-фурил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ίν) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен3-ил)саркозина Ε(ί) и 2-фуранбороновой кислоты, при этом получают 216 мг (82%) масла желтого цвета. ' Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) 1,44 (5, 9Н), 2,38 (5, 3Н), 3,16 (5, 2Н), 3,30 (й, 2Н), 6,23 (1, 1Н), 6,48 (й, 1Н), 6,64 (й, 1Н), 6,90 (й, 1Н), 7,16 (й, 1Н), 7,26-7,35 (т, 3Н), 7,46 (5, 1Н), 7,58 (й, 2Н).
Пример 5-5. трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-метоксифенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил) саркозина (промежуточное производное Ε(ν)).
трет-Бутиловый эфир (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(3-метоксифенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ν) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(3тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ί) и 3-метоксифенилбороновой кислоты, при этом получают 241 мг (99%) масла желтого цвета. Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) 1,44 (5, 9Н), 2,39 (5, 3Н), 3,17 (5, 2Н), 3,30 (й, 2Н), 3,86 (5, 3Н), 6,26 (1, 1Н), 6,88-6,93 (т, 2Н), 7,12 (5, 1Н), 7,18-7,19 (т, 2Н), 7,33-7,38 (т, 4Н), 7,52 (й, 2Н).
Пример 5-6. трет-Бутиловый эфир (Ζ)-Ν-(1 -(4-(3-метилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил) саркозина (промежуточное производное Ε(νί)).
трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-метилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(νί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(3-тиенил)проп-1ен-3-ил)саркозина Ε(ί) и 3-метилфенилбороновой кислоты, при этом получают 150 мг (64%) масла блед
- 8 006636 но-желтого цвета. '11 ЯМР (300 МГц, СПС13) 1,45 (8, 9Н), 2,40 (8, 3Н), 2,42 (8, 3Н), 3,17 (8, 2Н), 3,32 (б, 2Н), 6,26 (ΐ, 1Н), 6,94 (б, 1Н), 7,15-7,19 (т, 3Н), 7,30-7,41 (т, 5Н), 7,52 (б, 2Н).
Пример 5-7. трет-Бутиловый эфир (2)-М-(1-(4-(3-(трифторметокси)фенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-
1-ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Ρ(νίί)).
трет-Бутиловый эфир (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(3 -(трифторметокси)фенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил) саркозина Ρ(νίί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ί) и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, при этом получают 127 мг (51%) масла желтого цвета.
Пример 5-8. трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-цианофенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил) саркозина (промежуточное производное Γ(νίίί)).
трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-цианофенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(νίίί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-№(1-(4-бромфенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3ил)саркозина Ε(ί) и 3-цианофенилбороновой кислоты, при этом получают 57 мг (77%) масла желтого цвета.
Пример 5-9. трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Γ(ίχ)).
трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(ίχ) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(2-тиенил)проп-1-ен3-ил)саркозина Ε(ίί) и 3-тиофенбороновой кислоты, при этом получают 152 мг (76%) масла желтого цвета. '11 ЯМР (300 МГц, СПС13) 1,44 (8, 9Н), 2,40 (8, 3Н), 3,18 (8, 2Н), 3,41 (б, 2Н), 6,24 (ΐ, 1Н), 6,94 (б, 1Н), 7,06 (бб, 1Н), 7,35-7,39 (т, 4Н), 7,46 (б, 1Н), 7,54 (б, 2Н).
Пример 5-10. трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3ил)саркозина (промежуточное производное Γ(χ)).
трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(χ) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-№(1-(4-бромфенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-
1-ен-3-ил)саркозина Ε(ίίί) и 3-тиофенбороновой кислоты, при этом получают 222 мг (64%) масла желтого цвета.
Пример 5-11. трет-Бутиловый эфир (Ζ)-Ν-( 1-(4-(3-(трифторметил)фенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Γ(χί)).
трет-Бутиловый эфир (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(3 -(трифторметил)фенил)фенил)-1-(4-метил-3 -тиенил)проп-1-ен-
3-ил)саркозина Γ(χί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ίίί) и 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, при этом получают 260 мг (54%) масла светло-желтого цвета.
Пример 5-12. трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-метоксифенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-
1- ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Γ(χίί)).
трет-Бутиловый эфир (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(3 -метоксифенил)фенил)-1-(4-метил-3 -тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(χίί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(4метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ίίί) и 3-метоксифенилбороновой кислоты, при этом получают 193 мг (69%) масла желтого цвета.
Пример 5-13. трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-метилфенил)фенил)-1-(3-метил-2-тиенил)проп-1ен-3-ил)саркозина (промежуточное производное Γ(χίίί)).
трет-Бутиловый эфир (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(3 -метилфенил)фенил)-1-(3-метил-2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(χίίί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-бромфенил)-1-(3-метил-
2- тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Ε(ίν) и 3-метилфенилбороновой кислоты, при этом получают 176 мг (73%) масла желтого цвета. '11 ЯМР (300 МГц, СПС13) 1,44 (8, 9Н), 2,02 (8, 3Н), 2,37 (8, 3Н), 2,41 (8, 3Н), 3,14 (8, 2Н), 3,19 (б, 2Н), 6,50 (ΐ, 1Н), 6,92 (б, 1Н), 7,16 (б, 1Н), 7,26-7,39 (т, 6Н), 7,50 (б, 2Н).
Пример 5-14. трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил) саркозина (промежуточное производное Γ(χίν)).
трет-Бутиловый эфир ^)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(χίν) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Н-(1-(4-бромфенил)-1-(2-метилфенил)проп1-ен-3-ил)саркозина Ε(ν) и 3-тиофенбороновой кислоты, при этом получают 62 мг (48%) масла желтого цвета.
Пример 6-1. ^)-Ы-(1-(4-(4-Изопропилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина (С(1)). трет-Бутиловый эфир (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(4-изопропилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(ί) (18,62 г, 40,3 ммоль) растворяют в 96%-ном растворе муравьиной кислоты (200 мл). Раствор нагревают при 40°С в течение ночи, а затем концентрируют. Остаток дважды упаривают в смеси с СН2С12. При очистке колоночной хроматографией (2-15% МеОН/СН2С12) получают твердое вещество бледножелтого цвета. При растирании полученного вещества с метанолом (МеОН) получают чистый (Ζ)-Ν-(1(4-(4-изопропилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин Ο(ί) (11,38 г, 70%) в виде твердого вещества белого цвета. 'Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4) 1,23 (б, 6Н), 2,47 (8, 3Н), 2,92 (Пер1, 1Н), 3,26 (8, 2Н), 3,50 (б, 2Н), 6,22 (ΐ, 1Н), 6,94 (б, 1Н), 7,32 (б, 4Н), 7,46 (б, 1Н), 7,57-7,65 (т, 5Н).
