JP2013538843A - シクロスポリンエマルジョン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は中鎖トリグリセリド含有物を伴う、エマルジョンの剤形の新規のシクロスポリン組成物に関する。本エマルジョンは水中油型エマルジョンであり、市販されている製剤であるSandimmune(登録商標)と生物学的に同等であるが、許容性プロフィールはSandimmune(登録商標)に比べて改善されている。
シクロスポリンは臓器および組織の移植において広く用いられる免疫抑制剤である。シクロスポリンは水への溶解性が乏しく、市販されている製剤である注入用のSandimmune(登録商標)は、エタノール中、50mg/mlシクロスポリンおよびポリオキシル化されたヒマシ油(Cremophor EL(登録商標))を含む濃縮剤として製剤化されていて、投与前に塩化ナトリウムの等張溶液または5%ブドウ糖溶液で希釈されなければならない。しかし、Cremophor EL(登録商標)を含むシクロスポリン組成物の静脈内投与は、軽度の皮膚反応からアナフィラキシーおよび心臓の虚脱までにわたる反応を伴う過敏性反応に関連している。従って、Cremophor(登録商標)非含有のシクロスポリン組成物およびすぐに使用できる組成物が必要とされている。
非経口的な投与のためのすぐに使えるシクロスポリン組成物は特にEP-B-0 570 829で説明されている。しかし、Sandimmune(登録商標)と生物学的に同等な組成物を得るために、また適切な有効期間を確保するために、このような組成物のさらなる開発が必要とされてきた。
シクロスポリン、
天然油(長鎖トリグリセリド)(例えば、大豆油)、
ホスファチジルコリン(例えば、卵レシチン)、
グリセロール、
遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩(例えば、オレイン酸ナトリウム)、
中鎖トリグリセリド油(例えば、ココナッツおよび/またはヤシ油)、
任意で、pH調整のための塩酸または水酸化ナトリウム、
水。
シクロスポリンは、治療の面で活性な任意のシクロスポリンまたはシクロスポリンの類似体および誘導体であり得る。シクロスポリンは免疫抑制特性または非免疫抑制特性(NICAM)を有することがあり、またはその他の任意の公知または未知の作用(例えば、心筋梗塞、再灌流のような心血管系の疾患の処置、または神経変性障害、脳損傷、虚血、外傷などにおける心臓保護または神経保護)を有し得る。シクロスポリンはミトコンドリアに対する保護作用を有することが公知である。免疫抑制における使用に適したシクロスポリンが好ましい。シクロスポリンは天然または合成シクロスポリンであり得る。以下から明らかなように、複数のキラルな炭素原子が存在する。従って、治療活性を有するこれらの任意の型、つまり単独または任意の組み合わせの型が「シクロスポリン」という用語に内包される。
INN:シクロスポリン
化学名:
(a)シクロ[[(2S,3R,4R,6E)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-(メチルアミノ)-オクト-6-エノイル]-L-2-アミノブタノイル-N-メチルグリシル-N-メチル-L-ロイシル-Lバリル-N-メチル-L-ロイシル-L-アラニル-D-アラニル-N-メチル-L-ロイシル-Nメチル-L-ロイシル-N-メチル-L-バリル]
(b)シクロ[[(E)-(2S,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-(メチルアミノ)-6-オクテノイル]-L-2-アミノブチリル-N-メチルグリシル-N-メチル-L-ロイシル-Lバリル-N-メチル-L-ロイシル-L-アラニル-D-アラニル-N-メチル-L-ロイシル-Nメチル-L-ロイシル-N-メチル-L-バリル]
(c)[R-[R*,R*-(E)]]-サイクリック(L-アラニル-D-アラニル-N-メチル-L-ロイシル-Nメチル-L-ロイシル-N-メチル-L-バリル-3-ヒドロキシ-N,4-ジメチル-L-2-アミノ-6-オクテノイル-L-α-アミノブチリル-N-メチルグリシル-N-メチル-Lロイシル-L-バリル-N-メチル-L-ロイシル)
その他の名前:シクロスポリン(DCI)
シクロスポリナ(DCI-E)
薬局方上の名前:シクロスポリン(シクロスポリナム)(Ph.Eur.)
