KR100849739B1 - 흥분독소 공격에 대하여 신경을 보호하는 능력을 갖는 ｎ-알킬글리신 트리머 및 그 트리머를 포함하는 조성물 - Google Patents

흥분독소 공격에 대하여 신경을 보호하는 능력을 갖는 ｎ-알킬글리신 트리머 및 그 트리머를 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머, 그 입체이성질체들 및 그 혼합물에 관한 것으로서, R1, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 시클로프로필, sec-부틸, 2-메톡시에틸, 3-메틸부틸, 시클로헥실, 2-(N-피롤리디닐)에틸, 2-(메틸카르보닐아민)에틸, 3-(2-옥소-N-피롤리디닐)프로필, 2-(2-피리딜)에틸, 2-페닐에틸, 1-(2-테트라히드로퓨릴)메틸, 2-(N-이미다졸릴)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸, 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸, 2-(4-아미노술포닐페닐)에틸, 2-(모르폴린)에틸, 3-(N,N-디에틸아민)프로필, 3,3-디페닐프로필, 3-(N,N-디메틸아민)프로필 및 2-(N,N-디에틸아민)에틸로부터 선택되며, 이러한 N-알킬글리신 트리머들은, L-글루타메이트 수용체들을 차단할 수 있고, 상기 수용체들에 의하여 매개되는 질환들을 치료하는 데에 유용하다.
Figure 112003012094317-pct00006
일반식 (Ⅰ)
N-알킬글리신 트리머

Description

흥분독소 공격에 대하여 신경을 보호하는 능력을 갖는 Ｎ-알킬글리신 트리머 및 그 트리머를 포함하는 조성물{N-alkylglycine trimeres capable of protecting neurons against excitotoxic aggressions and compositions containing said trimeres}
본 발명은 흥분독소 공격 (excitotoxic aggressions)에 대하여 신경을 보호하는 능력을 가지며, 신경보호물 (neuroprotectors)로서 유용한 N-알킬글리신 트리머, 그를 포함하는 조성물 및 흥분독성에 의하여 매개되는 질병 또는 질환들의 치료에 있어서 그 이용에 관한 것이다.
신경퇴행성 질병들 (neurodegenerative illnesses)및 신경계 질환들 (neurological disorders)은 심각한 사회적 및 경제적 문제를 구성한다. 이에 대한 명확한 예들은, 뇌혈관 사고 (cerebrovascular accident)와 관련된 허혈 (ischemia)에 의하여 야기되는 신경퇴행 (neurodegeneration)뿐만 아니라, 노인성 치매 (senile dementia), 알쯔하이머병, 헌팅턴병, 및 AIDS 바이러스와 관련된 것으로 대표된다. 문제의 심각성에도 불구하고, 그 증상들 및 질병의 진행과 싸우고, 이를 예방하고, 또한 감소시키기 위한 약물학적 병기는 놀라울 정도로 제한되어 있다.
신경퇴행으로 이어지는 생물학적 메카니즘들이 명백히 확립되어 있지 않음에도 불구하고, 근위축성측삭경화증 (amiotrophic lateral sclerosis), 및 AIDS 및 알쯔하이머와 연관된 치매와 같은 신경퇴행성 질병들에 있어서, L-글루타메이트 흥분독성 신경전달물질 (1-3)이, 뇌 실질 (cerebral parenchyma) 내에 높고 만성적인 수준으로 존재하는 것으로 관찰되었다. 이러한 신경전달물질은 또한 뇌 허혈 (cerebral ischemia)과 같은 신경계 질환들의 병인 (etiology)에도 관여한다 (4). 글루타메이트는 이온 채널 활성을 갖거나 [이온향성 (ionotrophic) 수용체들], 또는 G 단백질들을 통하여 신호를 전달하는 [대사향성 (metabotrophic) 수용체들] 막 수용체들을 활성화시킨다 (5). 이온향성 수용체들, 특히 NMDA 형 [N-메틸-D-아스파르테이트 활성화 글루타메이트 수용체들 (NMDA)]은, 그들의 높은 Ca2+ 이온 투과성으로 인하여, 글루타메이트성 신경퇴행에 관여한다 (1-5). 제안된 분자적 메카니즘은, 높고 만성적인 농도의 글루타메이트가 NMDA 수용체의 장기 활성화 [과활성화 (hyperactivation)]를 야기하여 신경이 Ca2+ 이온들로 "과부하 (overloads)" 상태로 되게 하고, 대량 활성화 및 과다한 세포간 캐스케이드 (intracellular cascades)를 유발하여, 불가피하게 신경 사멸로 이어지게 한다 (1-8). 실제로, 이러한 수용체의 길항제들은 글루타메이트 신경독성을 예방할 수 있는 것으로 서술되어 있다 (8, 9). 상술한 바로부터, 신경퇴행을 예방 또는 감소시키기 위한 전략은, 특히 글루타메이트 수준이 높은 병상 (pathology)이 존재하는 조건 하에서는, 이러한 이온향성 수용체의 기능적 활성을 조절하는 것이라는 사실을 유추할 수 있다.