Пример 6-2. ^)-Ы-(1-(4-(3-Тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (Ο(ίί)).
^)-Ы-(1-(4-(3-Тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин С(п) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Г(и), при этом получают 486 мг (61%) порошка белого цвета.
- 9 006636
Пример 6-3. ^)-Н-(1-(4-(2-Тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (6(ίίί)).
^)-Н-(1-(4-(2-Тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин Ο(ίίί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира (Ζ)-N-(1-(4-(2-тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)ирои-1-ен-3-ил)саркозина Γ(ίίί), при этом получают 145 мг (53%) порошка белого цвета.
Пример 6-4. ^)-Н-(1-(4-(2-Фурил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (6(ίν)).
^)-Н-(1-(4-(2-Фурил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин Ο(ίν) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Н-(1-(4-(2-фурил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(ίν), при этом получают 158 мг (97%) бесцветного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4) 2,74 (8, 3Н), 3,63 (8, 2Н), 3,88 (б, 2Н), 6,31 (ΐ, 1Н), 6,42 (8, 1Н), 6,58 (б, 1Н), 6,80 (б, 1Н), 7,10 (8, 1Н), 7,25 (б, 2Н), 7,31 (коллапс бб, 1Н), 7,41 (8, 1Н), 7,52 (б, 2Н).
Пример 6-5. ^)-Н-(1-(4-(3-Метоксифенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (6(ν)).
^)-Н-(1-(4-(3-Метоксифенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин 6(ν) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Н-(1-(4-(3-метоксифенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен3-ил)саркозина Γ(ν), при этом получают 156 мг (74%) пены грязно-белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4) 2,76 (8, 3Н), 3,56 (8, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 3,91 (б, 2Н), 6,36 (ΐ, 1Н), 6,82-6,88 (т, 2Н), 7,06-7,11 (т, 3Н), 7,26-7,32 (т, 4Н), 7,46 (б, 2Н).
Пример 6-6. ^)-М-(1-(4-(3-Метилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (Ο(νί)).
^)-М-(1-(4-(3-Метилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин Ο(νί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Н-(1-(4-(3-метилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3ил)саркозина Γ(νί), при этом получают 127 мг (100%) бесцветного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4) 2,38 (8, 3Н), 2,76 (8, 3Н), 3,56 (8, 2Н), 3,90 (б, 2Н), 6,36 (ΐ, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 7,10-7,15 (т, 2Н), 7,24-7,33 (т, 6Н), 7,46 (б, 2Н).
Пример 6-7. ^)-Н-(1-(4-(3-(Трифторметокси)фенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (Ο(νίί)).
(Ζ)-Ν-( 1 -(4-(3-(Трифторметокси)фенил)фенил)- 1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин Ο(νίί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-№(1-(4-(3-(трифторметокси)фенил)фенил)-1-(3тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(νίί), при этом получают 80 мг (78%) порошка белого цвета.
Пример 6-8. ^)-№(1-(4-(3-Цианофенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (Ο(νίίί)).
^)-№(1-(4-(3-Цианофенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин Ο(νίίί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира (Ζ)-Ν-( 1-(4-(3 -цианофенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3ил)саркозина Γ(νίίί), при этом получают 48 мг (84%) порошка белого цвета.
Пример 6-9. ^)-№(1-(4-(3-Тиенил)фенил)-1-(2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (Ο(ίχ)).
^)-№(1-(4-(3-Тиенил)фенил)-1-(2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин С(1х) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира (Ζ)-Ν-(1 -(4-(3 -тиенил)фенил)-1-(2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(ίχ), при этом получают 108 мг (59%) порошка белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) 2,73 (8, 3Н), 3,44 (8, 2Н), 3,88 (б, 2Н), 6,14 (ΐ, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 7,04 (бб, 1Н), 7,26-7,34 (т, 4Н), 7,38-7,41 (т, 2Н), 7,48 (б, 2Н).
Пример 6-10. ^)-№(1-(4-(3-Тиенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (6(χ)). ^)-№(1-(4-(3-Тиенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин С(х) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Н-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1ен-3-ил)саркозина Γ(χ), при этом получают 157 мг (82%) порошка белого цвета.
Пример 6-11. (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(3 -(Трифторметил)фенил)фенил)-1-(4-метил-3 -тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (Ο(χί)).
(Ζ)-Ν-(1 -(4-(3-(Трифторметил)фенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин Ο(χί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира ^)-Н-(1-(4-(3-(трифгорметил)фенил)фенил)-1(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(χί), при этом получают 99 мг (73%) порошка белого цвета.
Пример 6-12. ^)-Н-(1-(4-(3-Метоксифенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (Ο(χίί)).
(Ζ)-Ν-( 1 -(4-(3-Метоксифенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин 6(хп) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира (Ζ)-Ν-( 1-(4-(3 -метоксифенил)фенил)-1-(4-метил-3тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(χίί), при этом получают 152 мг (69%) порошка белого цвета.
Пример 6-13. ^)-Н-(1-(4-(3-Метилфенил)фенил)-1-(3-метил-2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (Ο(χίίί)).
(Ζ)-Ν-( 1 -(4-(3-Метилфенил)фенил)-1-(3 -метил-2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин Ο(χίίί) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира (Ζ)-Ν-( 1-(4-(3 -метилфенил)фенил)-1-(3-метил-2тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина Γ(χίίί), при этом получают 129 мг (99%) порошка белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4) 1,97 (8, 3Н), 2,38 (8, 3Н), 2,80 (8, 3Н), 3,58 (8, 2Н), 3,81 (б, 2Н), 6,65 (ΐ, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 7,15 (коллапс бб, 1Н), 7,26-7,38 (т, 6Н), 7,48 (б, 2Н).
Пример 6-14. ^)-Н-(1-(4-(3-Тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин (Ο(χίν)).