シクロスポリン(USP)
CAS番号:59865-13-3
構造式(図1 参照)
分子式:C62H111N11O12
相対分子量(Mr):1202.61
キラリティー:シクロスポリンは複数のキラルな炭素原子を有する天然由来の分子である。
一般的な特性
物理的剤形:白色またはほぼ白色の粉末
溶解性:アセトン、エタノール、メタノール、エーテル、クロロホルムおよび塩化メチレンに可溶性;飽和炭化水素にやや可溶性;水にほとんど不溶性
比旋光度:−185°〜−193°(メタノール)
卵レシチンおよび/または大豆レシチン、特に卵レシチンはホスファチジルコリン、特に3-sn-ホスファチジルコリンまたは水素化した3-sn-ホスファチジルコリンの供給源として好ましい。3-sn-ホスファチジルコリンならびに/または部分的に水素化した3-sn-ホスファチジルコリンおよび/もしくは水素化した3-sn-ホスファチジルコリンの60%を超える含有量を持つレシチンは上記にすべて適している。
pH値を調整するために、または乳化およびホモジナイズの過程を促進するために、6〜26個の炭素原子を持つ遊離脂肪酸のアルカリ塩を付加することができる。パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸のナトリウムおよびカリウム塩は特に好ましい。好ましい態様において、オレイン酸ナトリウムが用いられる。
本明細書の実施例から分かる通り、組成物の容積オスモル濃度を等浸透圧に調節するためにグリセロールが用いられている。しかし、ソルビトール、キシリトール、塩化ナトリウム、ブドウ糖のようなその他の物質も適切であることが証明される可能性がある。
大豆油もしくはサフラワー油、またはそれらの組み合わせは天然油として用いられ得る。好ましい態様において、大豆油が用いられる。
以下から明らかな通り、特にエマルジョンの物理的安定性に関して、エマルジョンの望ましい安定性を達成するためにはMCT油の存在が重要であると思われる。シクロスポリンはMCT油に非常に優れた溶解性を有して、従って、MCT油は保存中のシクロスポリンの望ましくない沈殿を避けることに貢献する。
用いられる水は、注射用の水(薬局方標準)のように、非経口的製剤に適した品質を有していなければならない。
本発明の組成物を製造するための適切な方法は、本明細書の図2および実施例に示す。
本明細書において言及されるすべての組成物において、容積オスモル濃度は約285〜約305mosm/lの等浸透圧性の値に調整されて、好ましくは約295〜約300mosm/lに調整される。
1〜15g/lの濃度範囲のシクロスポリン、
5〜25g/lの濃度範囲のホスファチジルコリン(例えば、卵レシチン)、
0.1〜1g/lの濃度範囲の遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩(例えば、オレイン酸ナトリウム)、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約6〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
10〜50g/lの濃度範囲のグリセロール、
50〜150g/lの濃度範囲の天然油(長鎖トリグリセリド)(例えば、大豆油)、
50〜150g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、および
1リットルまでの水。
1〜15g/lの濃度範囲のシクロスポリン、
5〜25g/lの濃度範囲の卵レシチン、
0.1〜1g/lの濃度範囲の遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩(例えば、オレイン酸ナトリウム)、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
10〜50g/lの濃度範囲のグリセロール、
50〜150g/lの濃度範囲の天然油(長鎖トリグリセリド)(例えば、大豆油)、
50〜150g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、および
1リットルまでの水。
5〜25g/lの濃度範囲のホスファチジルコリン(例えば、卵レシチン)、
0.1〜1g/lの濃度範囲のオレイン酸ナトリウム、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
10〜50g/lの濃度範囲のグリセロール、
50〜150g/lの濃度範囲の天然油(長鎖トリグリセリド)(例えば、大豆油)、
50〜150g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、および
1リットルまでの水。
5〜25g/lの濃度範囲の卵レシチン、
0.1〜1g/lの濃度範囲のオレイン酸ナトリウム、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
10〜50g/lの濃度範囲のグリセロール、