과거 수 년 동안 이루어진 진전에도 불구하고, 효능있고, 선택적이고 독성이 없는 신경보호물은 아직까지 개발되지 않았다. 현재까지, 많은 부분의 노력이 중추 신경계의 글루타메이트성 수용체들을 인식하는 경쟁적 저해인자들의 개발에 집중되어 왔다 (1, 2). 예를 들어, 글루타메이트 및/또는 글리신의 경쟁적 및 비경쟁적 길항제들 [NMDA 형 글루타메이트의 활성화에 참여하는 공동촉진제 (coagonist)]을 개발하기 위하여 중요한 노력이 이루어졌다. 이러한 분자들은, 비록 강력한 신경보호물임에도 불구하고, 그들의 임상적 사용을 제한하는, 지적능력 이상 (cognitive anomalies)과 같은 중요한 부작용들을 일으킨다. (10-12). 경쟁적 및 비경쟁적 길항제를 사용함에 있어서 주된 단점은, 그들이 그들의 수용체들과 상호작용하고, 신경전달을 비특이적으로 저해하며, 글루타메이트의 병리적 활성과 그 생리적 활성 모두에 영향을 미친다는 점이다 (13). 이러한 치료적 장애를 극복하기 위한 전략은, 촉진제-수용체 복합체와의 결합을 선호하는, 비경쟁적 (non competitive) 및/또는 경쟁초월적 (acompetitive) 길항제들을 사용하는 것이다. 이러한 유형의 길항제들을 사용하는 중요한 잇점은, 이러한 시약들이 주로 과활성화된 수용체들 (병리적 수용체들)에 작용하며, 신속한 흥분성 신경전달 과정들을 수행하는 수용체들 (생리적 수용체들)에 대하여는 한계 상호작용 (marginal interaction)만을 보인다는 점이다 (13). 이러한 "병리적" 수용체들에 대한 선호된 활성으로 인하여, 이러한 유형의 길항제들은 신경퇴행을 예방하기 위한 유망한 치료적 시약으로서 평가 받는다 (13-18). 펜시클리딘 (phencyclidine) 및 디졸시 핀 (dizolcipine)과 같은 분자들은, 효율적인 인 비트로 신경보호물들로서 작용하는, NMDA 수용체의 강력한 경쟁초월적 길항제들이다 (12-18). 그러나, 그들의 임상적 사용에 대하여는, 정신이상발현성 (psycotomimetric) 효과들로 인하여 의문의 여지가 있다 (13).
본 발명은, 앞서 언급된 단점들을 전적으로 또는 부분적으로 극복하는, 바람직하게는 흥분독소에 의한 신경퇴행을 예방, 감소 또는 치료할 수 있는 새로운 신경보호물 화합물들을 찾아내기 위한 문제점에 직면한다.
본 발명에 의하여 제공된 해법은, 이온향성 글루타메이트 수용체들을 차단할 수 있고, 신경퇴행에 의하여 매개되는 질병들 또는 질환들을 예방 또는 치료할뿐만 아니라, 신경퇴행을 예방, 감소 또는 치료하기 위하여 사용될 수 있는, N-알킬글리신 트리머들의 개발에 기초한 것이다. 글리신의 부존재 또는 존재 하에서 L-글루타메이트에 장기 노출됨으로써 야기되는 흥분독성 신경 사멸을 예방할 수 있는 능력뿐만 아니라, NMDA 형 글루타메이트 이온향성 수용체들을 차단할 수 있는 상기 N-알킬글리신 트리머의 능력은, 실시예 1.2에 서술된 실험들에 의하여 보여진다.
