MXPA03003158A - Trimeros de n-alquilglicina capaces de bloquear la respuesta a sustancias quimicas, estimulos termicos o mediadores de la inflamacion de receptores neuronales; y composiciones que los contienen . - Google Patents
Trimeros de n-alquilglicina capaces de bloquear la respuesta a sustancias quimicas, estimulos termicos o mediadores de la inflamacion de receptores neuronales; y composiciones que los contienen .Info
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Abstract
Los trimeros de N-alquilglicina (I), donde R1 es 2-(2,4-diciorofenil) etilo, 3-metil-butilo, 2-(metilcarbonilamino) etilo, 2-(N-imidazolil) etilo o 3-(N,N-dimetilamino) propilo; R2 es 2-(2,4-diclorcfenil) etilo, 2-(4-metoxifenil) etilo, 3,3- difenilpropilo o 3-(N,N-dietilamino)propilo; y R3 es N,N-dietil- aminopropilo, 3,3-difenil-propilo o 2-[2-(N-metil)pirrolidinil] etilo, son capaces de bloquear los canales ionicos que se activan por sustancias quimicas exogenas, por estimulos termicos o por mediadores de la inflamacion, tales como los nociceptores VR1 y los receptores ionotropicos de glutamato, y son utiles para tratar trastornos mediados por la actividad de dichos receptores. (ver formula).
Description
TRÍMEROS DE N-ALQUILGLICINA CAPACES DE BLOQUEAR LA RESPUESTA A SUSTANCIAS QUÍMICAS, ESTÍMULOS TÉRMICOS 0 MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN DE RECEPTORES NEURONALES, Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a unos trímeros de N-alquilglicina capaces de bloquear la respuesta a sustancias químicas o estímulos dérmicos o mediadores de la inflamación de receptores neuronales, por ejemplo, los nociceptores VR1 y/o los receptores ionotrópicos de L-glutamato, a composiciones que los contienen y a su empleo en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la actividad de dichos receptores.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor representa un grave problema social y económico. Se calcula que más de 2 millones de personas están incapacitadas diariamente por sufrir sensaciones dolorosas transitorias o crónicas. Claros ejemplos lo representan la algesia experimentada por pacientes de cáncer, jaqueca, artritis, quemados, accidentados y operados quirúrgicamente. A pesar de la gravedad del problema, el arsenal farmacológico para combatirlo, prevenirlo y/o aminorar sus síntomas y progreso es sorprendentemente limitado, debido, en parte, a la falta de dianas terapéuticas especificas sobre las que actuar.
La sensación de dolor se inicia cuando las terminales periféricas de un grupo de neuronas sensoriales, conocidas como neuronas nocice toras , se activan por estimulos nocivos de naturaleza química, mecánica o térmica (1, 2) [véase el apartado relativo a la BIBLIOGRAFÍA] . Las neuronas nociceptoras transmiten la información acerca del daño tisular a los centros procesadores de la sensación de dolor en la médula espinal y el cerebro . Aunque los mecanismos biológicos precisos de la transmisión del dolor no están claramente establecidos, recientemente se ha descrito la clonación y caracterización de un receptor de membrana activado por la capsaícina (en adelante identificado como "nociceptor VRl " ) que está involucrado directamente en las vias de dolor (3-5) . El nociceptor VR1 está expresado específicamente en neuronas sensoriales y media la respuesta a estímulos nocivos de naturaleza química y térmica (3, 4, 6) . Este nociceptor es un canal iónico activado por ligando y se caracteriza por poseer una alta permeabilidad al calcio (5, 1) . La alta permeabilidad al calcio del nociceptor VRl es consistente con la neurodegeneración observada por la activación prolongada de neuronas nociceptoras , por ejemplo, en condiciones de dolor crónico (1, 5, 6) . Por consiguiente, una estrategia para aminorar la transmisión y sensación de dolor periféricos es controlar los canales iónicos implicados en la respuesta química de los noclceptores mediante el desarrollo de antagonistas específicos y potentes. Además del nociceptor VRl, también se ha descrito la participación del neurotransmisor excitatorio L-glutamato en la transmisión del dolor (8-10) . El glutamato activa receptores de membrana que tienen actividad de canal iónico (receptores lonotrópicos) o que transducen la señal a través de proteínas G (receptores metabotrópicos ) (11) . Los receptores de glutamato ionotrópicos han sido implicados en la nocicepción glutamatérgica debido a su permeabilidad a iones Ca2+ (10, 11) . El mecanismo molecular propuesto indica gue niveles altos y crónicos de glutamato provocan una activación prolongada ( hiperactivación) de los receptores ionotrópicos que cargan las neuronas sensoriales con iones Ca2 disparando la activación masiva y excesiva de cascadas intracelulares que conducen a la transmisión del dolor (2, 8) . De hecho, se ha descrito que los antagonistas de estos receptores son capaces de producir analgesia (12-17). De lo expuesto se deduce que una estrategia para prevenir o aminorar la algesia es controlar la actividad funcional de los receptores ionotrópicos de glutamato, específicamente, los presentes en las neuronas nociceptoras.
