KR20030048056A - 화학 물질, 열 자극 또는 신경 수용체 염증의 매개체들에대한 반응을 차단하는 능력을 갖는 ｎ-알킬글리신 트리머및 그를 포함하는 조성물 - Google Patents
화학 물질, 열 자극 또는 신경 수용체 염증의 매개체들에대한 반응을 차단하는 능력을 갖는 ｎ-알킬글리신 트리머및 그를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머에 관한 것으로서, 상기 식에서, R1은 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 3-메틸부틸, 2-(메틸카르보닐아미노)에틸, 2-(N-이미다졸릴)에틸 또는 3-(N,N-디메틸아미노)프로필을 나타내고; R2는 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 3,3-디페닐프로필 또는 3-(N,N-디에틸아미노)프로필을 나타내고; R3는 N,N-디에틸아미노프로필, 3,3-디페닐프로필 또는 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸을 나타낸다. 상기 트리머는 외래 화학 물질, 열 자극 또는 침해수용체 VR1 및 글루타메이트 이온향성 수용체들과 같은 염증 매개체들에 의하여 활성화되는 이온 채널들을 차단할 수 있고, 상기 수용체들의 활성에 의하여 매개되는 질환들을 치료하는 데에 유용하다.
Description
통증은 심각한 사회적 및 경제적 문제를 야기한다. 200만 명 이상의 사람들이 일시적인 또는 만성적인 통증 감각들로 인하여 매일 무기력해지는 것으로 추산되고 있다. 이에 대한 명확한 예들은, 암, 편두통 (migraine), 관절염 (arthritis), 화상 (burns)을 앓고 있는 환자들 및 사고 및 외과적 수술들을 겪은 사람들에 의하여 실험된 통증들 (algesia)로 대표된다. 문제의 심각성에도 불구하고, 그 증상들 및 질병의 진행과 싸우고, 이를 예방하고, 또한 감소시키기 위한 약물학적 병기는 놀라울 정도로 제한되어 있는데, 이는 부분적으로는, 이러한 병기가 작용할 특정 치료적 타겟들이 부족하다는 점에 기인한다.
통증의 감각은, 침해수용체들로 알려진 감각 신경 군의 말초적 말단들이, 화학적, 기계적 또는 열적 성질을 갖는 유독성 자극들에 의하여 활성화되는 경우에 개시된다 (1,2) [문헌목록 참조]. 침해수용체 신경들은, 조직 손상과 관련되어, 정보를 척수 및 뇌에 있는 통증 감각 처리 센터로 전송한다.
비록 정확한 생물학적 통증 전달 메카니즘들이 명백히 확립되어 있지는 않지만, 최근에는 통증 경로에 직접적으로 관여하는 캅사이신 (capsaisin)-활성화 막 수용체 (이후 본 명세서에서는 "VR1 침해수용체"로 명명한다)의 클로닝 및 특성화에 대하여 서술된 바가 있다 (3-5). VR1 침해수용체는 감각 신경들 중에서 특이적으로 발현되며, 화학적 및 열적 성질을 갖는 유독성 자극들에 대한 반응을 매개한다 (3, 4, 6). 이러한 침해수용체는 리간드-활성화 이온 채널이며, 높은 칼슘 투과성을 보유하는 특징을 갖는다 (5, 7). VR1 침해수용체의 높은 칼슘 투과성은, 예를 들어 만성 통증 상태 하에서, 침해수용체 신경들의 장기 활성화에 의하여 관찰되는 신경퇴행과 부합되는 사실이다 (1, 5, 6). 결과적으로, 말초적 통증의 전송 및 감각을 감소시키기 위한 전략은, 특이적이고 강력한 길항제들을 개발함으로써, 침해수용체들의 화학적 반응에 관여하는 이온 채널들을 조절하는 것이다.
VR1 침해수용체에 더하여, 통증 전송에 있어서 L-글루타메이트 흥분성 신경전달물질의 참여와 관련된 서술도 개시된 바 있다 (8-10). 글루타메이트는 이온채널 활성을 갖거나 (이온향성 수용체들), G 단백질들을 통하여 신호를 전달하는 (대사향성 수용체들) 막 수용체들을 활성화시킨다 (11). 이온향성 글루타메이트 수용체들은 그 Ca2+이온 투과성으로 인하여 글루타메이트성 침해수용 (glutamategic nocireception)에 관여한다 (10, 11). 제안된 분자적 메카니즘은, 높고 만성적인 글루타메이트 수준들이 이온향성 수용체들의 장기 활성화 (과활성화)를 야기하여 감각 신경들을 Ca2+이온들로 채우며, 통증 전달로 이어지는 세포내 캐스케이드의 대대적이고 과도한 활성화를 유발한다는 것이다 (2, 8). 실제로, 이러한 수용체들의 길항제들이 무통증 (analgesia)을 일으킬 능력이 있다는 것에 대하여 서술된 바가 있다 (12-17). 상기 서술된 바로부터, 통증을 예방 또는 감소시키기 위한 전략은, 글루타메이트 이온향성 수용체들, 구체적으로는 침해수용체 신경들에 존재하는 것들의 기능적 활성을 조절하는 것이라는 것을 유추할 수 있다.
결과적으로, VR1 침해수용체 및 L-글루타메이트 이온향성 수용체들은, 말초적 통증을 효율적으로 조절하기 위한 중요한 치료적 타겟들이 되는 것으로 보인다.