결과적으로, 본 발명의 목적은, 글루타메이트 이온향성 수용체들을 차단할 수 있고, 흥분독소 공격 반응을 차단하는 데에 유용한 N-알킬글리신 트리머들을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 N-알킬글리신 트리머들 중의 최소한 하나를 포함하는, 약제학적 조성물과 같은, 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 신경퇴행에 의하여 매개되는 질병들 또는 질환들의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에 상기 N-알킬글리신 트리머들을 이용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들, 그들의 입체이성질체들 및 그 혼합물, 그들의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112003012094317-pct00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 동일하거나 또는 다르고, 서로 독립적으로, 시클로프로필, sec-부틸, 2-메톡시에틸, 3-메틸부틸, 시클로헥실, 2-(N-피롤리디닐)에틸, 2-(메틸카르보닐아민)에틸, 3-(2-옥소-N-피롤리디닐)프로필, 2-(2-피리딜)에틸, 2-페닐에틸, 1-(2-테트라히드로퓨릴)메틸, 2-(N-이미다졸릴)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸, 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸, 2-(4-아미노술포닐페닐)에틸, 2-(모르폴린)에틸, 3-(N,N-디에틸아민)프로필, 3,3-디페닐프로필, 3-(N,N-디메틸아민)프로필 및 2-(N,N-디에틸아민)에틸 중에서 선택된 것들이다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들 중의 일부는 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 가질 수도 있다. 결과적으로, 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물들은, 그들의 입체이성질체 형태 (에난티오머 또는 디아스테레오머) 또는 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들 중의 어느 하나로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범위 내에 속한다. 키랄 중심을 포함하는 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들의 예들은, sec-부틸기들 [(R,S)-sec-부틸, (R)-sec-부틸 또는 (S)-sec-부틸]; 1-(2-테트라히드로퓨릴)메틸 [(R,S)-1-(2-테트라히드로퓨릴)메틸, (R)-1-(2-테트라히드로퓨릴)메틸 또는 (S)-1-(2-테트라히드로퓨릴)메틸]; 또는 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸 [(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸, (R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸 또는 (S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은, R1이 sec-부틸, 2-페닐에틸, N-아세트아미도에틸, N,N-디메틸아미노프로필, 또는 2-(N-이미다졸릴)에틸, 그들의 입체이성질체들 및 그 혼합물 및 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들인, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들을 제공한다.
다른 특정 구현예에서, 본 발명은 R2가 시클로프로필, N,N-디에틸아미노프로필, 2-(모르폴린)에틸 또는 3,3-디페닐프로필, 그들의 입체이성질체들 및 그 혼합물 및 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들인, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들을 제공한다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 R3가 2-(N-피롤리디닐)에틸, 시클로프 로필, 3,3-디페닐프로필 또는 N-메틸피롤리디닐-2-에틸, 그들의 입체이성질체들 및 그 혼합물 및 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들인, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들을 제공한다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 그 생이용가능성을 증대시키고 혈액뇌 장벽 (hematoencephalic barrier) 및 상피 조직 통과를 용이하게 하기 위한 목적으로 가역적인 변형을 부가적으로 포함하는 N-알킬글리신 트리머들을 제공한다.
본 발명에 의하여 제공된 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들의 예들을 표 1에 나타내었다 [실시예 1.1].
본 발명의 범위 내에서, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들의 약제학적으로 허용가능한 염들이 본 발명에 의하여 제공된다. "약제학적으로 허용가능한 염들"이라는 용어는, 금속 염들 또는 산 첨가제들과의 염들을 형성하기 위하여 일반적으로 사용되는 염들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 한, 상기 염들의 성질은 중요하지 않다. 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들의 약제학적으로 허용가능한 염들은 산, 유기물 또는 무기물로부터 얻을 수 있다. 상기 염들은 당업자들에게 잘 알려진 통상적인 기술들에 의하여, 적당한 산을 상기 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들은, 통상적인 방법들, 예를 들어, 접합 (copulation) 및 아미드화 반응들에 의하여, 상기 트리머들의 구조적 성분들을 구성하는 글리신 유도체들 중에서 얻어질 수 있다. 글리신 유도체들은 통상적인 아미노산 변형 방법들에 의하여 얻어질 수 있다. 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리 머들의 입체이성질체들은 대응되는 에난티오머로부터, 또는 조생성물들의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들로부터 합성될 수 있다. 에난티오머 혼합물들로부터 분리하는 경우에는, 얻어진 입체이성질체들은, 통상적인 입체이성질체 분리 방법 (에난티오머 및 디아스테레오이성질체), 예를 들어 분별 결정화 (fractionized crystallisation), 크로마토그래피 또는 염 형성에 의하여 분리될 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들은 글루타메이트 이온향성 수용체들을 차단할 수 있으며, 신경퇴행에 의하여 매개되는 질병들 또는 질환들을 예방 또는 치료하기 위해서 뿐만 아니라, 신경퇴행, 바람직하게는 흥분독소에 의한 신경퇴행을 예방, 감소 또는 치료하기 위해서도 사용될 수 있다. 이러한 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들은 또한, 신경 세포 배양물이 L-글루타민에 장기 노출될 때 야기되는 흥분성 신경 사멸을 예방할 수 있다.