^)-Н-(1-(4-(3-Тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин Ο(χίν) получают аналогичным способом из трет-бутилового эфира (Ζ)-Ν-( 1-(4-(3 -тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3ил)саркозина Γ(χίν), при этом получают 37 мг (61%) порошка белого цвета.
Пример 7. Анализ транспорта, опосредованного 61уТ-1.
В этом примере описан метод определения поглощения глицина трансфицированными культуральными клетками.
- 10 006636
Клетки, устойчиво трансфицированные 61уТ-1с (см. статью К1т и соавт., Мо1еси1аг Рйагтасо1оду, 1994, 45:608-617), дважды промывают буферным раствором НЕРЕБ, содержащим хлористый натрий (БХН). Затем клетки инкубируют в течение 10 мин при 37°С в следующих условиях: а) в отсутствие потенциального конкурирующего лиганда, б) в присутствии 10 мМ нерадиоактивного глицина или в) при определенной концентрации исследуемого лекарственного средства. Диапазон концентраций исследуемого лекарственного средства используют для получения данных, которые используют для расчета концентрации, при которой наблюдается 50% ингибирование (например, величины 1С5о, которая равна концентрации лекарственного средства, ингибирующего поглощение глицина на 50%). Затем добавляют раствор, содержащий [3Н]глицин в конечной концентрации 50 нМ (17,5 Ки/ммол). Клетки инкубируют при легком встряхивании в течение еще 30 мин при 37°С, после чего реакционную смесь отбирают и клетки промывают 3 раза ледяным БХН. Клетки лизируют сцинтиляционным раствором и уравновешивают. Радиоактивность клеток измеряют на сцинтилляционном счетчике. Данные сравнивают с результатами, полученными при инкубировании тех же клеток в присутствии или в отсутствие исследуемого лекарственного средства в зависимости от типа проводимого анализа.
Соединения по настоящему изобретению проявляют активность ингибиторов С1уТ-1.
Пример 8. Анализ взаимодействия с участком связывания глицина, ассоциированным с рецепторами ΝΜΌΑ.
В этом примере описан метод анализа взаимодействия соединений с участком связывания в составе рецептора ΝΜΌΑ. В этом анализе для связывания с гиппокампальной тканью крысы используют известный агент, связывающийся с участком, специфичным к ΝΜΌΑ глицину (меченный тритием МОЬ 105519 производства фирмы Атегкйат). Затем добавляют исследуемое соединение, при этом происходит замещение горячего лиганда. При связывании исследуемого соединения происходит замещение горячего лиганда и в результате наблюдается снижение радиоактивности, которое можно измерить. В основном, соединения исследуют в двух концентрациях, и если наблюдается ингибирование, то соединения исследуют повторно при нескольких концентрациях, получают дозозависимую кривую, которую используют для определения величины 1С50.
Для анализа исследуемые соединения разбавляют 50 мМ трис-ацетатным буферным раствором. Аликвотные части мембранных фракций из гиппокампальной ткани крысы, используемых для анализа, промывают 2 раза холодным 10 мМ трис-ацетатным буферным раствором и центрифугируют на ультрацентрифуге при 20000 об./мин в течение 15 мин, причем перед каждой промывкой фракцию гомогенизируют. Полученные осадки ресуспендируют в 50 мМ трис-ацетатном буферном растворе и получают мембранные фракции в концентрации, необходимой для анализа. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1 мМ глицина. Суммарное связывание определяют в присутствии только трис-ацетатного буферного раствора.
Реакционную смесь готовят смешиванием 75 мкл гомогенизированной гиппокампальной мембранной фракции с [3Н]МОЬ 105519 до конечной концентрации 5 нМ и с глицином или исследуемым соединением в виде раствора в трис-ацетатном буферном растворе. Реакционную смесь встряхивают в процессе инкубирования при комнатной температуре в течение 30 мин. Клетки из планшет собирают на специальных фильтрах 6БС с использованием прибора для сбора клеток 48\с Вгапйе11 Нагуек1ег. Фильтры 6БС предварительно обрабатывают 0,5% раствором БСА в дистиллированной воде, по крайней мере, в течение 30 мин для снижения неспецифического связывания горячего лиганда на фильтре. Лунки планшета промывают 4-5 объемами холодного 50 мМ трис-ацетатного буферного раствора. Затем фильтры помещают в сцинтилляционные флаконы, в которые добавляют по 2 мл сцинцилляционной жидкости. Флаконы выдерживают в течение ночи и радиоактивность измеряют на β-счетчике Весктап. Полученные данные анализируют с использованием программного обеспечения Рпкт.
Соединения по настоящему изобретению не взаимодействуют с участками связывания глицина, ассоциированными с ΝΜΌΑ-рецептором.
Пример 9. Анализ связывания с рецептором глицина.
В этом примере описан метод анализа конкурентной реакции соединений с рецептором глицина. В этом анализе для связывания с тканью спинного мозга крысы используют известный агент, связывающийся с рецептором глицина, [3Н]стрихнин. Затем добавляют исследуемое соединение, при этом происходит замещение горячего лиганда. При связывании исследуемого соединения происходит замещение горячего лиганда, и в результате наблюдается снижение радиоактивности, которое можно измерить. В основном, соединения исследуют в двух концентрациях, и если наблюдается ингибирование, то соединения исследуют повторно при нескольких концентрациях, получают дозозависимую кривую, которую используют для определения величины 1С50.
Для анализа исследуемые соединения разбавляют калийфосфатным буферным раствором. Аликвотные части мембранных фракций из спинного мозга крысы, используемые для анализа, промывают двумя порциями холодного фосфатного буферного раствора, причем перед каждой промывкой фракции центрифугируют на микроцентрифуге при 4°С при 14000 об./мин. Полученные осадки ресуспендируют в объеме фосфатного буферного раствора и получают соответствующие концентрации, необходимые для
- 11 006636 анализа. Неспецифическое и суммарное связывание определяют в присутствии только глицина в конечной концентрации 10 мМ и только фосфатного буферного раствора соответственно.