과거 몇 년 동안 이루어진 진전에 불구하고, 강력하고, 선택적이며, 독성이 없는 신경성 수용체 저해인자들은 아직 개발되어지지 않았다. 현재까지 많은 노력이, 중추 신경계의 아편유사물질 (opioid) 수용체들을 인식하는 아편유사물질들의 개발에 대하여 이루어졌다 (1, 2). 이러한 분자들은, 비록 강력한 진통제임에도 불구하고, 중독, 내성, 지적능력 이상 (cognitive anomalies) 등과 같은 중요한 부작용들을 일으키므로, 그 임상적 사용이 제한된다 (17, 18). 글루타메이트 및/또는 글리신 경쟁적 및 비경쟁적 길항제들 [NMDA 형 (N-메틸-D-아스파르테이트) 글루타메이트의 활성화에 참여하는 공동촉진제 (coagonist)]을 개발하기 위한 중요한 노력도 있어 왔다. 이러한 저해인자들은 통증 감각을 완화하는 데에 있어서 효과적이고 강력한 것으로 입증되었지만, 이 역시 부작용으로 인하여 제한된 임상적 유용성을 갖는다 (10). 경쟁적 및 비경쟁적 길항제를 사용함에 있어서 주된 단점은, 그들이 그들의 수용체들과 상호작용하고, 신경전달을 비특이적으로 저해하며, 글루타메이트의 병리적 활성과 그 생리적 활성 모두에 영향을 미친다는 점이다 (10). 이러한 치료적 장애를 극복하기 위한 전략은, 촉진제-수용체 복합체와의 결합을 선호하는, 비경쟁적 (non competitive) 및/또는 경쟁초월적 (acompetitive) 길항제들을 사용하는 것이다. 이러한 유형의 길항제들을 사용하는 중요한 잇점은, 이러한 시약들이 주로 과활성화된 수용체들 (병리적 수용체들)에 작용하며, 신속한 흥분성 신경전달 과정들을 수행하는 수용체들 (생리적 수용체들)에 대하여는 한계 상호작용 (marginal interaction)만을 보인다는 점이다 (10). 이러한 "병리적" 수용체들에 대한 선호된 활성으로 인하여, 이러한 유형의 길항제들은 통증의 전달을 예방하기 위한 유망한 치료적 시약으로서 평가 받는다 (10-16). 펜시클리딘 (phencyclidine) 및 디졸시핀 (dizolcipine)과 같은 분자들은, 효율적인 인 비트로 신경보호물들로서 작용하는, NMDA 수용체의 강력한 경쟁초월적 길항제들이다 (10, 14-16). 그러나, 그들의 임상적 사용에 대하여는, 정신이상발현성 (psycotomimetric) 효과들로 인하여 의문의 여지가 있다 (10).
본 발명은 화학 물질 (chemical substances) 또는 열 자극 (heat stimuli) 또는 신경 수용체 염증 (neuronal receptor inflammation)의 매개체들, 예를 들어 VR1 침해수용체들 (nociceptors) 및/또는 이온향성 (ionotropic) L-글루타메이트 수용체들에 대한 반응을 차단하는 능력을 갖는 N-알킬글리신 트리머, 상기 트리머를 포함하는 조성물 및 상기 수용체들의 활성에 의하여 매개되는 질병 또는 질환들의 치료에 있어서 그 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 앞서 언급된 단점들을 전적으로 또는 부분적으로 극복하는, 말초적 통증 감각을 감소 또는 치료할 수 있는, 새로운 화합물들을 찾아내기 위한 문제점에 직면한다.
본 발명에 의하여 제공된 해법은, 외래 화학 물질들, 열 자극, 또는 VR1 침해수용체들 및 L-글루타메이트 이온향성 수용체들과 같은 염증 매개체들에 의하여 활성화된 이온 채널들을 차단할 수 있으며, 상기 수용체들의 활성에 의하여 매개되는 질환들을 치료하는 데에 유용한 N-알킬글리신 트리머의 개발에 기초한 것이다.
상기 N-알킬글리신 트리머의 VR1 침해수용체들 및 NMDA 형 L-글루타메이트 이온향성 수용체들을 차단하는 능력은, 실시예 1.2에 서술된 테스트들에 의하여 명백해지며, 반면에 그 진통 활성은 실시예 1.3에 서술된 테스트에 의하여 입증된다.
결과적으로, 본 발명의 목적은, 화학적 물질들, 열 자극 또는 침해수용체 및 L-글루타메이트 이온향성 수용체 염증의 매개체들에 대한 반응을 차단할 수 있고, 상기 수용체들의 이온 채널들을 차단할 수 있는 N-알킬글리신 트리머를 제공하는 것이다.
본 발명의 부가적인 목적은, 하나 이상의 상기 N-알킬글리신 트리머를 포함하는, 약제학적 조성물 또는 미용 조성물과 같은, 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 수용체들의 활성에 의하여 매개되는 질환들의 치료를 위한 약물의 제조에 상기 N-알킬글리신 트리머를 이용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머, 그 입체이성질체들 및그 혼합물, 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들 및 그 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
(Ⅰ)
상기 식에서,
R1은 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 3-메틸부틸, 2-(메틸카르보닐아미노)에틸, 2-(N-이미다졸릴)에틸 및 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 중에서 선택된 것이고;
R2는 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 3,3-디페닐프로필 및 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 중에서 선택된 것이고;
R3는 N,N-디에틸아미노프로필, 3,3-디페닐프로필 및 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸 중에서 선택된 것이다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머 중의 일부는 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 가질 수도 있다. 결과적으로, 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물들은, 그 입체이성질체 형태 (에난티오머 또는 디아스테레오머) 또는 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들 중의 어느 하나로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범위 내에 속한다. 키랄 중심을 포함하는 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머의 예들은, 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸 [(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸, (R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸 또는 (S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 그 생이용가능성을 증대시키고 혈액뇌 장벽 (hematoencephalic barrier) 및 상피 조직 통과를 용이하게 하기 위한 목적으로 가역적인 변형을 또한 포함하는 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 제공한다.