흥분독소에 의한 신경퇴행을 예방할 수 있는 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들의 능력은, 상기 N-알킬글리신 트리머들이 랫트 소뇌 신경 (rat cerebellum neurones)의 일차 배양물을 L-글루타민 및 글리신에 장기 노출시킴으로써 야기되는 신경 사멸을 감소시킬 수 있는 효율 및 능력을 평가하는 테스트에 의하여 설명될 수 있다 [실시예 1.2 참조]. 신경보호 메카니즘은, 최소한 부분적으로는, X. laevis ovocites에서 발현되는 글루타메이트 수용체 길항제의 NMDA 형에 의하여 활성화되는 이온 전류의 저해에 의하여 명백해지는 바와 같이, 글루타메이트 이온향성 수용체들을 차단하는 것을 포함한다 (19, 20). 이러한 생물학적 테스트들의 중요한 잇점은, 그들이 기능적으로 활성인 시스템들에서 신경보호물들을 탐색하는 것을 가능하게 하며, 그의 인 비보 사용의 가능성을 증가시킨다는 점이다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들은, 포유류, 특히 인간의 체내에 적용시키기 위한 다양한 유형의 조성물들의 일부분을 형성할 수 있다. 이러한 관점에서, 본 발명은 최소한 하나의 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이다.
본 발명에 의하여 제공되는 약제학적 조성물은, 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 치료적 유효량 만큼의, 최소한 하나의 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 포함한다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들은, 포유류, 바람직하게는 인간의 체내에서, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들과 그의 작용 부위와의 접촉을 야기하는 임의의 수단에 의하여, 신경퇴행을 치료하기 위하여 투여될 수 있다.
투여되어야 하는 치료적 유효량 만큼의 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들 및 신경퇴행에 의하여 매개되는 병리적 상태를 치료하기 위한 그 투여량은 다양한 인자들에 의존하며, 이러한 인자는 연령, 환자의 상태, 변이 또는 질환의 심각도, 투여의 경로 및 빈도, 및 사용될 특정 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 포함한다.
본 발명에 의하여 제공되는 약제학적 조성물은, 임의의 투여 형태, 예를 들어 고형 또는 액제형으로 제공될 수 있으며, 적당한 방법, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소 투여될 수 있고, 이를 위하여 원하는 투여 형태의 제제화에 필요한 약제학적으로 허용가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 약물의 다양한 약제학적 투 여 형태들 및 그들의 흡수를 위해서 필요한 부형제들에 대한 고찰은, 예를 들어, "Treaty of Galenic Pharmacy", C. Fauli i Trillo, 1993, Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid.에서 찾을 수 있다.
결과적으로, 본 발명의 부가적인 목적은, 외래적 화학 물질들의 투여 또는 신경계 내에서 흥분독성 (excitoxicity)을 야기하는 화학 물질들의 내재적 방출 (흥분독성 (excitotoxic) 또는 흥분독소 (excitotoxine) 물질들)에 의하여 매개되는 신경퇴행에 관여하는 신경들의 신경 활성을 완화시키기 위한 약물의 고안, 또는 외래 화학 물질들 또는 흥분독소들에 의하여 활성화되어 신경퇴행을 야기하는 이온 채널들을 저해하는 약물의 고안에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 이용하는 것이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은, NMDA 형 수용체들과 같은 L-글루타메이트 이온향성 수용체들의 이온 채널들의 활성에 의하여 매개되는 질병들 및 병리적 변형들, 예를 들어 유해 자극에 대하여 반응하는 신경퇴행을 치료하기 위한 약물의 고안에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 이용하는 것에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은, 뇌 허혈 (cerebral ischemia), 뇌혈관 사고, 편두통 (migraine), 우울증 (depression), 헌팅턴병, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 간질 (epilepsy) 및 다중성 및 근위축성 경화증 (multiple and amiotropic sclerosis)의 치료를 위한 약물의 고안에 있어서 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 이용하는 것뿐만 아니라, 신경퇴행의 치료, 속도 감소, 완화, 감소 및/또는 예방을 위한 약물의 고안에 있어서 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머 를 이용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 부가적으로, 이온 채널들 및 글루타메이트 이온향성 수용체들의 활성에 의하여 매개되는 질병들 및 병리적 질환들, 예를 들어 기계적, 화학적 및 열적 자극들과 같은 다양한 유해 자극들에 대하여 반응하는 글루타메이트 이온향성 수용체들에 의하여 매개되는 신경퇴행을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 질병 또는 병리적 질환을 앓고 있는 상기 환자에게, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머, 바람직하게는 그를 포함하는 약제학적 조성물을 치료적으로 유효한 양만큼 투여하는 것을 포함한다.
