ES2597959T3 - Emulsión de Ciclosporina - Google Patents

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ES2597959T3 ES11767671.8T ES11767671T ES2597959T3 ES 2597959 T3 ES2597959 T3 ES 2597959T3 ES 11767671 T ES11767671 T ES 11767671T ES 2597959 T3 ES2597959 T3 ES 2597959T3
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Abstract

Emulsión de ciclosporina que tiene la siguiente composición:**Tabla** en la que la emulsión es isoosmolar y tiene una osmolaridad de desde 280 hasta 305 mosm/I.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 8,8, glicerol en una concentración de 25 g/l, un aceite natural (triglicérido de cadena larga) (por ejemplo, aceite de soja) en una concentración de 100 g/l, aceite de triglicérido de cadena media en un intervalo de concentración de 100 g/l, agua hasta 1 litro.
5 Una ciclosporina en una concentración de 5 g/l, lecitina de huevo en una concentración de 12 g/l, oleato de sodio en una concentración de 0,3 g/l, opcionalmente, ajuste del pH por ejemplo hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 8,8, glicerol en una concentración de 25 g/l, un aceite natural (triglicérido de cadena larga) (por
10 ejemplo, aceite de soja) en una concentración de 100 g/l, aceite de triglicérido de cadena media en un intervalo de concentración de 100 g/l, agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en una concentración de 5 g/l, una fosfatidilcolina (por ejemplo, lecitina de huevo) en una concentración de 12 g/l, una sal de álcali farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre (por ejemplo, oleato de
15 sodio) en una concentración de 0,3 g/l, opcionalmente, ajuste del pH por ejemplo hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 8,8, glicerol en una concentración de 25 g/l, aceite de soja en una concentración de 100 g/l, aceite de triglicérido de cadena media en un intervalo de concentración de 100 g/l, agua hasta 1 litro.
20 Una ciclosporina en una concentración de 5 g/l, lecitina de huevo en una concentración de 12 g/l, una sal de álcali farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre (por ejemplo, oleato de sodio) en una concentración de 0,3 g/l, opcionalmente, ajuste del pH por ejemplo hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 8,8, glicerol en una concentración de 25 g/l, aceite de soja en una concentración de 100 g/l, aceite de triglicérido de cadena media en un
25 intervalo de concentración de 100 g/l, agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en una concentración de 5 g/l, una fosfatidilcolina (por ejemplo, lecitina de huevo) en una concentración de 12 g/l, oleato de sodio en una concentración de 0,3 g/l, opcionalmente, ajuste del pH por ejemplo hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de desde
30 aproximadamente 8 hasta aproximadamente 8,8, glicerol en una concentración de 25 g/l, aceite de soja en una concentración de 100 g/l, aceite de triglicérido de cadena media en un intervalo de concentración de 100 g/l, agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en una concentración de 5 g/l, lecitina de huevo en una concentración de 12 g/l, oleato de sodio en
35 una concentración de 0,3 g/l, opcionalmente, ajuste del pH por ejemplo hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 8,8, glicerol en una concentración de 25 g/l, aceite de soja en una concentración de 100 g/l, aceite de triglicérido de cadena media en un intervalo de concentración de 100 g/l, agua hasta 1 litro.
40 En todas las composiciones mencionadas anteriormente, los triglicéridos de cadena media pueden ser aceite de coco, aceite de palma, o combinaciones de los mismos.
Composición de la invención sometida a prueba en estudios clínicos
45 La composición de la emulsión que se ha sometido a prueba en un estudio clínico se produjo según la siguiente fórmula (tamaño de lote de 300 l):
Componente
Cantidad (kg) Norma de calidad
Ciclosporina
1,50 R1-CEP 1999-034 Rev. 02
Lecitina de huevo
3,60
Glicerol (sin agua)
7,50 Farm. Eur.
Oleato de sodio
0,09
Hidróxido de sodio 1 M
c.s. Farm. Eur.
Aceite de soja (triglicérido de cadena larga)
30,00 Farm. Eur.
Aceite TCM (triglicérido de cadena media)
30,00 Farm. Eur.