본 발명에 의하여 제공된 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머의 예들을 표 1에 나타내었다 [실시예 1.1].
본 발명의 범위 내에서, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머의 약제학적으로 허용가능한 염들이 본 발명에 의하여 제공된다. "약제학적으로 허용가능한 염들"이라는 용어는, 금속 염들 또는 산 첨가제들과의 염들을 형성하기 위하여 일반적으로 사용되는 염들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 한, 상기 염들의 성질은 중요하지 않다. 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머의 약제학적으로 허용가능한 염들은 산, 유기물 또는 무기물로부터 얻을 수 있다. 상기 염들은 당업자들에게 잘 알려진 통상적인 기술들에 의하여, 적당한 산을 상기 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머는, 통상적인 방법들, 예를 들어, 접합 (copulation) 및 아미드화 반응들에 의하여, 상기 트리머의 구조적 성분들을 구성하는 글리신 유도체들 중에서 얻어질 수 있다. 글리신 유도체들은 통상적인 아미노산 변형 방법들에 의하여 얻어질 수 있다. 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머의 입체이성질체들은 대응되는 에난티오머로부터, 또는 조생성물들 (raw materials)의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들로부터 합성될 수 있다. 에난티오머 혼합물들로부터 분리하는 경우에는, 얻어진 입체이성질체들은, 통상적인 입체이성질체 분리 방법 (에난티오머 및 디아스테레오이성질체), 예를 들어 분별 결정화 (fractionized crystallisation), 크로마토그래피 또는 염 형성에 의하여 분리될 수 있다.
다양한 테스트들이, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머가, VR1 침해수용체 및, 바람직하게는 NMDA 형의, L-글루타메이트 이온향성 수용체들에 특징적인 이온 채널 활성을 차단하는 능력을 갖는다는 것을 명백히 보여 주었다. 더욱이, 테스트되어진 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머는 캅사이신 리간드의 경쟁적 길항제들로서 기능하지 않았다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머가,Xenopus. laevisovocites에서 발현되는 L-글루타메이트 이온향성 수용체들, 구체적으로는 NMDA 형의 L-글루타메이트 이온향성 수용체들의 이온 채널을 차단하는 능력뿐만 아니라,Xenopus. laevisovocites에서 발현되는 VR1 침해수용체 이온 채널을 차단하는 능력은, 상기 N-알킬글리신 트리머가, 상기 신경 수용체들을 발현하는X. laevisovocites 중에서 촉진제에 의하여 활성화된 이온 전류를 차단하는 효율 및 능력을 평가하는 테스트에 의하여 입증될 수 있다 [실시예 1.2 참조]. 이러한 생물학적 테스트들은, 그들이 기능적으로 활성인 수용체들에서 길항제들을 탐색하는 것을 가능하게 하며, 그의 인 비보 사용의 가능성을 증가시킨다는 잇점을 갖는다.
진통 효율을 평가하기 위한 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머의 능력은, Belmonte 등에 의하여 상세하게 서술된 바와 같이, 상기 N-알킬글리신 트리머가, 마취된 고양이의 각막에 분포된 침해수용체 감각 신경 섬유들의 전기-생리적 반응에 미치는 영향을 결정하는 테스트에 의하여 설명될 수 있다 (6). 간단히 말하면, 상기 방법은, 미세한 신경 필레트들 (fillets)로 각막에 분포하는 모양체 신경들 (ciliary nerves)을, 전기 자극에 의하여 하나의 단일 구심성 (afferent) 단위까지 파악하고 확인할 때까지 해부하는 것으로 구성된다. 분리된 섬유에 대해서는, 수용체 필드의 위치 (site) 및 연장 (extension)의 결정, 전도율의 측정, 및 캅사이신에 대한 그 화학적-민감성 및 열적-민감성 및 기계적-민감성 역치 (threshold)에 대한 탐구를 포함하는 전기-생리적 연구들을 수행한다. 일단 이러한 모든 패러미터들이 결정되고, 구심성 감각 섬유들이 전기-생리적으로 특성화된 이후에는, VR1 침해수용체의 다른 길항제들에 의한 그 조절을 연구한다 (실시예 1.3 참조).
통증 경로의 통합에 있어서 VR1 침해수용체의 중추적 역할을 감안할 때, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머의 작용에 의한 상기 수용체의 차단제 활성의 결과는 새로운 진통제 계열의 잠재적인 개발을 의미한다. 더욱이, 얻어진 결과들은, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머가, 그들이 보여주는 VR1 침해수용체의 차단제 능력으로 인하여, 새로운 세대의 진통제가 될 수 있는 강력한 후보물질들임을 보여준다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머는, 상기 N-알킬글리신 트리머가, VR1 침해수용체 이온성 채널들 및/또는, 특히 NMDA 형의 L-글루타메이트 이온향성 수용체들의 활성 또는 기능에 의하여 매개되는 질병들 또는 병리적 질환들, 예를 들어 다양한 유독성 자극 (기계적, 화학적 및 열적)에 반응하는 통증의 감각을 치료하는 데에 적당하기 때문에, VR1 침해수용체 이온 채널 차단제들 및 L-글루타메이트 이온향성 수용체들 자체의 차단제들로서 유용하다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머는, 포유류, 특히 인간의 체내에 적용시키기 위한 다양한 유형의 조성물들의 일부분을 형성할 수 있다. 이러한 관점에서, 본 발명은 하나 이상의 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이고, 다른 특정 구현예에서 상기 조성물은 미용 조성물이다.