50〜150g/lの濃度範囲の天然油(長鎖トリグリセリド)(例えば、大豆油)、
50〜150g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、および
1リットルまでの水。
5〜25g/lの濃度範囲のホスファチジルコリン(例えば、卵レシチン)、
0.1〜1g/lの濃度範囲の遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩(例えば、オレイン酸ナトリウム)、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
10〜50g/lの濃度範囲のグリセロール、
50〜150g/lの濃度範囲の大豆油、
50〜150g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、および
1リットルまでの水。
5〜25g/lの濃度範囲の卵レシチン、
0.1〜1g/lの濃度範囲の遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩(例えば、オレイン酸ナトリウム)、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
10〜50g/lの濃度範囲のグリセロール、
50〜150g/lの濃度範囲の大豆油、
50〜150g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、および
1リットルまでの水。
5〜25g/lの濃度範囲のホスファチジルコリン(例えば、卵レシチン)、
0.1〜1g/lの濃度範囲のオレイン酸ナトリウム、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
10〜50g/lの濃度範囲のグリセロール、
50〜150g/lの濃度範囲の大豆油、
50〜150g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、および
1リットルまでの水。
5〜25g/lの濃度範囲の卵レシチン、
0.1〜1g/lの濃度範囲のオレイン酸ナトリウム、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
10〜50g/lの濃度範囲のグリセロール、
50〜150g/lの濃度範囲の大豆油、
50〜150g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、および
1リットルまでの水。
5g/lの濃度のシクロスポリン、
12g/lの濃度のホスファチジルコリン(例えば、卵レシチン)、
0.3g/lの濃度の遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩(例えば、オレイン酸ナトリウム)、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
25g/lの濃度のグリセロール、
100g/lの濃度の天然油(長鎖トリグリセリド)(例えば、大豆油)、
100g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、
1リットルまでの水。
12g/lの濃度の卵レシチン、
0.3g/lの濃度の遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩(例えば、オレイン酸ナトリウム)、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
25g/lの濃度のグリセロール、
100g/lの濃度の天然油(長鎖トリグリセリド)(例えば、大豆油)、
100g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、
1リットルまでの水。
12g/lの濃度のホスファチジルコリン(例えば、卵レシチン)、
0.3g/lの濃度のオレイン酸ナトリウム、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
25g/lの濃度のグリセロール、
100g/lの濃度の天然油(長鎖トリグリセリド)(例えば、大豆油)、
100g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、
1リットルまでの水。
12g/lの濃度の卵レシチン、
0.3g/lの濃度のオレイン酸ナトリウム、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
25g/lの濃度のグリセロール、
100g/lの濃度の天然油(長鎖トリグリセリド)(例えば、大豆油)、
100g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、
1リットルまでの水。
12g/lの濃度のホスファチジルコリン(例えば、卵レシチン)、