Por tanto, parece ser que el nociceptor VR1 y los receptores ionotrópicos de L-glutamato son dianas terapéuticas importantes para controlar eficientemente el dolor periférico. A pesar del avance realizado en los últimos años, todavia no se han desarrollado inhibidores de receptores neuronales potentes, selectivos y carentes de toxicidad. Gran parte del esfuerzo realizado hasta el momento ha estado en desarrollar opioides que reconozcan a los receptores opiáceos del sistema nervioso central (1,2). Estas moléculas, aunque potentes analgésicos, presentan impor antes efectos secundarios, tales como adicción, tolerancia, anomalías cognitivas, etc., que limitan su uso clínico (17, 18) . También se ha realizado un esfuerzo importante para desarrollar antagonistas competitivos y no competitivos de glutamato y/o glicina [un coagonista que participa en la activación del receptor de glutamato de tipo NMDA (N-metil-D-aspartato) ] . Estos inhibidores se han mostrado eficaces y potentes mitigando la sensación de dolor pero han presentado una utilidad clínica restringida debido, de nuevo, a los efectos secundarios que presentan (10) . La desventaja fundamental de usar antagonistas competitivos y no competitivos es que estas moléculas interaccionan con sus receptores inhibiendo la neurotransmisión inespecíficamente y afectando tanto a la actividad patológica del glutamato como a su actividad fisiológica (10) . Una estrategia para superar este obstáculo terapéutico sería la de usar antagonistas no competitivos y/o acompetítivos que se unan preferentemente al complejo agonista-receptor. La. ventaja más importante de utilizar este tipo de antagonistas es que estos agentes actúan fundamentalmente sobre receptores hiperacti ados (receptores patológicos) , mostrando una interacción marginal sobre receptores que funcionan en procesos de neurotransmisión excitadora rápida (receptores fisiológicos) (10) . Esta actividad preferente sobre los receptores "patológicos" hace que estos tipos de antagonistas sean valorados como agentes terapéuticos prometedores para prevenir la transmisión del dolor (10-15). Moléculas como la fenciclidina y la dizolcipina son antagonistas acompetitivos potentes del receptor de NMDA que actúan como neuroprotectores eficaces ín vitro (10, 14-16). Sin embargo, su uso clínico está cuestionado por los efectos ps icatomimét icos (10) .
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se enfrenta con el problema de buscar nuevos compuestos capaces de aminorar o tratar la sensación de dolor periférico que superen la totalidad o parte de los inconvenientes previamente mencionados. La solución proporcionada por esta invención se basa en el desarrollo de unos trímeros de N-alquilglicina que tienen la capacidad de bloquear ios canales iónicos que se activan por sustancias químicas exógenas, estímulos térmicos o mediadores de la inflamación, tales como los nociceptores VP.l y los receptores ionotrópicos de L-glutamato, y son útiles para tratar trastornos mediados por la actividad de dichos receptores . La capacidad de dichos trímeros de N-alquilglicína de bloquear nociceptores VR1 y receptores ionotrópicos de L-glutamato del tipo NMDA se ha puesto de manifiesto mediante los ensayos descritos en el Ejemplo 1.2, mientras que la actividad analgésica de .los mismos se ha comprobado mediante el ensayo descrito en el Ejemplo 1.3. Por tanto, un objeto de esta invención lo constituye unos trímeros de N-alquilgl i ciña capaces de bloquear la respuesta a sustancias químicas, estímulos térmicos o mediadores de la inflamación de nociceptores y receptores ionotrópicos de L-glutamato, bloqueando a los canales iónicos de dichos receptores . Un objeto adicional de esta invención lo constituye una composición que comprende al menos uno de dichos trímeros de N-alquilglicina, tal como una composición farmacéutica o una composición cosmética.
El empleo de dichos trímeros de N-alquilglicina en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de dichos receptores constituye otro objeto adicional de esta invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona unos trímeros de N-alquilglicina de fórmula general (I)
(I)
donde Rx se selecciona entre 2- (2, 4-diclorofenil ) etilo, 3-meti.l-butilo, 2- (metilcarbonilamino ) etilo, 2- (N-imidazolil ) etilo y 3- (N, N-dimetilamino) ropilo; R2 se selecciona entre 2- (2 , -diclorofenil) etilo, 2-(4-metoxifenil) etilo, 3, 3™difenilpropilo y 3- (N, N-dietilamino) propilo; y R3 se selecciona entre N, N-dietilaminopropilo, 3,3-difenil-propilo y 2- [2- (N-metil) irrolidinil] etilo, sus formas estereoisoméricas y mezclas, racémicas o no racémicas, de las mismas, y sus sales rmacéuticamente aceptables. Algunos trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) pueden tener uno o más centros quirales. Por tanto, dichas compuestos de fórmula (I) pueden existir en cualquiera de sus formas estereoisoméricas (enantiómeros o diastereoísomeros ) o en mezclas, racémicas o no racémicas, de las mismas, todas las cuales caen dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos ilustrativos de trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) que contienen centros quirales incluyen aquellos que contienen grupos 2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etilo [ (K, S)-2-[2-(N-metil ) irrolidinil ] etilo, (R)-2-[2- (N-metil) irrolidinil ] etilo o (?) -2- [2- (N-metil ) pirrolidini 1 ] etilo] . En una realización particular, la invención proporciona un trímero de N-aLquilglicina de fórmula (I) que contiene, además, una modificación reversible con el fin de aumentar su biodisponibilidad y facilidad de paso de la barrera hematoencefálica y tejido epitelial. Ejemplos ilustrativos de trímeros de N-alqui.lglicina de fórmula (I) proporcionados por esta invención se recogen en la Tabla 1 [E emplo 1.1] . Dentro del alcance de esta invención se encuentran las sales farmacéuticamente aceptables de los trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) proporcionados por esta invención. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales habitualmente utilizadas para formar sales metálicas o sales de adición de ácidos. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. Las sales f rmacéuticamente aceptables de los trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de ácidos, orgánicos o inorgánicos. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales bien conocidos por los técnicos en la materia haciendo reaccionar el ácido apropiado con el trímero de N-alquilglicina de fórmula (1) . Los trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) pueden ser obtenidos por métodos convencionales, por ejemplo, mediante reacciones de copulación y amidación entre los derivados de glicina que constituyen los componentes estructurales de dichos trímeros . Los derivados de glicina pueden obtenerse, a su vez, mediante métodos convencionales de modificación de aminoácidos . LLas formas estereosioméricas de los trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) pueden sintetizarse a partir de los enantiómeros correspondientes o de mezclas racémicas o no racémicas de los productos de partida. Cuando se parte de mezclas de enantiómeros , los estereosiómeros obtenidos se pueden separar por métodos convencionales de resolución de estereoisómeros (enantiómeros y diastereoisómeros) , por ejemplo, cristalización fraccionada, cromatografía o formación de sales . Diversos ensayos han puesto de manifiesto que los trímeros de N-alquílglicína de fórmula (I) son capaces de bloquear la actividad del canal iónico característica del nociceptor VR1 y de los receptores ionotrópicos de L-glutamato, preferentemente, del tipo NMDA. Además, se ha observado que los trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) ensayados no se comportan como antagonistas competitivos del ligando capsaicina. La capacidad de los trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) para bloquear el canal iónico del nociceptor VR1 expresado en ovocitos de Xenopus laevis así como para bloquear el canal iónico de los receptores ionotrópicos de L-glutamato, en particular, del tipo NMDA, expresados en X. laevis, se puede demostrar mediante un ensayo que evalúa la eficacia y potencia de dichos trímeros de N-alquilglicina bloqueando la corriente iónica activada por agonista en ovocitos de X. laevis que expresan dichos receptores neuronales [véase el Ejemplo 1.2] . Estos ensayos biológicos tienen la ventaja de que permiten la búsqueda de antagonistas en receptores funcionalmente activos, incrementando la potencialidad de su uso in vivo. La capacidad de los trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) para evaluar su eficacia analgésica se puede demostrar mediante un ensayo que consiste en determinar el efecto de dichos trímeros de N-alquilglicina sobre la respuesta electro-fisiológica de las fibras nerviosas sensoriales nociceptoras que inervan la córnea de un gato anestesiado, tal como se describe detalladamente en Belmonte et al . (6) . Brevemente, el método consiste en la disección de los nervios ciliares que inervan la córnea en finos filetes nerviosos hasta localizar e identificar por estimulación eléctrica una única unidad aferente. La fibra aislada se somete a estudios electrofisíológicos que comprenden la determinación de la localización y extensión del campo receptor, la medida de la velocidad, de conducción, y la exploración de su quimio-sensibilidad a la capsaicina, y el umbral de termosensibilidad y mecanosensibilidad . Determinados todos estos parámetros y caracterizada electrofi siológicamente la fibra sensorial aferente, se procede a estudiar su modulación por los distintos antagonistas del nociceptor VRl [véase el Ejemplo 1.3] . Dado el pape.l central del nociceptor VRl en la integración de la vias de dolor, onsecuencia de la actividad bloqueadora de dicho receptor por acción de los trimercs de N-alquilglicina de fórmula (T) es el desarrollo potencial ae una nueva familia de analgésicos. Es más, los resultados obtenidos parecen indicar que los trímeros de N-alqui] glicina de fórmula (I) , por la potencia bloqueadora del nociceptor VRl que manifiestan, son firmes candidatos a constituir una nueva generación de analgésicos. Los trímeros de N-alquilglíciña de fórmula (I) son útiles como bloqueadores del canal iónico del nociceptor VRl y de los receptores ionotrópicos de L-glutamato per se, por lo que dichos trímeros de IM-alquilglicina son adecuados para el tratamiento de enfermedades y alteraciones patológ cas mediadas por la actividad o función de los canales iónicos de los nociceptores VRl y/o de los receptores ionotrópicos de L-glutamato, especialmente del tipo NMDA, por ejemplo, la sensación de dolor, en respuesta a diversos estímulos nocivos (mecánicos, químicos y térmicos) . Los trímeros de ISf-alquilglicina de fórmula (1) pueden formar parte de diversos tipos de composiciones para su aplicación en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el ser humano. En este sentido, la invención proporciona una composición que comprende, al menos, un trímero de N-alqui Iglicina de fórmula (I) . En una realización particular, dicha composición es una composición f rmacéutica, mientras que en otra realización particular, dicha composición es una composición cosmética. La composición farmacéutica proporcionada por1 esta invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de, al menos, un trímero de N-alquilglicina de fórmula (I) junto con, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los trímeros de N-alquilglicina de fórmula (1) pueden administrarse por cualquier medio que produzca el contacto del trímero de N-alquilglicina con el sitio de acción del mismo en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el hombre. La cantidad de trímero de N-alquilglicina de fórmula (I) terapéuticamente eficaz que debe administrarse así como su dosificación para tratar un estado patológico con los trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) o con composiciones farmacéuticas de la invención, dependerá de numerosos factores, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, la ruta y frecuencia de administración y el trímero de N-alquilglicina de fórmula [I) particular a utilizar . La composición farmacéutica proporcionada por esta invención puede presentarse en cualquier forma de administración, por ejemplo, sólida o líquida, y puede administrarse por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, re'ctal o tópica, para lo cual incluirá los excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada. Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid. Por tanto, un objeto adicional de esta invención lo constituye el empleo de un trímero de N-alquilglicina de fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para la atenuación de la actividad nerviosa de las neuronas sensoriales primarias implicadas en las sensaciones de dolor evocadas por la aplicación de sustancias químicas exógenas o por estímulos térmicos o por la liberación endógena de sustancias químicas por te idos inflamados, o en la elaboración de un medicamento que inhibe los canales iónicos que se activan por sustancias químicas exógenas o por estímulos térmicos o por mediadores de inflamación que conducen a la sensación de dolor. De forma más concreta, la invención se refiere al empleo de un trímero de N-alquilglicina de fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y alteraciones patológicas mediadas por la actividad de los canales iónicos de los nocíceptores VR1 y receptores ionotrópicos de L-glutamato, preferentemente del tipo NMDA, por ejemplo, la sensación de dolor en respuesta a un estímulo nocivo. La invención proporciona, además, un método para el tratamiento en un paciente de enfermedades y alteraciones patológicas mediadas por la actividad de los canales iónicos de los nocíceptores, por ejemplo, la sensación de dolor mediada por el nociceptor VR1 y los receptores i onotrópicos de L-glutamato en respuesta a diversos estímulos nocivos, por ejemplo, mecánicos, químicos y térmicos, que comprende administrar a dicho paciente que padece dicha enfermedad o alteración patológica una cantidad terapéuticamente eficaz de un trímero de N-alqui Igli ciña de fórmula (I), preferiblemente, en forma de una composición farmacéutica que lo contiene. La composición cosmética proporcionada por est invención comprende una cantidad cosméticamente eficaz de, a.l menos, un trímero de N-alquilglicina de fórmula (I) ^unto con, al menos, un excipiente o adyuvante cosméticamente aceptable. Los trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) pueden administrarse en composiciones cosméticas para calmar, reducir, atenuar o aliviar el dolor o la irritación cutánea producida por estímulos térmicos, por ejemplo, exposición al sol; mecánicos, por ejemplo, depilaciones, afeitado; o químicos, poco agresivos. La composición cosmética de la invención puede presentarse en cualquier forma adecuada para permitir el contacto del trímero de N-alquilglicina con el sitio de acción del mismo en el cuerpo del mamífero sobre el que se aplica. La cantidad de trímero de N-alquilglicina de fórmula (I) a administrar depende de numerosos factores, entre los que se encuentra el grado de dolor o irritación producido por los estímulos térmico, mecánico o químico, y del trímero de N-alqui Iglicina a utilizar. La composición cosmética proporcionada por esta invención puede presentarse en cualquier forma de administración, por ejemplo, sólida o líquida, y puede administrarse por cualquier vía apropiada, preferentemente por vía tópica, para lo cual incluirá los excipientes o adyuvantes cosméticamente aceptables adecuados para la forma de presentación de la composición cosmética. En una realización particular, la composición cosmética proporcionada por la invención es un producto para después de tomar el sol, por ejemplo, una crema, pomada, emulsión o loción "aftersun", adecuada para calmar, reducir, atenuar o aliviar las molestias producidas por las quemaduras solares debidas a la exposición al sol. En otra realización particular, la composición cosmética proporcionada por la invección es un producto para después del afeitado, por ejemplo, una crema, un bálsamo, emulsión o loción para después del afeitado, adecuada para calmar, reducir, atenuar o aliviar el dolor o la irritación cutánea producida por estímulos mecánicos (afeitado) . En otra realización particular, la composición cosmética proporcionada por la invención es un producto para después del depilado, adecuado para calmar, reducir, atenuar o aliviar el dolor o la irritación cutánea producida por el depilado. Una revisión de las distintas formas de presentación de composiciones cosméticas y de los excipientes y adyuvantes necesarios para su obtención puede encontrarse, por ejemplo, en "Cosmetología Teórico-Práctica", Prof. A. del Pozo, publicado por el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, 3° Edición, 1985. Por tanto, un objeto adicional de esta invención lo constituye el empleo de un trímero de N-alquilglicina de fórmula (I) en la elaboración de una composición cosmética adecuada para calmar, reducir, atenuar o aliviar el dolor o la irritación cutánea producida por estímulos térmicos, mecánicos o quími os . La invención proporciona, además, un método cosmético para calmar, reducir, atenuar o aliviar el doler o la irritación cutánea producida por estímulos térmicos, mecánicos o químicos, en un mamífero, preferiblemente el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un trímero de N-alqui.l glici na de fórmula (I), preferiblemente, en forma de una composición cosmética que lo contiene. Por otra parte, un requisito fundamental para identificar moléculas bioactivas es disponer de un ensayo que permita determinar su actividad biológica sobre las dianas Lerapéuticas . Los inventores han desarrollado un ensayo biológico que permite evaluar la potencia de moléculas que bloquean la corriente iónica activada por agonista en ovocitos de X. laevis que expresan receptores neuronales, tales como el nocireceptor VR1 y los receptores ionotrópicos de L-glutamato (19, 20) . Una ventaja importante de este ensayo biológico es que permite la búsqueda de antagonistas en receptores funcionalmente activos, incrementando la potencialidad de su uso in vivo. Los métodos de expresión heteróloga de receptores en ovocitos de X. laevis han sido descritos con detalle por E'errer-Montiel y Montal (19) . Por tanto, la invención también proporciona, además, un ensayo biológico para identificar antagonistas del nociceptor VR1 y de los receptores glutamatérgicos , adecuado como ensayo de cribado (screening) de alto rendimiento para cribar guimiotecas combinatorias de diversidad química variada, así como moléculas aisladas.