Реакционную смесь готовят смешиванием 150 мкл мембранной фракции из спинного мозга крысы с [3Н] стрихнином в конечной концентрации 7 нМ и с глицином или исследуемым соединением. Реакционную смесь встряхивают в процессе инкубирования на ледяной бане в течение 2 ч. Клетки из планшет собирают на специальных фильтрах ОРС с использованием прибора для сбора клеток 48\г ВгаийеН Натуейет. Фильтры ОРС предварительно обрабатывают 0,5% раствором БСА в дистиллированной воде, по крайней мере, в течение 30 мин для снижения неспецифического связывания. Лунки планшета промывают 4-5 объемами холодного фосфатного буферного раствора. Затем фильтры помещают в сцинтилляционные флаконы, в которые добавляют по 2 мл сцинцилляционной жидкости. Флаконы выдерживают в течение ночи и радиоактивность измеряют на β-счетчике Весктап. Полученные данные анализируют с использованием программного обеспечения Ргщт.
Соединения по настоящему изобретению не проявляют значительного связывания с рецептором глицина. Пример 10. Метод исследования токсичности у мышей.
В этом примере описан метод исследования хронической токсичности ингибиторов О1уТ-1 с использованием перорального введения соединений в течение 5 дней. Соединения вводят перорально (ПО) самцам мышей СО-1 в течение 5 дней в дозе 40 мг/кг/сут. Для всех исследованных соединений каждый день регистрируют поведенческие признаки (клинические симптомы) и массу тела. Самцов мышей СО-1 получают на фирме Сйат1е8 Ктует ЬаЬк (Кшдйоп, ΝΥ). Масса тела мышей после доставки составляет 2025 г. За 5 дней до испытаний животных акклиматизируют в виварии с контролируемыми температурой/влажностью (22,2°±2,2°С/50%±5%) и полным 12-часовым циклом день-ночь (с включением света в 7.00 ч). В процессе акклиматизации и испытаний все животные получают корм (Ршгпа ЬаЬФе!® Ройеп! сйоте #5001) и воду (фирмы Ей/аЬе11ио\уп Аа1ег Сотрапу) по желанию. За день до испытаний животных произвольно распределяют в группы. Все выбранные для испытаний особи весят по крайней мере 20 г и находятся в хорошем состоянии. Каждое животное получает дозу 1 раз в день в течение 5 суток. После введения дозы в течение 5 суток животные оставались на своих местах для реабилитации в течение 3 суток.
Исходный раствор каждого исследуемого соединения готовят свежим непосредственно в день начала испытаний. Аликвотные части указанного раствора разбавляют до необходимой концентрации для ежедневного введения. Исходные растворы хранят в холодильнике до использования. Каждое соединение растворяют в небольшом количестве дистиллированной воды. Для увеличения растворимости каждого исследуемого агента можно добавить эквивалентное количество гидроксида натрия (2 н. раствор). Затем добавляют количество носителя, необходимое до конечного объема. Конечные объемы доводят до соответствующей величины процентного содержания свободного основания, если оно присутствует. В качестве носителя в данном эксперименте используют гидроксипропил-в-циклодекстрин (ГПЦД) фирмы Асгок, партия 011849601, который растворяют в дистиллированной воде до концентрации 10 мас./об.%. рН доводят с использованием гидроксида натрия (2 н.) до величины, равной рН исследуемых агентов (обычно между 8 и 10).
Все полученные соединения исследуют в виде прозрачного раствора или в виде слегка опалесцирующей суспензии. Суспензии смешивают непосредственно перед использованием.
Всем животным вводят либо исследуемое соединение, либо носитель ПО с помощью желудочного зонда с иглами размером 21 в количестве 10,0 мл/кг. Для определения суточных доз используют массу тела животного, которых взвешивают каждый день.
Все исследуемые соединения взвешивают на аналитических весах Иепуег 1п81титеп18, модель # А250. Животных взвешивают на портативных весах Тор 1оайшд Ойаик, модель # Ь82000.
Поведение животных (клинические симптомы) оценивают непосредственно после введения исследуемых агентов, а затем через 4 и 24 ч. У животных выявляют 27 отдельных клинических сипмтомов.
Активность Описывают аномально повышенную или пониженную активность животноАтаксия
Каталепсия
Хроматурия Хромодакриорея Состояние стула Судороги го
Неуверенная походка, неспособность координировать произвольные движения мышц
Состояние, характеризующееся воскообразным окоченением в конечностях, которым можно придать различные положения, сохраняющиеся в течение времени, отсутствие ответной реакции на стимул, слабый пульс и редкое дыхание, бледная кожа
Красноватые выделения в моче
Красноватые выделения из глаз
Мягкий и водянистый, твердый и малого размера
Клонические: генерализованный скачкообразный тонус и расслабление скелетных мышц
Тонические: генерализованный устойчивый тонус мышц, часто сопровождается выпрямлением задней и/или передней конечности
- 12 006636
Цианоз Смертельный исход Энофтальм Носовое кровотечение Экзофтальм Вялость Искаженная поза Повышенная чувствительность к касанию Лакримация (обоих глаз) Боковое лежачее положение Потеря установочного рефлекса (неспособность выпрямиться) Миоз Мидриаз Пальпебральный птоз Пилоэрекция Хрипы (мокрые или сухие) Дыхание (ТЕ) Окоченение Синеватый цвет внешних тканей (уши, пальцы, хвост) Выявляют случаи естественной смерти или эвтаназии Аномальная ретракция глаза в глазнице Красноватые выделения из носа Аномальное выпячивание глаз Отсутствие тонуса в скелетных мышцах Животные пытаются двигаться высоко над полом Животные повизгивают или проявляют чрезвычайно высокую активность при обработке Секреция из глаз и слезотечение Животное находится в самопроизвольном лежачем положении Если животное положить в лежачее положение, оно остается в этом положении Сильное сужение зрачков глаз Сильное расширение зрачков глаз Относится к опущению верхних век обоих глаз Шерсть встает дыбом на затылке и спине Мокрые (слизистые): наблюдается клокочущий звук во время дыхания Сухие: наблюдается резкий или свистящий звук при дыхании Необычное увеличение или уменьшение активности дыхания Воскообразное: конечности остаются в положении, которое им придали Типа свинцовая труба: мышечная ригидность, неустранимое окоченение конечностей
Слюнотечение (повышенное) Торможение Стереотипия Дрожание Образование слюны и избыточное выделение слюны Замедленная реакция животного на прикосновение или при обработке Непрерывное повторение определенных бессмысленных движений Мелкоразмашистое: непрерывное быстрое дрожание тела и/или конечностей Крупноразмашистое: быстрое дрожание тела и/или конечностей, которое в течение времени то увеличивается, то уменьшается
Любое животное, у которого 1) в течение 2 последовательных дней испытаний наблюдается потеря в массе тела на 75% по сравнению со средней массой тела животных в контрольной группе или 2) наблюдаются начальные признаки агонии, например животное не может есть и пить нормальным образом, забивали до проведения заключительного этапа испытаний.