0.3g/lの濃度の遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩(例えば、オレイン酸ナトリウム)、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
25g/lの濃度のグリセロール、
100g/lの濃度の大豆油、
100g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、
1リットルまでの水。
12g/lの濃度の卵レシチン、
0.3g/lの濃度の遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩(例えば、オレイン酸ナトリウム)、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
25g/lの濃度のグリセロール、
100g/lの濃度の大豆油、
100g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、
1リットルまでの水。
12g/lの濃度のホスファチジルコリン(例えば、卵レシチン)、
0.3g/lの濃度のオレイン酸ナトリウム、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
25g/lの濃度のグリセロール、
100g/lの濃度の大豆油、
100g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、
1リットルまでの水。
12g/lの濃度の卵レシチン、
0.3g/lの濃度のオレイン酸ナトリウム、
任意で、pH調整物質、例えば、組成物の最終的なpH値を約8〜約8.8に到達させるために十分な量の水酸化ナトリウム 1M、
25g/lの濃度のグリセロール、
100g/lの濃度の大豆油、
100g/lの濃度範囲の中鎖トリグリセリド油、
1リットルまでの水。
1.すぐに使える溶液。Sandimmune(登録商標)注射剤は、シリンジで吸い上げた後、より多量の生理食塩液または5%ブドウ糖に注入しなければならない50mg/ml注入用濃縮液として販売される。濃縮溶液は特に室温またはそれよりも低い温度において高粘度であり、適正な量を取り出して全部出すことはすぐに使える組成物よりもより困難である。さらに、注入用濃縮液を生理食塩液に注入した後には、大きなシクロスポリン含有Cremophor(登録商標)の塊りが循環中への注入されることを避けるために丁寧な混合が要求され、これはいずれの処置におけるシクロスポリンの濃度にも影響する。
2.非生理学的な乳化剤がない。本発明の組成物の内容物は、人体によって代謝可能な生理学的な脂肪およびリン脂質である。
3.アナフィラキシー反応および死亡を含む、溶媒に関連する重度の過敏性反応のリスクがない。
4.溶媒に関連する細胞、腎または心の毒性のリスクがない。
5.(可塑剤の浸出を防ぐための)Cremophor(登録商標)含有製剤に要求される特別なIV管材料の必要性が排除される。
6.コルチコステロイドまたは抗ヒスタミンの前投与が不要である。
7.望まれない物質の血液−脳関門の透過のリスクがない。
本発明に基づく組成物の製造
エマルジョンの調製
水性懸濁液の調製:
混合タンクに十分な量の熱した注射用の水を加える。油成分以外のすべての原材料を粉砕して、55〜70℃の注射用の水に分散させる。懸濁液を強振盪により分散させる。
溶解したシクロスポリンを含む、予め加温した油成分(50〜60℃)の溶液を加える。水性懸濁液および油相を55〜70℃で混合する。必要ならば、pH調整。
最終的なエマルジョンの調製は複数のホモジナイズ工程によって行われる。400±30 bar(工程1)および100±30 bar(工程2)の圧を加える。エマルジョンの温度は55℃から90℃の間である。ホモジナイズ工程の間、エマルジョンは中間保存タンクに保存される。
使用する装置(ホモジナイザーおよび容器)の容積に依存して、エマルジョンを撹拌しながら適切な量の注射用の水で希釈しなければならない。得られるエマルジョンを15〜25℃の温度まで冷却する。製造中の管理のために最終濃度の試料1検体が採取されて、pH調整が行われ得る。
エマルジョンを絶対孔径10μmのフィルターに通してろ過する。
エマルジョンを窒素大気下で適切な注入用ボトルに充填する。充填済みのボトルは、ゴム栓および透明なはね上げ式のキャップの付いたアルミキャップで蓋をする。
充填済みの容器は回転式のオートクレーブで滅菌する。
本発明に基づく組成物の安定性
実施例2の組成物はICHガイドラインに従って安定性試験に供された。
緒言