Agua para inyección
Hasta 300 l Farm. Eur.
Gas nitrógeno
Según se requiera Farm. Eur./USP
Por tanto, una composición preferida de la invención es la siguiente:
imagen6
Ciclosporina
5
Lecitina de huevo
12
Glicerol (sin agua)
25
Oleato de sodio
0,3
Hidróxido de sodio 1 M
c.s.
Aceite de soja (triglicérido de cadena larga)
100
Aceite TCM (triglicérido de cadena media)
100
Agua para inyección
Hasta 1 l
Gas nitrógeno
Según se requiera (por motivos de producción)
El aceite TCM es aceite de coco, aceite de palma o una combinación de los mismos.
Tal como se presenta en la sección experimental, una composición según la invención, especialmente, la
5 composición mencionada anteriormente es bioequivalente al producto Sandimmune®, es decir el concentrado diluido para dar una composición lista para usar. Se llevó a cabo el estudio de bioequivalencia según directrices bien establecidas (EMEA -Agencia Europea de Medicamentos, Londres, enero de 2010. Guideline on the investigation of bioequivalence, o Departamento de Salud y Servicios Sociales de los EE.UU., Administración de Alimentos y Fármacos, marzo de 2003, Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered
10 Drug Product -General Considerations).
El estudio también revela que una composición según la invención tiene un perfil de seguridad mucho mejor que el producto Sandimmune®. Por tanto, sin medicación previa con corticosteroides, en 19 sujetos se observaron dos reacciones anafilácticas intensas después de la administración con Sandimmune®, mientras que no se observaron 15 tales reacciones después de la administración en 33 sujetos con una composición según la invención. Para recapitular el estudio clínico, la siguiente tabla muestra los efectos adversos observados. Se notificaron dos acontecimientos adversos graves (AAG). Estos fueron reacciones anafilácticas y anafilactoides que se produjeron después de la administración de Sandimmune® solución inyectable. La proporción de efectos adversos globales fue significativamente mayor en Sandimmune® solución inyectable en comparación con la composición según la
20 invención.
Proporción
Proporción
Sandimmune solución inyectable
CicloMulsion (según la invención) Razón media (%) Intervalo de confianza del 95% de la razón (%) Valor de p de McNemar
Global
0,800 0,350 -0,450 -0,668; 0,232 0,0027
Trastornos oculares
0,050 0,000 -0,050 -0,146; 0,046 N/C
Trastornos gastrointestinales
0,150 0,150 0,000 -0,139; 0,139 1,0000
Trastornos del sistema inmunitario
0,200 0,050 -0,150 -0,306; 0,006 0,0833
Reacción anafiláctica
0,050 0,000 -0,050 -0,146; 0,046 N/C
Reacción anafilactoide
0,050 0,000 -0,050 -0,146; 0,046 N/C
Hipersensibilidad
0,100 0,050 -0,050 -0,146; 0,046 0,3173
Trastornos del sistema nervioso
0,500 0,250 -0,250 -0,485; 0,015 0,0588
Trastornos psiquiátricos
0,050 0,000 -0,050 -0,146; 0,046 N/C
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
0,050 0,000 -0,050 -0,146; 0,046 N/C
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
0,050 0,050 0,000 0,000; 0,000 N/C
Trastornos vasculares
0,400 0,100 -0,300 -0,544; 0,056 0,0339
Otra ventaja de una composición de la invención (además de la bioequivalencia con Sandimmune® solución inyectable y un mejor perfil de seguridad que Sandimmune® solución inyectable) es la excelente estabilidad de la
5 composición. Actualmente se cree que la presencia de triglicérido de cadena media desempeña un papel importante a este respecto. Por tanto, basándose en estudios de estabilidad llevados a cabo según las directrices de la ICH y notificados en los ejemplos, la conclusión global es que es razonable una vida útil en almacenamiento de 30-36 meses cuando se almacena por debajo de 25ºC y protegida de la luz.