Este ensayo comprende poner en contacto ovocitos de X. laevis que expresan el nociceptor VR1 o receptores glutamatérgicos con un agonista (ligando) para dicho nociceptor VRl, por ejemplo, capsaicina o L-glutamato, en presencia o en ausencia del compuesto a ensayar, manteniendo el voltaje transmembrana constante a -80 mV, y detectar la actividad .inhibitoria de dicho compuesto a ensayar midiendo la corriente iónica activada por el agonista en presencia y ausencia del compuesto a ensayar. La potencia y eficacia de la actividad inhibitoria del compuesto a ensayar se puede determinar mediante la obtención de las curvas dosis-respuesta. Para ello, se examina la magnitud del bloqueo de la corriente iónica activada por el agonista en ovocitos de X. laevis que expresan los receptores en presencia de concentraciones crecientes del compuesto a ensayar. La relación de intensidades de corriente iónica en presencia y ausencia del compuesto a ensayar permite obtener las curvas dosis-respuesta (19, 20) . Estas gráficas se ajustan a funciones .logaritmicas para determinar el bloqueo máximo (potencia) y la concentración de antagonista que produce la mitad del bloqueo máximo (IC60, eficacia) . Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la naturaleza de la presente invención y no deben ser considerados en sentido limitativo de la misma. El Ejemplo 1.1 describe la síntesis de unos trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I), y los Ejemplos 1.2 y 1.3 ilustran la actividad biológica y analgésica de dichos compuestos.
EJEMPLO 1 Trímeros de N-alquilglicina 1.1. Síntesis de trímeros de N-alquilglicina Se sintetizaron los trímeros de N-alquilglicina identificados en la Tabla 1 mediante métodos convencionales de síntesis de péptidos en fase sólida (21) . Los trímeros se purificaron mediante cromatografía líquida de alta resolución.
Tabla 1 Trímeros de N-alquilglicina de fórmula (I) [N- [ (R, S ) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etil] glicil] - [N- ( 4-metoxifenetil ) glicil] -N- ( 3-metilbutil) glicinamida [N- [ (R) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etil] glicil] - [N- ( 4-metoxifenetil ) glicil] -N- (3-meti lbutil ) glicinamida LN- [ (?) -2- [2 - (N-metil) pirrolidinil ] etil] glicil] - [N- ( 4-metoxifenetil) gl.i cil] -N- ( 3-metilbutiJ ) glicinamida [N- [ (R, 5) -2- [2- (N-metil) p.irrolj dinil] etil ] glicil] - [N- ( 4 -metoxifenetil ) glicil] -N- (2, 4-diclorofenetil) glicinamida [N- [ (R) - 2- [2 - (N-metil) pirrolidinil] etil] glicil] - [N- (4 -metoxifenetil) glicil] -N- ( 2 , -dic] orofenetil) glicinamida [N- [ (S) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etil] glicil] - LN- (4-metoxÍf enetil) glicil ] -N- (2, 4-diclorofenetil) glicinamida [N- [ ( R, S ) -2- [2- (N-meti.l ) pirrolidinil] etill glicil] - [N- (2, 4-diclorofenetil) glicil] -N- (3-metilbutil) gl icinamida [N- [ (R) -2- L 2 - (N-metil) pirrolidinil] e il ] glicil ] - [N- (2/ 4-diclorofenetil) glicil] -N- (3-metilbutil) gi icinamida [N- [ (S) -2- [2- (N-metil)pirrolidinil] etil] glicil] - [N~ (2, 4-diclorofenetil) glici.l]-N- (3-metilbutil) glicinamida [N- [ (R, S) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etil] glicil] - [N- (2, 4-diclorofenetil) glicil] -N- (2, 4-diclorofenetil) glicinamida [N- [ (R) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etil] glicil] ~ [N- (2, 4-diclorofenetil) glicil] -N- (2, -diclorofenetil) glicinamida [N- [ (S) -2- [2- (N-metil) irrolidinil] etil] glicil] - [N- (2, 4-diclorcfenetil) glicil] -N- (2, 4-diclorofenetil) glicinamida [N- [3- (N,N-dietilamino)propil]glicil]- [N-(4-metoxifenetil) glicil] -N- ( 3-met ilbu il ) glicinamida [N-[3-(N,N-dietilamino)propil]gli il]- [N-(4-metoxifenetil) glicil] - - ( 2 , 4-diclorofenetil) glicinamida [N- [3- (N, -dieti lamino ) propil ] glicil]-[N-(2,4-diclorofenetil ) glicil] -N- (3-metilbutil) glicinamida [N- [3- (N, -dietil mino) propil]glicil]-[N-(2,4-diclorofenetil) glicil] -N- (2, -diclorof enetil) glicinamida [ N - ( 3 , 3-difeni Ipropil) glicil] - [ N - [3- ( N , N -dietilamino) propil] glicil] - [N- (2-metilcarbonilamino) etil] -N- (2, 4-diclcrofenetil) glicinamida [N- (3, 3-difenilpropil) glicil] - [N- [3- (Nf -dietilamino) propil] glicil] - [N- [2- (2-piridil) etil] glicinamida
[N- (3, 3-difenilpropil) glicil] - [N- [3- (N, N-dietilamino) propil] glicil] - [N- [2- (N-imidazolil) etil] glicinamida
[N- (3, 3-difenilpropil) glicil] - [N- [3- (N, -dietilamino ) propil] glicil] - [N- [3- (N, N-dimetilamino ) ropil] glicinamida [N- (3, 3-difenilpropil) glicill - [N- (3, 3-difenilpropil) glicil] -N- [2- (metilcabonilamino ) etil] glicinamida
[N- (3, 3-difenilpropil) glicil] - [N- (3, 3-difenilpropil) glicil ] -N- [2- (2-piridil) etil] glicinamida [N- (3, 3-difenilpropil) glicil] - [N- ( 3, 3-difenilpropil) glicil] -N- [2- (N-imidazolil ) etil] glicinamida [N- (3, 3-difenilpropil) glicil] - [N- (3, 3-difenilpropil) glicil] -N- [3- (N, N-dimetilamino) propil] glicinamida