シクロスポリンは移植後に移植片の拒絶反応を防ぐために広く用いられる。現在、市場に出回っている静注用調製剤であるSandimmune(登録商標)注射剤(Sandimmune)は乳化賦形剤としてCremophor(登録商標)EL(CrEL)を使用する。CrELは、何人かの患者において、皮膚反応からアナフィラキシーショックおよび死亡までにわたる過敏性反応を惹起することが公知である。本発明者らは、シクロスポリンの新しい、CrEL非含有の脂質エマルジョンであるCicloMulsion(登録商標)のファーマコキネティクスおよび許容性をSandimmuneと比較して評価した。52名の健常な被験者にシクロスポリンの2種類の各調製剤の5mg/kgを4時間静脈内注入として投与した。最新のガイドラインに基づく生物学的同等性の評価を実施した。CicloMulsion/Sandimmuneの幾何学平均比(90%信頼区間)は、曲線下面積に関しては0.90(0.88〜0.92)(0時から最終の定量可能濃度まで)、最大血中シクロスポリン濃度に関しては0.95(0.92〜0.97)であった。分析したその他のすべての変数の90%信頼区間も0.80〜1.25の容認される生物学的同等性の範囲内であった。いずれも重篤な有害事象として分類される、1件のアナフィラキシー様反応および1件のアナフィラキシー反応がSandimmuneでの処置後に報告された。CicloMulsionでの処置後には重篤な有害事象は記録されなかった。全体の有害事象の割合はSandimmuneにおいて有意に高かった。本発明者らは、CicloMulsionはSandimmuneと生物学的に同等であり、有害な反応を殆ど示さないと結論付けている。
これは、IV CsAの2つの調製剤のファーマコキネティクスに関する、単一施設、オープンラベル、被験者盲検法、試験所盲検法、単回投与、無作為化、二種の処置、2つの期間、2つのシーケンスの交差試験であった。主たる目的はファーマコキネティクスを評価することであり、第二の目的は2つの調製物の許容性プロフィールを比較することであった。
用いられたCsAの参照調製剤は、Cremophor(登録商標)ELを含むSandimmune(登録商標)注射剤(Novartis Pharma Stein AG, Switzerland, 50mg/mL CsA、米国薬局方、USP)であった(輸液濃縮液 各1mLを使用前に0.9%生理食塩液 20mLで希釈した)。使用した試験製剤は、CicloMulsion(登録商標)(NeuroVive Pharmaceutical AB, Lund, Sweden)5mg/mLのすぐに使える、Cremophorおよびエタノール非含有のシクロスポリンPh Eur/USP 脂質エマルジョンであった。脂質エマルジョン1mLは精製大豆油 100mg、中鎖トリグリセリド 100mg、卵レシチン12mg、グリセロール 25mg、水、およびオレイン酸ナトリウム、ならびにpH調整用の水酸化ナトリウムを含む。
年齢 18〜55歳、肥満度指数 19〜33kg/m2の範囲内の健常な男性、および健常、非妊娠、非授乳中の女性の志願者を適格とした。さらなる組み入れ基準は、体重 60〜100kg、12誘導心電図(ECG)およびバイタルサイン 正常、医療歴および理学的検査における臨床的に受け入れ可能な所見、参照範囲内の臨床検査結果(試験の目的に無関係と考えられる逸脱は除く)、試験前、試験中、および試験後の理学的検査および臨床検査を受ける意志があること、インフォームドコンセントの記載を理解する能力があり、かつ、署名する意志があること、さらに試験期間中および試験前の3カ月の禁煙であった。出産可能年齢の女性参加者は各CsA投与前に妊娠検査を受けて、陽性である場合は試験から除外した。試験期間中、ホルモン以外の信頼できる避妊方法が用いられなければならなかった。
被験者を2つの処置シーケンスに無作為化した:試験製剤およびその後の参照製剤、またはその逆。初回および2回目の処置期間の間に14〜21日間の休薬期間を設けた。参加者は、採血、妊娠検査および尿中薬物スクリーニングを含む臨床検査のために処置前夜に医療機関に来院した。被験者は、注入開始前の72時間にいかなる柑橘類果実および/またはリンゴもしくはパイナップルも摂取しないように指示されていて、また24時間以内はアルコールまたはあらゆるカフェイン含有製品が許可されなかった。来院日に、投薬前に提供された食事は標準化された朝食であった。留置IVカニューレを介して、被験者に5mg/kg CicloMulsion(試験)または5mg/kg Sandimmune(参照)のいずれかをシリンジポンプを用いて4時間かけて一定の速度で投与した。医療現場でのSandimmuneを用いた免疫抑制の誘導のための推奨用量は3〜6mg/kg/日である。
各被験者は、注入中、有害事象(AE)について注意深くモニターされて、試験日にこのような事象のあらゆる症状について質問された。AEは、次の定義に従って、軽度、中等度または重度としてグレード化された。
軽度:通常の活動の制限を来さない;被験者は軽微な不快を経験する可能性がある。
中等度:通常の活動のある程度の制限を来す;被験者は厄介な不快を経験する可能性がある。
重度:通常の活動の遂行不能を来す;被験者は耐え難い不快または疼痛を経験する可能性がある。
