CN103118664A - 环孢菌素乳液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种环孢菌素乳液，其包含：i)环孢菌素；ii)天然油(长链甘油三酯)；iii)磷脂酰胆碱；iv)甘油；v)游离脂肪酸的可药用碱盐；vi)中链甘油三酯-油；vii)任选地，用于调节pH的盐酸或氢氧化钠；viii)水。

Description

环孢菌素乳液
技术领域
本发明涉及一种新的环孢菌素组合物，其呈具有一定含量的中链甘油三酯的乳液形式。该乳液是水包油型乳液，与市售产品
Figure BDA00002539218900011
生物等效，但与
Figure BDA00002539218900012
相比具有改善的耐受特性。
背景技术
环孢菌素是在器官和组织移植中广泛使用的免疫抑制剂。环孢菌素在水中的溶解性差，而用于输注的市售产品
Figure BDA00002539218900013
被配制成含50mg/ml环孢菌素和聚乙氧基化蓖麻油(polyoxylated castor oil，Cremophor
Figure BDA00002539218900014
)在乙醇中的浓缩物，并且在施用之前必须用氯化钠等渗溶液或5％葡萄糖溶液稀释。但是，静脉内施用含Cremophor
Figure BDA00002539218900015
的环孢菌素组合物与超敏反应相关，引起从轻度皮肤反应到过敏反应和心脏衰竭的响应。因此，需要不含
Figure BDA00002539218900016
的环孢菌素组合物以及即用型组合物。
Cremophor EL是BASF Crop为其聚乙氧基化蓖麻油版本注册的商标。它是通过使35摩尔环氧乙烷与每摩尔蓖麻油反应而制备的。所得产物是混合物(CAS号为61791-12-6)：主要组分是其中蓖麻油甘油三酯的羟基被环氧乙烷乙氧基化从而形成聚乙二醇醚的材料。次要组分是蓖麻油酸的聚乙二醇醚、聚乙二醇和甘油的聚乙二醇醚。Cremophor EL是合成的非离子型表面活性剂。其效用来自其在水性系统中稳定非极性材料的乳液的能力。
许多Cremophor产品可得自BASF(Cremophor RH 40(聚乙氧基化(polyoxyl)-40-氢化蓖麻油)、Cremophor EL(polyocyl-35蓖麻油)、Cremophor ELP(超纯级EL)，其全部为聚乙氧基化蓖麻油级；CremophorA 6(聚乙二醇(macrogol)-6-十六/十八烷基醇(cetostearyl)醚)和Cremophor A 25(聚乙二醇-25-十六/十八烷基醚)，它们为聚乙二醇十六/十八烷基醚级。据我们所知，目前只有Cremophor
Figure BDA00002539218900017
与超敏反应相关。但是，可能来自聚乙氧基化蓖麻油系列的全部
Figure BDA00002539218900018
产品在施用于对象时具有相同的不良作用。
发明内容
尤其在EP-B-0570829中描述了用于肠胃外施用的环孢菌素的即用型组合物。但是，有必要进一步开发这样的组合物，以获得与
Figure BDA00002539218900021
产品生物等效的组合物并确保适当的贮存期限。
进一步开发针对确保能够具有充分的稳定性和贮存期限二者的制剂以满足商业制药业务的市场和分配的要求，同时是生物等效的，并且使用有益于治疗靶标(如线粒体代谢)且无毒的成分。
在临床实践中，这也意味着我们能够更好地达到例如的目标，并从而确保在临床实践中可以避免
Figure BDA00002539218900023
和乙醇的不良作用，以及避免不得不用皮质类固醇和/或抗组胺剂进行术前用药，以防万一这样的预处理或多重-药剂法是禁忌的。