본 발명에 의하여 제공되는 약제학적 조성물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 치료적 유효량 만큼의, 하나 이상의 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 포함한다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머는, 포유류, 바람직하게는 인간의 체내에서, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머와 그의 작용 부위와의 접촉을 야기하는 임의의 수단에 의하여 투여될 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머 또는 본 발명의 약제학적 조성물로 병리적 상태를 치료하기 위한 그 투여량뿐만 아니라, 투여되어야 하는 치료적 유효량 만큼의 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머의 양은 다양한 인자들에 의존하며, 이러한 인자는 연령, 환자의 상태, 질병 또는 질환의 심각도, 투여의 경로 및 빈도, 및 사용될 특정 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 포함한다.
본 발명에 의하여 제공되는 약제학적 조성물은, 임의의 투여 형태, 예를 들어 고형 또는 액제형으로 제공될 수 있으며, 적당한 방법, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소 투여될 수 있고, 이를 위하여 원하는 투여 형태의 제제화에 필요한 약제학적으로 허용가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 약물의 다양한 약제학적 투여 형태들 및 그들의 흡수를 위해서 필요한 부형제들에 대한 고찰은, 예를 들어, "Tradato de Farmacia Galenica", C. Fauli i Trillo, 1993, Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid.에서 찾을 수 있다.
결과적으로, 본 발명의 부가적인 목적은, 외래적 화학 물질들의 투여 또는 열 자극 또는 염증 조직들에 의한 화학 물질들의 내생적 방출에 의하여 유발된 통증의 감각에 관여하는 일차 감각 신경들의 신경 활성을 완화하기 위한 약물의 제조, 또는 통증의 감각으로 이어지는, 외래적 화학 물질들 또는 열 자극 또는 염증 매개체들에 의하여 활성화된 이온 채널들을 저해하는 약물의 제조에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 이용하는 것이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은, VR1 침해수용체 이온 채널들 및 바람직하게는 NMDA 형의, L-글루타메이트 이온 향성 수용체들의 활성에 의하여 매개된 병리적 질병들 및 질환들, 예를 들어 독성 자극에 반응하는 통증의 감각을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 이용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 부가적으로, 침해수용체 이온 채널들의 활성에 의하여 매개되는 병리적 질병들 및 질환들, 예를 들어 기계적, 화학적 및 열적 자극들과 같은 다양한 유해 자극들에 대하여 반응하는 VR1 침해수용체 및 L-글루타메이트 이온향성 수용체들에 의하여 매개되는 고통의 감각을 느끼는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 상기 병리적 질병 또는 질환을 앓고 있는 상기 환자에게, 바람직하게는 그를 포함하는 약제학적 조성물 형태의, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 치료적으로 유효한 양만큼 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 의하여 제공된 미용 조성물은, 하나 이상의 미용으로 허용가능한 부형제 또는 아주반트 (adjuvant)와 함께, 미용으로 유효량 만큼의, 하나 이상의 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 포함한다.
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머는, 열 자극, 예를 들어 태양 노출 이후; 기계적, 예를 들어, 탈모, 면도; 또는 약간 공격적인 화학물질에 의하여 야기된 피부 통증 또는 자극을 진정, 감소, 완화 또는 경감하기 위하여 미용 조성물로 투여될 수 있다. 본 발명의 미용 조성물은, 그것이 가해지는 포유류의 체내에서, N-알킬글리신 트리머와 그의 작용 부위와의 접촉을 허용하는 임의의 적당한 형태로 제공될 수 있다.
투여될 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머의 양은 다양한 인자들에 의존하며, 그 중에서도 열, 기계적 또는 화학적 자극에 의하여 야기된 통증 또는 자극의 정도가 결정되어야 하고, 또한 사용될 N-알킬글리신 트리머에도 의존한다.
본 발명에 의하여 제공된 미용 조성물은, 예를 들어 고형 또는 액제형과 같은 임의의 투여 형태로 제공될 수 있으며, 바람직하게는 국소적 경로와 같은 임의의 적당한 경로에 의하여 투여될 수 있고, 이를 위하여 미용 조성물의 제공 형태로적당한, 미용으로 허용가능한 부형제 또는 아주반트들을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 의하여 제공되는 미용 조성물은, 예를 들어, 태양에의 노출로 인한 햇볕 그을림에 의하여 야기된 불편들을 진정, 감소, 완화 또는 경감하기에 적합한 크림, 연고, 에멀젼 또는 "애프터썬 (aftersun)" 로션과 같은 애프터-선 (after-sun) 제품이다. 다른 특정 구현예에서, 본 발명에 의하여 제공되는 미용 조성물은, 예를 들어, 기계적 자극 (면도)에 의하여 야기된 피부 통증 또는 자극을 진정, 감소, 완화 또는 경감하기에 적합한 크림, 애프터-쉐이빙 발삼 (after-shaving balsam), 에멀젼 또는 로션과 같은 애프터-쉐이브 (after-shave) 제품이다. 다른 특정 구현예에서, 본 발명에 의하여 제공되는 미용 조성물은, 탈모 (depilation)에 의하여 야기되는 피부 통증 또는 자극을 진정, 감소, 완화 또는 경감하기에 적합한 탈모후 (after-depilation) 제품이다. 미용 조성물들을 제공하는 다양한 형태들 및 그들을 얻기 위하여 필요한 부형제들 및 아주반트들에 대한 고찰은, 예를 들어 "Cosmetologia Teorico-practica", Prof. A. Del Pozo, General Official Pharmacists College Board에 의하여 발행, 3rdIssue, 1985.에서 찾을 수 있다.
결과적으로, 본 발명의 부가적인 목적은 열, 기계적 또는 화학적 자극에 의하여 야기된 피부 통증 또는 자극을 진정, 감소, 완화 또는 경감하기에 적당한 미용 조성물의 제조에 있어서 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머를 사용하는 것이다.