CsAのファーマコキネティクスの変数は、WinNonlin(登録商標)Professional Version 5.2(Pharsight Corporation, Mountain View CA, USA)を用いて非コンパートメント法の使用により算出した。統計学的解析はSAS(登録商標)Software Version 9.1(SAS institute, Cary, NC, USA)を用いて行った。最初の陽性試料より前のLLOQを下回る値はすべて、ゼロで置き換えた。ファーマコキネティクスの評価のため、LLOQを下回る終末の値は無視した。
当初の試験設計はいかなる前投薬も含まなかったが、参照製剤に対する予想外に高い重篤な有害事象(SAE)の発生率のために、残りの試験は前投薬を用いて実施された。試験プロトコール修正は書面化されて、上記の倫理委員会によって承認された。前投薬の使用の引き金となったAEはSandimmune投与後に観察されたのものであるが、一貫性のために、CicloMulsionおよびSandimmuneの双方の前に前投薬が用いられた。13名の被験者が、前投薬を用いることなく双方の処置期間を完了した。18名の被験者は1回目の処置期間に前投薬を用いずに試験製剤を投与されて、2回目の処置期間には前投薬を用いて参照製剤を投与された。残り(21名の被験者)は両方の処置期間、つまり試験製剤および参照製剤の双方で前投薬を投与された。
65名の志願者が試験に登録されて処置シーケンスに無作為化された。2名の被験者が初回投与前に疾病のために離脱して、さらに11名が完了前に離脱した。これらの11名の内、3名は同意書の撤回が原因であり、2名は治験担当医師/試験委託者の判断(注入に伴う問題に起因する投与される用量の不確実さ)によるものであり、6名はAEが原因であった。これらの被験者に、生物学的同等性の解析に含められた者はいなかった。52名の参加者が試験を完了して、ファーマコキネティクスの評価に含められた。試験を完了した被験者の個体群統計を表1に示す。
各時点において、試験薬であるCicloMulsionおよび参照薬であるSandimmuneの全血中CsA濃度について算術平均および標準偏差を算出した。経時的なCsA濃度のグラフを図1に示す。図4AおよびBでは、附随する前投薬を投与された被験者および投与されなかった被験者について、それぞれ、時間−濃度曲線を示す。ファーマコキネティクスパラメータを表2に示す。
63名の被験者の内、55名で1件またはそれを超えるAEが報告された。試験薬との関連性が少なくとも「あるかもしれない」としてグレード化されたAEは、主として、medDRAでコード化された神経系障害および血管障害の臓器分類から報告された(表4)。神経系障害には、頭痛、皮膚灼熱感、錯感覚、浮動性めまいおよび感覚消失が含まれた。血管障害には、ほてりおよび起立性低血圧の事象が含まれた。被験者が前投薬を用いずにSandimmuneを投与された場合は、被験者がCicloMulsionを投与された場合の64%(33名中21名)に比べて、84%(19名中16名)が少なくとも試験薬に関連するかもしれないと評価されるAEを発現した。前投薬を用いた場合は、値はSandimmuneにおいて76%(41名中31名)、CicloMulsionにおいて67%(24名中16名)であった。AEの比例解析は、前投薬を用いずにCicloMulsionおよびSandimmuneの双方を投与された被験者について実施された。被験者がSandimmuneを投与された場合は、全体のAE(p=0.003)および血管障害(p=0.03)が有意に高い割合であった。その他の割合は、2つの調製剤間で有意な差異を示さなかった。
5mg/kgの単回IV投与後、CicloMulsionおよびSandimmuneは生物学的同等性に関する従来の基準を満たした。CicloMulsionは2つのCsA調製剤よりも優れて許容性であった。
[本発明1001]
以下を含むシクロスポリンエマルジョン:
(i)シクロスポリン
(ii)天然油(長鎖トリグリセリド)
(iii)ホスファチジルコリン、
(iv)グリセロール、
(v)遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩、
(vi)中鎖トリグリセリド油
(vii)任意で、pH調整のための塩酸または水酸化ナトリウム
(viii)水。
[本発明1002]
以下からなるシクロスポリンエマルジョン:
(i)シクロスポリン
(ii)天然油(長鎖トリグリセリド)
(iii)ホスファチジルコリン、
(iv)グリセロール、
(v)遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩、
(vi)中鎖トリグリセリド油
(vii)任意で、pH調整のための塩酸または水酸化ナトリウム
(viii)水。
[本発明1003]
等浸透圧である、即ち、約295〜約300mosm/lの容積オスモル濃度を有する、本発明1001または1002のシクロスポリンエマルジョン。
[本発明1004]
25℃未満で保存されて光から保護された場合に少なくとも30カ月の有効期間を有する、上記本発明のいずれかのシクロスポリンエマルジョン。
[本発明1005]
有効期間が36カ月である、本発明1004のシクロスポリンエマルジョン。