10 Otras ventajas son:
1. Disolución lista para usar. Sandimmune® solución inyectable se comercializa como un concentrado para infusión de 50 mg/ml que ha de aspirarse mediante una jeringa y luego inyectarse en un mayor volumen de solución salina o glucosa al 5%. La disolución del concentrado es altamente viscosa, especialmente a temperatura ambiente o por
15 debajo, lo que hace que sea más difícil de extraer y vaciar hasta la cantidad correcta que con una composición lista para usar. Además, tras la inyección del concentrado para infusión en solución salina, se requiere un mezclado cuidadoso para evitar la inyección de grandes grupos de Cremophor® que contienen ciclosporina en la circulación, lo que también afecta a la concentración de ciclosporina administrada de manera temprana y tardía en un tratamiento.
20
2. Sin emulsionante no fisiológico. El contenido de una composición de la invención son grasas y fosfolípidos fisiológicos que pueden metabolizarse por el cuerpo humano.
3.
Sin riesgo de reacciones de hipersensibilidad intensas relacionadas con el disolvente, incluyendo reacciones 25 anafilácticas y muerte.
4. Sin riesgo de citotoxicidad, nefrotoxicidad o cardiotoxicidad relacionada con el disolvente.
5.
Elimina la necesidad de tubos i.v. especializados requeridos para los productos que contienen Cremophor® (para 30 prevenir la lixiviación de plastificantes).
6.
No es necesaria una medicación previa con corticosteroides o antihistamínicos.
7.
Sin riesgo de penetración de sustancia no deseada por la barrera hematoencefálica.
35 Las emulsiones de la invención son adecuadas para usarse en el tratamiento de enfermedad en la que está indicada una ciclosporina. Ejemplos son trastornos inmunosupresores, lesión por reperfusión (daño de órganos), lesión por reperfusión cardiaca (cardioprotección), lesión por reperfusión renal (nefroprotección), lesión por reperfusión hepática (hepatoprotección), prevención de daño cerebral (neuroprotección).
40
Leyendas de las figuras
La figura 1 muestra la estructura de ciclosporina
45 La figura 2 muestra un método para la fabricación de una emulsión según la invención
La figura 3 muestra medias aritméticas con la desviación estándar de la concentración de ciclosporina en sangre en participantes a los que se les administró CicloMulsion o Sandimmune. n=52
50 La figura 4 muestra la concentración de ciclosporina en sangre media con la desviación estándar en participantes a los que se les administró CicloMulsion (A) o Sandimmune (B) o bien con o bien sin medicación previa que consistía en 50 mg de difenhidramina por vía oral, 10 mg dexametasona por vía intravenosa y 50 mg ranitidina por vía intravenosa.
55 La invención se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
Ejemplo 1
60 Fabricación de una composición según la invención
Preparación de la emulsión
65 Preparación de la suspensión acuosa:
imagen7
Todos los resultados, a ambas temperaturas, están bastante dentro de las especificaciones. La ciclosporina parece ser muy estable sin tendencia a disminuir. Sólo se encuentran pequeñas cantidades de productos de degradación. Las siguientes tablas resumen los resultados.