본 발명은 더욱이, 포유류, 바람직하게는 인간에서, 열, 기계적 또는 화학적자극에 의하여 야기된 피부 통증 또는 자극을 진정, 감소, 완화 또는 경감하기에 적당한 미용 방법을 제공하며, 이는 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머 유효량만큼, 바람직하게는 그를 포함하는 미용 조성물의 형태로, 상기 포유류에 투여하는 것을 포함한다.
한편, 생활성인 분자들을 확인하기 위한 기본적 요건은, 치료 타겟들에 대한 그의 생물학적 활성을 결정할 수 있게 하는 테스트를 수행하는 것이다. 본 발명자들은, VR1 침해수용체 및 L-글루타메이트 이온향성 수용체들과 같은 신경 수용체들을 발현하는X. laevis ovocites내에서 촉진제에 의하여 활성화되는 이온 전류를 차단하는 분자들의 능력을 평가할 수 있는 생물학적 테스트를 개발하였다 (19, 20). 이러한 생물학적 테스트의 중요한 잇점은, 그것이 기능적으로 활성인 수용체들에서 길항제들을 탐색할 수 있게 한다는 점이며, 이는 인 비보에서의 그 사용 능력을 증가시킨다.
X. laevis ovocites에서의 수용체 이형 발현 방법들 (receptor heterologous expression methods)은 Ferrer-Montiel 및 Montal에 의하여 상세히 서술되어 있다 (19).
결과적으로, 본 발명은 또한, 부가적으로 VR1 침해수용체 및 글루타메이트성 수용체들의 길항제들을 확인하기 위한 생물학적 테스트를 제공하며, 이는 분리된 분자들뿐만 아니라 변화되는 화학적 다양성을 갖는 조합 화학적-라이브러리를 스크리닝하기 위한 고성능 스크리닝 테스트로서 적당하다.
이러한 테스트는 VR1 침해수용체 또는 글루타메이트성 수용체들을 발현하는X. laevisovocites를, 테스트될 화합물의 존재 또는 부존재 하에서, 상기 VR1 침해수용체에 대한 촉진제 (리간드), 예를 들어 캅사이신 또는 L-글루타메이트와 접촉시키고, 막간 전압을 -80 mV로 일정하게 유지하고, 테스트될 화합물의 존재 및 부존재 하에서, 상기 촉진제에 의하여 활성화되는 이온 전류를 측정함으로써 상기 테스트될 화합물의 저해 활성을 탐지하는 것을 포함한다. 테스트될 화합물의 저해 활성의 능력 및 효율은 투여-반응 곡선을 얻음으로써 결정될 수 있다. 이를 위하여, 테스트될 화합물의 농도를 증가시키면서, 수용체들을 발현하는X. laevisovocite 촉진제에 의하여 활성화되는 이온 전류 차단의 정도를 측정하였다. 테스트될 화합물의 존재 및 부존재 하에서, 이온 전류 강도 비율을 사용하여 투여-반응 곡선을 얻었다 (19, 20). 이러한 그래프들은 최대 차단 (능력) 및 최대 차단의 절반을 얻기 위해 필요한 길항제의 농도 (IC50, 효율성)를 결정하기 위한 로그 함수를 만족하였다.
하기 실시예들은 본 발명의 성질을 설명하기 위한 것이며, 그의 제한적 관점으로 고려되어서는 아니 된다. 실시예 1.1은 일부 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머의 합성을 서술하며, 실시예 1.2 및 1.3은 이러한 화합물들의 생물학적 및 진통 활성을 설명한다.
실시예 1
N-알킬글리신 트리머
1.1N-알킬글리신 트리머의 합성
표 1에 명시된 N-알킬글리신 트리머는 통상적인 고상 펩티드 합성 (solid phase peptide synthesis)에 의하여 합성되었다 (21). 트리머는 고해상도 액체 크로마토그래피에 의하여 정제되었다.
표 1
일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머
[1]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(4-메톡시페네틸)글리실]-N-(3-메틸부틸)글리신아미드;
[1a]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(4-메톡시페네틸)글리실]-N-(3-메틸부틸)글리신아미드;
[1b]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(4-메톡시페네틸)글리실]-N-(3-메틸부틸)글리신아미드;
[2]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(4-메톡시페네틸)글리실]-N-(2,4-디클로로페네틸)글리신아미드;
[2a]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(4-메톡시페네틸)글리실]-N-(2,4-디클로로페네틸)글리신아미드;
[2b]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(4-메톡시페네틸)글리실]-N-(2,4-디클로로페네틸)글리신아미드;
[3]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(2,4-디클로로페네틸)글리실]-N-(3-메틸부틸)글리신아미드;
[3a]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(2,4-디클로로페네틸)글리실]-N-(3-메틸부틸)글리신아미드;
[3b]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(2,4-디클로로페네틸)글리실]-N-(3-메틸부틸)글리신아미드;
[4]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(2,4-디클로로페네틸)글리실]-N-(2,4-디클로로페네틸)글리신아미드;
[4a]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(2,4-디클로로페네틸)글리실]-N-(2,4-디클로로페네틸)글리신아미드;
[4b]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(2,4-디클로로페네틸)글리실]-N-(2,4-디클로로페네틸)글리신아미드;
[5]: [N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-[N-(4-메톡시페네틸)글리실]-N-(3-메틸부틸)글리신아미드;
[6]: [N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-[N-(4-메톡시페네틸)글리실]-N-(2,4-디클로로페네틸)글리신아미드;
[7]: [N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-[N-(2,4-디클로로페네틸)글리실]-N-(3-메틸부틸)글리신아미드;
[8]: [N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-[N-(2,4-디클로로페네틸)글리실]-N-(2,4-디클로로페네틸)글리신아미드;
[9]: [N-[3,3-디페닐프로필)글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-[N-(2-메틸카르보닐아미노)에틸]-N-(2,4-디클로로페네틸)글리신아미드;
[10]: [N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-[N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[11]: [N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-[N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[12]: [N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-[N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]글리신아미드;
[13]: [N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아미노)에틸]글리신아미드;