本发明提供了一种用于肠胃外施用(特别是静脉内施用)的不含Cremophor的环孢菌素组合物。
本发明的组合物包含：
环孢菌素
天然油(长链甘油三酯)(例如，豆油)
磷脂酰胆碱(例如，蛋黄卵磷脂)
甘油
游离脂肪酸的可药用碱盐(例如，油酸钠)
中链甘油三酯-油(例如，椰子油和/或棕榈油)
任选地，用于调节pH的盐酸和氢氧化钠
水。
本发明的组合物具有等渗范围内的重量摩尔渗透压浓度(osmolality)，即摩尔渗透压浓度(osmolarity)为约280mosm/l至约305mosm/l，优选为约295-300mosm/l，这对应于血浆的值，即等渗值。为了确保良好的生物相容性，使用具有等渗的摩尔渗透压浓度的含环孢菌素组合物是重要的。当这样的组合物被用于例如治疗中风时，许多已知环孢菌素乳液是高渗性的以实现良好地穿过血脑屏障的渗透。但是，本发明的环孢菌素乳液还可用于其它重要的治疗领域，如与心脏再灌注损伤和免疫抑制相关的，其中高渗组合物的使用可导致特定代谢物、物质、血组分等不希望地进入脑，这可进而导致毒性或不利作用，而这些全部都是不希望有的。
常常交替使用术语摩尔渗透压浓度、重量摩尔渗透压浓度和涨度。具体定义参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing Company 1990，页码1481-1498，其通过引用并入本文。
本发明的组合物还可用于治疗创伤性脑损伤，由于其中由脑损伤本身引起的破口，所以组合物跨过血-脑屏障，因此不需要高渗组合物来破坏血-脑屏障。在这样的迹象下，与高渗组合物相比高度地优选等渗组合物。环孢菌素
环孢菌素可以是任意治疗活性的环孢菌素或类似物以及环孢菌素的衍生物。环孢菌素可具有免疫抑制特性或非免疫抑制特性(NICAM)，或者其可具有任意其它已知或未知的作用(例如，用于治疗心血管疾病如心肌梗塞、再灌注或者神经退行性疾病、脑损伤、缺血、外伤等的心脏保护或神经保护。)已知环孢菌素对线粒体具有保护作用。优选适合用于免疫抑制中的环孢菌素。环孢菌素可以是天然的或合成的环孢菌素。如下文所示，存在若干个手性碳原子。因此，术语“环孢菌素”涵盖具有治疗活性的任意的这些形式-单独的或者任何组合形式的。
在实施例中，使用了下述环孢菌素：
INN：环孢素(Ciclosporin)
化学名称：
a)环[[(2S，3R，4R，6E)-3-羟基-4-甲基-2-(甲基氨基)-辛-6-烯酰基]-L-2-氨基丁酰基-N-甲基甘氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L缬氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基]
b)环[[(E)-(2S，3R，4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酰基]-L-2-氨基丁酰基-N-甲基甘氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L缬氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基]
c)[R-[R＊，R＊-(E)]]-环(L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-3-羟基-N，4-二甲基-L-2-氨基-6-辛烯酰基-L-α-氨基丁酰基-N-甲基甘氨酰基-N-甲基-L亮氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基)
其它名称：环孢素(DCI)
环孢素(DCI-E)
纲要名称：环孢素(Ph.Eur.)