25ºC/HR del 60%
Artículo de prueba
Tiempo de almacenamiento (meses)
0
3 6 9 12
Aspecto Emulsión homogénea blanca
cumple cumple cumple cumple cumple
pH 6,0 -8,5
8,4 7,8 7,6 7,3 7,2
Distribución de tamaño de partícula > 1 µm 100% ≤ 5 µm, 98% ≤ 1,5 µm
100/100 100/98,6 100/99,2 100/99 100/98
Distribución de tamaño de
partícula > 1 µm
240 243 239 239 239
Promedio de z ≤ 350 nm Polidispersión ≤ 0,25
0,09 0,06 0,08 0,09 0,08
Índice de peróxido ≤ 2,5 mEq/l
0,02 0,04 0,05 0,10 0,0
Valoración de ciclosporina 95,0 -105,0%
97,6 100,6 100,2 100,2 101,4
Productos de degradación
ciclosporina H(≤ 1,4%)
<DL 0,1 0,3 0,2 0,3
dihidrociclosporina A (≤ 1,4%)
0,1 0,1 0,3 0,2 0,2
isociclosporina A (≤ 1,4%)
0,1 0,2 0,1 0,2 0,1
desconocida individual (≤ 0,2%)
0,1 0,1 0,1 <DL 0,1
Total (≤ 2,0%)
<0,4 <0,5 <0,8 <0,7 <0,8
Ácidos grasos libres ≤ 12 mEg/l
2 2 3 3 4
Lisofosfatidilcolina ≤ 16,7%
3 6 7 7 8
Esterilidad Estéril
estéril - - - -
40ºC/HR del 75%
Artículo de prueba Aspecto Emulsión homogénea blanca pH 6,0 -8,5 Distribución de tamaño de partícula > 1 µm 100% ≤ 5 µm, 98% ≤ 1,5 µm Distribución de tamaño de partícula > 1 µm Promedio de z ≤ 350 nm Polidispersión ≤ 0,25 Índice de peróxido ≤ 2,5 mEq/l Valoración de ciclosporina 95,0 -105,0% Productos de degradación ciclosporina H(≤ 1,4%) dihidrociclosporina A (≤ 1,4%) isociclosporina A (≤ 1,4%) desconocida individual (≤ 0,2%) Total (≤ 2,0%) Ácidos grasos libres ≤ 12 mEg/l Lisofosfatidilcolina
Tiempo de almacenamiento (meses) 0 3 6 cumple cumple cumple 8,4 7,2 6,5 100/100 100/99,6 100/99,6 240 0,09 242 0,05 240 0,05 0,02 0,06 0,08 97,6 101,2 99,6 <DL 0,1 0,1 0,1 <0,4 0,4 0,1 0,2 0,1 <0,7 0,9 0,3 0,1 0,1 <1,3 2 4 6 3 9 12
imagen8
CL (ml/h)
111,38 (108,67 : 114,15) 7,49 >99%
MRT (h)
99,33 (92,08 : 107,14) 23,36 >99%
t½.z (h)
101,19 (89,88 : 113,93) 37,28 93%
imagen9
Tabla 1 y Figura 2. Intervalo de confianza (90%) para las razones medias (% de CicloMulsion / Sandimmune) y coeficiente de variación (CV) intraindividual de variables farmacocinéticas de ciclosporina en sangre completa.
Análisis proporcional de acontecimientos adversos
Proporción
Sandimmune solución inyectable
CicloMulsion Razón media (%) Intervalo de confianza del 95% de la razón (%) Valor de p de McNemar
Global
0,800 0,350 -0,450 -0,668; 0,232 0,0027
Trastornos oculares
0,050 0,000 -0,050 -0,146; 0,046 N/C
Trastornos gastrointestinales
0,150 0,150 0,000 -0,139; 0,139 1,0000
Trastornos del sistema inmunitario
0,200 0,050 -0,150 -0,306; 0,006 0,0833
Reacción anafiláctica
0,050 0,000 -0,050 -0,146; 0,046 N/C
Reacción anafilactoide
0,050 0,000 -0,050 -0,146; 0,046 N/C
Hipersensibilidad
0,100 0,050 -0,050 -0,146; 0,046 0,3173
Trastornos del sistema nervioso
0,500 0,250 -0,250 -0,485; 0,015 0,0588
Trastornos psiquiátricos
0,050 0,000 -0,050 -0,146; 0,046 N/C
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
0,050 0,000 -0,050 -0,146; 0,046 N/C
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
0,050 0,050 0,000 0,000; 0,000 N/C
Trastornos vasculares
0,400 0,100 -0,300 -0,544; 0,056 0,0339
10 Tabla 2. Se notificaron dos acontecimientos adversos graves (AAG). Estos fueron reacciones anafilácticas y anafilactoides que se produjeron después de la administración de Sandimmune solución inyectable. La proporción de efectos adversos globales fue significativamente mayor en Sandimmune solución inyectable en comparación con la composición CicloMulsion.
Conclusiones
• CicloMulsion, una formulación de ciclosporina intravenosa sin Cremophor lista para usar, es bioequivalente 5 a Sandimmune solución inyectable.
• CicloMulsion presenta una seguridad y un perfil de tolerabilidad mejorados. Por tanto pueden evitarse reacciones de hipersensibilidad intensas relacionadas con Cremophor, incluyendo reacciones anafilácticas y muerte, en pacientes que requieren ciclosporina intravenosa.
10 CicloMulsion tiene las siguientes ventajas con respecto a Sandimmune solución inyectable i.v.:
1. Disolución lista para usar.
15 2. Emulsionante fisiológico. El contenido de CicloMulsion son grasas y fosfolípidos fisiológicos que pueden metabolizarse por el cuerpo humano.
3. Sin riesgo de reacciones de hipersensibilidad intensas relacionadas con Cremophor, incluyendo reacciones
anafilácticas y muerte. 20
4.
Sin riesgo de citotoxicidad, nefrotoxicidad o cardiotoxicidad relacionada con Cremophor.
5.
Elimina la necesidad de tubos i.v. especializados requeridos para los productos que contienen Cremophor (para prevenir la lixiviación de plastificantes).
25 Detalles referentes al estudio clínico
Introducción
30 La ciclosporina se usa ampliamente para prevenir el rechazo de injertos después de un trasplante. La formulación intravenosa actualmente en el mercado, Sandimmune® solución inyectable (Sandimmune), usa Cremophor® EL (CrEL) como excipiente emulsionante. Se sabe que CrEL provoca reacciones de hipersensibilidad en algunos pacientes, que van de reacciones en la piel a choque anafiláctico y muerte. Se evaluaron la farmacocinética y tolerabilidad de una nueva emulsión lipídica de ciclosporina sin CrEL, CicloMulsion®, en comparación con
35 Sandimmune. Se trataron cincuenta y dos sujetos sanos con 5 mg/kg de cada una de las dos formulaciones de ciclosporina como una infusión intravenosa durante 4 h. Se realizaron evaluaciones de bioequivalencia según las directrices actuales. Las razones medias geométricas para CicloMulsion/Sandimmune (intervalo de confianza del 90%) fueron de 0,90 (0,88-0,92) para el área bajo la curva (de 0 h a la última concentración cuantificable) y 0,95 (0,92-0,97) para la concentración máxima de ciclosporina en sangre. Para todas las variables adicionales
40 analizadas, los intervalos de confianza del 90% también estaban dentro del intervalo de bioequivalencia aceptado de 0,80-1,25. Se notificaron una reacción anafilactoide y una anafiláctica, ambas clasificadas como acontecimientos adversos graves después del tratamiento con Sandimmune. No se registraron acontecimientos adversos graves después del tratamiento con CicloMulsion. La proporción de acontecimientos adversos globales fue significativamente mayor para Sandimmune. Se concluye que CicloMulsion es bioequivalente a Sandimmune y
45 presenta menos reacciones adversas.
Lista de abreviaturas
AA
Acontecimiento adverso
ANOVA
Análisis de la varianza
AUC
Área bajo la curva
AUC0-4
Área bajo la curva para el tiempo de 0 a 4 horas
AUC0-t
Área bajo la curva para el tiempo de 0 a la última concentración cuantificable
AUC0-∞
Área bajo la curva para el tiempo de 0 horas extrapolado a infinito
AUC4-t
Área bajo la curva para el tiempo de 4 a la última concentración cuantificable
AUC4-∞
Área bajo la curva para el tiempo de 4 horas extrapolado a infinito
IC
Intervalo de confianza
CL
Aclaramiento
Cmáx
Concentración máxima en sangre
CicloMulsion
Emulsión lipídica de ciclosporina sin Cremophor EL
CrEL
Cremophor EL
CsA
Ciclosporina, ciclosporin, ciclosporina A
CV
Coeficiente de variación
ECG
Electrocardiograma
EDTA
Ácido etilendiaminotetraacético
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imagen12
imagen13
imagen14
5
10
15
20
25
30
35
con acontecimientos adversos
Clase de sistema-órgano:
Trastornos del sistema nervioso
40 63 9 47 16 48 16 39 12 50
Trastornos vasculares
32 51 8 42 8 24 19 46 2 8
Trastornos gastrointestinales
17 27 3 16 7 21 7 17 4 17
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
11 17 - - 1 3 7 17 3 13
Trastornos cardiacos
6 10 - - 1 3 3 7 3 13
Trastornos del sistema inmunitario
6 10 4 21 1 3 1 2 1 4
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
5 8 - - 1 3 4 10 1 4
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
4 6 - - - - 3 7 1 4
Trastornos renales y urinarios
3 5 - - - - 3 7 2 8
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
3 5 1 5 1 3 1 2 - -
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
2 3 - - - - 2 5 - -
Trastornos oculares
1 2 1 5 - - - - - -
Trastornos psiquiátricos
1 2 1 5 - - - - - -
Se registraron dos AAG. El primero afectó a un hombre de 21 años de edad, que se aleatorizó en el primer periodo de tratamiento para recibir la medicación de referencia, Sandimmune. Directamente después del inicio de la infusión, experimentó dificultad para respirar y una sensación de sofoco. Se detuvo la infusión, se inició un tratamiento con el 40% de oxígeno a través de una máscara Hudson, y recibió 25 mg de prometazina y 200 mg de hidrocortisona por vía i.v. Debido a la disnea continuada, se comenzó la inhalación con salbutamol nebulizado. Treinta y siete minutos después del inicio de la infusión, se consideró resuelto el acontecimiento y se interrumpió la terapia con oxígeno. Al día siguiente, dejó la clínica pero notificó sentirse cansado durante otros tres días. Se diagnosticó el acontecimiento como reacción anafilactoide.
El segundo de los dos AAG notificados se refirió a un hombre de 42 años de edad que también recibió el fármaco de referencia, Sandimmune en el primer periodo de tratamiento. Once minutos después de comenzarse la infusión de la medicación, presentó tos, rubor facial y disnea. La auscultación del tórax reveló sonidos sibilantes y la saturación de oxígeno en sangre periférica (SpO2) medida mediante un pulsioxímetro fue del 95%. Su estado se deterioró rápidamente, se puso pálido y sudoroso, y se registró una tensión arterial sistólica/diastólica de 75/42 mmHg. Se detuvo la infusión y se comenzó una terapia con el 40% de oxígeno a través de una máscara Hudson e infusión i.v. con Ringer lactato. La tensión arterial no se elevaba y la SpO2 disminuyó hasta el 91% después de un par de minutos; se trató con 0,5 mg de adrenalina y 25 mg de prometazina por vía intramuscular y 5 mg de salbutamol como inhalación nebulizada. También se comenzó una infusión de 200 mg de hidrocortisona. Cinco minutos después de la primera intervención médica, se normalizó su tensión arterial; en el plazo de una hora, pudo interrumpirse todo el tratamiento farmacológico. Después de 24 horas, se detuvo el tratamiento con líquidos i.v. y el sujeto pudo abandonar la clínica. Notificó que se sintió fatigado durante otros cinco días pero pudo llevar a cabo todas las actividades normales. Se diagnosticó el acontecimiento como reacción anafiláctica. Se excluyeron ambos sujetos del resto del estudio.
Debido a los acontecimientos descritos anteriormente, así como una reacción alérgica considerada moderada y posiblemente relacionada con Sandimmune que también provocó la retirada del sujeto, se dejó en suspenso el estudio y se realizó una modificación del protocolo del estudio con la adición de medicación previa tal como se describió anteriormente. Otros tres sujetos no completaron el estudio debido a AA. Todos estos fueron moderados y posible o probablemente relacionados con la mediación del estudio. De estos, dos participantes recibieron el producto de prueba con medicación previa y uno el producto de referencia con medicación previa. No se retiró ningún sujeto que recibió el fármaco de prueba, CicloMulsion sin medicación previa debido a AA.
En la tabla 4, se presenta un resumen de todos los AA al menos posiblemente relacionados con la medicación del estudio. No hubo cambios clínicamente significativos o sistemáticos en los valores de las pruebas analíticas o datos de ECG debido a la administración de CsA. Los signos vitales y los datos clínicos permanecieron esencialmente inalterados durante el estudio para todos los participantes excepto para los dos AA descritos anteriormente.
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  1. imagen1
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