Данные токсичности, определенные указанным выше методом анализа для соединений Ο(ί)-Ο(χίν) включительно, приведены в табл. 1-14. За животными наблюдают непосредственно после введения и снова через 4 и 24 ч. Полученные результаты регистрируют с использованием следующего цифрового кода:
- нормальное состояние,
- активность (повыш./пониж.),
- торможение/летаргия,
- пилоэрекция,
- стереотипия,
- мягкий стул,
- хромодакриорея,
- носовое кровотечение,
- цианоз,
- вялость,
- дыхание,
- искаженная поза,
- энофтальм,
- экзофтальм,
- пальпебральный птоз,
- потеря установочного рефлекса,
- хроматурия,
- слюнотечение,
- лакримация,
- миоз,
- мидриаз,
- 13 006636
- окоченение,
- атаксия,
- дрожание,
- судороги,
- каталепсия,
- боковое лежачее положение,
- смертельный исход
Таблица 1
Соединение Ο(ίίί)
Таблица 2
Соединение Ο(νίίί)
- 14 006636
Таблица 3
Соединение Ο(χίν)
4 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
24 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
Таблица 4
Соединение Ο(ίχ)
4 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
24 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
- 15 006636
Таблица 5
Соединение 6(ίί)
Н - бодающее движение головы + - вызванные прикосновением
Таблица 6
Соединение 6(х)
- 16 006636
Таблица 7
Соединение Θ(χίί)
4 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
24 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 -
2 40 0 0 0 0 -
3 40 0 0 0 0 -
Таблица 8
Соединение 6(χί)
4 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
24 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 -
2 40 0 0 0 0 -
3 40 0 0 0 0 -
- 17 006636
Таблица 9
Соединение Ο(χίίί)
4 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
24 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 -
2 40 0 0 0 0 -
3 40 0 0 0 0 -
Таблица 10
Соединение Ο(ί)
4 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
24 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
- 18 006636
Таблица 11
Соединение 6(ν)
4 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
24 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
Таблица 12
Соединение Ο(νί)
4 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
24 ч
Дни
Жив. Доза 1 2 3 4 5
Νο (мг/кг)
1 40 0 0 0 0 0
2 40 0 0 0 0 0
3 40 0 0 0 0 0
- 19 006636
Таблица 13
Соединение Ο(νίί)
Таблица 14
Соединение Ο(ίν)
Н - бодающее движение головы
- 20 006636
Сравнение результатов показало, что соединения общей формулы I являются менее токсичными, чем другие ингибиторы О1уТ-1 с аналогичной активностью. Например, как показано в табл. 15, 16, 17 и 18, соединения Н, I, I и К, представленные ниже, характеризуются более высокой токсичностью по сравнению с соединениями по настоящему изобретению.
Таблица 15
Соединение Н*
Дни
Животное Νο Доза (мг/кг) 1 2 3 4 5
1 40 0 0 0 1,22,8, 14,10,2 1,2
2 40 0 1,22,10,2 1,26,15,3, 10,2 0 1,2
3 40 1,3, 14,2 1,22,14,2 1,22,9, 10,2 1,9,26, 15,14,10,2 1,2
* - В данном эксперименте наблюдения проводят только 1 раз в сутки.
- 21 006636
Таблица 16
Соединение I
Таблица 17
Соединение 1
4 ч
Дни
Жив. Νο Доза (мг/кг) 1 2 3 4 5
1 10 0 0 0 0 0
2 10 0 0 0 0 0
3 10 0 0 0 0 0
24 ч
Дни
Жив. Νο Доза (мг/кг) 1 2 3 4 5
1 25 0 1,2 1,9,18,26,15,14,10,2* - -
2 25 0 0 1,6,9,18,26,15,14, 10,2*
3 25 0 2 1,9,18,26,15,14, 10,2,23*
- 22 006636
Таблица 18
Соединение К
4 ч
Дни
Жив. Νο Доза (мг/кг) 1 2 3 4 5
1 40 1 - - - -
2 40 0 - - - -
3 40 0 1,22,24,15,2 - - -
24 ч
Дни
Жив. Νο Доза (мг/кг) 1 2 3 4 5
1 40 1,22,18,26, 15,14,10,23, 27*
2 40 1,26,15,14, 10,27* - - - -
3 40 1,26 1,22,24,15, 14,10,23,27*
* Животных забивают при выявлении признаков агонии.

Claims (63)

1. Замещенные амины общей формулы I где Аг1 означает тиофеновую группу, выбранную из остатков 2- или 3-тиофена, необязательно содержащую один заместитель, выбранный из метила или этила, и
Аг2 выбран из группы, содержащей тиофен, фуран и замещенный фенил, причем заместитель фенильной группы выбран из ряда Сц6алкил, галоген, Сц6галогеналкил, Сц6алкокси, Сц6галогеналкокси, циано;
и его соли, сольваты и гидраты, или Аг1 означает 2-метилфенил, а Аг2 означает 3-тиенил.
2. Соединение по п.1, где Аг1 означает 2-тиофен.
3. Соединение по п.1, где Аг1 означает 2-(3-метилтиофен).
4. Соединение по п.1, где Аг1 означает 3-тиофен.
5. Соединение по п.1, где Аг1 означает 3-(4-метилтиофен).
6. Соединение по п.1, где Аг2 означает замещенный фенил, в котором заместитель выбран из ряда СЕ3, Ме, ΐΡτ, МеО, СЫ и СЕ3О.
7. Соединение по п.1, где Аг2 означает фуран.
8. Соединение по п.1, где Аг2 означает тиофен.
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, содержащей (7)-Ы-(1-(4-(4-изопропилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин, (7)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин, (7)-Ы-(1-(4-(2-тиенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин, (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(2-фурил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин, (7)-Ы-(1-(4-(3-метоксифенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин, ^)-Ы-(1-(4-(3-метилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин, ^)-Ы-(1-(4-(3-(трифторметокси)фенил)фенил)- 1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин, ^)-Ы-(1-(4-(3-цианофенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин, ^)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин, ^)-Ы-(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин,
- 23 006636
^)-№(1-(4-(3-трифторметил)фенил)фенил)-1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил )саркозин, (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(3-метоксифенил)фенил)- 1-(4-метил-3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин и ^)-№(1-(4-(3-метилфенил)фенил)-1-(3-метил-2-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин.
