CN107708669A - 用于肠胃外给药的丙泊酚乳液 - Google Patents

用于肠胃外给药的丙泊酚乳液 Download PDF

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Abstract

本公开涉及用于肠胃外给药的包含丙泊酚的乳液，其中水性相中的游离丙泊酚浓度低于丙泊酚总含量的0.1％。本公开还涉及制造本公开的组合物的方法以及本公开的组合物的应用。

Description

用于肠胃外给药的丙泊酚乳液
技术领域
本公开涉及用于肠胃外给药的包含丙泊酚的组合物。
本公开还涉及制造本公开的组合物的方法以及本公开的组合物的应用。
背景技术
丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)是一种短效麻醉剂，其被注册用于在成年人和超过3岁的儿童中引起并维持麻醉，用于手术和诊断措施期间的镇静，和在重症监护的情形中用于超过16岁的机械通气患者的镇静。
丙泊酚与其他药剂相比提供了多种优点，例如快速起效、短的作用持续时间和出色的恢复质量。丙泊酚是高度亲脂的液体，它的亲脂性允许其容易地透过血脑屏障，引起快速麻醉效果。此外，由于其高清除率和短的消除半衰期，丙泊酚在体内积累的倾向性低。
然而，由于丙泊酚不良的水溶性，因此可注射配方的开发特别具有挑战性。
第一项临床试验使用了含有Cremophor EL这种聚乙氧基化蓖麻油的配方来进行。这种配方伴有过敏反应的发生。
目前，丙泊酚以水包油乳液的形式由例如阿斯利康以商品名销售。
尽管目前可用的产品获得成功，但已报道了几个缺点。这些缺点包括乳液的不稳定性、引起高脂血症和/或肝脏疾病、微生物的快速生长以及注射后疼痛。后者与水性相中的游离丙泊酚浓度相关(参见例如Hiroshi Ohmio等，Can J Anesth 2005，52：6，pp 595-599和WeiHui Cai等，International Journal of Pharmaceutics2012，436，pp 536-544)。因此，水性相中低的游离丙泊酚浓度是合乎需要的。
可替选的方法例如形成微乳液、使用前药或形成与环糊精的复合物仅仅部分成功，因为它们都伴有自身的缺点。
环糊精复合物的形成不能选择α-和β-环糊精，因为它们显示出肾毒性并因此根本不适合于肠胃外施用。其他环糊精只能以受限的量给药(参见由EMEA在2014年11月20日出版的“用作赋形剂的环糊精的背景综述”(Background review for cyclodextrins usedas excipients)，2015年6月18日从EMEA的主页下载：http：//www.ema.europa.eu/docs/en GB/document lihrary/Report/2014/12/WC500177936.pdf)。
微乳液需要添加大量与天然存在的卵磷脂相比相容性较低的合成乳化剂。
使用丙泊酚的前体药物代替丙泊酚本身受到药代动力学发生改变这一事实的阻碍。
发明内容
现在令人吃惊地发现，上面提到的缺点可以通过本公开的组合物来克服。
具体来说，令人吃惊地发现丙泊酚可以乳液的形式提供，所述乳液在水性相中包含低浓度的游离丙泊酚。
因此，本公开涉及一种乳液，其包含以所述乳液的总重量计0.1至10wt.％、优选地1至5wt.％的丙泊酚和5至25wt.％、优选地10至20wt.％的油相，其中水性相中的游离丙泊酚浓度低于丙泊酚总含量的0.1％。
特别优选的实施方式阐述在权利要求书中。
详细描述
水性相中的游离丙泊酚浓度
当在本公开中使用时，术语“水性相中的游离丙泊酚浓度”是指通过下述方法测量的水性相中的游离丙泊酚浓度：
使用截留分子量为3500Da的透析膜(透析管：Roth No.E656.1)，在25℃下，将丙泊酚乳液(每份30ml)相对2.5％甘油水溶液进行透析。