[14]: [N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[15]: [N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[16]: [N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-[N-[3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]글리신아미드;
[17]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아미노)에틸]글리신아미드;
[17a]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아미노)에틸]글리신아미드;
[17b]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아미노)에틸]글리신아미드;
[18]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[18a]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[18b]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[19]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[19a]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[19b]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[20]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]글리신아미드;
[20a]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]글리신아미드;
[20b]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]글리신아미드;
[21]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아미노)에틸]글리실아미드;
[21a]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아미노)에틸]글리실아미드;
[21b]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[2-(메틸카르보닐아미노)에틸]글리실아미드;
[22]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[22a]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[22b]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[2-(2-피리딜)에틸]글리신아미드;
[23]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[23a]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[23b]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[2-(N-이미다졸릴)에틸]글리신아미드;
[24]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필)글리신아미드;
[24a]: [N-[(R)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필)글리신아미드;
[24b]: [N-[(S)-2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸]글리실]-[N-(3,3-디페닐프로필)글리실]-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필)글리신아미드;
1.2생물학적 활성의 평가
1.2.1. VR1 침해수용체의 차단
실시예 1.1에서 얻은 N-알킬글리신 트리머의 VR1 침해수용체들에 대한 생물학적 활성을 측정하기 위하여, VR1 침해수용체를 발현하는X. laevisovocites 내에서, 촉진제에 의하여 활성화된 이온 전류를 차단하는 상기 화합물들의 효율 및 능력을 평가하는 테스트를 개발하였다.
X. laevisovocites 내의 수용체들의 이형구조적 (heterological) 발현은, Ferrer-Montiel 및 Montal에 의하여 서술된 방법에 따라서 수행될 수 있다 (19). 간단히 말해서, 성체 개구리의X. laevisovocites를 수집, 조작하고, VR1 침해수용체를 코딩하는 cDNA를 주입하였다 (5, 19). 캅사이신 촉진제에 의하여 활성화된 이온 전류를, 두 개의 미소전극들 (두 개의 미소전극 전압 클램프)을 사용하여 일정 전압을 유지하면서, 기록하였다 (19, 20). VR1 침해수용체를 발현하는 ovocites를 기록 챔버로 옮기고, 8 출력 관류 시스템 (8 output perfusion system)을 사용하여 관류하였다. 캅사이신을, 테스트되어질 N-알킬글리신 트리머의 부존재 및 존재 하에서, 100 μM 플루페남산 (fluphenamic acid)으로 보충된 링거 (Ringer) 완충용액 (Hepes 10 mM pH 7.4, NaCl 100 mM, BaCl22.0 mM, MgCl22.0 mM, KCl 3.0 mM) 중에 용해시켰다 (19, 20). 이러한 완충용액을, 칼슘에 의하여활성화되는 내생적 염소 이온 채널 (endogenous chloride ionic channel)이 VR1 침해수용체의 이온 전류에 기여하는 것을 최소화하는 데에 사용하였다 (19, 20). 막간 전압 (transmembrane voltage)은 -80 mV에서 일정하게 유지되었고, 이온 전류들은, 테스트되어질 N-알킬글리신 트리머의 성장 농도의 존재 또는 부존재 하에서, 캅사이신 용액 (20 μM)의 펄스들을 인가함으로써 활성화되었다. 저해 활성은, 테스트되어질 N-알킬글리신 트리머의 존재 또는 부존재 하에서, 촉진제에 의하여 활성화되는 이온 전류를 측정함으로써 검출되었다.
N-알킬글리신 트리머의 저해 활성의 능력 및 효율성은 투여-반응 곡선을 얻음으로써 결정되었다. 이를 위하여, N-알킬글리신 트리머의 농도를 증가시키면서, VR1 침해수용체를 발현하는 ovocites 중에서 캅사이신에 의하여 활성화되는 이온 전류 차단의 정도를 측정하였다. 상기 N-알킬글리신 트리머의 존재 및 부존재 하에서 이온 전류 강도의 비율을 사용하여 투여-반응 곡선을 얻었다 (19, 20). 이러한 그래프들은 최대 차단 (능력) 및 최대 차단의 절반을 얻기 위해 필요한 길항제의 농도 (IC50, 효율성)를 결정하기 위한 로그 함수로 조정되었다.
얻어진 결과들은, 테스트되어진 모든 N-알킬글리신 트리머가, 개구리X. laevisovocites 중에서 발현되는 VR1 침해수용체에 특징적인 이온 채널 활성을 차단시킴을 보여 주었다. 20 μM 농도의 캅사이신에 의하여 활성화된 VR1 침해수용체 반응의 절반을 저해하는 N-알킬글리신 트리머 농도 (IC50)는, 화합물 [4]로 명명된 N-알킬글리신 트리머에 대하여 약 1 μM, 화합물 [8]로 명명된 N-알킬글리신 트리머에 대하여 약 2 μM, 화합물 [7]로 명명된 N-알킬글리신 트리머에 대하여 약 30 μM이었다.
반면에, 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머가 입체이성질체들로서 제공될 수 있다는 사실로 인하여, 라세믹 혼합물의 VR1 침해수용체 차단제 활성은, 바람직하게는 이성질체들 중의 하나와 일치할 수도 있다는 가능성을 검증하였다. 이를 위하여, [4a]와 [4b]로 명명된 에난티오머들 (표 1 참조)의 VR1 침해수용체 차단제 활성을, 상기 서술된 프로토콜에 따라서 평가하고, 상기 에난티오머들의 라세믹 혼합물의 차단제 활성과 비교하였다. 얻어진 결과들은 두 가지 경우 모두에서 유사하고, 두 에난티오머들 모두가 유사한 VR1 침해수용체의 차단제 활성을 갖는다는 것을 보여 주었다.