10. Соединение по п.9, представляющее собой ^)-№(1-(4-(2-фурил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин.
11. Соединение по п.9, представляющее собой (Ζ)-Ν-( 1 -(4-(4-изопропилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин.
12. Соединение ^)-№(1-(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин.
13. Композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п.1 и носитель.
14. Композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п.10 и носитель.
15. Композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п.11 и носитель.
16. Композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п.12 и носитель.
17. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.10 и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.11 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.12 и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Способ лечения пациента в патологическом состоянии, при котором назначают ингибиторы транспорта глицина, отличающийся тем, что пациенту вводят фармацевтическую композицию по п.17.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что патологическим состоянием является шизофрения.
23. Способ по п.21, отличающийся тем, что патологическим состоянием является дисфункция познавательных способностей.
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что патологическим состоянием является болезнь Альцгеймера.
25. Способ лечения пациента в патологическом состоянии, при котором назначают ингибиторы транспорта глицина, отличающийся тем, что пациенту вводят фармацевтическую композицию по п.18.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что патологическим состоянием является шизофрения.
27. Способ по п.25, отличающийся тем, что патологическим состоянием является дисфункция познавательных способностей.
28. Способ по п.25, отличающийся тем, что патологическим состоянием является болезнь Альцгеймера.
29. Способ лечения пациента в патологическом состоянии, при котором назначают ингибиторы транспорта глицина, отличающийся тем, что пациенту вводят фармацевтическую композицию по п.19.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что патологическим состоянием является шизофрения.
31. Способ по п.29, отличающийся тем, что патологическим состоянием является дисфункция познавательных способностей.
32. Способ по п.29, отличающийся тем, что патологическим состоянием является болезнь Альцгеймера.
33. Способ лечения пациента в патологическом состоянии, при котором назначают ингибиторы транспорта глицина, отличающийся тем, что пациенту вводят фармацевтическую композицию по п.20.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что патологическим состоянием является шизофрения.
35. Способ по п.33, отличающийся тем, что патологическим состоянием является дисфункция познавательных способностей.
36. Способ по п.33, отличающийся тем, что патологическим состоянием является болезнь Альцгеймера.
37. Применение замещенных аминов общей формулы I где Аг1 означает группу тиенила, необязательно содержащую один заместитель, выбранный из метила или этила, и
Аг2 выбран из группы, содержащей тиенил, фурил и замещенный фенил, где заместители фенильной группы выбраны из ряда С1-6алкил, галоген, С1-6галогеналкил, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси, циано, в качестве ингибитора транспорта глицина для лечения пациента в патологическом состоянии, при котором требуется назначение ингибиторов транспорта глицина.
- 24 006636
38. Применение по п.37 для лечения пациента в патологическом состоянии при заболеваниях, выбранных из следующей группы: шизофрения, дисфункция познавательных способностей, деменция, в частности болезнь Альцгеймера, нарушение функции внимания, депрессия, аутизм, нарушение Ретта, детская дезинтеграция, нарушение Аспергера и атипичный аутизм.
39. Применение по п.38, в котором патологическим состоянием является шизофрения.
40. Применение по п.38, где замещенный амин представлен (7)-Х-(1-(4-(2-фурил)фенил)-1-(3тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозином.
41. Применение по п.39, где замещенный амин представлен (7)-Ы-(1-(4-(4-изопропилфенил)фенил)1-(3 -тиенил)проп-1 -ен-3-ил)саркозином.
42. Применение (7)-Ы-(1-(4-(3-тиеиил)фенил)-1-(2-метилфеиил)проп-1-еи-3-ил)саркозина в качестве ингибитора транспорта глицина для лечения пациента в патологическом состоянии, при котором требуется назначение ингибиторов транспорта глицина.
43. Применение замещенных аминов общей формулы I где Аг1 означает группу тиенила, необязательно содержащую один заместитель, выбранный из метила или этила, и
Аг2 выбран из группы, содержащей тиенил, фурил и замещенный фенил, причем заместители фенильной группы выбраны из ряда С1-6алкил, галоген, С1-6галогеналкил, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси и циано, в качестве лекарственного средства для лечения пациента в патологическом состоянии, которое требует назначения ингибитора транспорта глицина.
44. Применение по п.43 для лечения пациента в патологическом состоянии при заболеваниях, выбранных из следующей группы: шизофрения, дисфункция познавательных способностей, деменция (включая болезнь Альцгеймера), нарушение функции внимания, депрессия, аутизм, нарушение Ретта, детская дезинтеграция, нарушение Аспергера и атипичный аутизм.
45. Применение по п.44, в котором патологическим состоянием является шизофрения.
46. Применение по п.45, где замещенный амин представлен (7)-Ы-(1-(4-(2-фурил)фенил)-1-(3тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозином.
47. Применение по п.45, где замещенный амин представлен (7)-Ы-(1-(4-(4-изопропилфенил)фенил)1-(3 -тиенил)проп-1 -ен-3-ил)саркозином.
48. Применение по п.43, где замещенный амин представлен (7)-Х-(1-(4-(2-фурил)фенил)-1-(3тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозином.
49. Применение по п.43, где замещенный амин представлен (7)-Ы-(1-(4-(4-изопропилфенил)фенил)1-(3 -тиенил)проп-1 -ен-3-ил)саркозином.
50. Применение (Ζ)-Ν-(1 -(4-(3-тиенил)фенил)-1-(2-метилфенил)проп-1-ен-3-ил)саркозина в качестве лекарственного средства для лечения пациента в патологическом состоянии, которое требует назначения ингибитора транспорта глицина.
51. Способ получения промежуточного иодида С отличающийся тем, что проводят восстановление промежуточного соединения В в присутствии натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрида (Кей-А1) и полученное производное обрабатывают иодом с образованием иодида С.
52. Способ получения промежуточного производного Ό
- 25 006636 отличающийся тем, что осуществляют восстановление промежуточного соединения В в присутствии натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрида (Кей-Л1), затем полученное производное обрабатывают иодом с образованием иодида С после этого спиртовой остаток иодида С превращают в бромид, а затем осуществляют замещение брома остатком трет-бутилового эфира саркозина с образованием промежуточного производного Ώ.