水性相中的游离丙泊酚浓度通过高效液相色谱(例如使用Agilent Technologies1200系列)来测量，使用下述梯度的水和乙腈的混合物作为流动相：
流速为1.0ml/min，进样体积为10μl，并使用紫外检测器在275nm波长处监测柱流出物的组分。使用3-点校准法，使用被分析物，利用外部校准进行计算。
乳液
根据本公开的组合物是乳液，优选为水包油乳液，即连续相是水性的并包含油滴。所述乳液包含连续水性相和以所述乳液的总重量计优选地5wt.％至25wt.％的油相。更优选地，所述乳液包含以所述乳液的总重量计10wt％至20wt.％的油相。例如，所述乳液包含以所述乳液的总重量计10wt.％或20wt.％的油相。
所述水性相包含纯度适合于肠胃外给药的水，例如注射用水。
用于肠胃外给药的水包油乳液必须是无菌、无热原、耐受良好、等渗或尽可能接近等渗、不含颗粒物杂质并且储存稳定。它们的pH应该尽可能接近血液的pH。
由于大于5μm的脂肪球可能引起微血管的堵塞，因此用于肠胃外给药的水包油乳液必须只含非常少的大于5μm的油滴。
USP将这种参数称为“PFAT5”，其不应超过0.05(比较USP 36 NF31＜729＞)。
在科学上正确的，PFAT5值是指被分散相的体积加权的大直径脂肪球的限度，表示为保留在大于5μm的球中的脂肪的百分率(PFAT5)。
油相
所述油相可以包含各种不同的脂类，例如油类，例如，大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物、红花油、玉米油、葵花籽油、椰子油、棕榈仁油、菜籽油、中链甘油三酯(MCT)及其混合物。
优选地，所述油相包含选自大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物和MCT的一种或多种油类。更优选地，所述油相包含鱼油或大豆油、橄榄油、鱼油和MCT的混合物。
术语“鱼油”是指“纯化的鱼油”和“富含ω3脂肪酸的纯化的鱼油”，根据欧洲药典(European Pharmacopoeia)6.0版，后者包含以甘油三酯表示的至少9wt.％的ω-3-脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)和至少13wt.％的ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)。
术语“鱼油提取物”是指通过例如超临界流体萃取和后续的通过例如层析方法纯化而从例如鱼油获得的高度浓缩有EPA和DHA的混合物。或者，所述油可以使用例如在US6750048中描述的提取技术来提取。其他的提取和/或纯化技术描述在WO2001/076715和WO2001/076385中。这些鱼油提取物中包含的EPA和DHA的总量为每克提取物至少500毫克。
所述鱼油提取物包含采取酯化形式例如采取甘油三酯或乙基酯形式的EPA和DHA。
术语“中链甘油三酯”是指长度为6至12个碳原子的脂肪酸的甘油三酯，所述脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸。
乳化剂
根据本公开的乳液包含至少一种可药用乳化剂。术语“乳化剂”是指通过降低油相与水相之间的界面张力而使组合物稳定的化合物，并且通常包含至少一个疏水基团和至少一个亲水基团。这些乳化剂(其也可以被称为表面活性剂)优选地以任选地与存在的其他表面活性剂一起有效地提供油相在水性相内的稳定且均匀的分布的量使用。具体来说，所述乳化剂选自被批准用于肠胃外给药的乳化剂组。