[本発明1006]
以下の組成を有する、上記本発明のいずれかのシクロスポリンエマルジョン:
。
[本発明1007]
エマルジョンのpHが約6〜約8.8である、上記本発明のいずれかのエマルジョン。
[本発明1008]
ポリオキシルヒマシ油およびポリオキシル水素化ヒマシ油のいずれの含有物も含まない、上記本発明のいずれかのエマルジョン。
[本発明1009]
必要とする対象に対するエマルジョンの投与がコルチコステロイドのいかなる前投与も伴わずに行われる、免疫抑制またはシクロスポリン処置に感受性のその他の状態における使用のための、上記本発明のいずれかのエマルジョン。
[本発明1010]
MCT油がココナッツ油もしくはヤシ油、またはそれらの組み合わせを含む、上記本発明のいずれかのエマルジョン。
[本発明1011]
MCT油がココナッツ油、ヤシ油、またはそれらの組み合わせである、上記本発明のいずれかのエマルジョン。
[本発明1012]
シクロスポリン処置に供される患者におけるアナフィラキシー反応の割合を下げるための方法であって、本発明1001〜1011のいずれかのシクロスポリンエマルジョンを投与する工程を含む、方法。
[本発明1013]
免疫抑制性シクロスポリン処置における使用のための、本発明1001〜1011のいずれかのエマルジョン。
[本発明1014]
心再灌流障害での使用(心保護)のための、本発明1001〜1011のいずれかのエマルジョン。
[本発明1015]
脳損傷を防ぐための使用(神経保護)のための、本発明1001〜1011のいずれかのエマルジョン。
[本発明1016]
再灌流障害を防ぐための使用(臓器保護)のための、本発明1001〜1011のいずれかのエマルジョン。
[本発明1017]
腎再灌流障害での使用(腎保護)のための、本発明1001〜1011のいずれかのエマルジョン。
[本発明1018]
肝再灌流障害での使用(肝保護)のための、本発明1001〜1011のいずれかのエマルジョン。
Claims (18)
- 以下を含むシクロスポリンエマルジョン:
(i)シクロスポリン
(ii)天然油(長鎖トリグリセリド)
(iii)ホスファチジルコリン、
(iv)グリセロール、
(v)遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩、
(vi)中鎖トリグリセリド油
(vii)任意で、pH調整のための塩酸または水酸化ナトリウム
(viii)水。 - 以下からなるシクロスポリンエマルジョン:
(i)シクロスポリン
(ii)天然油(長鎖トリグリセリド)
(iii)ホスファチジルコリン、
(iv)グリセロール、
(v)遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩、
(vi)中鎖トリグリセリド油
(vii)任意で、pH調整のための塩酸または水酸化ナトリウム
(viii)水。 - 等浸透圧である、即ち、約295〜約300mosm/lの容積オスモル濃度を有する、請求項1または2記載のシクロスポリンエマルジョン。
- 25℃未満で保存されて光から保護された場合に少なくとも30カ月の有効期間を有する、上記請求項のいずれか一項記載のシクロスポリンエマルジョン。
- 有効期間が36カ月である、請求項4記載のシクロスポリンエマルジョン。
- エマルジョンのpHが約6〜約8.8である、上記請求項のいずれか一項記載のエマルジョン。
- ポリオキシルヒマシ油およびポリオキシル水素化ヒマシ油のいずれの含有物も含まない、上記請求項のいずれか一項記載のエマルジョン。
- 必要とする対象に対するエマルジョンの投与がコルチコステロイドのいかなる前投与も伴わずに行われる、免疫抑制またはシクロスポリン処置に感受性のその他の状態における使用のための、上記請求項のいずれか一項記載のエマルジョン。
- MCT油がココナッツ油もしくはヤシ油、またはそれらの組み合わせを含む、上記請求項のいずれか一項記載のエマルジョン。
- MCT油がココナッツ油、ヤシ油、またはそれらの組み合わせである、上記請求項のいずれか一項記載のエマルジョン。
- シクロスポリン処置に供される患者におけるアナフィラキシー反応の割合を下げるための方法であって、請求項1〜11のいずれか一項記載のシクロスポリンエマルジョンを投与する工程を含む、方法。
- 免疫抑制性シクロスポリン処置における使用のための、請求項1〜11のいずれか一項記載のエマルジョン。
- 心再灌流障害での使用(心保護)のための、請求項1〜11のいずれか一項記載のエマルジョン。
- 脳損傷を防ぐための使用(神経保護)のための、請求項1〜11のいずれか一項記載のエマルジョン。
- 再灌流障害を防ぐための使用(臓器保護)のための、請求項1〜11のいずれか一項記載のエマルジョン。
- 腎再灌流障害での使用(腎保護)のための、請求項1〜11のいずれか一項記載のエマルジョン。
- 肝再灌流障害での使用(肝保護)のための、請求項1〜11のいずれか一項記載のエマルジョン。
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