투여될 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들의 양은 다양한 인자들에 의존하며, 그 중에서도 흥분독성 공격들에 의하여 야기된 신경퇴행의 정도가 결정되어야 하고, 또한 사용될 N-알킬글리신 트리머에도 의존한다.
한편, 생활성인 분자들을 확인하기 위한 기본적 요건은, 치료 표적들에 대한 그의 생물학적 활성을 결정할 수 있게 하는 테스트를 수행하는 것이다. 본 발명자들은, 글루타메이트성 수용체들과 같은 신경 수용체들을 발현하는 X. laevis ovocites 내에서 촉진제에 의하여 활성화되는 이온 전류를 차단하는 분자들의 능력을 평가할 수 있는 생물학적 테스트를 개발하였다 (19, 20). 이러한 생물학적 테스트의 중요한 잇점은, 그것이 기능적으로 활성인 수용체들에서 길항제들을 탐색할 수 있게 한다는 점이며, 이는 인 비보에서의 그 사용 능력을 증가시킨다.
X. laevis ovocites에서의 수용체 이형 발현 방법들 (receptor heterologous expression methods)은 Ferrer-Montiel 및 Montal에 의하여 상세히 서술되어 있다 (19).
하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 그의 제한적 관점으로 고려되어서는 아니 된다.
실시예 1
NMDA 수용체를 차단할 수 있는 N-알킬글리신 트리머들
1.1 N-알킬글리신 트리머들의 합성
표 1에 명시된 N-알킬글리신 트리머들은 통상적인 고상 펩티드 합성 (solid phase peptide synthesis)에 의하여 합성되었다 (21). 트리머들은 고해상도 액체 크로마토그래피에 의하여 정제되었다.
표 1
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머들
[1]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
[2]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[3]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[4]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
[5]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
[6]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[7]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[8]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
[9a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
[9b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
[9c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
[10a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[10b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[10c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[11a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[11b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[11c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[12a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
[12b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
[12c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
[13a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
[13b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
[13c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
[14a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(피리딜)에틸]글리신아미드;
[14b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[14c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[15a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[15b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[15c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[16a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
[16b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
[16c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
[17a]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-((R,S)-sec-부틸)글리신아미드;
[17b]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-((R)-sec-부틸)글리신아미드;
[17c]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-((S)-sec-부틸)글리신아미드;
[18]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-(페네틸)글리신아미드;
[19]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-[2-(4-아미노술포닐페닐)에틸]글리신아미드;
[20a]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-((R,S)-sec-부틸)글리신아미드;
[20b]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-((R)-sec-부틸)글리신아미드;
[20c]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-((S)-sec-부틸)글리신아미드;
[21]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-(페네틸)글리신아미드;
[22]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-[2-(4-아미노술포닐페닐)에틸]글리신아미드;
[23a]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-((R,S)-sec-부틸)글리신아미드;
[23b]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-((R)-sec-부틸)글리신아미드;
[23c]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-((S)-sec-부틸)글리신아미드;
[24]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-(페네틸)글리신아미드;
[25]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-[2-(4-아미노술포닐페닐)에틸]글리신아미드;
[26a]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-((R,S)-sec-부틸)글리신아미드;
[26b]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-((R)-sec-부틸)글리신아미드;
[26c]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-((S)-sec-부틸)글리신아미드;
[27]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-(페네틸)글리신아미드 및
[28]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-(2-(4-아미노술포닐페닐)에틸)글리신아미드
1.2 생물학적 활성의 평가
실시예 1.1에서 얻은 N-알킬글리신 트리머들의 생물학적 활성을 측정하기 위하여 두 가지의 상보적인 생물학적 테스트들이 사용되었다. 첫 번째 테스트는 상기 화합물들이, NMDA 수용체를 발현하는 X. laevis ovocites 내의 촉진제들에 의하여 활성화되는 이온 전류를 차단하는 효율성 및 능력을 평가한다. 두 번째 테스트는, L-글루타메이트 및 글리신에의 장기 노출과 같은 흥분독성 공격을 받는 신경들의 일차 배양물 중에서의, N-알킬글리신 트리머들의 신경보호물로서의 효율성을 결정한다.