优选地，所述至少一种乳化剂是卵磷脂。在本公开的意义内，术语“卵磷脂”是指可以被适合地精制的天然存在的或合成的卵磷脂。适合的卵磷脂包括但不限于源自于蛋、玉米或大豆的卵磷脂或其混合物。卵磷脂通常是与磷酸的胆碱酯相连的脂肪酸的甘油二酯，并且取决于分离方法可以含有不同量的其他化合物。通常，商品化卵磷脂是不溶于丙酮的磷脂的混合物。优选地，所述卵磷脂使用本领域中公知的方法，从蛋或从种子包括大豆和玉米获得。从大豆获得的卵磷脂在本文中被称为大豆卵磷脂。从蛋获得的卵磷脂在本文中被称为蛋卵磷脂。
优选地，所述乳液包含卵磷脂作为乳化剂，更优选地，所述卵磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂及其混合物。它们是可以例如以商品名EpikurinTM170(大豆卵磷脂)、PL 90或Lipoid E80(两者均为蛋卵磷脂)商购获得。
优选地，所述卵磷脂以0.5至5wt.％、更优选地0.5至3wt.％、最优选地1.0至2.5wt.％的量使用。
或者，可以使用磷虾油作为乳化剂。磷虾油是从一种南极磷虾(Euphausiasuperba)制备的提取物。它已从FDA获得GRAS(公认为安全的)状态，并且可以例如从Olympic Seafood(Bioriginal Europe/Asia B.V.)和Aker BioMarine Antarctic AS商购获得。磷虾油的乳化性质主要依赖于它的磷脂(包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇)含量。
抗氧化剂
所述乳液可以包含至少一种可药用抗氧化剂。在本公开的乳液中有用的抗氧化剂可以是具有抗氧化活性的任何可药用化合物，例如，所述抗氧化剂可以选自偏亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、硫代山梨糖醇、巯基乙酸、半胱氨酸盐酸盐、N-乙酰基-半胱氨酸、柠檬酸、α-生育酚、B-生育酚、γ-生育酚、维生素E的可溶形式、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基氢醌(TBHQ)、单硫代甘油、没食子酸丙酯、组氨酸、酶类例如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物和谷胱甘肽过氧化物酶、辅酶Q10、三烯生育酚、类胡萝卜素、醌类、生物类黄酮、多酚类、胆红素、抗坏血酸、异抗坏血酸、尿酸、金属结合蛋白、抗坏血酸棕榈酸酯、从或可以从迷迭香获得的抗氧化剂、迷迭香提取物及其混合物。
具体来说，所述至少一种氧化剂选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸及其两者或更多者的混合物。
如果存在，具有抗氧化活性的药剂的总量以所述乳液的总重量计优选地在0.01wt.％至0.05wt％、更优选地0.01wt.％至0.04wt.％、更优选地0.01wt.％至0.03wt.％、甚至更优选地0.015wt.％至0.025wt.％的范围内。
张度剂
所述乳液可以含有至少一种可药用张度剂。张度剂被用于提供张度。适合的张度剂可以选自氯化钠、甘露糖醇、乳糖、右旋糖、山梨糖醇和甘油。优选地，所述张度剂是甘油。
优选地，张度剂的总量以所述乳液的总重量计在0.1至10wt.％、更优选地1wt.％至5wt.％、更优选地1wt.％至4wt.％、更优选地1wt.％至3wt.％、更优选地1.5wt.％至2.8wt.％、甚至更优选地2.0wt.％至2.8wt.％的范围内。
在所述张度剂是甘油的情况下，最优选的量为以所述乳液的总重量计2.0wt.％至2.5wt.％。
优选地，所述乳液具有305至420mOsmol/kg范围内的渗透压重量摩尔浓度，其使用5520型蒸气压渗透压计(Vapro TM)按照USP＜785＞来测量。
pH调节
所述乳液的pH可以通过添加惯常已知的酸或碱例如HCl和NaOH的溶液或通过使用缓冲液例如磷酸盐缓冲液来调节。
所述乳液的pH优选地在6至9、更优选地7至9之间的范围内。
优选地，根据本公开的乳液的pH使用NaOH溶液来调节。
助表面活性剂
根据本公开的乳液还可以包含可药用助表面活性剂。
助表面活性剂是两亲性分子，即含有亲水基团和亲脂基团两者的分子。通常，助表面活性剂实质上与乳化剂一起积累在界面层处。亲水-亲脂平衡(HLB)数被用作表面活性剂或助表面活性剂中相应地存在的亲水基团和亲脂基团的比率的度量。通常，具有非常低的HLB值(因此对油具有相对高的亲和性)的助表面活性剂与具有高HLB的表面活性剂一起，用于改变系统的总体HLB。与乳化剂不同，助表面活性剂可能不能靠自身形成自缔合结构如胶团。包括非离子型乳化剂、醇类、胺类和酸的几种分子，可以在给定系统中起到助表面活性剂的作用。助表面活性剂通常以比乳化剂更低的量使用。除了改变系统的总体HLB值之外，助表面活性剂还具有进一步降低界面张力和提高界面的流动性的效果。助表面活性剂还可以通过在乳化剂链的尾部之间分配，允许油在乳化剂尾部之间更大的穿透，来调节界面薄膜的曲率。
优选地，所述助表面活性剂是游离的不饱和脂肪酸或其盐，优选为ω-9脂肪酸或其盐，更优选为单不饱和的ω-9脂肪酸或其盐，更优选为油酸或油酸钠。
所述助表面活性剂的总量以所述乳液的总重量计优选地在0.01wt.％至1wt.％的范围内，更优选地在0.02wt.％至0.5wt.％的范围内，更优选地在0.02wt.％至0.20wt.％的范围内。
助溶剂
根据本公开的乳液还可以包含可药用助溶剂。
术语助溶剂是指可以提高乳液的稳定性的分子。除了通过降低水的介电常数以使环境更加疏水之外，助溶剂还增加水性相中的分子分散的乳化剂和/或助表面活性剂的量。游离表面活性剂的可利用性有助于通过在水性相内产生疏水区口袋来增溶疏水性分子。
所述助溶剂可以选自乙醇、丙二醇和聚乙二醇。
优选地，所述助溶剂是聚亚烷基二醇或亚烷基二醇，优选为聚乙二醇或聚丙二醇，更优选为聚乙二醇(PEG)。所述PEG优选地具有100至20000Da范围内、更优选地200至1000Da范围内、更优选地300至600Da范围内、最优选地400Da左右的平均分子量。
优选地，所述助溶剂选自PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG1450、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000和PEG 20000。最优选地，所述助溶剂是PEG 400。
优选地，所述助溶剂的总量以所述乳液的总重量计在0.1wt％至2.0wt.％、更优选地0.25wt.％至1.75wt.％、更优选地0.50wt.％至1.50wt.％、更优选地0.70wt.％至1.40wt.％、更优选地0.80wt.％至1.30wt.％、甚至更优选地0.90wt.％至1.20wt.％的范围内。
油滴尺寸
由于本公开的乳液是水包油乳液，因此连续相是水性的并包含油滴。这些油滴通过至少一种乳化剂和任选的其他添加剂稳定在水性相中。所述油滴的尺寸取决于所述乳液的定性和定量组成及其制备。
当在灭菌后直接使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP＜729＞测量时，本文中的乳液的油滴优选地具有130至300nm的平均直径。
乳液的制备
本公开还涉及用于肠胃外给药的乳液的制备方法以及通过或可以通过所述方法获得的乳液，其中所述方法包括：
a)提供油相，其包含丙泊酚和一种或多种脂类和任选地至少一种可药用抗氧化剂和/或可药用助表面活性剂，
b)提供水性相，其包含注射用水和任选地可药用张度剂和/或用于pH调节的试剂和/或可药用助表面活性剂和/或可药用助溶剂，
c)通过将在步骤a)中提供的油相与在步骤b)中提供的水性相混合，形成预乳液，
d)通过对在步骤c)中获得的预乳液进行高压均化，形成乳液，以及
e)对在步骤d)中获得的乳液进行灭菌，
其中任选地在步骤a)或步骤b)中添加可药用乳化剂。
应该理解，所述乳液的任何任选的其他组分可以在步骤a)、b)、c)或d)的任一者中或在一个或多个其他步骤中添加。
步骤a)
步骤a)优选地通过对一种或多种脂类、丙泊酚和任选地可药用抗氧化剂和/或助表面活性剂进行混合来进行。这个步骤优选地在55至65℃的温度下进行，其中在这个步骤期间，温度可以改变或保持基本上恒定最多30分钟，直至获得均匀透明的相。
应该理解，在步骤a)中可以添加其他添加剂。
具体来说，应该理解，取决于其性质，所述至少一种可药用乳化剂可以在步骤a)或步骤b)中添加。
步骤b)
步骤b)优选地通过提供注射用水并任选地添加可药用张度剂和/或助表面活性剂来进行。
然后将所述水性相加热到55至65℃的温度优选地1分钟至1小时、更优选地5至30分钟、更优选地5至15分钟的时间。
优选地，步骤b)还包括优选地通过添加NaOH溶液将pH调整到7至10之间值，优选地调整到8至9之间的pH。
应该理解，在步骤b)中可以添加其他添加剂。
具体来说，应该理解，取决于其性质，所述至少一种可药用乳化剂可以在步骤a)或步骤b)中添加。
步骤c)
所述方法还包括将在步骤a)中提供的油相与在步骤b)中提供的水性相混合，由此形成预乳液。所述混合可以通过本领域技术人员已知的任何方法来进行。优选地，所述混合使用高剪切混合机来进行。
优选地，在55至65℃范围内的温度下将所述油相添加到所述水性相或与之相反。
优选地，在0.20至0.80巴、更优选地0.2至0.4巴范围内的压力例如氮气压力下，将所述油相添加到所述水性相或与之相反。在这一步骤期间，所述压力可以变化或保持基本上恒定。
根据优选实施方式，将所述混合物搅拌1分钟至1小时、优选地10至30分钟范围内的时间。在这一步骤期间，所述温度可以变化或保持基本上恒定。
应该理解，所述其他组分也可以在所述预乳液形成后添加。根据优选实施方式，如有必要，将所述预乳液的pH调整到8至10范围内的pH，特别是通过添加氢氧化钠。
步骤d)
所述方法还包括在步骤c)中获得的预乳液的均化。这种均化可以通过本领域技术人员已知的任何适合的方法来进行。
优选地，所述混合物在40至60℃、优选地45至55℃范围内的温度下均化。
优选地，所述预乳液在400至600巴、更优选地450至550巴范围内的压力下均化。在这个步骤期间，所述压力可以变化或保持基本上恒定。
优选地，所述均化使用高压均质机或微射流机来进行。
步骤e)
所述方法还包括在步骤d)中获得的乳液的灭菌，以确保它适合于肠胃外给药。
所述灭菌可以通过本领域技术人员已知的任何适合的方法来进行。具体来说，所述灭菌通过压热灭菌来进行，优选地在119至122℃范围内的温度下，更优选地在121℃左右的温度下，优选地进行1分钟至30分钟、优选地10分钟至15分钟范围内的时间。
给药途径
根据本公开的组合物适合于肠胃外给药，即用于“通过肠胃道之外的”给药途径。优选地，根据本公开的组合物静脉内给药。
本公开尤其包括下述方面：
在第一方面中，本公开涉及一种用于肠胃外给药的乳液，其包含以所述乳液的总重量计0.1至10wt.％、优选地1至5wt.％的丙泊酚和5至25wt.％、优选地10至20wt.％的油相，其中水性相中的游离丙泊酚浓度低于丙泊酚总含量的0.1％。
在第二方面中，本公开涉及根据方面1的乳液，其中所述油相包含鱼油、鱼油提取物、大豆油、橄榄油、中链甘油三酯(MCT)或其混合物。
在第三方面中，本公开涉及根据方面1或2的乳液，其中所述油相包含鱼油。
在第四方面中，本公开涉及根据前述任一方面的乳液，其中所述油相包含鱼油、大豆油、橄榄油和中链甘油三酯(MCT)。
在第五方面中，本公开涉及根据前述任一方面的乳液，其包含可药用乳化剂，优选为蛋卵磷脂或磷虾油。
在第六方面中，本公开涉及根据前述任一方面的乳液，其包含可药用张度剂，优选为甘油。
在第七方面中，本公开涉及根据前述任一方面的乳液，其包含可药用抗氧化剂，优选为α-生育酚或α-生育酚、β-生育酚和γ-生育酚的混合物。
在第八方面中，本公开涉及根据前述任一方面的乳液，其包含可药用助表面活性剂，优选为油酸或油酸钠。
在第九方面中，本公开涉及根据前述任一方面的乳液，其包含可药用助溶剂，优选为聚乙二醇(PEG)。
在第十方面中，本公开涉及根据前述任一方面的乳液，其包含用于pH调节的药剂，优选为NaOH。
在第十一方面中，本公开涉及根据前述任一方面的乳液，其中所述乳液是水包油乳液，并且其中分散在所述水性相中的油滴具有130至300nm的平均直径。
在第十二方面中，本公开涉及根据前述任一方面的乳液的用途，其用于麻醉或镇静中。
在第十三方面中，本公开涉及根据方面12的用途，其用于患有肝功能紊乱、凝血障碍或炎性疾病的患者中。
在第十四方面中，本公开涉及根据方面12和13的用途，其中所述乳液的给药引起注射疼痛减轻。
在第十五方面中，本公开涉及制造根据方面1至15任一项的乳液的方法，所述方法包括：
a)提供油相，其包含一种或多种根据方面2至4任一项的油、丙泊酚和任选地至少一种可药用抗氧化剂和/或可药用助表面活性剂；
b)提供水性相，其包含注射用水和任选地可药用张度剂和/或用于pH调节的药剂和/或可药用助表面活性剂和/或可药用助溶剂；
c)通过将在步骤a)中提供的油相与在步骤b)中提供的水性相混合，形成预乳液；
d)通过对在步骤c)中获得的预乳液进行高压均化，形成乳液；以及
e)对在步骤d)中获得的乳液进行灭菌，
其中任选地在步骤a)或步骤b)中添加可药用乳化剂。
实施方式
1)用于肠胃外给药的乳液，其包含以所述乳液的总重量计0.1至10wt.％、优选地1至5wt.％的丙泊酚和5至25wt.％、优选地10至20wt.％的油相，其中水性相中的游离丙泊酚浓度低于丙泊酚总含量的0.1％。
2)根据实施方式1的乳液，其包含以所述乳液的总重量计10wt.％的油相和1wt.％的丙泊酚。
3)根据实施方式1的乳液，其包含以所述乳液的总重量计10wt.％的油相和2wt.％的丙泊酚。
4)根据实施方式1的乳液，其包含以所述乳液的总重量计10wt.％的油相和5wt.％的丙泊酚。
5)根据实施方式1的乳液，其包含以所述乳液的总重量计20wt.％的油相和1wt.％的丙泊酚。
6)根据实施方式1的乳液，其包含以所述乳液的总重量计20wt.％的油相和2wt.％的丙泊酚。
7)根据实施方式1的乳液，其包含以所述乳液的总重量计20wt.％的油相和5wt.％的丙泊酚。
8)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述油相包含鱼油、鱼油提取物、大豆油、橄榄油、中链甘油三酯(MCT)或其混合物。
9)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述油相包含鱼油。
10)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述油相包含鱼油提取物。
11)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述油相包含鱼油、橄榄油、大豆油和中链甘油三酯(MCT)。
12)根据前述实施方式任一项的乳液，其包含可药用乳化剂，优选为蛋卵磷脂或磷虾油。
13)根据前述实施方式任一项的乳液，其包含可药用张度剂，优选为甘油。
14)根据前述实施方式任一项的乳液，其包含可药用抗氧化剂，优选为α-生育酚或α-、β-和γ-生育酚的混合物。
15)根据前述实施方式任一项的乳液，其包含可药用助表面活性剂，优选为油酸或油酸钠。
16)根据前述实施方式任一项的乳液，其包含可药用助溶剂，优选为聚乙二醇(PEG)。
17)根据前述实施方式任一项的乳液，其包含用于pH调节的试剂，优选为NaOH。
18)根据前述实施方式任一项的乳液，其中所述乳液是水包油乳液，并且其中分散在所述水性相中的油滴具有130至300nm的平均直径。
19)根据前述实施方式任一项的乳液的用途，其用于麻醉或镇静。
20)根据实施方式19的用途的乳液，其用于患有肝功能紊乱、凝血障碍或炎性疾病的患者中。
21)根据实施方式19或20的用途的乳液，其中所述乳液的给药引起注射疼痛减轻。
22)用于麻醉或镇静患者的方法，所述方法包括给药治疗有效量的根据实施方式1至18任一项的乳液。
23)根据实施方式22的方法，其中所述患者患有肝功能紊乱、凝血障碍或炎性疾病。
24)根据实施方式22或23的方法，其中所述乳液的给药引起注射疼痛减轻。
25)用于制备根据实施方式1至18任一项的乳液的方法，所述方法包括：
a)提供油相，其包含一种或多种根据实施方式8至11任一项的油、丙泊酚和任选地可药用助表面活性剂和/或可药用抗氧化剂，
b)提供水性相，其包含注射用水和任选地可药用张度剂和/或用于pH调节的试剂和/或可药用助溶剂，
c)通过将在步骤a)中获得的油相与在步骤b)中获得的水性相混合，形成预乳液，
d)通过对在步骤c)中获得的预乳液进行高压均化，形成乳液，
e)对在步骤d)中获得的乳液进行灭菌，
其中任选地在步骤a)或步骤b)中添加可药用乳化剂。
实施例
实施例1
乳液从表1中列出的成分制备。
油相通过将鱼油与丙泊酚混合来制备。将所述混合物加热至60℃。
水性相通过将水、甘油和油酸钠混合来制备。将所述混合物加热至60℃，然后加入蛋卵磷脂。
预乳液通过使用高剪切混合机(Ultra Turrax T50)，在60℃的温度和连续搅拌下向水性相添加油相来形成。
乳液通过将所述预乳液在50℃的温度和500巴下6次通过Niro Soavi TwinPanda600均质机来形成。
将pH调整到8.0至9.0。
最后，将所述乳液在121℃下压热灭菌15分钟。
表1：
成分 量[g]
鱼油(纯化的，Pronova，BASF) 10
丙泊酚 2
油酸钠 0.03
甘油 2.25
蛋卵磷脂 1.2
NaOH(1M) 将pH调整到8.0-9.0
注射用水 添加到100
当在灭菌后直接使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP＜729＞测量时，根据实施例1的乳液的油滴具有145nm的平均直径。
稳定性数据和水性相中的游离丙泊酚浓度呈现在表2中。
表2：
正如在表中看到的，在不同温度下储存期间，油滴尺寸或水性相中的游离丙泊酚浓度都没有实质性改变。
PFAT5值低于0.05(数据未示出)。
因此，根据实施例1的乳液稳定至少26周。
实施例2a和2b
乳液从表3中列出的成分制备。
油相通过将鱼油与丙泊酚混合来制备。将所述混合物加热至60℃。
水性相通过将水、甘油和油酸钠混合来制备。将所述混合物加热至60℃，然后加入蛋卵磷脂。
预乳液通过使用高剪切混合机(Ultra Turrax T50)，在60℃的温度下和连续搅拌下向所述水性相添加所述油相来形成。
乳液通过将所述预乳液在50℃的温度和500巴下6次通过Niro Soavi TwinPanda600均质机来形成。
将pH调整到8.0至9.0。
最后，将所述乳液在121℃下压热灭菌15分钟。
表3：
当在灭菌后直接测量时，根据实施例2a的乳液的油滴具有177nm的平均直径。当在灭菌后直接使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP＜729＞测量时，根据实施例2b的乳液的油滴具有155nm的平均直径。
两种乳液的稳定性数据和水性相中的游离丙泊酚浓度呈现在表4中。
正如在表中看到的，在不同温度下储存期间，油滴尺寸或水性相中的游离丙泊酚浓度都没有显著改变。
PFAT5值低于0.05(数据未示出)。
因此，根据实施例2a和2b的乳液稳定至少12个月。
表4：
实施例3a、3b、3c和3d
乳液从表5中列出的成分制备。
油相通过将大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、鱼油、丙泊酚和α-生育酚混合来制备。将所述混合物加热至60℃。
水性相通过将水、甘油和油酸钠混合来制备。将所述混合物加热至60℃，然后加入蛋卵磷脂。
预乳液通过使用高剪切混合机(Ultra Turrax T50)，在60℃的温度和连续搅拌下向所述水性相添加所述油相来形成。
乳液通过将所述预乳液在50℃的温度和500巴下6次通过Niro Soavi TwinPanda600均质机来形成。
将pH调整到8.0至9.0。
最后将所述乳液在121℃下压热灭菌15分钟。
表5：
当在灭菌后直接使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP＜729＞测量时，根据实施例3的乳液的油滴分别具有163nm(3a)、149nm(3b)、289nm(3c)和181nm(3d)的平均直径。
这四种乳液的稳定性数据和水性相中的游离丙泊酚浓度呈现在表6中。
正如在表中看到的，在不同温度下储存期间，油滴尺寸或水性相中的游离丙泊酚浓度都没有显著改变。
PFAT5值低于0.05(数据未示出)。
因此，根据实施例3a、3b、3c和3d的乳液稳定至少12个月。
表6：

Claims (15)

1.用于肠胃外给药的乳液，其包含以所述乳液的总重量计0.1至10wt.％、优选地1至5wt.％的丙泊酚和5至25wt.％、优选地10至20wt.％的油相，其中水性相中的游离丙泊酚浓度低于丙泊酚总含量的0.1％。
2.根据权利要求1的乳液，其中所述油相包含鱼油、鱼油提取物、大豆油、橄榄油、中链甘油三酯(MCT)或其混合物。
3.根据前述权利要求任一项的乳液，其中所述油相包含鱼油。
4.根据权利要求1的乳液，其中所述油相包含鱼油、橄榄油、大豆油和中链甘油三酯(MCT)。
5.根据前述权利要求任一项的乳液，其包含可药用乳化剂，优选为蛋卵磷脂或磷虾油。
6.根据前述权利要求任一项的乳液，其包含可药用张度剂，优选为甘油。
7.根据前述权利要求任一项的乳液，其包含可药用抗氧化剂，优选为α-生育酚或α--生育酚、β-生育酚和γ-生育酚的混合物。
8.根据前述权利要求任一项的乳液，其包含可药用助表面活性剂，优选为油酸或油酸钠。
9.根据前述权利要求任一项的乳液，其包含可药用助溶剂，优选为聚乙二醇(PEG)。
10.根据前述权利要求任一项的乳液，其包含用于pH调节的药剂，优选为NaOH。
11.根据前述权利要求任一项的乳液，其中所述乳液是水包油乳液，并且其中分散在水性相中的油滴具有130至300nm的平均直径。
12.根据前述权利要求任一项的乳液在麻醉或镇静中的应用。
13.根据权利要求12的乳液的应用，其用于患有肝功能紊乱、凝血障碍或炎性疾病的患者中。
14.根据权利要求12或13的乳液的应用，其中所述乳液的给药引起注射疼痛减轻。
15.用于制备根据权利要求1至11任一项的乳液的方法，所述方法包括：
a)提供油相，其包含一种或多种根据权利要求2至4任一项的油、丙泊酚和任选地可药用助表面活性剂和/或可药用抗氧化剂，
b)提供水性相，其包含注射用水和任选地可药用张度剂和/或用于pH调节的试剂和/或可药用助溶剂，
c)通过将在步骤a)中获得的油相与在步骤b)中获得的水性相混合，形成预乳液，
d)通过对在步骤c)中获得的预乳液进行高压均化，形成乳液，
e)对在步骤d)中获得的乳液进行灭菌，
其中任选地在步骤a)或步骤b)中添加可药用乳化剂。
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