통증 경로의 통합에 있어서 침해수용체의 역할을 고려할 때, 이러한 N-알킬글리신 트리머의 차단제 활성의 결과는 그들을 진통제로서 이용하는 것을 가능하게 한다.
1.2.2 NMDA 형 글루타메이트성 수용체의 차단.
실시예 1.1에서 얻은 N-알킬글리신 트리머의 NMDA 형 글루타메이트성 수용체들에 대한 생물학적 활성을 측정하기 위하여, NMDA 형 수용체인 VR1 침해수용체를 발현하는X. laevisovocite 촉진제에 의하여 활성화된 이온 전류를 차단하는 상기 화합물들의 효율 및 능력을 평가하는 테스트를 개발하였다.
X. laevisovocites 내의 수용체들의 이형구조적 (heterological) 발현은, Ferrer-Montiel 및 Montal에 의하여 서술된 방법에 따라서 수행될 수 있다 (19).간단히 말해서, 성체 개구리의X. laevisovocites를 수집, 조작하고, NMDA 수용체의 NR1 및 NR2A 서브유닛들을 코딩하는 cRNA를 주입하였다 (5, 20). 글리신 공동촉진제의 존재 하에서, L-글루타메이트 촉진제에 의하여 활성화된 이온 전류를, 두 개의 미소전극들 (두 개의 미소전극 전압 클램프)을 사용하여 일정 전압 유지 기술로, 기록하였다 (19, 20). 수용체를 발현하는 ovocites를 기록 챔버로 옮기고, 8 출력 관류 시스템을 사용하여 관류하였다. 촉진제와 공동촉진제를, 테스트되어질 N-알킬글리신 트리머의 부존재 및 존재 하에서, 100 μM 플루페남산으로 보충된 링거 완충용액 (Hepes 10 mM pH 7.4, NaCl 100 mM, BaCl22.0 mM, KCl 3.0 mM) 중에 용해시켰다 (20). 이러한 완충용액을, 칼슘에 의하여 활성화되는 내생적 염소 이온 채널이 글루타메이트성 수용체의 이온 전류에 기여하는 것을 최소화하는 데에 사용하였다 (19, 20). 막간 전압은 -80 mV에서 일정하게 유지되었고, 이온 전류들은, 테스트되어질 N-알킬글리신 트리머의 성장 농도의 존재 또는 부존재 하에서, L-글루타메이트/글리신 용액 (100 μM/20 μM)의 펄스들을 인가함으로써 활성화되었다. 저해 활성은, 테스트되어질 N-알킬글리신 트리머의 존재 또는 부존재 하에서, 촉진제에 의하여 활성화되는 이온 전류를 측정함으로써 검출되었다.
N-알킬글리신 트리머의 저해 활성의 능력 및 효율성은 투여-반응 곡선을 얻음으로써 결정되었다. 이를 위하여, N-알킬글리신 트리머의 농도를 증가시키면서, NMDA 수용체를 발현하는 ovocites 중에서 L-글루타메이트/글리신에 의하여 활성화되는 이온 전류 차단의 정도를 측정하였다. 상기 N-알킬글리신 트리머의 존재 및부존재 하에서 이온 전류 강도의 비율을 사용하여 투여-반응 곡선을 얻었다 (19, 20). 이러한 그래프들은 최대 차단 (능력) 및 최대 차단의 절반을 얻기 위해 필요한 길항제의 농도 (IC50, 효율성)를 결정하기 위한 로그 함수를 충족시켰다.
얻어진 결과들은, 테스트되어진 모든 N-알킬글리신 트리머가, 개구리X. laevisovocites 중에서 발현되는 NMDA 수용체에 특징적인 이온 채널 활성을 차단시킴을 보여 주었다. 100 μM/20 μM 농도의 L-글루타메이트/글리신에 의하여 활성화된 NMDA 수용체 반응의 절반을 저해하는 N-알킬글리신 트리머 농도들 (IC50)은, 테스트되어진 다양한 N-알킬글리신 트리머에 대하여 0.1 μM 내지 100 μM 사이의 값을 가졌다 (표 1). 따라서, 예를 들어, 화합물 [9]로 명명된 N-알킬글리신 트리머의 IC50은, 1.0 μM이었고, 반면에, 화합물 [10]으로 명명된 N-알킬글리신 트리머에 대해서는 약 2 μM이었고, 화합물 [11]로 명명된 N-알킬글리신 트리머에 대해서는 약 10 μM이었다.
1.3진통 활성의 평가
동물들의 눈에 캅사이신을 국소적으로 적용함으로써 야기된 자극, 즉 시각 통증 모델 (ocular pain model)에서, 표 1에 나타낸 N-알킬글리신 트리머의 완화 (attenuation)에 대한 조사를 수행하였다. 실험적 패러다임은, 상기 N-알킬글리신 트리머의 부존재 및 존재 하에서, 쥐의 눈에 0.01%의 캅사이신을 국소적으로 투여한 후에 긁음 횟수를 비교하였다. 캅사이신을 투여한 후에, 쥐가 그 처리된 눈을 1분 동안 긁는 횟수를 측정하였다. 계속해서, 처리된 눈을 염 용액으로 깨끗하게세척하고, 투여 후 15분이 경과한 다음, 테스트될 화합물을 투여하였다. 5분 동안 배양한 후에, 테스트될 화합물을 포함하는 0.1% 캅사이신 용액을 투여하였다. 1분 동안, 상기 동물이 그 눈을 긁는 횟수를 즉시 측정하였다. 진통 효능은, 캅사이신을 첫 번째 투여한 경우 (테스트될 화합물의 부존재시)와, 자극물질을 두 번째 투여한 경우 (테스트될 화합물의 존재시)의 긁음 횟수를 비교함으로써 알 수 있었다. 캅사이신의 두 번째 적용에서 긁음 횟수의 감소는 테스트될 N-알킬글리신 트리머의 진통 활성의 지표이다.