X. laevis ovocites 내의 수용체들의 이형구조적 (heterological) 발현은, Ferrer-Montiel 및 Montal에 의하여 서술된 방법에 따라서 수행될 수 있다 (19). 간단히 말해서, 성체 개구리의 X. laevis ovocites를 수집, 조작하고 NMDA 수용체의 NR1 및 NR2A 서브-유닛들을 코딩하는 cDNA를 주입하였다 (5,20). 글리신 공동촉진제 (coagonist)의 존재 하에서 L-글루타메이트 촉진제에 의하여 활성화되는 이온 전류를, 두 개의 미소전극들 (두 개의 미소전극 전압 클램프)을 사용하여 일정 전압을 유지면서, 기록하였다 (19, 20). 수용체를 발현하는 ovocites를 기록 챔버로 옮기고, 8 출력 관류 시스템 (8 output perfusion system)을 사용하여 관류하였다. 촉진제 및 공동촉진제를, 테스트되어질 N-알킬글리신 트리머의 부존재 및 존재 하에서, 100 ㎛ 플루페남산 (fluphenamic acid)으로 보충된 링거 (Ringer) 완충용액 (Hepes 10 mM pH 7.4, NaCl 100 mM, BaCl2 2.0 mM, RCl 3.0 mM) 중에 용해시켰다 (20). 이러한 완충용액을, 칼슘에 의하여 활성화되는 염소 내재적 이온 채널 (chloride endogenous ionic channel)이 글루타메이트 수용체의 이온 전류에 기여하는 것을 최소화하는 데에 사용하였다 (19, 20).
막간 전압 (transmembrane voltage)은 -80 mV에서 일정하게 유지되었고, 이온 전류들은, 테스트되어질 N-알킬글리신 트리머들의 성장 농도의 존재 또는 부존 재 하에서, L-글루타메이트/글리신 용액 (100 μM/20 μM)의 펄스를 인가함으로써 활성화되었다. 저해 활성은, 테스트되어질 N-알킬글리신 트리머들의 존재 또는 부존재 하에서, 촉진제에 의하여 활성화되는 이온 전류를 측정함으로써 검출되었다.
N-알킬글리신 트리머들의 저해 활성의 능력 및 효율성은 투여-반응 곡선을 얻음으로써 결정되었다. 이를 위하여, N-알킬글리신 트리머들의 농도를 증가시키면서, NMDA 수용체를 발현하는 ovocites 중에서 L-글루타메이트/글리신에 의하여 활성화되는 이온 채널 차단의 정도를 측정하였다. 상기 N-알킬글리신 트리머의 존재 및 부존재 하에서 이온 전류 강도의 비율을 사용하여 투여-반응 곡선을 얻었다 (19, 20). 이러한 그래프들은 최대 차단 (능력) 및 최대 차단의 절반을 얻기 위해 필요한 길항제의 농도 (IC50, 효율성)를 결정하기 위한 로그 함수를 만족하였다.
얻어진 결과들은, 테스트되어진 모든 N-알킬글리신 트리머들이, 개구리 ovocites의 X. laevis 중에서 발현되는 NMDA 수용체에 특징적인 이온 채널 활성을 차단시킴을 보여 주었다. 100 μM/20 μM 농도의 L-글루타메이트/글리신에 의하여 활성화된 NMDA 수용체 반응의 절반을 저해하는 N-알킬글리신 트리머 농도들 (IC50)은, 테스트되어진 다양한 N-알킬글리신 트리머들에 대하여 0.1 μM 내지 100 μM 사이의 값을 가졌다 (표 1). 따라서, 예를 들어, 화합물 [2]로 명명된 N-알킬글리신 트리머의 IC50 수치는 약 2 μM이었고, 화합물 [3]으로 명명된 N-알킬글리신 트리머에 대하여는 약 10 μM이었다. 나머지 화합물들은 10 내지 100 μM 사이의 IC50 수치를 보여 주었다.
부가적으로, 테스트되어진 N-알킬글리신 트리머들은 천연 촉진제의 경쟁적 길항제들로서 작용하지는 않는 것으로 나타났다.