[N- [ (R, S) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etil ] glicil ] - [N- [3- (N, N-dietilamino) propil] glicil] -N- [2- (meti 1-carbonilamino ) etil] glicinamida [N- [ (R) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etil] glicil] - [N-[3- (N, -dietilamino )p o il]glicil]-N-[2- (metil-carbonilamino ) etil] glicinamida [N- [ (S) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etil ] glicil] - [N-[3 - ( , N-die t il mi. no) propil] glícil] -N- [ 2 - (met i 1-carbonilamino ) etil ] glicinamida [N- [ (R, S) -2- [2- (N-metil)pirrolidinil etilj glicil] - [N-[3- (N,N-dietilamino)propil] glicil] -N- [2- (2-piridil) etil] glicinamida [N-[(R)-2-[2- (N-meti 1 ) irrolidin 1 ] etil] glicil] - [N-[3- (N, N-dietilamino) propil] glicil] -N- [2- (2-piridil) etil] glicinamida UN- í (S) -2- [2- (N-me Lil) pirrolidini 1 ] etil] glicil] - [N-[3- (N, -dietilamino) propil] glicil] -N- [2- (2-piridil) etil ] glicinamida G?- [ (R, S) ~2- [2- (N-metil ) pirrolidini J ] etil] glicil] - [N-L 3 - (N,N-dietilamino)propil]glici .1] -N- [ 2- (N-imidazolil) etil] gli cinamida [ N- [ (R) -2-[2- (N-metil) pirrolidinil ] etil] glicil]- [N-L 3 - !N,N-dietilaitiino)propil]glicil] - N - [2 - ( N-imidazolil) et.i.1] glicinamida [N- [ (S) -2- [2- (N-metil) irrolidinil] et l ] glicil ] - [N-[3- (N, N-dietil amino)propil]glicil] - N - [ 2 - ( N -imidazolil) etil] glicinami da [N- [ (R, ?) -2- [2- (N-metil)pirrolidinil] etil] glicil] - [N-[3- (N, N-dietilamino )propil]glicil]-N- [3 - (N, N-dimetilamino ) rop 1 ] glicinamida [N- [ (R) -2- [2- (N-metil) irrolidinil i etil ] glicil] - [N-[3 - (?,?-dietilamiiio) propi ¦ ]glicil]-N- [3 - (N, N-dimetilamino ) propil ] glicinamida [N- [ (S ) -2- [2- (N-metil) irrolidinil] etil] glicil] - [N-[3 - (N, N-dieti] amino) propil] glicilj -N-[3-(N, N-dimet i lamino) propil ] glicinamida [N- [ (R, S) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etil] glicil] - [N-(3, 3-difenilpropii ) glicil] -N- [2- (metilcarbonilamino) etil] glicinamida [N- [ (R) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etil] glicilj - [N-(3, 3-difenilpropii ) glicil] -N- [2- (metilcarbonilamino) etil] glicinamida [21b] [N- [ (S) -2- [2- (N-metil)pirrolidinin etil ] glicil ] - [N- (3, 3-difenilpropil) glicil] -N- [2- (metilcarbonilamino) etil ] glicinamida [22] : [N- [ (R, S ) -2- [2- (N-metil) pirro lidini] etil ] glicil ] - [N- (3, 3-difenilpropil) glicil] -N- [2- (2-pirldil ) etil ] gl icinamida [22a] LN- [ (R) -2- [2- (N-metil) irrolidini] etil] glicil] - [N- (3, 3-difenilpropil) glicil] -N- [ 2- ( 2-piridil ) etil ] glicinamida [22b] [N- ¦2- (N-metil ) irrolidini ]etil]glicii]-[N- (3, 3-di enilpropil) glicil] - — [ 2- ( 2-piridil ) etil] glicinamida [23] [N- [ (R,S) -2- [2- (N-metil)pirrolidinil] etil] glicil] - [N- (3, 3-difenilpropil) glicil] -N- [2- (N-imidazolil ) etil] glicinamida [23a! [N-[ (R) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil ] etil] glicil] - [N- (3, 3-difenilpropil ) glicil] -N- [2- (N-imidazolil) etil] glicinamida 23b] [N- [ (?) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil ] e til ] glicil ] - [N- (3, 3-difenilpropil) glicil] -N- [2- (N-imidazolil) etil] glicinamida !4] [N- [ (R, S) -2- [ 2- (N-metil) irrolidinil] etil] glicil] - [N- (3, 3-difenilpropil) glicil] -N- [3- (N, -dimetilamino ) propil ] glicinamida L24a] [N- [ (R) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etil ] glicil ] - [N- (3, 3 -difenilprop.il) glicil] -N- [3- (N, N-dimet i lamino ) propil] glicinamida [24b] [N- [ (S) -2- [2- (N-metil) pirrolidinil] etil] glicil] - [N- (3, 3-difenilpropil) glicil] -N- [3- (N, -dimet i lamino) propil] glicinamida
1.2 Evaluación de la actividad biológica 1.2.1 Bloqueo del nociceptor VR1 Para evaluar la actividad biológica de los trímeros de ?G- i quilglicina obtenidos en, el Ejemplo 1.1 sobre nociceptores VR1 se desarrolló un ensayo que evalúa la eficacia y potencia de dichos compuestos con que bloquean la corriente iónica activada por agonista en ovocitos de X. laev s que expresan el nociceptcr VR1. La expresión heteróloga de receptores en ovocitos de X. laevis puede llevarse a cabo según el procedimiento descrito por Ferrer-Montiel y Montal (19) . Brevemente, los ovocitos de ranas adultas X. laevis se recogen, manipulan, e inyectan con cDNA que codifica el nociceptor VR1 (5, 19) . Las corrientes iónicas activadas por el agonista capsaicina se registra con la técnica de mantenimiento del voltaje constante con dos m i croelcctrodos ( t o-microelectrode voltage clamp) (19, 20) . Los ovocitos que expresan el nociceptor VR1 se transfieren a la cámara de registro y se perfunden utilizando un sistema de perfusión de 8 salidas. La capsaicina, tanto en ausencia como en presencia de los trímeros de N-alquilglicina a ensayar, se disuelve en tampón de Ringer (Hepes 10 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, BaCl, 2,0 mM, MgCl2 2,0 mM, KC1 3,0 mM) suplementado con ácido flufenámico 100 uM (19, 20) . Esta disolución tamponada se ut.i l.iza para minimizar la contribución del canal iónico endógeno de cloruro activado por calcio a la corriente iónica del nociceptor VR1 (19, 20) . El voltaje transmembrana se mantiene constante a --80 mV, y .las corrientes iónicas se activan aplicando pulsos de la disolución de capsaicina (20 uM) en presencia o ausencia de concentraciones crecientes de los trímeros de N-alquilglicina a ensayar. La actividad inhibitoria se detecta midiendo la corriente iónica