화합물 [4] 및 [8]로 명명된 N-알킬글리신 트리머로부터 얻은 결과들은, 화합물 [4]는 캅사이신에 의하여 야기된 시각 자극의 약 40%를 완화시키며, 반면에, 화합물 [8]은 약 20%를 감소시킨다는 사실을 보여 주었으며, 이는 상기 화합물들이 동물 통증 모델에서 테스트되어진 진통 활성을 갖는다는 것을 확인시켜 준다.
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Claims (10)
- 하기 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머, 그 입체이성질체 및 그 혼합물, 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들 및 그 약제학적으로 허용가능한 염의, 외래적 화학 물질들의 투여 또는 열 자극 또는 염증 조직들에 의한 화학 물질들의 내생적 방출에 의하여 유발된 통증의 감각에 관여하는 일차 감각 신경들의 신경 활성을 완화하기 위한 약물의 제조에 있어서의 용도:(Ⅰ)상기 식에서,R1은 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 3-메틸부틸, 2-(메틸카르보닐아미노)에틸, 2-(N-이미다졸릴)에틸 및 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 중에서 선택된 것이고;R2는 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 3,3-디페닐프로필 및 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 중에서 선택된 것이고;R3는 N,N-디에틸아미노프로필, 3,3-디페닐프로필 및 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸 중에서 선택된 것이다.
- 하기 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머, 그 입체이성질체 및 그 혼합물, 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들 및 그 약제학적으로 허용가능한 염의, 통증의 감각으로 이어지는, 외래적 화학 물질들 또는 열 자극 또는 염증 매개체들에 의하여 활성화된 이온 채널들을 저해하는 약물의 제조에 있어서의 용도:(Ⅰ)상기 식에서,R1은 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 3-메틸부틸, 2-(메틸카르보닐아미노)에틸, 2-(N-이미다졸릴)에틸 및 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 중에서 선택된 것이고;R2는 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 3,3-디페닐프로필 및 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 중에서 선택된 것이고;R3는 N,N-디에틸아미노프로필, 3,3-디페닐프로필 및 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸 중에서 선택된 것이다.
- 하기 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머, 그 입체이성질체 및 그 혼합물, 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들 및 그 약제학적으로 허용가능한 염의, 침해수용체 VR1 및/또는 글루타메이트 이온향성 수용체들의 이온 채널 활성에 의하여 매개되는 병리적 질병들 및 질환들의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 용도:(Ⅰ)상기 식에서,R1은 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 3-메틸부틸, 2-(메틸카르보닐아미노)에틸, 2-(N-이미다졸릴)에틸 및 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 중에서 선택된 것이고;R2는 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 3,3-디페닐프로필 및 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 중에서 선택된 것이고;R3는 N,N-디에틸아미노프로필, 3,3-디페닐프로필 및 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸 중에서 선택된 것이다.
- 제3항에 있어서, 통증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 N-알킬글리신 트리머의 용도.
- 제3항에 있어서, 열 과다통증 (heat hyperalgesia) 또는 열 감각화 (heat sensibilization)의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 N-알킬글리신 트리머의 용도.
- 제3항에 있어서, 신경병적 통증 (neuropathic pain) 및 신경원적 염증 (neurogenic inflammation)의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 N-알킬글리신 트리머의 용도.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 N-알킬글리신 트리머 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 하나 이상의, 하기 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머, 그 입체이성질체 및 그 혼합물, 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들 및 그 미용적으로 허용가능한 염의 미용적 유효량, 및 하나 이상의, 미용적으로 허용가능한 부형제 또는 아주반트를포함하는 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 피부-미용 조성물:(Ⅰ)상기 식에서,R1은 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 3-메틸부틸, 2-(메틸카르보닐아미노)에틸, 2-(N-이미다졸릴)에틸 및 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 중에서 선택된 것이고;R2는 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 3,3-디페닐프로필 및 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 중에서 선택된 것이고;R3는 N,N-디에틸아미노프로필, 3,3-디페닐프로필 및 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸 중에서 선택된 것이다.
- 제8항에 있어서, 상기 피부-미용 조성물은 애프터썬 제품, 애프터-쉐이브 제품 및 탈모후 제품 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피부 치료 및 보호용 피부-미용 조성물.
- 제1항, 제2항 및 제5항 중의 어느 한 항에 따른 하기 일반식 (Ⅰ)의 N-알킬글리신 트리머, 그 입체이성질체 및 그 혼합물, 그 라세믹 또는 비라세믹 혼합물들 및 그 미용적으로 허용가능한 염의, 열적, 기계적 또는 화학적 자극, 또는 열 과다통증에 의하여 야기된 피부 통증 또는 자극을 진정, 감소, 완화 또는 경감하는 데에 유용한 피부-미용 조성물의 제조에 있어서의 용도:(Ⅰ)상기 식에서,R1은 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 3-메틸부틸, 2-(메틸카르보닐아미노)에틸, 2-(N-이미다졸릴)에틸 및 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 중에서 선택된 것이고;R2는 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 3,3-디페닐프로필 및 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 중에서 선택된 것이고;R3는 N,N-디에틸아미노프로필, 3,3-디페닐프로필 및 2-[2-(N-메틸)피롤리디닐]에틸 중에서 선택된 것이다.
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