또한, 테스트되어진 N-알킬글리신 트리머들은, 1 mM의 L-글루타메이트 또는 N-메틸-D-아스파르테이트의 장기 노출 (3 시간 이상)에 대하여, 10 μM 글리신에 사전-노출된 랫트들의 소뇌로부터 얻은 일차 신경세포 배양물을 보호한다는 것이 관찰되었다. 테스트는, 7 내지 8일 된 어린 랫트들의 소뇌 신경들을 추출하고, 소 태아 혈청 (bovine foetal serum)으로 보충된 배양 배지 중의 플레이트들에서 그들을 배양하는 것으로 이루어진다 (22). 13 내지 19일 동안 배양한 후에, L-글루타메이트로 흥분독성 공격을 수행하고, 두 가지 형광 염료 (생존한 세포들의 숫자를 나타내는 형광 디아세테이트 (diacetate) 및 사멸한 세포들의 숫자를 알려 주는 프로피디움 요오드 (propydium iodine))를 사용하여 N-알킬글리신 트리머들의 존재 및 부존재 하에서의 24시간 공격후 신경 사멸을 모니터 하였다. 예로서, 화합물 [1]로 명명된 N-알킬글리신 트리머는 30 ㎍/ml의 농도에서 신경 사멸의 95%를 감소시켰으며; 화합물 [5]는 30 ㎍/ml의 농도에서 85%를; 화합물 [23a]는 50 ㎍/ml의 농도에서 57%를; 화합물 [24]는 50 ㎍/ml의 농도에서 60%를 감소시켰다. 테스트되어진 나머지 N-알킬글리신 트리머들은 37% 내지 96% 사이의 신경 보호 효율을 보여 주었다.
부가적으로, 테스트되어진 N-알킬글리신 트리머들은 동물 모델들에서 글루타메이트 신경독성에 대한 보호 효과를 보여 주었다. 신경독성 모델로는 암모늄 고투여량 주사에 의하여 유도된 생쥐를 사용하였으며, 이러한 생쥐는 NMDA 수용체의 과다활성화로 인하여 사망하게 된다. 테스트는, 생쥐에 N-알킬글리신 트리머를 0.05 내지 0.1 mg/g의 양만큼 복강내로 주사하고, 10분이 경과한 후에, 암모늄 아세테이트를 12 mmol/kg 주사함으로써 이루어졌다. 주사 후 24시간이 경과하고, 사멸한 생쥐들의 숫자를 측정하였다. 화합물 [24]로 명명된 N-알킬글리신 트리머는 82%의 생쥐를 보호하였으나, 화합물 [23a]로 명명된 N-알킬글리신 트리머는 100%의 동물들을 보호하였다.
반면에, 일반식 Ⅰ의 N-알킬글리신 트리머들이 입체이성질체들로서 제공될 수 있다는 사실로 인하여, 라세믹 혼합물의 신경보호 활성은, 바람직하게는 이성질체들 중의 하나와 일치할 수도 있다는 가능성을 검증하였다. 이를 위하여, [23b]와 [23c]로 명명된 에난티오머들 (표 1 참조)의 신경보호 활성을, L-글루타메이트 1 mM로 배양한 것과 같은 흥분독성 공격에 노출된 소뇌 신경들의 일차 배양물 중에서 평가하고, 상기 에난티오머들의 라세믹 혼합물의 신경보호 활성과 비교하였다. 얻어진 결과들은 두 가지 경우 모두에서 유사하고, 두 에난티오머들 모두가 동일한 능력을 갖는 신경보호물들이라는 것을 보여 주었다. 마찬가지로, 상기 능력은 라세믹 혼합물에 의하여 제공된 것과 유사하였다.
흥분성 시냅스 전달 및 수 많은 신경퇴행 질병들에 있어서의 NMDA 수용체의 역할을 고려할 때, 본 발명에 의하여 제공된 N-알킬글리신 트리머들의 차단제 활성 결과로부터, 뇌 허혈, 고암모니아혈증 (hyperammonemia), 알쯔하이머 치매, 간질 등과 같은 흥분독성 공격에 의하여 야기되는 신경 사멸을 감소 또는 완화시키기 위한 신경보호물들로서 이들을 사용하는 것이 유용하다는 것을 알 수 있다.
문헌목록
Figure 112003012094317-pct00002
Figure 112003012094317-pct00003

Figure 112003012094317-pct00004

Claims (11)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머, 그 입체이성질체 및 그 혼합물, 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들 및 그 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112003012094317-pct00005
    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 동일하거나 또는 다르고, 서로 독립적으로, 시클로프로필, sec-부틸, 2-메톡시에틸, 3-메틸부틸, 시클로헥실, 2-(N-피롤리디닐)에틸, 2-(메틸카르보닐아민)에틸, 3-(2-옥소-N-피롤리디닐)프로필, 2-(2-피리딜)에틸, 2-페닐에틸, 1-(2-테트라히드로퓨릴)메틸, 2-(N-이미다졸릴)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸, 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸, 2-(4-아미노술포닐페닐)에틸, 2-(모르폴린)에틸, 3-(N,N-디에틸아민)프로필, 3,3-디페닐프로필, 3-(N,N-디메틸아민)프로필 및 2-(N,N-디에틸아민)에틸 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 sec-부틸, 2-페닐에틸, 2-(메틸카르보닐아민)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 또는 2-(N-이미다졸릴)에틸, 그 입체이성질체들 및 그 혼합물, 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들인 것을 특징으로 하는 N-알킬글리신 트리머.
  3. 제1항에 있어서, R2가 시클로프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 2-(모르폴린)에틸 또는 3,3-디페닐프로필, 그 입체이성질체들 및 그 혼합물, 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들인 것을 특징으로 하는 N-알킬글리신 트리머.
  4. 제1항에 있어서, R3가 2-(N-피롤리디닐)에틸, 시클로프로필, 3,3-디페닐프로필 또는 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸, 그 입체이성질체들 및 그 혼합물, 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들인 것을 특징으로 하는 N-알킬글리신 트리머.
  5. 제1항에 있어서, N-알킬글리신 트리머가:
    [1]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
    [2]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
    [3]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
    [4]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
    [5]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
    [6]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
    [7]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
    [8]: [N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
    [9a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
    [9b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
    [9c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
    [10a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
    [10b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
    [10c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
    [11a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
    [11b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
    [11c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
    [12a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
    [12b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
    [12c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아민)프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
    [13a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
    [13b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
    [13c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아민)에틸]글리신아미드;
    [14a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(피리딜)에틸]글리신아미드;
    [14b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
    [14c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
    [15a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
    [15b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
    [15c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
    [16a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
    [16b]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
    [16c]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아민)프로필]글리신아미드;
    [17a]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-((R,S)-sec-부틸)글리신아미드;
    [17b]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-((R)-sec-부틸)글리신아미드;
    [17c]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-((S)-sec-부틸)글리신아미드;
    [18]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-(페네틸)글리신아미드;
    [19]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-[2-(4-아미노술포닐페닐)에틸]글리신아미드;
    [20a]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-((R,S)-sec-부틸)글리신아미드;
    [20b]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-((R)-sec-부틸)글리신아미드;
    [20c]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-((S)-sec-부틸)글리신아미드;
    [21]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-(페네틸)글리신아미드;
    [22]: [N-(시클로프로필)글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-[2-(4-아미노술포닐페닐)에틸]글리신아미드;
    [23a]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-((R,S)-sec-부틸)글리신아미드;
    [23b]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-((R)-sec-부틸)글리신아미드;
    [23c]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-((S)-sec-부틸)글리신아미드;
    [24]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-(페네틸)글리신아미드;
    [25]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-(시클로프로필)글리실]-N-[2-(4-아미노술포닐페닐)에틸]글리신아미드;
    [26a]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-((R,S)-sec-부틸)글리신아미드;
    [26b]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-((R)-sec-부틸)글리신아미드;
    [26c]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-((S)-sec-부틸)글리신아미드;
    [27]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-(페네틸)글리신아미드 및
    [28]: [N-[2-(N-피롤리디닐)에틸]글리실]-[N-[2-(N-모르폴린)에틸]글리실]-N-(2-(4-아미노술포닐페닐)에틸)글리신아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 N-알킬글리신 트리머.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 최소한 하나의, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머의 치료적 유효량 및 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 신경퇴행성 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질병은 외래적 화학 물질들의 투여, 또는 화학 물질들의 내재적 방출에 의하여 신경계 내에서 흥분독성에 의하여 매개되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질병은 외래적 화학 물질들의 투여, 또는 화학 물질들의 내재적 방출에 의한 병리적 이온 채널 활성의 결과인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질병은 외래적 화학 물질들의 투여, 또는 화학 물질들의 내재적 방출에 의한 병리적 L-글루타메이트 이온향성(ionotropic) 수용체 활성에 의해 발생되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질병은 뇌 허혈, 뇌혈관 사고, 편두통, 우울증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 간질, 다중성 경화증 또는 근위축성 경화증에 의한 신경퇴행으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 삭제
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