53. Способ по п.52, отличающийся тем, что бромид иодида С получают посредством обработки иодида С, содержащего спиртовой остаток, Ν-бромсукцинимидом в присутствии трифенилфосфина.
54. Способ получения промежуточного производного Е ‘СО21Ви (Е) где Аг1 означает тиенил, необязательно замещенный одним заместителем, который выбирают из метила или этила, отличающийся тем, что осуществляют восстановление промежуточного соединения В в присутствии натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрида (Кей-Л1), затем полученное производное обрабатывают иодом с образованием иодида С после этого спиртовой остаток иодида С превращают в бромид, а затем осуществляют замещение брома остатком трет-бутилового эфира саркозина с образованием промежуточного производного Ώ
СО21Ви (О) и проводят конденсацию производного Ώ с бороновой кислотой формулы Аг1В(ОН)2, где Аг1 определен выше, в присутствии палладиевого (0) катализатора с образованием промежуточного производного формулы Е.
55. Способ по п.54, отличающийся тем, что бромид иодида С получают посредством обработки иодида С, содержащего спиртовой остаток, Ν-бромсукцинимидом в присутствии трифенилфосфина.
56. Способ получения соединения формулы С
- 26 006636 где Аг1 означает тиенил, необязательно замещенный одним заместителем, который выбирают из метила или этила, и
Аг2 выбирают из группы, содержащей тиенил, фурил и замещенный фенил, где заместители фенильной группы выбирают из ряда С1-6алкил, галоген, С1-6галогеналкил, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси и циано, отличающийся тем, что осуществляют восстановление промежуточного соединения В в присутствии натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрида (Кед-А1) и полученное производное обрабатывают иодом с образованием иодида С после этого спиртовой остаток иодида С превращают в бромид, а затем проводят замещение брома остатком трет-бутилового эфира саркозина с образованием промежуточного производного Ό после этого осуществляют конденсацию производного Ό с бороновой кислотой формулы Аг1В(ОН)2, где Аг1 определен выше, в присутствии палладиевого (0) катализатора собразованием промежуточного производного формулы Е затем проводят конденсацию производного Е с арилбороновой кислотой формулы Аг2В(ОН)2, где Аг2 определен выше, в присутствии палладиевого (0) катализатора с образованием промежуточного производного формулы Е и осуществляют гидролиз сложноэфирной группы промежуточного производного Е с образованием соединения формулы О.
57. Способ по п.56, отличающийся тем, что бромид иодида С получают посредством обработки иодида С, содержащего спиртовой остаток, Ν-бромсукцинимидом в присутствии трифенилфосфина.
58. Способ по п.56, отличающийся тем, что гидролиз проводят обработкой муравьиной кислотой.
59. Замещенные амины общей формулы I
- 27 006636
Формула I где Άγι означает тиофеновую группу, выбранную из остатков 2- или 3-тиофена, необязательно содержащую один заместитель, выбранный из метила или этила, и
Аг2 выбран из группы, содержащей тиофен, фуран и замещенный фенил, причем заместитель фенильной группы выбран из ряда С1-6алкил, галоген, С1-6галогеналкил, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси, циано, полученные способом по п.56.
60. Соединение, выбранное из группы, содержащей ^)-№(1-(4-(2-фурил)фенил)-1-(3-тиенил)проп1-ен-3-ил)саркозин и ^)-№(1-(4-(4-изопропилфенил)фенил)-1-(3-тиенил)проп-1-ен-3-ил)саркозин, полученное способом по п.56.
61. Промежуточный иодид формулы С
62. Промежуточный замещенный амин формулы Ό
63. Промежуточные замещенные амины общей формулы Е
N СО21Ви (Е) где Аг! означает тиенил, необязательно замещенный одним заместителем, метилом или этилом.
EA200300900A 2001-02-16 2002-02-15 Замещенные амины (варианты), способ их получения и их применение в качестве ингибиторов транспорта глицина (варианты), композиция (варианты), промежуточный иодид и способ его получения, способ лечения пациента (варианты) EA006636B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26924101P 2001-02-16 2001-02-16
PCT/CA2002/000176 WO2002066456A2 (en) 2001-02-16 2002-02-15 Thiophene substituted amine derivatives as glyt-1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300900A1 EA200300900A1 (ru) 2004-02-26
EA006636B1 true EA006636B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=23026417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300900A EA006636B1 (ru) 2001-02-16 2002-02-15 Замещенные амины (варианты), способ их получения и их применение в качестве ингибиторов транспорта глицина (варианты), композиция (варианты), промежуточный иодид и способ его получения, способ лечения пациента (варианты)

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6667336B2 (ru)
EP (1) EP1368336B9 (ru)
JP (2) JP2004523548A (ru)
KR (1) KR100900020B1 (ru)
CN (1) CN1219776C (ru)
AT (1) ATE327986T1 (ru)
AU (1) AU2002235682C1 (ru)
BG (1) BG108164A (ru)
BR (1) BR0207307A (ru)
CA (1) CA2438367A1 (ru)
CY (1) CY1105529T1 (ru)
CZ (1) CZ20032503A3 (ru)
DE (1) DE60211866T2 (ru)
DK (1) DK1368336T3 (ru)
EA (1) EA006636B1 (ru)
EE (1) EE05329B1 (ru)
ES (1) ES2266446T3 (ru)
HK (1) HK1061025A1 (ru)
HR (1) HRP20030696A2 (ru)
HU (1) HUP0303185A3 (ru)
IL (1) IL157194A (ru)
MX (1) MXPA03007309A (ru)
NO (1) NO329038B1 (ru)
NZ (1) NZ527695A (ru)
PL (1) PL365024A1 (ru)
PT (1) PT1368336E (ru)
SI (1) SI1368336T1 (ru)
SK (1) SK287304B6 (ru)
UA (1) UA75114C2 (ru)
WO (1) WO2002066456A2 (ru)
ZA (1) ZA200307201B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191165B1 (en) * 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
EP1830833B1 (en) * 2004-12-16 2010-01-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination of a glycine transporter (glyt1) inhibitor and an antipsychotic for the treatment of symptoms of schizophrenia as well as its preparation and use thereof
WO2008040669A2 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel intermediates for the preparation of a glyt1 inhibitor
WO2008065500A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
CN103374057B (zh) * 2012-04-16 2015-08-19 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种对甘氨酸转运子具有抑制活性的化合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3050800C2 (ru) 1979-03-22 1989-06-22 Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be
BE885303A (fr) 1980-09-19 1981-03-19 Continental Pharma Glycinamides
AU552050B2 (en) 1981-05-26 1986-05-22 Smithkline Beckman Corporation N-substituted azeheterocyclic carboxylic acids and their esters
US4383999A (en) 1981-05-26 1983-05-17 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of GABA uptake by N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters
US4514414A (en) 1982-10-25 1985-04-30 Smithkline Beckman Corporation N-Substituted pyrrolidineacetic acids and their esters
DK288385D0 (da) 1985-06-26 1985-06-26 Novo Industri As Aminosyrederivater
US4772615A (en) 1985-11-08 1988-09-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
FI864246A (fi) 1985-11-08 1987-05-09 Warner Lambert Co N-substituerade 3-piperidin- eller 3-pyridinkarboxylsyror samt deras derivat.