activada por el agonista en presencia y ausencia de los trímeros de N-alquilglicina . La potencia y eficacia de la actividad inhibitoria de los trímeros de N-alquilglicina se determina mediante la obtención de las curvas dosis-respuesta. Para elle, se examina la magnitud del bloqueo de la corriente iónica activada por la capsaicina en ovocitos que expresan el nociceptor VR1 en presencia de concentraciones crecientes de los trímeros de N-alquilglicina . La relación de intensidades de corriente iónica, en presencia y ausencia de dichos trímeros de N-alquilglicina se utiliza para obtener las curvas dosis-respuesta (19, 20) . Estas gráficas se ajustan a funciones logarítmicas para determinar el bloqueo máximo (potencia) y la concentración de antagonista que produce la mitad del bloqueo máximo (IC50, eficacia) . Los resultados obtenidos pusieron de manifiesto que todos los trímeros de N-alquilglícina ensayados bloquearon la actividad del canal iónico característico del nociceptor VR1 expresado en ovocitos de rana X. laevis. Las concentraciones de trímero de N-alquilglicina que inhibieron la mitad de la respuesta del nociceptor VR1 !ICM) activada por capsaicina a una concentración de 20 µ? fueron aproximadamente 1 uM para el trímero de N-alquilglicina identificado como compuesto [4], de aproximadamente 2 µ? para el trímero de N-alquilglicina identificado como compuesto [8] y de aproximadamente 30 uM para el trímero de N-alqui lglicina identificado como compuesto [7],
Dado el papel del nociceptor en la integración de las vías de dolor, una consecuencia de la actividad bloqueadora de estos trímeros de N-alquilglicina es su empleo como analgésico.
1.2.2 Bloqueo del receptor glutamatérgica de tipo NMDA Para evaluar la actividad biológica de los trímeros de N-alquilglicina obtenidos en el Ejemplo 1.1 sobre receptores glutamatérgicos de tipo NMDA se desarrolló un ensayo que evalúa la eficacia y potencia de dichos compuestos con que bloquean la corriente iónica activada por agonista en ovocitos de X. laevis que expresan el receptor de tipo NMDA. el nociceptor V 1. La expresión heteróloga de receptores en ovocitos de X. laevis puede llevarse a cabo según el procedimiento descrito por Ferrer-Montíel y Montal (19) . Brevemente, los ovocitos de ranas adultas X. laevis se recogen, manipulan, e inyectan con cRNA que codifica las subunidades NR1 y NR2A del receptor de NMDA (5, 20). Las corrientes iónicas activadas por el agonista L-glutamato en presencia del coagonista glicina se registran con la técnica de mantenimiento del voltaje constante, con dos microelectrodos (t o-microelectrode voltage clamp) (19, 20). Los ovocitos que expresan el receptor se transfieren a la cámara de registro y se perfunden utilizando un sistema de perfusión de 8 salidas. El agonista y el coagonista, tanto en ausencia como en presencia de los trímeros de N-alquilglicina a ensayar, se disuelven en tampón de Ringer (Hepes 10 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, BaCl., 2,0 mM, KC1 3,0 mM) suplementado con ácido flufenámico 100 ? (20). Esta disolución tamponada se utiliza para minimizar la contribución del canal iónico endógeno de cloruro activado por calcio a la corriente iónica del receptor glutamatérgico (19, 20). El voltaje transmembrana se mantiene constante a -80 mV, y las corrientes iónicas se activan aplicando pulsos de la disolución de L-glutamato/glicina (100 µ?/20 µ?) en presencia o ausencia de concentraciones crecientes de los trímeros de N-alquilglicina a ensayar. La actividad inhibitoria se detecta midiendo la corriente iónica activada por el agonista en presencia y ausencia de los trímeros de N-alquilglicina. La potencia y eficacia de la actividad inhibitoria de los trímeros de N-alquilglicina se determino med nte la obtención de las curvas dosis-respuest . Para ello, se examina la magnitud del bloqueo de la corriente iónica activada por L-glutamato/glicma en ovocitos que expresan el receptor NMDA en presencia de concentraciones crecientes de los trímeros de N-alquilglicina . La relación de intensidades de corriente iónica en presencia y ausencia de dichos trímeros de N-alquilglicina se utiliza para obtener las curvas dosis-respuesta (19, 20), Estas gráficas se ajustan a funciones logarítmicas para determinar el bloqueo máximo (potencia) y la concentración de antagonista que produce la mitad del bloqueo máximo (IC50, eficacia) . Los resultados obtenidos pusieron de manifiesto que todos los trímeros de N-alquilglicina ensayados bloquearon la actividad del canal iónico característica del receptor de NMDA expresado en ovocitos de rana X. laevis. Las concentraciones de trímero de N-alquilglicina que inhibieron la mitad de la respuesta del receptor de NMDA (IC50) activada por L-glutamato/glicina a una concentración de 100 uM/20 µ? oscilaron entre 0,1 µ? y 100 µ? para los distintos trímeros de N-alquiiglicina ensayados (Tabla 1) . Así, por ejemplo, la IC50 del trímero de N-alquílglicina identificado como compuesto [9] es de µ?, mientras que es de aproximadamente 2 uM para el trímero de N-alquílglicina identificado como compuesto [10] y de aproximadamente 10 uM para el trímero de N-alquilglicina identificado como compuesto [11].
1.3 Evaluación de la actividad analgésica Se investigó la atenuación de los trímeros de N~ alquilglicina indicados en la Tabla 1 sobre la irritación producida por aplicación tópica de capsaicina en los ojos de animales, un modelo de dolor ocular (22) . El paradigma experimental compara el número de rascados tras la administración tópica de capsaicina al 0,01% en el ojo de un ratón en ausencia y presencia de los trímeros de N-alquilglicina . Tras la administración de capsaicina, se cuenta el número de veces que el ratón se rasca el ojo tratado durante 1 minuto. Posteriormente, se lava extensivamente con solución salina el ojo afectado y, a los 15 minutos de la aplicación, se administra el compuesto a ensayar. Tras 5 minutos de incubación, se procede a administrar una solución de capsaicina al 0,1% conteniendo el compuesto a ensayar. Se procede inmediatamente a contar el número de veces que el animal se rasca el ojo durante 1 minuto. La capacidad analgésica se obtiene comparando el número de rascados de la primera apliación de capsaicina (sin compuesto a ensayar) y la segunda aplicación del irritante (en presencia del compuesto a ensayar) . Una disminución de rascados en la segunda aplicación de capsa.icina es indicativa de una actividad analgésica del trímero de N-alquilglicina ensayado. Los resultados obtenidos con los trímeros , de N-alquilglicina identificados como compuestos [4] y [8] pusieron de manifiesto que el compuesto [4] atenuó la irritación ocular producida por capsaicina en un 40% aproximadamente, mientras que el compuesto [8] la redujo en un 20% aproximadamente, lo que permite afirmar que dichos compuestos poseen actividad analgésica ensayada en un modelo de dolor animal.
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Claims (1)
- trimero de de fórmula general donde se selecciona entre etilo y se selecciona entre y y se selecciona entre propilo y sus formas estereoisoméricas y racémicas o no de las y sus sales farmacéuticamente Un trímero de según la reivindicación seleccionado S glicil glicil i etil pirrolidinil etil f 1 N t irrolidinil t i 1 buti 1 glicil cloro f glicil metoxif glicil 4 glicil enetil glicil N glicil lamino propil di e t i lamino 2 ti carboni 1 il i glicil glicil glicil 1 N ropil gli propi 1 da 3 glicil ilcarbonilamino glici enilpropi1 etil glicil pirrolidini etil 29 5 S etil 10 glicinami etil glicil glicinamida ilamino glicil lamino propil y 20 lamino Un trímero de según la reivindicación 25 1 ó que una modificación reversible con el fin ce aumentar su biodi sponibi lidad y facilidad de paso de la barrera hematoencefál y tejido Una composición que al un trímero de 30 de fórmula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz al un trímero de 35 alquilglicina de fórmula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 al un excipiente farmacéuticamente Empleo de un trímero de de fórmula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a en la elaboración de un medicamento para la atenuación de la actividad nerviosa de las neuronas sensoriales primarias implicadas en las sensaciones de dolor evocadas por la aplicación de sustancias exógenas o por estímulos térmicos o por la liberación endógena de sustancias cas por tejidos Empleo de un trímero de de fórmula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a en la elaboración de un medicamento que inhibe los canales iónicos que se activan por sustancias químicas exógenas o por estímulos térmicos o por mediadores de inflamación que conducen a la sensación de Empleo de un trímero de de fórmula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y alteraciones patológicas por la actividad de canales iónicos de los nociceptores VRl de los receptores ionotrópicos de Empleo de un trímero de según la reivindicación en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del Empleo de un trímero de según la reivindicación en la elaboración de un medicamento para el tratamiento el tratamiento de la hiperalgesia Empleo de un trímero de según 31 reivindicación en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor neurop tico y la inflamación Una composición cosmética que comprende una cantidad 5 cosméticamente eficaz al un trímero de alquilglicina de fórmula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 un excipiente o adyuvante 10 Composición cosmética según la reivindicación para el tratamiento y cuidado de la seleccionada entre un producto para después del un producto para después del afeitado y un producto para después del 15 Empleo de un trímero de de fórmula segúna cualquiera de las reivindicaciones 1 a en la elaboración de una composición cosmética útil para atenuar o aliviar el dolor o la irritación cutánea producida por estímulos mecánicos o o por 20 híperalgesia RESUMEN TRÍMEROS DE CAPACES DE BLOQUEAR LA RESPUESTA A SUSTANCIAS ESTÍMULOS TÉRMICOS O MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN DE RECEPTORES NEURONALES Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Los trímeros de donde es etilo o es etilo difenilpropilo o amino propilo y R3 es o son capaces de bloquear los canales iónicos que se activan por sustancias químicas por estímulos térmicos o por mediadores de la tales como los nociceptores VR1 y los receptores rópicos de y son útiles para tratar trastornos mediados por la actividad de dichos insufficientOCRQuality
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