环孢菌素(USP)
CAS号：59865-13-3
结构式(参见图1)
分子式：C62H111N11O12
相对分子质量(Mr)：1202.61
手性：环孢素是具有若干个手性碳原子的天然源分子。
一般特性：
物理形式：白色或几乎白色粉末
溶解性：可溶于丙酮、乙醇、甲醇、醚、氯仿和二氯甲烷；微溶于饱和烃；几乎不溶于水。
比旋光度：-185°至-193°(甲醇)
磷脂酰胆碱
蛋黄卵磷脂和/或大豆卵磷脂(特别是蛋黄卵磷脂)优选作为磷脂酰胆碱(特别是3-sn-磷脂酰胆碱或氢化3-sn-磷脂酰胆碱)的供体。3-sn-磷脂酰胆碱和/或部分氢化3-sn-磷脂酰胆碱和/或氢化3-sn-磷脂酰胆碱的含量大于60％的卵磷脂最为合适。
可药用的脂肪酸的盐
可以添加具有6至26个碳原子的游离脂肪酸的碱盐以调节pH值或者促进乳化和均化过程。尤其优选棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚麻油酸和亚麻酸的钠盐和钾盐。在一个优选实施方案中，使用了油酸钠。
等渗调节物质
如从本文的实施例所见的，使用了甘油来将组合物的摩尔渗透压浓度调节至等渗。但其它物质如山梨糖醇、木糖醇、氯化钠、葡萄糖也可证明是合适的。
天然油(长链甘油三酯)
可以使用豆油或红花油或其组合作为天然油。在一个优选实施方案中，使用了豆油。
MCT-油(中链甘油三酯)
如从下文可见，为了获得乳液的期望稳定性(特别是考虑到乳液的物理稳定性)，似乎MCT-油的存在是重要的。环孢菌素在MCT-油中具有非常好的溶解性，因此MCT-油有助于避免储存过程中环孢菌素的不期望的沉淀。
此外，似乎MCT-油对脑有有益作用，例如，有这样的迹象：它可有益于治疗阿尔茨海默氏病和其中稳定性保护和线粒体功能的支持是重要/需要的其它病症。在机体的几乎所有细胞中，存在线粒体，且其产生能量。线粒体萎陷可与多种急性损伤如心肌梗塞和创伤性脑损伤以及慢性疾病如肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化以及其它神经障碍有关。在心肌梗塞中，阻塞动脉的再灌注能够引起再灌注损伤和额外伤害及心肌无力，以及死亡率增加。心肌组织中的线粒体保护可缓解心脏病发作的长期影响。
合适的MCT-油是椰子油、棕榈油或者它们的组合。
水
所使用的水必须具有适合于肠胃外产品的质量，如注射用水(药典标准)。
制备方法
制备本发明的组合物的合适方法示于本文的图2和实施例中。
本发明的组合物的实例
在本文所提到的所有组合物中，将摩尔渗透压浓度调节至约285mosm/l至约305mosm/l、优选调节至约295mosm/l至约300mosm/l的等渗值。
更优选地，本发明的组合物包含：
浓度范围为1g/l至15g/l的环孢菌素；
浓度范围为5g/l至25g/l的磷脂酰胆碱(例如，蛋黄卵磷脂)；
浓度范围为0.1g/l至1g/l的游离脂肪酸的可药用碱盐(例如，油酸钠)；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约6至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度范围为10g/l至50g/l的甘油；
浓度范围为50/lg至150g/l的天然油(长链甘油三酯)(例如，豆油)；
浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
在一些特定实施方案中，本发明的组合物包含：
浓度范围为1g/l至15g/l的环孢菌素；
浓度范围为5g/l至25g/l的蛋黄卵磷脂；
浓度范围为0.1g/l至1g/l的游离脂肪酸的可药用碱盐(例如，油酸钠)；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度范围为10g/l至50g/l的甘油；
浓度范围为50g/l至150g/l的天然油(长链甘油三酯)(例如，豆油)；
浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度范围为1g/l至15g/l的环孢菌素；
浓度范围为5g/l至25g/l的磷脂酰胆碱(例如，蛋黄卵磷脂)；
浓度范围为0.1g/l至1g/l的油酸钠；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度范围为10g/l至50g/l的甘油；
浓度范围为50g/l至150g/l的天然油(长链甘油三酯)(例如，豆油)；
浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度范围为1g/l至15g/l的环孢菌素；
浓度范围为5g/l至25g/l的蛋黄卵磷脂；
浓度范围为0.1g/l至1g/l的油酸钠；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度范围为10g/l至50g/l的甘油；
浓度范围为50g/l至150g/l的天然油(长链甘油三酯)(例如，豆油)；
浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度范围为1g/l至15g/l的环孢菌素；
浓度范围为5g/l至25g/l的磷脂酰胆碱(例如，蛋黄卵磷脂)；
浓度范围为0.1g/l至1g/l的游离脂肪酸的可药用碱盐(例如，油酸钠)；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度范围为10g/l至50g/l的甘油；
浓度范围为50g/l至150g/l的豆油；
浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度范围为1g/l至15g/l的环孢菌素；
浓度范围为5g/l至25g/l的蛋黄卵磷脂；
浓度范围为0.1g/l至1g/l的游离脂肪酸的可药用碱盐(例如，油酸钠)；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度范围为10g/l至50g/l的甘油；
浓度范围为50g/l至150g/l的豆油；
浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度范围为1g/l至15g/l的环孢菌素；
浓度范围为5g/l至25g/l的磷脂酰胆碱(例如，蛋黄卵磷脂)；
浓度范围为0.1g/l至1g/l的油酸钠；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠。
浓度范围为10g/l至50g/l的甘油；
浓度范围为50g/l至150g/l的豆油；
浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度范围为1g/l至15g/l的环孢菌素；
浓度范围为5g/l至25g/l的蛋黄卵磷脂；
浓度范围为0.1g/l至1g/l的油酸钠；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度范围为10g/l至50g/l的甘油；
浓度范围为50g/l至150g/l的豆油；
浓度范围为50g/l至150g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
此外，本发明涉及具有下述组成的组合物：
浓度为5g/l的环孢菌素；
浓度为12g/l的磷脂酰胆碱(例如，蛋黄卵磷脂)；
浓度为0.3g/l的游离脂肪酸的可药用碱盐(例如，油酸钠)；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度为25g/l的甘油；
浓度为100g/l的天然油(长链甘油三酯)(例如，豆油)；
浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度为5g/l的环孢菌素；
浓度为12g/l的蛋黄卵磷脂；
浓度为0.3g/l的游离脂肪酸的可药用碱盐(例如，油酸钠)；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度为25g/l的甘油；
浓度为100g/l的天然油(长链甘油三酯)(例如，豆油)；
浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度为5g/l的环孢菌素；
浓度为12g/l的磷脂酰胆碱(例如，蛋黄卵磷脂)；
浓度为0.3g/l的油酸钠；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度为25g/l的甘油；
浓度为100g/l的天然油(长链甘油三酯)(例如，豆油)；
浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度为5g/l的环孢菌素；
浓度为12g/l的蛋黄卵磷脂；
浓度为0.3g/l的油酸钠；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度为25g/l的甘油；
浓度为100g/l的天然油(长链甘油三酯)(例如，豆油)；
浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度为5g/l的环孢菌素；
浓度为12g/l的磷脂酰胆碱(例如，蛋黄卵磷脂)；
浓度为0.3g/l的游离脂肪酸的可药用碱盐(例如，油酸钠)；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度为25g/l的甘油；
浓度为100g/l的豆油；
浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度为5g/l的环孢菌素；
浓度为12g/l的蛋黄卵磷脂；
浓度为0.3g/l的游离脂肪酸的可药用碱盐(例如，油酸钠)；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度为25g/l的甘油；
浓度为100g/l的豆油；
浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度为5g/l的环孢菌素；
浓度为12g/l的磷脂酰胆碱(例如，蛋黄卵磷脂)；
浓度为0.3g/l的油酸钠；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度为25g/l的甘油；
浓度为100g/l的豆油；
浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
浓度为5g/l的环孢菌素；
浓度为12g/l的蛋黄卵磷脂；
浓度为0.3g/l的油酸钠；
任选地，量为足以使组合物的最终pH值达到约8至约8.8的pH调节剂，例如1M氢氧化钠；
浓度为25g/l的甘油；
浓度为100g/l的豆油；
浓度为100g/l的中链甘油三酯-油；以及
至多1升的水。
在所有上面提到的组合物中，中链甘油三酯可以是椰子油、棕榈油或者它们的组合。
已在临床研究中测试的乳液的组合物是根据下述配方制备的(批量大小300L)：
Figure BDA00002539218900111
因此，本发明的优选组合物如下：
  成分   浓度g/L
  环孢菌素   5
  蛋黄卵磷脂   12
  甘油(不含水)   25
  油酸钠   0.3
  1M氢氧化钠   足量
  豆油(长链甘油三酯)   100
  MCT-油(中链甘油三酯)   100
  注射用水   补足到1L
  氮气   根据需要(为了制备目的)
MCT-油是椰子油、棕榈油或者它们的组合。
如实验部分所示，本发明的组合物、特别是上面提到的组合物与产品(即稀释成即用型组合物的浓缩物)生物等效。根据充分建立的指南(EMEA-European Medicines Agency，London，2010年1月；Guideline on the investigation of bioequivalence或者US Departmentof Health and Human Services，Food and Drug Administration，2003年3月，Guidance for Industry，Bioavailability and Bioequivalence Studies forOrally Administered Drug Product-General Considerations)进行了生物等效性研究。
该研究还披露本发明的组合物与
Figure BDA00002539218900122
产品相比具有好得多的安全特性。因此，在不使用皮质类固醇进行术前用药的情况下，在19例对象中施用
Figure BDA00002539218900123
之后，观察到2例严重过敏反应，而在33例对象中施用本发明的组合物之后，未观察到这样的反应。为了从临床研究中总结，下表示出所观察到的不良作用。报道了2例严重不良事件(SAE)。它们是施用
Figure BDA00002539218900124
注射液后发生的过敏反应和类过敏反应。与本发明的组合物相比，注射液中的总体不良作用的比例显著地更高。
本发明的组合物的另一优点(除与
Figure BDA00002539218900141
注射液生物等效以及比
Figure BDA00002539218900142
注射液更好的安全特性以外)是组合物的极佳稳定性。目前认为中链甘油三酯的存在在该方面起着重要作用。因此，基于根据ICH指南进行并报道于实施例中的稳定性研究，总结论是在25℃以下并避光储存时贮存期限为30至36个月是合理的。
其它优点是：
1.即用型溶液。注射液市售为50mg/ml输注浓缩物，其需要被注射器抽取然后注射入更大体积的盐水或5％葡萄糖中。浓缩物溶液是高粘性的，特别是在室温下或者低于室温下，这使其与即用型组合物相比更难于抽取及推空至合适的量。此外，在将输注浓缩物注入盐水之后，需要小心混合以避免将含环孢菌素的