ES2059360T3 (es) 1986-01-07 1994-11-16 Novo Nordisk As Nuevos derivados de aminoacidos.
JPH02129158A (ja) 1988-11-07 1990-05-17 Nippon Steel Corp 光学活性なグリシン誘導体及びその製造方法
IE913279A1 (en) * 1990-09-26 1992-04-08 Astra Ab (2-Thienyl)alkylamine Derivatives Having Neuroprotective¹Properties
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
ES2260773T3 (es) 1995-12-07 2006-11-01 Daniel C. Javitt Tratamiento de los sintomas negativos y cognitivos de la esquizofreniacon antagonistas de la absorcion de glicina.
US6191165B1 (en) 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
CN1327383A (zh) * 1996-05-31 2001-12-19 阿列里克斯神经科学公司 治疗神经和神经精神障碍的药物
ATE304528T1 (de) * 1996-07-22 2005-09-15 Novo Nordisk As Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften
DK1047665T3 (da) * 1998-01-09 2004-02-02 Pfizer Matrix metalloprotease inhibitorer
US6103743A (en) * 1999-08-06 2000-08-15 Allelix Neuroscience, Inc. Unsaturated amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1491221A (zh) 2004-04-21
EE05329B1 (et) 2010-08-16
HUP0303185A3 (en) 2008-12-29
ATE327986T1 (de) 2006-06-15
DE60211866D1 (de) 2006-07-06
BR0207307A (pt) 2004-08-17
UA75114C2 (en) 2006-03-15
SK287304B6 (sk) 2010-06-07
PT1368336E (pt) 2006-10-31
NO20033634D0 (no) 2003-08-15
AU2002235682C1 (en) 2008-12-11
IL157194A (en) 2006-12-31
NZ527695A (en) 2005-05-27
JP2004523548A (ja) 2004-08-05
CY1105529T1 (el) 2010-07-28
MXPA03007309A (es) 2004-06-30
ZA200307201B (en) 2004-07-28
SK11442003A3 (sk) 2004-03-02
AU2002235682B2 (en) 2007-04-26
JP2010059182A (ja) 2010-03-18
BG108164A (en) 2004-07-30
KR100900020B1 (ko) 2009-06-01
EP1368336B1 (en) 2006-05-31
HRP20030696A2 (en) 2005-04-30
CA2438367A1 (en) 2002-08-29
EP1368336A2 (en) 2003-12-10
PL365024A1 (en) 2004-12-27
DE60211866T2 (de) 2007-06-14
US20030176489A1 (en) 2003-09-18
KR20040028719A (ko) 2004-04-03
NO20033634L (no) 2003-10-08
HUP0303185A2 (hu) 2003-12-29
HK1061025A1 (en) 2004-09-03
ES2266446T3 (es) 2007-03-01
WO2002066456A3 (en) 2002-10-17
EE200300394A (et) 2003-12-15
WO2002066456A2 (en) 2002-08-29
EA200300900A1 (ru) 2004-02-26
CN1219776C (zh) 2005-09-21
EP1368336B9 (en) 2007-02-14
NO329038B1 (no) 2010-08-02
CZ20032503A3 (cs) 2004-02-18
US6667336B2 (en) 2003-12-23
DK1368336T3 (da) 2006-10-02
SI1368336T1 (sl) 2006-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2213599T3 (es) Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos.
CN101248041B (zh) 鞘氨醇激酶抑制剂
ES2438185T3 (es) Derivados de sulfonamida farmacéuticamente activos portadores de restos lipófilos e ionizables como inhibidores de proteína quinasas Jun
CN101801949B (zh) 作为trpm8调节剂的磺酰胺类
US6562846B2 (en) Bisarylimidazolyl fatty acid amide hydrolase inhibitors
CA2806664A1 (en) Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use
NO324792B1 (no) Farmasoytisk aktive sulfonamidderivater
Mugnaini et al. Synthesis of novel 2-(1-adamantanylcarboxamido) thiophene derivatives. Selective cannabinoid type 2 (CB2) receptor agonists as potential agents for the treatment of skin inflammatory disease
Hu et al. 2, 4-Thiazolidinediones as potent and selective human β3 agonists
JP2010059182A (ja) ＧｌｙＴ−１阻害剤
CN116327950A (zh) 组合物用于治疗神经退行性疾病的神经精神症状的用途
JPS60501956A (ja) 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体
AU2011360973A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
JP2010509402A (ja) Ａ１アデノシン受容体のアロステリック調節剤
US7176310B1 (en) Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
Gryzło et al. Novel functionalized amino acids as inhibitors of GABA transporters with analgesic activity
AU2002235682A1 (en) Thiophene substituted amine derivatives as GLYT-1 inhibitors
Nusrat et al. Anticonvulsant evaluation of 2-pyrazolines carrying naphthyl moiety: An insight into synthesis and molecular docking study
Okorom et al. Modifications to 1-(4-(2-Bis (4-fluorophenyl) methyl) sulfinyl) alkyl Alicyclic Amines That Improve Metabolic Stability and Retain an Atypical DAT Inhibitor Profile
US20100035929A1 (en) Unnatural dispyrin analogues, preparation and uses thereof
WO2013102929A1 (en) Novel compounds for treatment of diabetes, obesity or related disorders
EA004602B1 (ru) Диариленины

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU