KR20130124944A - 시클로스포린 에멀젼 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 i) 시클로스포린, ii) 천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드(long chain triglyceride)), iii) 포스파티딜콜린, iv) 글리세롤, v) 약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염, vi) 중간사슬 트리글리세리드(medium chain triglyceride)-오일, vii) 선택적으로, pH 조절을 위한 염산 또는 수산화나트륨, 및 viii) 물을 포함하는 시클로스포린 에멀젼(emulsion)에 관한 것이다.

Description

시클로스포린 에멀젼{CYCLOSPORINE EMULSION}
본 발명은 중간사슬 트리글리세리드(medium chain triglycerides)를 함유하는 에멀젼 형태의 신규한 시클로스포린 조성물에 관한 것이다.
시클로스포린은 장기 및 조직 이식에 광범위하게 사용되는 면역억제제이다. 시클로스포린은 물에서 불량한 용해도를 가지고, 상품화된 제품인 주입(infusion)용 Sandimmune®은, 시클로스포린 50 mg/mℓ 및 에탄올 내의 폴리옥실화 캐스터오일(polyoxylated castor oil) (Cremophor EL®)을 포함하는 농축물로서 제조되어 왔으며, 투여하기 전, 염화 나트륨의 등장액 또는 5%의 글루코스 수용액으로, 반드시 희석되어야 한다.
그러나, Cremophor EL®을 포함하는 시클로스포린 조성물의 정맥 투여는, 가벼운 피부 반응에서부터 아나필락시스(anaphylaxis) 및 심장 쇠약(cardiac collapse)에 이르는 범위의 반응들과 함께 과민성 반응과 관련되어 왔다. 따라서, 즉시 사용 가능한 조성물 뿐만 아니라, Cremophor®-프리(Cremophor®-free) 시클로스포린 조성물이 요구되고 있는 실정이다.
Cremophor EL은 폴리에톡실화 캐스터오일의 버젼에 대한 BASF 회사의 등록된 상표이다. 이는 에틸렌 옥사이드 35 mol이 캐스터오일의 각 mol과 반응함으로써 조제된다. 그 결과적인 제품은, 혼합물(CAS number 61791-12-6)로서: 주성분은, 그 안에서 상기 캐스터오일 트리글리세리드의 히드록실기가 에틸렌 옥사이드와 에톡실화되어, 폴리에틸렌 글리콜 에테르를 형성하는 물질이고; 부성분은 리시놀레산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤의 폴리에틸렌 글리콜 에테르이다. Cremophor EL는 합성, 비이온성 계면활성제이다. 그의 유용성은 수계 시스템 내에서, 비극성 물질의 에멀젼을 안정화시키는 능력으로부터 도출된다.
많은 Cremophor 제품들은, BASF [모두 폴리옥실 캐스터오일의 등급인 (Cremophor RH 40 (폴리옥실-40 하이드로제네이티드 캐스터오일), Cremophor EL (폴리옥실-35 캐스터오일), Cremophor ELP (일등급(extra pure grade)의 EL) 및 마크로골(macrogol) 세토스테아릴(cetostearyl) 에테르의 등급인 Cremophor A 6 (마크로골-6-세토스테아릴 에테르)와 Cremophor A 25 (마크로골-25-세토스테아릴 에테르)]로부터 입수가능하다. 본 발명자들이 알고 있는 한도에서는, 현재 Cremophor EL®만이, 과민성 반응과 관련되어 있다. 그러나, 대상자에게 투여했을 때, 폴리옥실 캐스터오일 시리즈의 모든 Cremophor® 제품들은, 동일한 부작용을 가질 것이다.
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본 발명은 비경구 투여용, 특히 정맥 투여용 Cremophor-프리 시클로스포린 조성물을 제공한다.
본 발명은 시클로스포린, 천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드(long chain triglyceride)), 포스파티딜콜린, 글리세롤, 약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염, 중간사슬 트리글리세리드(medium chain triglyceride)-오일, 선택적으로, pH 조절을 위한 염산 또는 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 시클로스포린 에멀젼(emulsion)을 제공한다.
본 발명에 따른 에멀젼은 수중유(oil-in-water) 에멀젼으로, 상품화된 제품 Sandimmune®과 생물학적 등가이나, Sandimmune®에 비해, 개선된 내약성 프로파일을 가진다.
도 1은 시클로스포린의 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 에멀젼의 제조 방법을 나타낸 것이다.
도 3은 CicloMulsion 또는 Sandimmune이 투여된 참가자들 (n=52)의 혈중 시클로스포린 농도의 표준 편차에 의한 산술 평균을 나타낸 것이다.
도 4는 경구용 디펜히드라민 50 mg, 정맥 주사용 덱사메타손 10 mg 및 정맥주사용 라니티딘 50 mg으로 이루어지는 전투약과 함께 또는 전투약 없이, CicloMulsion (A) 또는 Sandimmune (B)이 투여된 참가자들의 표준 편차에 의한 평균 혈중 시클로스포린 농도를 나타낸 것이다.
비경구 투여용 시클로스포린의 즉시 사용 가능한 조성물은, 특히 EP-B-0570829 등에 설명되어 있다. 그러나, Sandimmune® 제품과 생물학적 등가인 조성물을 얻으면서도, 적절한 유통기한(shelf-life)을 보장하기 위한 조성물의 추가적인 개발이 필요한 실정이다.
추가적인 개발은, 생물학적 등가이고, 미토콘드리아 대사(mitochondrial metabolism)와 같은 치료 타겟에 유익한 성분을 사용하고, 무독성이면서도, 상업적 의약품 사업 분야에서 마케팅 및 유통성에 대한 요구를 충족시키기 위해, 충분한 안정성 및 유통기한을 모두 가질 수 있는 제제의 보장에 관한 것이다.
임상 시험(clinical practice)에서, 이는 본 발명자들이 Sandimmune®과 같은 목표를 보다 잘 성취할 수 있다는 것을 의미하고, 임상 시험에서 이를 보장함으로써, Cremophor® 및 에탄올의 부작용을 회피하고, 전처리(pretreatment) 또는 멀티-약제 접근(multi- pharmacy approach)이 금지된 경우, 코르티코스테로이드 및/또는 항히스타민제를 전투약(premedicate)해야 하는 것을, 회피하게 하는 것이 가능하다.
본 발명은 비경구 투여용, 특히 정맥 투여용 Cremophor-프리 시클로스포린 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 다음을 포함한다:
시클로스포린,
천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드) (long chain triglyceride) (예를 들어, 대두 오일),
포스파티딜콜린 (예를 들어, 에그 레시틴),
글리세롤,
약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염 (예를 들어, 올레산 나트륨),
중간사슬 트리글리세리드(medium chain triglyceride)-오일 (예를 들어, 코코넛 및/또는 팜 오일),
선택적으로, pH 조절을 위한 염산 또는 수산화 나트륨, 및
물.
본 발명의 조성물은 등삼투성(isoosmolar) 범위 내의 오스몰농도(osmolality)를 가지고, 즉, 오스몰농도는, 약 280 mosm/ℓ 내지 약 305 mosm/ℓ의 범위 내에 있고, 바람직하게는, 플라즈마의 값에 해당하는 등삼투성 값에 일치하는, 약 295-300 mosm/ℓ의 범위 내에 있다. 우수한 생체적합성을 보장하기 위해, 등삼투성의 오스몰농도를 가지는 시클로스포린을 포함하는 조성물의 사용이 중요하다. 많은, 알려진 시클로스포린 에멀젼은 예를 들어, 뇌졸증의 치료(treatment of stroke)에 이러한 조성물이 사용될 때, 혈뇌장벽(blood-brain barrier)에 대한 우수한 투과성을 얻기 위해, 고삼투성(hyperosmolar)이다. 그러나, 본 발명의 시클로스포린 에멀젼은 또한, 예를 들어, 심장 재관류 손상 및 면역억제와 관련된 것과 같은 다른 중요한 치료 분야에서 사용될 수 있고, 이 경우 고삼투성 조성물의 사용은, 특정 대사체, 물질, 혈액 성분 등의 뇌로의 원치 않는 유입을 유발할 수 있고, 차례로, 원치 않은 독성 또는 부작용 효과를 유발할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어들, 오스몰농도(osmolarity, osmolality) 및 등장성(tonicity)은 주로 상호 교환적으로 사용된다. 구체적인 정의를 위해서는, 참고 문헌에 해당하는, Remington' Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack 출판사 1990, 1481-1498 페이지 참조.
본 발명의 조성물은, 외상성(traumatic) 뇌손상의 치료에도, 사용될 수 있고, 이러한 치료에 있어, 상기 조성물은 뇌손상 그 자체에 의한 그 안의 틈(breaches)으로 인해, 혈뇌장벽을 투과하므로, 상기 혈뇌장벽에 침투하기 위해 고삼투성 조성물이 필요하지 않다. 이와 같은 증상에는, 고삼투성 조성물보다, 등삼투성 조성물이 더욱 바람직하다.
시클로스포린
상기 시클로스포린은, 임의의 치료학적으로 활성이 있는 시클로스포린 또는 시클로스포린의 유사체(analogues) 또는 시클로스포린의 유도체(derivatives)일 수 있다. 상기 시클로스포린은 면역억제 특성 또는 비면역억제 특성 (NICAMs)을 가질 수 있거나, 알려지거나 또는 알려지지 않은 다른 효과를 가질 수 있다 (예를 들어, 심근경색, 재관류와 같은 심혈관 질환, 또는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative), 뇌손상, 국소 빈혈(ischemia), 외상(trauma) 등의 치료를 위한 심장 보호 또는 뇌신경 보호). 시클로스포린은, 미토콘드리아에 대해 보호 효과를 가지는 것으로 알려져 있고, 면역억제로 사용하기에 적합한 시클로스포린이 바람직하다. 상기 시클로스포린은, 천연 또는 합성(synthetic) 시클로스포린일 수 있다. 다음에 나타난 바와 같이, 몇몇 키랄 탄소 원자가 존재한다. 따라서, -단독으로 또는 임의의 조합으로의 - 치료 활성을 가지는 이러한 형태(form)는 본 발명에서 사용되는 용어 "시클로스포린"에 포함된다.
실시예에서, 다음의 시클로스포린이 사용되어 왔다:
INN: 시클로스포린(Ciclosporin).
화학명:
a) 시클로[[(2S,3R,4R,6E)-3-하이드록시-4-메틸-2-(메틸아미노)-옥트-6-에노일]-L-2-아미노부타노일-N-메틸글리실-N-메틸-L-류실-L발릴-
N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴]
b) 시클로[[(E)-(2S,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-옥테노일]-L-2-아미노부티릴-N-메틸글리실-N-메틸-L-류실-L발릴-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴]
c) [R-[R*,R*-(E)]]-시클릭(L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴-3-하이드록시-N,4-디메틸-L-2-
아미노-6-옥테노일-L-α-아미노부티릴-N-메틸글리실-N-메틸-L류실-L-발릴-N-메틸-L-류실)
다른 명칭: 시클로스포린(Ciclosporine) (DCI)
시클로스포리나(Ciclosporina) (DCI - E)
공정서수제명(Compendial names): 시클로스포린(Ciclosporin) (Ciclosporinum) (Ph. Eur.)
시클로스포린(Cyclosporine) (USP)
CAS 번호: 59865-13-3
화학식 (도1 참조)
분자식: C62H111N11O12
상대 분자량 (Mr): 1202.61
키랄성(Chirality): 시클로스포린(Ciclosporin)은 몇몇 키랄 탄소 원자를 가지는 천연 유래의 분자이다.
일반적인 특성
물리적 형태: 흰색 또는 거의 흰색의 파우더이다.
용해도: 아세톤, 에탄올, 메탄올, 에테르, 클로로폼 및 메틸렌 클로라이드에 대해 가용성이고; 포화 탄화수소에 대해 약간 가용성이고; 물에 거의 불용성임.
고유 광회전도: -185° 내지 -193° (메탄올)
포스파티딜콜린
에그 레시틴 및/또는 대두 레시틴, 특히 에그 레시틴은 포스파티딜콜린의 공급원으로, 바람직하고, 특히 3-sn-포스파티딜 콜린 또는 하이드로제네이티드 3-sn-포스파티딜 콜린이 바람직하다. 3-sn-포스파티딜 콜린 60% 이상, 및/또는 부분적으로 하이드로제네이티드 3-sn-포스파티딜 콜린, 및/또는 하이드로제네이티드 3-sn-포스파티딜 콜린을 포함하는 레시틴이, 특히 적합하다.
약학적으로 허용가능한 지방산의 염
6개 내지 26 개의 탄소 원자를 가지는 유리지방산의 알칼리 염이 첨가되어 pH 값을 조절하거나, 에멀젼화 및 균질화(homogenization) 공정을 용이하게 할 수 있다. 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산 및 리놀레산의 소듐 및 포타슘 염이 특히 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 올레산 나트륨이 사용된다.
등장성(Isotonically)/등삼투성(isoosmolar) 조절 물질
본 실시예에서 보이는 바와 같이, 상기 조성물의 오스몰농도를 등삼투성으로 조절하기 위해, 글리세롤이 사용되어 왔다. 그러나, 솔비톨, 자일리톨, 소듐 클로라이드, 글루코스와 같은 다른 물질이, 또한 적합한 것으로 입증할 수 있다.
천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드)
대두 오일 또는 홍화씨(safflower)-오일 또는 이들의 조합이, 천연 오일로서 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 대두 오일이 사용된다.
MCT-오일 (중간사슬 트리글리세리드)
다음에 나타난 바와 같이, 상기 에멀젼의 원하는 안정성을 얻기 위해, 특히 상기 에멀젼의 물리적 안정성과 관련하여, MCT-오일의 존재가 중요한 것으로 보인다. 시클로스포린은, MCT-오일에 매우 우수한 용해도를 가지고, 따라서 저장되는 동안, MCT-오일은 시클로스포린의 원치 않은 침전을 회피하게 하는데 기여한다.
게다가, MCT-오일은 뇌에 유익한 효과를 가지는 것으로 보이고, 예를 들어, 알츠하이머 질환의 치료 및 미토콘드리아 기능의 안정화 보호와 지지가 중요/필요한 다른 질환에 있어서, 유익할 수 있다는 징후들(indications)이 있다. 미토콘드리아는 신체의 거의 모든 세포 내에 존재하고, 에너지를 생산한다. 미토콘드리아의 붕괴는 심근경색 및 외상성 뇌손상과 같은 다양한 급성 손상 및 근육위축가쪽경화증, 다발성 경화증과 같은 만성질환 및 다른 신경질환과 관련될 수 있다. 심근경색에 있어서, 막힌 혈관의 재관류가 증가된 사망률 뿐만 아니라, 재관류 손상 및 추가적 손상 및 심장 근육의 불능을 야기할 수 있다. 심장 근육 조직에서 미토콘드리아 보호는 심장마비의 장기적 영향을 완화시킬 수 있다.
적합한 MCT-오일은 코코넛 오일, 팜오일 또는 이들의 조합이다.
물
상기 물은, 주입용 물과 같은 비경구 제품에 적합한 품질을 가져야만 한다 (약전 기준).
제조 방법
본 발명의 조성물 제조에 적합한 방법이 도 2 및 본 실시예에 나타난다.
본 발명에 따른 조성물의 실시예
본 발명에서 언급된 모든 조성물에 있어서, 오스몰농도는 약 285 mosm/ℓ 내지 약 305 mosm/ℓ의 등삼투성 값으로 조절되고, 바람직하게는 약 295 mosm/ℓ 내지 약 300 mosm/ℓ로 조절된다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 조성물은 다음을 포함한다:
1 g/ℓ 내지 15 g/ℓ의 농도 범위에 있는 시클로스포린,
5 g/ℓ 내지 25 g/ℓ의 농도 범위에 있는 포스파티딜콜린 (예를 들어, 에그 레시틴),
0.1 g/ℓ 내지 1 g/ℓ의 농도 범위에 있는 약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염 (예를 들어, 올레산 나트륨),
선택적으로, 약 6 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
10 g/ℓ 내지 50 g/ℓ의 농도 범위에 있는 글리세롤,
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드) (예를 들어, 대두 오일),
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 중간사슬 트리글리세리드-오일, 및
최대 1 리터의 물.
특정한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 다음을 포함한다:
1 g/ℓ 내지 15 g/ℓ의 농도 범위에 있는 시클로스포린,
5 g/ℓ 내지 25 g/ℓ의 농도 범위에 있는 에그 레시틴,
0.1 g/ℓ 내지 1 g/ℓ의 농도 범위에 있는 약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염 (예를 들어, 올레산 나트륨),
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
10 g/ℓ 내지 50 g/ℓ의 농도 범위에 있는 글리세롤,
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드) (예를 들어, 대두 오일),
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 중간사슬 트리글리세리드-오일, 및
최대 1 리터의 물.
1 g/ℓ 내지 15 g/ℓ의 농도 범위에 있는 시클로스포린,
5 g/ℓ 내지 25 g/ℓ의 농도 범위에 있는 포스파티딜콜린 (예를 들어, 에그 레시틴),
0.1 g/ℓ 내지 1 g/ℓ의 농도 범위에 있는 올레산 나트륨,
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
10 g/ℓ 내지 50 g/ℓ의 농도 범위에 있는 글리세롤,
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드) (예를 들어, 대두 오일),
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 중간사슬 트리글리세리드-오일, 및
최대 1 리터의 물.
1 g/ℓ 내지 15 g/ℓ의 농도 범위에 있는 시클로스포린,
5 g/ℓ 내지 25 g/ℓ의 농도 범위에 있는 에그 레시틴,
0.1 g/ℓ 내지 1 g/ℓ의 농도 범위에 있는 올레산 나트륨,
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
10 g/ℓ 내지 50 g/ℓ의 농도 범위에 있는 글리세롤,
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드) (예를 들어, 대두 오일),
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 중간사슬 트리글리세리드, 및
최대 1 리터의 물.
1 g/ℓ 내지 15 g/ℓ의 농도 범위에 있는 시클로스포린,
5 g/ℓ 내지 25 g/ℓ의 농도 범위에 있는 포스파티딜콜린 (예를 들어, 에그 레시틴),
0.1 g/ℓ 내지 1 g/ℓ의 농도 범위에 있는 약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염 (예를 들어, 올레산 나트륨),
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
10 g/ℓ 내지 50 g/ℓ의 농도 범위에 있는 글리세롤,
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 대두 오일,
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 중간사슬 트리글리세리드-오일, 및
최대 1 리터의 물.
1 g/ℓ 내지 15 g/ℓ의 농도 범위에 있는 시클로스포린,
5 g/ℓ 내지 25 g/ℓ의 농도 범위에 있는 에그 레시틴,
0.1 g/ℓ 내지 1 g/ℓ의 농도 범위에 있는 약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염 (예를 들어, 올레산 나트륨),
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
10 g/ℓ 내지 50 g/ℓ의 농도 범위에 있는 글리세롤,
50 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 대두 오일,
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 중간사슬 트리글리세리드-오일, 및
최대 1 리터의 물.
1 g/ℓ 내지 15 g/ℓ의 농도 범위에 있는 시클로스포린,
5 g/ℓ 내지 25 g/ℓ의 농도 범위에 있는 포스파티딜콜린 (예를 들어, 에그 레시틴),
0.1 g/ℓ 내지 1 g/ℓ의 농도 범위에 있는 올레산 나트륨,
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
10 g/ℓ 내지 50 g/ℓ의 농도 범위에 있는 글리세롤,
50 g/ℓ 내지 150g/ℓ의 농도 범위에 있는 대두 오일,
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 중간사슬 트리글리세리드-오일, 및
최대 1리터의 물.
1 g/ℓ 내지 15 g/ℓ의 농도 범위에 있는 시클로스포린,
5 g/ℓ 내지 25 g/ℓ의 농도 범위에 있는 에그 레시틴,
0.1 g/ℓ 내지 1 g/ℓ의 농도 범위에 있는 올레산 나트륨,
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를들어, 수산화 나트륨 1M),
10 g/ℓ 내지 50 g/ℓ의 농도 범위에 있는 글리세롤,
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 대두 오일,
50 g/ℓ 내지 150 g/ℓ의 농도 범위에 있는 중간사슬 트리글리세리드-오일, 및
최대 1 리터의 물.
또한, 본 발명은 다음의 조성을 가지는 조성물에 관한 것이다:
5 g/ℓ의 농도의 시클로스포린,
12 g/ℓ의 농도의 포스파티딜콜린 (예를 들어, 에그 레시틴),
0.3 g/ℓ의 농도의 약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염 (예를 들어, 올레산 나트륨),
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
25 g/ℓ의 농도의 글리세롤,
100 g/ℓ의 농도의 천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드) (예를 들어, 대두 오일),
100 g/ℓ의 농도 범위의 중간사슬 트리글리세리드-오일,
최대 1 리터의 물.
5 g/ℓ의 농도의 시클로스포린,
12 g/ℓ의 농도의 에그 레시틴,
0.3 g/ℓ의 농도의 약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염 (예를 들어, 올레산 나트륨),
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
25 g/ℓ의 농도의 글리세롤,
100 g/ℓ의 농도의 천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드) (예를 들어, 대두 오일),
100 g/ℓ의 농도 범위의 중간사슬 트리글리세리드-오일,
최대 1 리터의 물.
5 g/ℓ의 농도의 시클로스포린,
12 g/ℓ의 농도의 포스파티딜콜린 (예를 들어, 에그 레시틴),
0.3 g/ℓ의 농도의 올레산 나트륨,
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
25 g/ℓ의 농도의 글리세롤,
100 g/ℓ의 농도의 천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드) (예를 들어, 대두 오일),
100 g/ℓ의 농도 범위의 중간사슬 트리글리세리드-오일,
최대 1 리터의 물.
5 g/ℓ의 농도의 시클로스포린,
12 g/ℓ의 농도의 에그 레시틴,
0.3 g/ℓ의 농도의 올레산 나트륨,
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
25 g/ℓ의 농도의 글리세롤,
100 g/ℓ의 농도의 천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드) (예를 들어, 대두 오일),
100 g/ℓ의 농도 범위의 중간사슬 트리글리세리드-오일,
최대 1 리터의 물.
5 g/ℓ의 농도의 시클로스포린,
12 g/ℓ의 농도의 포스파티딜콜린 (예를 들어, 에그 레시틴),
0.3 g/ℓ의 농도의 약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염 (예를 들어, 올레산 나트륨),
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
25 g/ℓ의 농도의 글리세롤,
100 g/ℓ의 농도의 대두 오일,
100 g/ℓ의 농도 범위의 중간사슬 트리글리세리드-오일,
최대 1 리터의 물.
5 g/ℓ의 농도의 시클로스포린,
12 g/ℓ의 농도의 에그 레시틴,
0.3 g/ℓ의 농도의 약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염 (예를 들어, 올레산 나트륨),
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
25 g/ℓ의 농도의 글리세롤,
100 g/ℓ의 농도의 대두 오일,
100 g/ℓ의 농도 범위의 중간사슬 트리글리세리드-오일,
최대 1리터의 물.
5 g/ℓ의 농도의 시클로스포린,
12 g/ℓ의 농도의 포스파티딜콜린 (예를 들어, 에그 레시틴),
0.3 g/ℓ의 농도의 올레산 나트륨,
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
25 g/ℓ의 농도의 글리세롤,
100 g/ℓ의 농도의 대두 오일,
100 g/ℓ의 농도 범위의 중간사슬 트리글리세리드-오일,
최대 1 리터의 물.
5 g/ℓ의 농도의 시클로스포린,
12 g/ℓ의 농도의 에그 레시틴,
0.3 g/ℓ의 올레산 나트륨,
선택적으로, 약 8 내지 약 8.8의 상기 조성물의 최종 pH 값에 도달하기에 충분한 양의 pH 조절제 (예를 들어, 수산화 나트륨 1M),
25 g/ℓ의 농도의 글리세롤,
100 g/ℓ의 농도의 대두 오일,
100 g/ℓ의 농도 범위의 중간사슬 트리글리세리드-오일,
최대 1 리터의 물.
위에서 언급한 모든 조성물에서, 상기 중간사슬 트리글리세리드는 코코넛 오일, 팜 오일, 또는 이들의 조합일 수 있다.
임상 연구에서 시험된 상기 에멀젼의 조성물이 다음의 조제에 따라 제조되었다 (300 L 배치(batch) 크기):
성분 수량 (kg) 품질 기준
시클로스포린 1.50 R1-CEP 1999-034
Rev 02
에그 레시틴 3.60
무수(water free) 글리세롤 7.50 Ph. Eur.
올레산 나트륨 0.09
수산화 나트륨 1M 소량 Ph. Eur.
대두 오일 (긴사슬 트리글리세리드) 30.00 Ph. Eur.
MCT(중간사슬 트리글리세리드)-오일 30.00 Ph. Eur.
주입용 물 300 L 첨가 Ph. Eur.
질소 가스 필요에 따라 Ph. Eur./USP
따라서, 본 발명의 바람직한 조성물은 다음과 같다:
성분 농도
g/L
시클로스포린 5
에그 레시틴 12
무수 글리세롤 25
올레산 나트륨 0.3
수산화 나트륨 1M 소량
대두 오일 (긴사슬 트리글리세리드) 100
MCT(중간사슬 트리글리세리드)-오일 100
주입용 물 1 L 첨가
질소 가스 (제조 목적을 위해) 필요에 따라
상기 MCT-오일은 코코넛 오일, 팜 오일 또는 이들의 조합이다.
상기 실험 부분에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물, 특히 위에서 언급한 조성물은 상기 Sandimmune® 제품, 즉 즉시 사용 가능한 조성물로 희석된 농축액과 생물학적 등가이다. 생물학적 등가성 연구는 잘 구축된 지침 (EMEA - 유럽 의약품기구, 런던, 2010 1월. 생물학적 등가성의 연구에 대한 지침, 또는 미국 보건복지부, 식품 의약품국, 2003년 3월, 산업용 지침, 경구 투여 약제품에 대한 생체이용률(Bioavailability) 및 생물학적 등가성 연구 - 개론(general considerations))에 따라 수행되어 왔다.
상기 연구는 또한, 본 발명에 따른 조성물이 상기 Sandimmune® 제품 보다 훨씬 우수한 안전성 프로파일(profile)을 가진다는 것을 나타낸다. 따라서, 코르티코스테로이드(corticosteroid)의 전투약없이, Sandimmune®의 투여 후 19명의 대상자들에 대해서, 두 가지 심각한 아나필락틱(anaphylactic) 반응이 관찰되었지만, 본 발명에 따른 조성물의 투여 후, 33명의 대상자들에 대해서는 그러한 반응이 관찰되지 않았다. 상기 임상 연구를 요약하기 위해, 다음 표는 관찰된 부작용을 나타낸다. 두 가지 심각한 이상반응 (SAEs)이 보고되었다. 이들는 Sandimmune® 주입물의 투여 후에 일어나는 아나필락틱 및 아나필락토이드(anaphylactoid) 반응이었다. 본 발명에 따른 상기 조성물과 비교할 때, 전체 부작용의 비율은 Sandimmune® 주입물에서 상당히 높았다.
비율 비율
Sandimmune 주입물 본 발명에 따른 CicloMulsion 평균 비
(%)		 비의 95% 신뢰 구간 (%) McNemar의 p-값
전체 0.800 0.350 -0.450 -0.668 ; -0.232 0.0027
눈 장애 0.050 0.000 -0.050 -0.146 ; 0.046 N/C
위장 장애 0.150 0.150 0.000 -0.139 ; 0.139 1.0000
면역 체계 장애 0.200 0.050 -0.150 -0.306 ; 0.006 0.0833
아나필락틱 반응 0.050 0.000 -0.050 -0.146 ; 0.046 N/C
아나필락토이드 반응 0.050 0.000 -0.050 -0.146 ; 0.046 N/C
과민반응 0.100 0.050 -0.050 -0.146 ; 0.046 0.3173
신경계 장애 0.500 0.250 -0.250 -0.485 ; -0.015 0.0588
정신적 장애 0.050 0.000 -0.050 -0.146 ; 0.046 N/C
생식계 및 유방 장애 0.050 0.000 -0.050 -0.146 ; 0.046 N/C
호흡, 흉곽 및 종격 장애 0.050 0.050 0.000 0.000 ; 0.000 N/C
혈관 장애 0.400 0.100 -0.300 -0.544 ; -0.056 0.0339
(Sandimmune® 주입물과의 생물학적 등가성 및 Sandimmune® 주입물 보다 우수한 안전성 프로파일을 외에) 본 발명의 조성물의 또 다른 이점은, 조성물의 뛰어난 안정성이다. 이러한 측면에서, 중간사슬 트리글리세리드의 존재가 중요한 역할을 한다고 현재 믿어진다. 따라서, ICH 지침에 따라 수행되고 상기 실시예에서 보고된 안정성 연구에 기반하여, 종합적인 결론은, 25℃ 이하에서 저장되고 빛으로부터 보호되었을 때, 30-36 개월의 유통기한이 합리적이라는 것이다.
기타 이점은 다음과 같다:
1. 즉시 사용 가능한 용액이다. Sandimmune® 주입물은 주사기에 의해 준비되어야 하고, 이어서 대용량의 염수 또는 5%의 글루코스에 주입되는 50 mg/mℓ의 주입 농축물로 판매된다. 즉시 사용 가능한 조성물의 경우보다, 그를 정확한 양으로 추출하고 비우는 것을 더욱 어렵게 하는, 특히 실온 또는 그 이하의 온도에서, 상기 농축액의 점도가 매우 높다. 더욱이, 염수로의 상기 주입 농축물의 주입에 이어서, 상기 순환(circulation)으로, 시클로스포린을 포함하는 Cremophor® 덩어리(lump)의 주입을 피하고자, 주의 깊은 혼합이 요구되고, 이는 치료 초기 및 말기에 주어지는 시클로스포린의 농도에도 영향을 미친다.
2. 반생리적(un-physiological) 유화제가 없다. 본 발명의 조성물의 내용물이, 인체에서 신진대사할 수 있는 생리 지방 및 인지질이다.
3. 아나필락틱 반응 및 사망을 포함하는 심각한 과민성 반응과 관련된 용매의 위험성이 없다.
4. 세포독성, 신독성(nephrotoxiciy) 또는 심독성(cardiotoxcity)과 관련된 용매의 위험성이 없다.
5. Cremophor®을 포함하는 제품에 요구되는 전문적인 정맥 내(IV) 튜빙(tubing) (가소제의 침출을 예방하기 위함) 에 대한 필요성을 제거한다.
6. 코르티코스테로이드 또는 항히스타민제의 전투약이 필요하지 않다.
7. 혈뇌장벽을 넘는 원치 않은 물질의 침투 위험성이 없다.
본 발명의 에멀젼은 시클로스포린이 필요한 질병의 치료에 사용하기에 적합하다. 예를 들면, 면역억제 장애, 재관류 손상 (장기 손상), 심장 재관류 손상 (심장 보호), 신장 재관류 손상 (신장 보호), 간 재관류 손상 (간 보호), 뇌 손상의 예방 (신경 보호)이 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되지 않는다.
실시예
실시예 1
본 발명에 따른 조성물의 제조
에멀젼의 준비
수성 서스펜션(suspension)의 준비:
혼합 탱크는 적절한 양의 주입용 뜨거운 물(hot water)을 공급한다. 오일 성분을 제외한 모든 원료는 분쇄된(ground) 것이고, 55 - 70℃에서 주입용 물에서 분산된다. 서스펜션은 강한 혼합 방법에 의해 분산된다.
프리에멀젼(pre-emulsion)의 준비:
용해된 시클로스포린을 포함한, 예열된(50 - 60℃) 오일 성분의 용액이 첨가된다. 수성 서스펜션 및 오일 상이 55 - 70℃에서 혼합된다. 필요시에는 pH를 조절한다.
균질화(Homogenization):
최종 에멀젼의 준비는 몇몇의 균질화 단계에 의해 일어난다. (1 단계) 400 ± 30 bar 및 (2 단계) 100 ± 30 bar의 압력이 적용된다. 상기 에멀젼의 온도는 55℃ 내지 90 ℃이다. 균질화 단계 사이에서, 에멀젼은 중간 저장 탱크에 저장된다.
최종 에멀젼:
사용된 장비 (균질기 및 용기(vessel))의 용량에 따라, 에멀젼은 적절한 양의 주입용 물로, 교반하면서, 희석되어야 한다. 희석된 에멀젼은 15 - 25 ℃의 온도로 냉각된다. 최종 농도의 견본은 제조과정(in-process)의 제어를 위해 선별되고, pH 조절이 수행될 수 있다.
에멀젼의 여과:
상기 에멀젼은 10 ㎛의 절대(absolute) 기공 크기(pore size) 필터를 통해 여과된다.
채우기(Filling) 및 밀폐(closing):
질소 기체 하에서, 에멀젼은 적합한 주입 병(bottle)에 채워진다. 채워진 병은 고무 마개 및 투명한 플립-오프(flip-off) 캡과 함께 알루미늄 캡(cap)으로 밀폐된다.
멸균(Sterilization):
채워진 용기는 회전 오토클레이브(autoclave)에서 멸균된다.
실시예 2
본 발명에 따른 조성물
임상 연구에서 시험된 에멀젼의 조성물은 다음의 조제에 따라 제조되었다 (300 L 배치 크기):
성분 수량 (kg) 품질 기준
시클로스포린 1.50 R1-CEP 1999-034
Rev 02
에그 레시틴(Egg lechithin) 3.60
무수(water free) 글리세롤 7.50 Ph.Eur.
올레산 나트륨 0.09
수산화 나트륨 1M 소량 Ph.Eur.
대두 오일 (긴사슬 트리글리세리드) 30.00 Ph.Eur.
MCT(중간사슬 트리글리세리드)-오일 30.00 Ph.Eur.
주입용 물 300 L 첨가 Ph.Eur.
질소 가스 필요에 따라 Ph.Eur./USP
실시예 3
본 발명에 따른 조성물의 안정성
실시예 2의 조성물은 ICH 지침에 부합하는 안정성 연구를 조건으로 하였다.
주입 배치 PP0915013용 5 mg/mℓ의 시클로스포린(Ciclosporin) 에멀젼은, ICH 요구에 부합하는 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 안정성을 나타낸다. 최근 12개월의 데이터가 이용가능하다.
두 온도 모두에서, 모든 결과가 사양에 잘 부합한다. 시클로스포린은 감소하는 경향없이 매우 안정된 것으로 나타난다. 적은 양의 분해산물만이 발견된다. 다음의 표는 상기 결과를 요약한다.
25℃/60%RH
시험 항목 저장 시간 (개월)
0 3 6 9 12
외관
흰색 균질 에멀젼 		일치함 일치함 일치함 일치함 일치함
pH
6.0 - 8.5 		8.4 7.8 7.6 7.3 7.2
입자 크기 분포 > 1㎛
100%≤5㎛ 98%≤1.5㎛ 		100/100 100/98.6 100/99.2 100/99 100/98
입자 크기 분포 <1㎛
z-평균≤350nm
다중분산≤0.25
240
0.09
243
0.06
239
0.08
239
0.09
239
0.08
과산화물 값
≤2.5mEq/L 		0.02 0.04 0.05 0.10 0.0
시클로스포린 분석
95.0 - 105.0% 		97.6 100.6 100.2 100.2 101.4
분해 산물
시클로스포린 H (≤1.4%)
디하이드로시클로스포린 A (≤1.4%)
이소시클로스포린 A (≤1.4%)
한개의 미지의 산물 (≤0.2%)
전체 (≤2.0%)
<DL
0.1
0.1
0.1
<0.4
0.1
0.1
0.2
0.1
<0.5
0.3
0.3
0.1
0.1
<0.8
0.2
0.2
0.2
<DL
<0.7
0.3
0.2
0.1
0.1
<0.8
유리지방산
≤12mEg/L 		2 2 3 3 4
리소포스파티딜콜린
≤16.7% 		3 6 7 7 8
멸균성(sterility)
무균(sterile) 		무균 - - - -
40℃/75%RH
시험 항목 저장 시간 (개월)
0 3 6
외관
흰색 균질 에멀젼 		일치함 일치함 일치함
pH
6.0 - 8.5 		8.4 7.2 6.5
입자 사이즈 분포 > 1㎛
100%≤5㎛ 98%≤1.5㎛ 		100/100 100/99.6 100/99.6
입자 사이즈 분포 <1㎛
z-평균≤350nm
다중분산≤0.25
240
0.09
242
0.05
240
0.05
과산화물 값
≤2.5mEq/L 		0.02 0.06 0.08
시클로스포린 분석량
95.0 - 105.0% 		97.6 101.2 99.6
분해 산물
시클로스포린 H (≤1.4%)
디하이드로시클로스포린 A (≤1.4%)
이소시클로스포린 A (≤1.4%)
한개의 미지의 산물 (≤0.2%)
전체 (≤2.0%)
<DL
0.1
0.1
0.1
<0.4
0.4
0.1
0.2
0.1
<0.7
0.9
0.3
0.1
0.1
<1.3
유리지방산
≤12mEg/L 		2 4 6
리소포스파티딜콜린
≤16.7% 		3 9 12
멸균성
무균		 무균 - -
실시예 4
시클로스포린의 생체이용률 및 약물 동태학을 비교하는 임상 연구
요약
배경
시클로스포린(Ciclosporin)은 장기 및 조직 이식에 있어 광범위하게 사용되는 면역억제제이다. 시클로스포린은 물에서 불량한 용해도를 가지므로, 주입용 용액을 위한 농축물은 폴리옥시에틸화 캐스터오일(Cremophor EL®)에서 조제되어 왔다. 그러나, 크레모포(cremophor)를 포함하는 시클로스포린 조제물의 정맥 투여가 가벼운 피부 질환에서부터 아나필락시스 및 심장 쇠약에 이르는 범위의 반응과 함께 과민성 반응과 관련되어 왔다. 정맥용 cremophor-프리, 즉시 사용 가능한 시클로스포린 액체 에멀젼 CicloMulsion (시클로스포린 5 mg/mℓ)이 개발되어 왔다. 본 연구의 목적은, 상기 참고 제품인 Sandimmune 주입물과 CicloMulsion의 약물 동태학 및 내약성(tolerability) 프로파일을 비교하기 위한 것이었다.
방법
건강한 남성 및 여성, 백인 및 비백인 지원자 (n=52)가, 오픈-라벨, 실험실-블라인드(blind), 대상자-블라인드, 무작위, 일회량, 두 기간 교차설계(two-period cross-over design)에 따라 연구되었다. 5 mg/kg의 각각의 두 가지 제제는 4시간에 걸쳐 정맥으로 주입되었다. 시클로스포린의 혈중 농도가 유효(validated) LC-MS/MS 분석에 의해 결정되었다. FDA 및 EMA-준수 기준 약물 동태학적 비교는 변수 분석을 사용하여 수행되었다. 점추정값 및 연구외 변인의 시험/참고 기하 최소 제곱 평균 비에 대한 90 % 신뢰 구간이 계산되었다. 내약성 및 안정성은 이상 반응의 모니터링, 전체 혈구 계산(full blood count), 활력징후 측정, 심전도 및 연구 후의 건강진단에 의해 평가되었다.
약물 동태학(Pharmacokinetics)
전체 혈중 시클로스포린 농도
[Figure 1]
Figure pct00001
Figure 1. 52명의 건강한 개인들에게 48시간에 걸쳐 시험된 시클로스포린 5 mg/kg의 주입 후, 전체 혈중 농도에 대한 합쳐진 개인별 그래프.
왼쪽 - Sandimmune 주입물, 오른쪽 - CicloMulsion.
전체 혈중 시클로스포린 약물 동태학적 변수의 신뢰 구간
[Table 1] [Figure 2]
Figure pct00002
Table 1 및 Figure 2. 상기 평균 비(CicloMulsion / Sandimmune의 %)에 대한 (90%) 신뢰 구간 및 전체 혈중 시클로스포린 약물 동태학적 변수의 개인 내 변동 계수 (CV).
이상 반응의 비례 분석
[Table 2]
Figure pct00003

Table 2. 두 가지 심각한 이상 반응 (SAEs)이 보고되었다. 이는 Sandimmune 주입물의 투여 후에 발생하는 아나필락틱 및 아나필락토이드 반응이었다. CicloMulsion과 비교할 때, 전체 이상 반응의 비율이 Sandimmune 주입물에서 상당히 높았다.
결론
CicloMulsion, 시클로스포린의 즉시 사용 가능한 cremophor-프리 정맥용 제제는, Sandimmune 주입물에 대해 생물학적 등가이다.
CicloMulsion은 향상된 안정성 및 내약성 프로파일을 나타낸다.
따라서, 정맥용 시클로스포린을 요구하는 환자에게 아나필락틱 반응 및 사망을 포함하는 Cremophor가 관련된 심각한 과민성 반응을 회피하게 할 수 있다.
Sandimmune 주입물과 비교했을 때, CicloMulsion이 다음의 이점을 가진다:
1. 즉시 사용 가능한 용액이다.
2. 생리적 유화제이다. CicloMulsion의 상기 내용물은, 인체에서 신진대사할 수 있는 생리 지방 및 인지질이다.
3. 아니필락틱 반응 및 사망을 포함하는 cremophor가 관련된 심각한 과민성 반응의 위험이 없다.
4. cremophor가 관련된 세포독성, 신독성 또는 심독성의 위험이 없다.
5. cremophor를 포함하는 제품에 요구되는 전문적인 정맥 내 튜빙에 대한 필요성 (가소제의 침출을 예방하기 위함)을 제거한다.
임상 연구에 관한 세부 사항
도입
시클로스포린은 이식 이후, 이식 거부 반응을 예방하기 위해 광범위하게 사용된다. 현재 시장에 있는 정맥용 제제인, Sandimmune® 주입물 (Sandimmune)은 유화 첨가제로서 Cremophor® EL (CrEL)을 사용한다. CrEL은 일부 환자에 있어서, 피부 반응에서부터 아니필락틱 쇼크 및 사망에 이르는 범위의 과민성 반응을 야기하는 것으로 알려져 있다. 본 발명자들은, Sandimmune과 비교하여, 신규한 시클로스포린의 CrEL-프리 지질 에멀젼, CicloMulsion® 의 약물 동태학 및 내약성을 평가하였다. 52명의 건강한 대상자들은 5 mg/kg의 시클로스포린의 각각의 두 가지 제제로, 4시간에 걸쳐 정맥 주입에 의해 치료를 받았다. 현재 지침에 따른 생물학적 등가성 평가가 수행되었다. CicloMulsion/Sandimmune에 대한 기하 평균 비 (90% 신뢰 구간)가, 곡선 아래 영역 (0시간 내지 최종적으로 정량화할 수 있는 농도의 시간)에 대해서 0.90 (0.88-0.92)이었고, 최대 혈중 시클로스포린 농도에 대해서는 0.95 (0.92-0.97)이었다. 분석된 모든 추가적인 변수에 대해, 90% 신뢰 구간은 또한 0.80 - 1.25의 용인된 생물학적 등가성 범위에 있었다. 모두 심각한 이상 반응으로 분류된, 하나의 아나필락토이드 및 하나의 아나필락틱 반응이 Sandimmune에 의한 치료 이후 보고되었다. CicloMulsion에 의한 치료 후에는 심각한 이상 반응이 보고되지 않았다. Sandimmune에 대한 전체 이상 반응의 비율이 상당히 높았다. 결론적으로, CicloMulsion은 Sandimmune에 대해, 생물학적 등가이고 더 적은 이상 반응을 보인다.
약어의 목록
AE 이상 반응(Adverse event)
ANOVA 변수의 분석
AUC 곡선 아래 영역
AUC0-4 0시간 내지 4시간까지의 시간에 대한 곡선 아래 영역
AUC0-t 0시간 내지 마지막으로 정량화할 수 있는 농도의 시간까지의 시간에 대한 곡선 아래 영역
AUC0-∞ 0시간 내지 외삽에 의한 무한대 시간까지의 시간에 대한 곡선 아래 영역
AUC4-t 4시간 내지 마지막으로 정량화할 수 있는 농도의 시간까지의 시간에 대한 곡선 아래 영역
AUC4-∞ 4시간 내지 외삽에 의한 무한대 시간까지의 시간에 대한 곡선 아래 영역
CI 신뢰 구간
CL 청소율(Clearance)
Cmax 최대 혈중 농도
CicloMulsion Cremophor EL-프리 시클로스포린 지질 에멀젼
CsA 시클로스포린(Cyclosporine), 시클로스포린(Ciclosporin), 시클로스포린(Cyclosporin) A
CV 변동 계수
ECG 심전도
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EMA 유렵 의약품기구
FDA 식품 의약국
IV 정맥(Intravenous)
LC-MS/MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법/ 질량 분석법
LLOQ 최소정량한계(Lower level of quantification)
MedDRA 규제 활동에 대한 의학 사전
MRT 평균 체류 시간
Ph Eur 유럽 약전(Pharmacopoeia)
PVC 폴리비닐 클로라이드
SAE 심각한 이상 반응
Sandimmune Sandimmune® 주입물
SpO2 말초 혈중 산소 포화도
t1/2.z 겉보기(Apparent) 최종 반감기
USP 미국 약전
시클로스포린 (CsA)은 1983년에 최초로 등록된 강한 면역 억제제로서, 칼시뉴린의 억제를 통해 T-림프구의 기능을 감소시키는 역할을 한다. 고체 장기 또는 골수 이식 이후 장기 거부 및 대숙주성이식편병(graft-versus-host disease)을 예방하고, 건선, 아토피성 피부염, 괴저성 농피증, 궤양성 대장염, 특발성 신증후군 및 염증성 포도막염 (1-7)과 같은 자가면역 질환을 치료하기 위해, CsA가 광범위하게 사용된다. 분자는 매우 소수성이고, 투여를 위해 친유성 용매를 요한다. 현재 시장에 있는 CsA의 정맥용 (IV) 형태인, Sandimmune® 주입물 (노바티스 파마 스테인 AG, 스위스) (Sandimmune)은, 에탄올 및 폴리옥시에틸화 캐스터오일, Cremophor® EL (CrEL)에 의해 제조된다.
CrEL은 비활성이 아니고 (8), 이 운반 매체(carrier medium) (9-16)에 대한 반응에 기인하는 정맥용 CsA의 투여 후의 심각한 부작용에 대한 많은 보고가 있어 왔다. 디아제팜(diazepam) 및 Althesin® (17-21)과 같은 약물의 다른 정맥용 조제물이 사용되었을 때, CrEL에 대한 과민성 반응이 또한 보고되어 왔다. 설치류에서, CrEL에 용해된 정맥용 CsA에 기인하는 신경독성, 심독성 및 신독성이 입증되어 왔고 (22-25), 개 모델에서, 비투약의존 방법 (26)에 있어서 CrEL이 심박출량 및 간혈류량을 감소시키는 것으로 보여져 왔다. CrEL의 상기 효과는 보충 활성, 시스타민 완화 및 심각한 과민 반응 (8, 17, 19, 21)을 포함한다.
CrEL 내의 CsA는 투여 전 희석 단계를 요한다. CrEL을 포함하는 제제의 부적절한 조제는 아나필락토이드 반응 (27, 28)을 야기하는 것으로 보고되어 왔다. 에탄올 및 CrEL의 사용에 관한 추가적인 염려는, 일상적 임상 시험에서 사용되는 폴리비닐 클로리드 (PVC) 백(bags) 및 주입 세트(infusion sets)로부터의 가소제의 침출이다. 따라서, 조제 및 투여는 유리 또는 다른 PVC가 없는 주입 세트 (29, 30)를 사용하여 수행되어야 한다.
정맥용 약물을 위한 운반 매체로서 CrEL의 안정성에 관한 염려는, 수차례 쟁점이 되어 왔고, 이전에 CrEL을 가진 조제물에서 제조되었던 몇몇 약물은, 현재 오직 지질 에멀젼과 같은 다른 운반 매체와 함께 이용 가능하다.
알려진 예는 프로포폴 (17, 31) 및 디아제팜 (32)이 있다. 화학 요법제 파클리탁셀(paclitaxel)과 같은 다른 것들은, 용매로서 CrEL이 있는 경우, 및 CrEL 없는 경우, 모두 (33), 이용가능하고, CrEL을 포함하는 마취 약물 Althesin®은, 더 이상 인간에게 사용하기 위해 상품화되지 않는다 (17, 21, 34).
본 연구에서, 목표는 현재 시장에 있는 CrEL을 포함하는 제품 (Sandimmune® 주입물)과 관련하여, 정맥 투여용 CsA의 신규하고 즉시 사용 가능한 CrEL- 및 에탄올-프리 조제물의 약물 동태학을 평가하고, 상기 두 제제가 생물학적 등가인지 아닌지를 평가하는 것이었다. CrEL이 없이 즉시 사용 가능한 조제물은, 부적절한 조작 또는 CrEL에 대한 면역 반응에 기인하는 더 적은 부작용과 함께, 향상된 환자 안전성을 잠재적으로 제공한다.
연구 설계
본 연구는 정맥용 CsA의 두 가지 제제의 약물 동태학의, 단일-센터(single-center), 오픈-라벨, 대상자-블라인드, 실험실-블라인드, 일회량, 무작위, 두 가지 치료, 두 가지 기간, 두-시퀀스(two-sequence) 교차 연구였다. 제 1 목표는 약물동태학을 평가하는 것이었고, 제 2 목표는 두 가지 조제물의 내약성 프로파일을 비교하는 것이었다.
수정사항, 대상자 정보 시트 및 사전 동의 문서가 포함된 본 연구 계획서(protocol)는 Free State 대학 건강 과학부의 윤리 위원회 (참고 번호 ETOVS 65/09)에 의해, 그리고 남아프리카 의학규제위원회 (참고 번호 BE 2009009)에 의해 검토되었고, 서면 허가를 획득하였다. 본 연구는 의약품국제조화협력회의에서 공포된 헬싱키 선언 및 임상시험 실시기준에 부합되게 수행되었다. 본 연구는 산업용 지침 - 미국보건복지부, 식품의약국 (FDA) (35)에 의해 공포된 생물학적 등가성 수립에 대한 통계학적 접근 및 유럽 의약품기구 (EMA) (36)에 의한 생체이용률 및 생물학적 등가성의 연구에 대한 고려사항에 따라 설계되었다.
시클로스포린 제제
사용된 CsA의 참고 제제는 Cremophor®EL (각 1 mL의 주입 농축물은, 사용하기 전, 20 mL의 0.9% 염수 용액에서 희석되었다)을 포함하는 Sandimmune® 주입물 (노바티스 파마 스테인 AG, 스위스, CsA 50 mg/mL, 미국 약전, USP)이었다. 사용된 시험 제품은 CicloMulsion®(뉴로바이브 파마슈티컬 AB, 룬드, 스위스, 즉시 사용 가능한 Cremophor-프리 및 에탄올-프리 시클로스포린 Ph Eur/USP 지질 에멀젼 5 mg/mL)이었다. 지질 에멀젼의 각 mL는, 정제된 대두 오일 100 mg, 중간사슬 트리글리세리드 100 mg, 에그 레시틴 12 mg, 글리세롤 25 mg, 물 및 올레산 나트륨 및 pH 조절을 위한 수산화 나트륨을 포함한다.
참가자들
18 및 55세 사이의 19 - 33 kg/m2의 범위 내에 있는 체질량지수를 가지는 건강한 남성 및 건강하고, 비임신, 비수유 여성 지원자가 자격을 갖추었다. 추가적인 포함 기준은, 60 - 100 kg의 신체 질량, 일반 12 리드형 심전도 (ECG) 및 활력 징후, 병력 및 건강 진단에서 임상적으로 용인될 수 있는 연구결과, (상기 편차가 본 연구의 상기 목적에 무관한 것으로 고려되지 않는 한) 상기 참고 범위에 있는 실험실 결과, 연구 이전, 중간, 이후의 건강 진단 및 실험실 연구를 받고자 하는 의향, 이해하는 능력 및 사전 동의서에 서명하고 연구 이전 3개월 및 연구 동안 담배를 자제하고자 하는 의향이었다. 가임 연령의 여성 참가자들은 각 CsA의 약 투여 전 임신 검사를 받았고 만일 양성인 경우 본 연구로부터 배제되었다. 연구 기간 동안, 안전하고 비호르몬적 피임 방법이 사용되어야 했다.
배제 기준은 정신 질환의 증거, (알코올을 포함하는) 과거 또는 현재의 약물 남용 병력, 연구 약물의 최초 투여 이전 2 주 내에 임의의 약물 사용, 본 연구 이전 12 주 내에 시약의 투여를 받은 또 다른 연구의 참가자, 최근 3개월 동안의 주요 질병, 본 연구 약물의 최초 투여 이전 8 주 동안 500 mL를 초과하는 혈액의 헌혈 또는 수혈, B형 또는 C형 간염 또는 HIV에 대한 양성 시험, 양성 소변 약물 선별, 최초 약 투여 4 주 이내 임의의 종류의 백신 접종 또는 최종 약 투여 3 개월 내 백신 접종 계획, 연구 동안 또는 연구 이후 3개월 내 생백신(live vaccine)을 받은 가까운 가족 구성원, 및 선별(screening) 기간 동안의 저혈압 또는 고혈압을 포함한다.
임의의 다음 질병의 병력이 또한 상기 연구로부터 배제되는 기준이었다:
임의의 타입의 악성 종양, 면역 결핍, 재발되는 전염병에 대한 경향성, 알려진 치료받지 않은 기생충 감염, 상기 참고 및 시험 제품의 임의의 화합물 또는 에그 또는 대두에 대한 알레르기(allergy), 임의의 기관지연축(bronchiospastic) 질환, 뇌전증(epilepsy), 포르피린증(porphyria), 건선(psoriasis), 아토피성 피부염(topic dermatitis), 콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 통풍(gout), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis) 또는 신장 질환.
백인 및 비백인 인종, 모두의 여성 및 남성 참가자 모두를 포함하는 치료가 수반되었다. 연구 등록 전, 서면 사전 동의서가 모든 참가자로부터 획득되었다.
표본 추출(Sampling) 기간
대상자는 두 가지 치료 시퀀스(sequence)에서 무작위로 추출되었다: 시험 제품은 참고 제품에 의해 이어지거나 또는 그 역으로 이어졌다. 제 1 및 제 2 치료 기간 사이에 14 - 21일로 예정된 워시아웃(washout) 기간이 있었다. 참가자들이, 혈액 샘플, 임신 시험 및 소변 약물 선별을 포함하는 실험실 시험을 위한 치료 전날 밤에 의사들의 지시를 받았다. 대상자들은 주입 시작 이전 72시간 동안 임의의 감귤류 과일 및/또는 사과 또는 파인애플을 섭취하지 않도록 지시받았고, 24시간 이내에는 알코올 또는 임의의 카페인을 포함하는 제품이 금지되었다. 임상 시험 당일, 약물 투여 전 제공된 유일한 음식은 표준화된 아침뿐이었다. 유치 정맥 캐뉼라(indwelling IV cannula)를 통해, 대상자는 CicloMulsion (시험) 5 mg/kg 또는 Sandimmune (참고) 5 mg/kg 중 하나를 주사기 펌프(syringe pump)로 4시간에 걸쳐 일정한 속도로 주입받았다. 임상 방식에서 Sandimmune에 의한 면역 억제의 유도를 위해 권장된 투여량은 3 - 6 mg/kg/day이다.
양 치료 기간 동안, 동일한 팔이 투여를 위해 사용되었다. 모든 주입 장비는 상기 참고 및 상기 시험 제품, 모두와 호환성이 있었다. 반대쪽 팔의 정맥 캐뉼라를 통해, CsA 분석을 위한 총 22개의 혈액 견본(sample)이, 약 투여 이전 및 주입 시작 이후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 10, 14, 18, 24, 30, 36 및 48시간마다 획득되었다. 분석시까지, 모든 견본은 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)를 포함하는 유리병(vial)에 수집되었고, 라벨이 붙여졌고, -70℃에서 저장되었다. 전체 혈중 CsA 농도가 액체 크로마토그래피-질량 분석법/질량 분석법 (LC-MS/MS)으로 분석되었다. 상기 방법은 현재 FDA 지침 (37)에 따라 유효하였다. 최저정량한계 (LLOQ)는 39.39 ng/mL였고, 평균 CV는 CsA에 대해 3.5%였다. 교정 기준 및 품질 관리의 완전한 세트가 각 실행에 포함되었다.
연구 약물의 투여 시작 후 24시간 뒤에, 대상자들이 혈액 견본의 다음 수집을 위해 돌아오는 것을 조건으로, 병원을 떠나는 것이 허가되었다. 활력 징후는 주입하는 동안 모니터링(monitored) 되었고, 주입 완료 후 2시간 뒤 및 최종 혈액 견본이 추출된 후, 측정되었다. 임상 기간동안 식사 및 음료는 표준화되었다. 물은 연구 약물의 주입 이전 및 이후, 선택적으로 허가되었다. 각 치료기간에 알코올, 카페인, 감귤류 과일, 사과 및 파인애플은, 최종 혈액 견본 추출까지 금지되었다.
내약성(Tolerability) 평가
각 대상자는 주입 동안 이상 반응 (AEs)에 대해 주의깊게 모니터링 되었고, 연구 당일, AEs의 임의의 증상에 대해 질문을 받았다. AEs는 다음의 정의에 따라, 경증(mild), 중간(moderate), 중증(severe)으로 분류되었다:
경증: 일상 활동의 제한을 일으키지 않고; 대상자는 가벼운 통증(discomfort)을 경험할 수 있다.
중간: 일부 일상 활동의 제한을 일으키고; 대상자는 짜증나는 통증을 경험할 수 있다.
중증: 일상 활동의 수행 불능을 일으키고; 대상자가 참을 수 없는 통증 또는 고통을 경험할 수 있다.
연구원은 투여된 의약 제품에 대한 인과관계와 관련하여, 각 AE를 "확실한(certain)", "개연성 있는(probable)", "가능성 있는(possible)", "가능성 없는(unlikely)". "관련 없는(not related)", 또는 "평가할 수 없는(assessable)"으로 판단했다. 모든 AE는 규제 활동에 대한 의학 사전으로 코드화되었고, 엄격한 기준에 따라 보고되었다.
대응 비율 및 McNemar의 시험으로부터의 p-값 사이의 차이에 대한 95% 신뢰 구간 (CI)의 방법에 의해, CicloMulsion 및 Sandimmune 사이에서, 전체 AEs 및 장기 군(class)당 AEs의 비율이 비교되었다.
약물 동태학 및 생물학적 등가성 평가
WinNonlin® 전문적 버젼 5.2 (Pharsight 기업, 마운틴 뷰 CA, 미국)을 사용한 비구획 방법의 사용에 의해, CsA에 대한 약물 동태학의 변수가 계산되었다. SAS® 소프트웨어 버젼 9.1 (SAS 연구소(institute), cary, NC, 미국)을 사용하여 통계학적 분석이 만들어졌다. 최초 양성 견본 이전, LLOQ 이하의 모든 값은 0으로 대체되었다. 약물 동태학적 평가를 위해, LLOQ 이하의 터미널(terminal) 값은 무시되었다.
시퀀스, 시퀀스 내의 대상자, 로그 전환 데이터에 미치는 제품 및 기간 영향에 의한 변수의 분석 (ANOVA)을 사용한, 많은 약물 동태학적 변수와 관련하여, CicloMulsion은 Sandimmune에 비교되었다. 비교된 상기 매개 변수는 0시간 내지 최종적으로 정량화할 수 있는 농도의 시간까지 (AUC0-t), 0시간 내지 무한대로 외삽한 시간까지 (AUC0-∞), 4시간 내지 무한대로 외삽한 시간까지 (AUC4-∞), 0시간 내지 4시간 까지 (AUC0-4) 및 4시간 내지 상기 최종적으로 정량화할 수 있는 농도의 시간까지 (AUC4-t), 최대 혈중 CsA 농도 (Cmax), 명백한 터미널 CsA의 반감기 (t1/2.z), 혈중 CsA의 청소율 (CL) 및 평균 잔류 시간 (MRT)에 대한 상기 CsA 시간-농도 곡선 아래 영역이었다. Cmax, AUC0-∞, AUC0-t 및 AUC4-∞는 제 1 변수로 고려되었고, 상기 나머지는 제 2 변수로 고려되었다. 점추정값 및 모든 변수의 CicloMulsion/Sandimmune의 기하 평균비에 대한 90%의 CI가 계산되었다. 만일 제 1 변수에 대한 상기 90%의 CI가, 0.8 내지 1.25의 한계 내에 들어온다면, 두 가지 제품은 생물학적 등가로 고려되었다.
FDA 및 EMA 권장의 Cmax, AUC0-t 및 AUC0-∞에 대한 0.80 내지 1.25의 생물학적 등가성 범위, 35%의 예상 대상자 내 변동 계수 (CV), 및 0.95 및 1.05 사이의 "시험/참고" 평균 비에 따라, 52명의 대상자가 생물학적 등가성 (38)을 나타내기 위해, 0.05의 알파 레벨에서 80%의 파워를 획득하는 것이 요구되었다.
연구 설계의 수정
최초 연구 설계는 임의의 전투약을 포함하지 않았으나, 참고 제품에 대한 심각한 이상 반응 (SAEs)의 원치 않은 높은 발생률 때문에, 본 연구의 나머지는 전투약과 함께 수행되었다. 본 연구 계획서의 수정이 서면화되었고, 위에 언급한 윤리 위원회에 의해 승인되었다. 전투약의 도입을 촉발시키는 AEs가 Sandimmune 투여에 이어서, 관찰되었음에도 불구하고, 일관성을 위해서, 전투약이 CicloMulsion 및 Sandimmune, 모두 이전에 사용되었다. 13명의 대상자들은 전투약없이, 양 치료 기간을 완료했다. 18명의 대상자들은 전투약없이 제 1 치료기간에 시험 제품을 받았고, 제 2 치료기간에 전투약과 함께 참고 제품을 받았다. 나머지 (21명의 대상자들)는 양 치료 동안 전투약을 받았는 바, 상기 시험 및 참고 제품, 모두 전투약과 함께 받았다.
전투약은 시험 또는 참고 약물의 주입 시작 전 1시간 이전의 하나의 50 mg 캡슐의 경구용 디페닐히드라민, 완만한(slow) 정맥 주입에 의한 10 mg의 덱사메타손(dexamethasone), 및 연구 약물의 각 투여 전 약 30분 이전의 5분에 걸친 50 mg의 라니티딘 정맥 주입으로 이루어졌다. 본 연구는 계획서 수정의 승인을 위해 보류되었다. 이는, 제 1 치료기간에 전투약 없이 시험 제품을 받고, 제 2 치료기간에 전투약과 함께 참고 제품을 받은 18명의 대상자들에 대한 워시아웃 기간이 6주 이상 연기되는 것을 야기했다. 전투약은 CsA의 약물 동태학적 특징을 변화시키거나 바이오분석적 검정(assay)에 영향을 미치는 것으로 알려져 있지 않다.
결과
65명의 지원자는 본 연구에 등록되었고 치료 시퀀스에 무작위로 추출되었다. 2명의 대상자는 질병으로 인해 최초 투여 전에 배제되었고, 완료 이전에 11명이 더 베제되었다. 11명 중에서, 3명은 동의 철회 때문이었고, 2명은 연구원/스폰서의 결정 (주입과 관련된 문제로 인한 받은 투여량의 불확실성) 때문이었고, 6명은 AEs 때문이었다. 이러한 대상자들은 모두 상기 생물학적 등가성 분석에 포함되지 않았다. 52명의 참가자들은 본 연구를 완료했고, 약물 동태학적 평가에 포함되었다. 본 연구를 완료한 대상자들의 통계 자료는 표 7에 제시된다.
약물 동태학적 연구에 포함된 대상자들의 통계 자료
n=52
성별
남성 / 여성
33/19
나이 (년)
평균 (범위)
24.4 (18 - 46)
인종
백인 / 아프리카인 / 혼혈
35/16/1
신체 질량 (kg)
평균 (범위)
70.4 (60.0 - 99.8)
BMI (kg/m2)
평균 (범위)
23.3 (18.8 - 28.3)
63명의 참가자들은 연구 약물의 적어도 일회량을 받았고, 전체 내약성 평가에 포함되었다. Sandimmune에 대한 예상치 못한 많은 심각한 부작용으로 인해, 연구 계획서가 변경되었고, 위에서 설명한 바와 같이 전투약이 도입되었다. AEs의 발생률의 통계학적 분석은, 전투약없이 시험 및 참고 약물을 받은 13명의 참가자들만을 포함하여, 수행되었다.
약물 동태학 및 생물학적 등가성 평가
시험 약물 CicloMulsion 및 참고 약물 Sandimmune에 대한 전체 혈중 CsA-농도에 대해, 각 시간 점(point)에서, 표준편차에 따른 산술 평균이 계산되었다. 시간에 따른 상기 CsA 농도의 도표에 의한 보고는 Figure 1에 제시된다. 도 4A 및 B에서, 수반되는 전투약을 받은 및 받지 않은 대상자에 대해, 시간-농도 곡선이 각각 제시된다. 약물 동태학적 매개 변수는 표 8에 제시된다.
표 8 : 5 mg/kg의 투여량으로 4시간에 걸쳐 단일 정맥 주입으로 CicloMulsion 또는 Sandimmune 치료를 받은 대상자들의 시클로스포린의 약물 동태학적 매개 변수. 산술 평균, 표준 편차 (SD) 및 변동 계수 (CV).
매개 변수(parameter) (단위) CicloMulsion ®
(n=52) 		Sandimmune ® 주입물 (n=52)
평균 SD CV% 평균 SD CV%
cmax (ng/mL) 2972 381 12.8 3134 386 12.3
AUC0-t (h*ng/mL) 19412 3202 16.5 21679 4165 19.2
AUC0-∞ (h*ng/mL) 20519 3488 17.0 22904 4466 19.5
AUC4-∞ (h*ng/mL) 11496 2569 22.3 13349 3626 27.2
AUC0-4 (h*ng/mL) 9023 1232 13.7 9555 1148 12.0
AUC4-t (h*ng/mL) 10389 2240 21.6 12124 3256 26.9
CL (mL/h) 17446 2543 14.6 15749 2860 18.2
MRT (h) 8.8 3.2 36.1 9.1 5.8 63.5
t1/2.z (h) 14.6 6.4 43.4 14.7 8.2 55.7
AUC 외삽 (%) 5.3 2.5 46.6 5.2 4.0 76.7
Tmax (h) 3.7 0.4 11.4 3.7 0.4 10.1
AUC0-∞의 신뢰할 수 있는 추정치가 획득되는 것을 나타내면서, 외삽한 AUC0-∞의 부분은 본 연구 약물, 모두에 대해 약 5%였다. 양성 견본 사이에서, LLOQ 이하의 값은 나타나지 않았다.
CicloMulsion 또는 Sandimmune의 투여 후, 생물학적 등가성의 통계학적 분석이 표 9에 제시된다. CsA에 대한 제 1 변수, Cmax 및 AUC0-t의 CicloMulsion/Sandimmune 기하 평균 비 (90% CI)의 상기 점추정값은, 각각 0.95 (0.92 - 0.97) 및 0.90 (0.88 - 0.92)이었고, CsA에 대한 AUC0-∞ 및 AUC4-∞의 점추정값은, 각각 0.90 (0.88 - 0.92) 및 0.87 (0.84 - 0.90)이었다. 따라서, 모든 제 1 변수의 90% CI는, 0.80 내지 1.25의 생물학적 등가성을 위해 용인할 수 있는 범위 내에 있었다. 모든 제2 변수에 대한 90% CI는, 또한 생물학적 등가성을 위한 기준을 충족했다.
표 9 : CicloMulsion (시험) 및 Sandimmune 주입물 (참고)의 일회량의 투여 이후 전체 혈중 시클로스포린 노출(exposure)의 생물학적 등가성의 평가. 로그 전환 데이터의 기하 평균, 표준 편차 (SD), 점추정값 및 CicloMulsion/Sandimmune 주입물 비의 90%의 신뢰 구간(CI) 및 대상자 내 변동 계수 (CV).
매개 변수 (단위) 기하 평균 및 SD 비 90 % CI 대상자 내 CV (%)
CicloMulsion ® Sandimmune ® 주입물
평균 SD 평균 SD
Cmax (ng/mL) 2949 371 3111 382 0.95 (0.92 - 0.97) 7.7
AUC0-t (h*ng/mL) 19157 3162 21315 3950 0.90 (0.88 - 0.92) 6.7
AUC0-∞ (h*ng/mL) 20235 3431 22507 4247 0.90 (0.88 - 0.92) 7.5
AUC4-∞ (h*ng/mL) 11216 2562 12906 3417 0.87 (0.84 - 0.90) 9.9
AUC0-4 (h*ng/mL) 8943 1200 9490 1113 0.94 (0.92 - 0.96) 6.1
AUC4-t (h*ng/mL) 10150 2253 11732 3061 0.87 (0.84 - 0.89) 8.3
CL (mL/h) 17258 2608 15495 2837 1.11 (1.09 - 1.14) 7.5
MRT (h) 8.3 2.8 8.3 3.2 0.99 (0.92 - 1.07) 23.4
t1/2.z (h) 13.5 5.8 13.3 6.0 1.01 (0.90 - 1.14) 37.3
내약성
63명의 대상자들 중에서, 55명이 하나 또는 하나 이상의 AEs를 보고했다. 신경계 장애 및 혈관 장애의 medDRA로 코드화된(coded) 장기 군으로부터, 본 연구 약물과 관련된 적어도 "가능성 있는" 으로 등급이 매겨진 AEs가, 주로 보고되었다 (표 10). 상기 신경계 장애는 두통, 작열감(burning sensation), 감각 이상(paresthesia), 현기증 및 감각 손실(sensory loss)을 포함했다. 혈관 장애는 열감(hot flushes) 및 기립성 저혈압(orthostatic hypotension)의 증상을 포함했다. 대상자들이 CicloMulsion을 받았을 때, 64% (21/33)인 것과 비교하여, 대상자들이 전투약없이, Sandimmune을 받았을 때, 84% (16/19)는, 본 연구 약물과 관련된 적어도 가능성 있는 것으로 평가된 AEs를 경험했다. 전투약과 함께, 상기 수치는 Sandimmune에 대해 76% (31/41)였고, CicloMulsion에 대해 67% (16/24)였다. 전투약없이, CicloMulsion 및 Sandimmune으로 치료를 받은 상기 대상자들에 대해 AEs의 비례 분석이 수행되었다. 대상자들은 Sandimmune으로 치료받았을 때, 전체 AEs (p=0.003) 및 혈관 장애 (p=0.03)의 비율이 상당히 높았다. 두 제제 사이에서, 다른 비율은 상당한 차이가 없었다.
표 10 : 연구 약물과 관련된 적어도 가능성 있는 모든 이상 반응의 요약.
이상 반응을 보고한 환자 수(n) 및 발생률 (%). CicloMulsion 및 Sandimmune 주입물에 대해, 전 투약이 있는 경우 및 전투약이 없는 경우가 제시된다.
모든 대상자 전투약 없음 전투약 있음
Sandimmune ® 주입물 CicloMulsion ® Sandimmune ® 주입물 CicloMulsion ®
n % n % n % n % n %
노출된 대상자의 수
63
19
33
41
24
이상 반응이 나타난
대상자의 총 수		 54 86 16 84 21 64 31 76 16 67
장기계 군:
신경계 장애 40 63 9 47 16 48 16 39 12 50
혈관 장애 32 51 8 42 8 24 19 46 2 8
위장 장애 17 27 3 16 7 21 7 17 4 17
호흡, 흉곽 및 종격 장애 11 17 - - 1 3 7 17 3 13
심장 장애 6 10 - - 1 3 3 7 3 13
면역 체계 장애 6 10 4 21 1 3 1 2 1 4
일반 장애 및 투여위치(site) 질환 5 8 - - 1 3 4 10 1 4
피부 및 피하 조직 장애 4 6 - - - - 3 7 1 4
신장 및 비뇨기 장애 3 5 - - - - 3 7 2 8
생식계 및 유방 장애 3 5 1 5 1 3 1 2 - -
근골격 및 연결 조직 장애 2 3 - - - - 2 5 - -
눈 장애 1 2 1 5 - - - - - -
정신적 장애 1 2 1 5 - - - - - -
두 가지 SAEs가 기록되었다. 상기 제 1 치료 기간 동안, 최초로 영향을 받은 21세의 남성은 무작위로 추출되어 참고 약물인 Sandimmune을 받았다. 주입의 시작 직후, 21세의 남성은 숨이참(shortness of breath) 및 홍조 느낌(flushing sensation)을 경험했다. 주입이 중단되었고, Hudson 마스크에 의한 40%의 산소 치료가 개시되었고, 정맥으로 프로메타진 25 mg 및 하이드로코르티손 200 mg을 받았다. 계속되는 호흡장애로 인해, 분무 살부타몰(salbutamol)의 흡입이 시작되었다. 주입 시작 후 37분 이후, 증상이 해결된 것으로 판단되었고, 산소 치료는 중단되었다. 다음날, 21세의 남성은 병원을 떠났으나, 또 다른 3일 동안 피곤함을 느낀다고 보고했다. 상기 증상은 아나필락토이드 반응으로서 진단되었다.
보고된 상기 두 가지 SAEs의 두번째는 상기 제 1 치료기간에 참고 약물 Sandimmune을, 받은 42세의 남성으로 간주되었다. 약물의 주입 시작 후 11분 이후, 기침, 안면 홍조 및 호흡 장애를 나타냈다. 흉부 청진은 천명(wheezing sounds)을 나타냈고, 산소포화도측정기에 따라 측정된 상기 말초 혈중 산소 포화도 (SpO2)는 95%였다. 42세의 남성은 상태가 빠르게 악화되었고, 창백해졌고 땀에 젖었고, 75/42 mmHg의 심장 수축/이완 혈압이 기록되었다. 주입이 중단되었고, Hudson 마스크에 의한 40%의 산소 치료 및 링거 락테이트(Ringer lactate)의 정맥 주입이 시작되었다. 혈압이 오르지 않았고, 몇 분 후, 상기 SpO2가 91%로 떨어졌고; 42세의 남성은 0.5 mg의 아드레날린 및 근육내로, 프로메타진 25 mg 및 분무 흡입으로, 살부타몰 5 mg에 의해 치료받았다. 하이드로코르티손 200 mg의 주입이 또한 시작되었다. 최초 의료 개입 후 5분 뒤에, 42세 남성의 혈압이 정상화 되었고; 1시간 내에 모든 약물 치료가 중단될 수 있었다. 24시간 이후, 정맥 체액(IV fluids)에 의한 치료가 중단되었고 대상자는 상기 병원을 떠날 수 있었다. 42세 남성은 또 다른 5일간 피로함을 보고했으나, 모든 일상 생활을 수행할 수 있었다. 상기 증상은 아나필락틱 반응으로서 진단되었다. 두 대상자, 모두는 본 연구의 나머지에서 배제되었다.
상기 대상자의 배제를 또한 야기한 Sandimmune과 관련하여, 완만하고 가능성 있는 것으로 고려되는 알레르기 반응 뿐만 아니라, 위에서 설명한 증상으로 인해, 본 연구는 보류되었고, 본 연구 계획서에 대한 수정이, 위에서 설명된 바와 같이, 전투약의 상기 추가에 의해 만들어졌다.
AEs로 인해, 3명의 다른 대상자들은 본 연구를 완료하지 않았다. 이는 모두, 상기 연구 약물과 관련하여, 완만하고 가능성 있거나, 개연성 있는 것이었다. 이들 중에서, 2명의 참가자들은 전투약과 함께 시험 제품을 받았고, 1명은 전투약과 함께 참고 제품을 받았다. 전투약없이, 시험 약물인 CicloMulsion을 받은 대상자는 AEs로 인해 배제되지 않았다.
연구 약물과 관련하여, 적어도 가능성 있는 모든 AEs의 요약이 표 10에 제시된다. CsA 투여로 인한 실험실 값 및 ECG-연구결과(findings)에 있어서, 임상적으로 상당하거나 지속적인 변화는 없었다. 위에서 설명한 상기 두 가지 SAEs를 제외한 모든 참가자들에 대한 연구 동안, 활력 징후 및 임상적 연구결과는 본질적으로 변하지 않고 유지되었다.
논의
5 mg/kg의 일회 정맥 투여 이후, CicloMulsion 및 Sandimmune은 생물학적 등가성에 대한 종래 기준을 만족했다. CicloMulsion이 두 가지 CsA 제제 중 더 우수한 내약성을 가졌다.
3명의 환자들은 Sandimmune에 대한 부작용으로 인해, 본 연구로부터 배제되어야 했고, 따라서 지방 정부 당국의 결정 후 본 연구 설계가 변경되었다. Sandimmune을 받은 대상자에서 SAEs의 높은 발생률로 인해, 전투약이 도입되었다. 전투약을 받은 대상자 및 받지 않은 대상자 사이의 계산된 약물 동태학적 매개 변수는 유사했고, 전투약을 받은 대상자 및 전투약을 받지 않은 대상자들을 포함하는 (10% 미만의 대부분의 변수에 대한) 낮은(low) 대상자내 CV와 함께, 생물학적 등가성이 수립될 수 있었다. 따라서, 계획서의 변경 및 전투약의 도입은 CsA의 상기 약물 동태학적 프로파일에 영향을 미치지 않았다.
임상 시험에서, (항암제 파클리탁셀과 같은) 대부분의 CrEL을 포함하는 정맥 약물은 CrEL에 대한 과민성 반응의 상기 알려진 위험으로 인해, 전투약과 함께 투여되거나, Sandimmune의 경우에는, 코르티코스테로이드와 함께 결합된 요법(regime)의 일부로서 종종 주어진다. Sandimmune에 대한 부작용의 실제 비율은, 코르티코스테로이드의 보호 효과에 의해, 모호해지는 것으로 가정하는 것이 가능하다. CrEL-반응의 많은 보고는 Sandimmune 주입 농축물의 부적절한 희석에 의해 설명되어 왔다. CrEL은 물보다 더 큰 비중을 가지고, 고점도를 가지고, 만일 적절하게 혼합되지 않으면, 주입 병 내에서 동등하게 분산되지 않을 것이다. 부적절하게 혼합되었을 때 (15, 27, 28), 주입의 최초 10분 동안, 예상 투여량보다 최대 9배 높은 CrEL 및 CsA의 농도가 보고되어 왔다. 희석할 필요 없이, 안정하고 즉시 사용 가능한 조제물과 함께, 이는 쟁점이 아닐 수 있다.
CrEL로 인한 심각한 부작용으로 인해, 1980년대 후반, Althesin®이 배제되었을 때, 일부 창시자들(author)은 CrEL은 미래 약물 (39)을 위한 용매로서 사용되어서는 안된다고 주장하였다. 현재까지, 정맥 투여용 CsA는 임의의 다른 유화 첨가제와 함께 이용가능하지 않았고; 심각하거나 매우 치명적인 CrEL 관련 반응을 보고하는 방대한 문헌을 고려할 때, 이는 놀라운 일이다 (27, 40).
경구 투여되는 CsA 제제의 약물 동태학을 비교하는 몇몇 이전 연구가 있지만 정맥 투여에 대해서는 거의 없다. 위내용배출시간의 속도, 담즙, 췌장 및 창자 분비의 속도, 시토크롬 P4503A 효소의 다형성 및 장벽 점막으로 표현되는 p-당단백질의 다른 단상형(haplotypes)과 같은, 많은 요인 때문에, CsA는 경구용 형태에서, 개개인 (41 - 45) 사이의 생체 이용률 내의 큰 변수를 가지는 것으로, 자주 발견되었다. 개인 내의 차이는 대개 음식 요인 및 임상 조건에 의해 설명된다 (42 - 44, 46, 47).
지질 에멀젼이 유화제로서 도입되었을 때, 약물 동태학적 프로파일이 상당히 변경되어 온 정맥 약물의 예들이 있고; 유화제의 알려진 예로는 프로포폴 및 디아제팜 (17, 48 - 50)이 있다. 이를 고려할 때, 본 연구 설계시, 상기 예상 개인 내 변동 계수 (CV)는 35%로 추정되었다. 생체이용률에서 대부분의 대상자 내 변수는, CsA의 경구로 투여되는 제제와 주로 관련된 요인으로 인한 것이라는 관점을 지지하면서, 모든 제 1 변수에 대해 10% 미만으로 판명되었다. 본 연구에서 개인 간의 CV%는 정맥 CsA에 대한 이전 보고 (41, 51, 52)와 일치하는 Cmax, AUC0-t 및 AUC0-∞에 대해 10% 및 20% 사이였다. 따라서, 가변성(variability)의 이유로 경구로 투여되는 CsA의 브랜드 및 일반 제제의 전환성에 대한 계속되는 논의는 상기 약물의 정맥 제제에 추론되어서는 안된다.
결론적으로, CicloMulsion은 Sandimmune과 생물학적 등가이고, 즉시 사용 가능한 에탄올-프리 및 CrEL-프리 정맥 CsA 제제인 CicloMulsion은 더 우수한 내약성을 가진다.

Claims (18)

  1. i) 시클로스포린,
    ii) 천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드(long chain triglyceride)),
    iii) 포스파티딜콜린,
    iv) 글리세롤,
    v) 약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염,
    vi) 중간사슬 트리글리세리드(medium chain triglyceride)-오일,
    vii) 선택적으로, pH 조절을 위한 염산 또는 수산화나트륨, 및
    viii) 물
    을 포함하는 시클로스포린 에멀젼(emulsion).
  2. i) 시클로스포린,
    ii) 천연 오일 (긴사슬 트리글리세리드(long chain triglyceride)),
    iii) 포스파티딜콜린,
    iv) 글리세롤,
    v) 약학적으로 허용가능한 유리지방산의 알칼리 염,
    vi) 중간사슬 트리글리세리드(medium chain triglyceride)-오일,
    vii) 선택적으로, pH 조절을 위한 염산 또는 수산화나트륨, 및
    viii) 물
    로 이루어진 시클로스포린 에멀젼.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약 295 mosm/ℓ 내지 약 300 mosm/ℓ의 오스몰농도(osmolarity)를 가지는 등삼투성(isoosmolar)인 시클로스포린 에멀젼.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    25℃ 이하에서 저장되고 빛으로부터 보호될 때, 적어도 30 개월 이상의 유통기한(shelf-life)을 가지는
    시클로스포린 에멀젼.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 유통기한이 36 개월인
    시클로스포린 에멀젼.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 조성을 가지는
    시클로스포린 에멀젼:
    Figure pct00004
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 에멀젼의 pH는 약 6 내지 약 8.8인
    에멀젼.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리옥실 캐스터오일 또는 폴리옥실 하이드로제네이티드 캐스터오일을 포함하지 않는
    에멀젼.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    시클로스포린 치료에 영향받기 쉬운(susceptible) 면역억제 또는 다른 질환에 사용하기 위해, 상기 에멀젼의 투여를 필요로 하는 대상자에게 코르티코스테로이드(corticosteroid)의 전투약(premedication)없이, 상기 에멀젼의 투여가 행해지는
    에멀젼.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 MCT-오일은, 코코넛 오일 또는 팜 오일(palm oil) 또는 이들의 조합을 포함하는
    에멀젼.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 MCT-오일은, 코코넛 오일, 팜 오일, 또는 이들의 조합인
    에멀젼.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 시클로스포린 에멀젼을 투여하는 단계를 포함하고, 시클로스포린 치료 대상 환자의 아나필락틱(anaphylactic) 반응의 속도를 감소시키는 방법.
  13. 면역억제 시클로스포린 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 에멀젼.
  14. 심장의 재관류 손상 (심장 보호)에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 에멀젼.
  15. 뇌 손상 예방 (신경 보호)에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 에멀젼.
  16. 재관류 손상 예방 (장기 보호)에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 에멀젼.
  17. 신장의 재관류 손상 (신장 보호)에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 에멀젼.
  18. 간의 재관류 손상 (간 보호)에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 에멀젼.
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