Figure BDA00002539218900144
的大块注入循环中，这也影响治疗早期和晚期提供的环孢菌素的浓度。
2.没有非生理学乳化剂。本发明的组合物的组分是能够被人体代谢的生理学脂肪和磷脂。
3.没有溶剂相关的严重超敏反应(包括过敏反应和死亡)的危险。
4.没有溶剂相关的细胞毒性、肾毒性或心脏毒性的危险。
5.消除了对含
Figure BDA00002539218900145
的产品而言所需的专门IV管的需要(以防止增塑剂浸出)。
6.不需要使用皮质类固醇或抗组胺剂进行术前用药。
7.没有不希望有的物质穿过血-脑屏障的危险。
本发明的乳液适合用于治疗其中示出需要环孢菌素的疾病。例子是免疫抑制病症、再灌注损伤(器官损伤)、心脏再灌注损伤(心脏保护)、肾再灌注损伤(肾保护)、肝再灌注损伤(肝保护)、预防脑损伤(神经保护)。
附图说明
图1示出环孢菌素的结构；
图2示出用于制备本发明的乳液的方法；
图3示出施用有CicloMulsion或Sandimmune的参与者中血液环孢菌素浓度的算术平均值和标准偏差，n＝52；
图4示出进行了或未进行由口服50mg苯海拉明、静脉内施用10mg地塞米松和静脉内施用50mg雷尼替丁组成的术前用药的情况下施用有CicloMulsion(A)或Sandimmune(B)的参与者中的平均血液环孢菌素浓度值和标准偏差。
在下述非限制性实施例中对本发明进行进一步说明。
实施例
实施例1
本发明组合物的制备
乳液的制备
水性悬浮液的制备：
混合罐提供有适量的注射用热水。研磨除油组分以外的所有原材料，并在55℃至70℃下分散于注射用水中。通过充分混合分散悬浮液。
预乳液的制备：
添加含溶解环孢菌素的经预热油组分(50℃至60℃)的溶液。将水性悬浮液和油相在55℃至70℃下混合。必要时调节pH。
均化：
最终乳液的制备是通过若干均化步骤进行的。施加400±30巴(阶段1)和100±30巴(阶段2)的压力。乳液的温度为55℃至90℃。在均化步骤之间，将乳液储存于中间储存罐中。
最终乳液：
根据所使用设备(均化器和容器)的容量，需要在搅拌下用适量的注射用水稀释乳液。将所得乳液冷却至温度为15℃至25℃。取最终浓度的样本用于过程控制，并且可进行pH调节。
乳液的过滤：
经10μm绝对孔径过滤器过滤乳液。
填充和封闭：
在氮气氛下将乳液填充入合适的输注瓶中。用橡胶塞和有透明弹开(flip-off)帽的铝帽封闭填充瓶。
灭菌：
在回转式高压灭菌器中对经填充的容器进行灭菌。
实施例2
本发明的组合物
已在临床研究中测试的乳液的组合物是根据下述配方制备的(批量大小300L)：
Figure BDA00002539218900161
实施例3
本发明组合物的稳定性
根据ICH指南对实施例2的组合物进行稳定性研究。
根据ICH要求，在25℃/60％RH和40℃/75％RH下，测试注射液批次PP0915013的5mg/ml环孢素乳液的稳定性。目前12个月的数据可用。
在两种温度下的所有结果都良好地在规范内。环孢菌素看起来非常稳定，而无下降趋势。仅发现少量降解产物。下表总结了结果。
25℃/60％RH
Figure BDA00002539218900171
40℃/75％RH
Figure BDA00002539218900181
Figure BDA00002539218900191
实施例4
比较环孢菌素的生物利用度和药代动力学的临床研究
总结
背景
环孢素是一种在器官和组织移植中广泛使用的免疫抑制剂。环孢素在水中的溶解性差，因此用于输注的溶液的浓缩物被配制成聚乙氧基化蓖麻油(Cremophor
Figure BDA00002539218900192
)。但是，静脉内施用含Cremophor的环孢素制剂与超敏反应相关，引起从轻度皮肤病症到过敏和心脏衰竭的响应。已开发了用于静脉内的不含Cremophor的即用型环孢素脂质乳液(CicloMulsion，环孢素5mg/ml)。本研究的目的是对CicloMulsion与参照产品Sandimmune注射液的药代动力学和耐受性特性进行比较。
方法
根据开放标记、实验室-盲、对象-盲、随机化、单剂量、两期交叉设计，对健康的男性和女性、白种人和非白种人志愿者(n＝52)进行研究。将两种制剂的每一种的5mg/kg静脉输注4小时。通过验证LC-MS/MS分析确定环孢素的血液浓度。使用变量分析对FDA和EMA依从标准药代动力学进行比较。计算相关变量的测试/参比几何最小均方比率的点估计值和90％置信区间。通过不利事件监测、全血计数、生命体征测量、心电图和研究后身体检查来评价耐受性和安全性。
药代动力学
全血环孢素浓度
Figure BDA00002539218900193
图1.在52例健康个体中输注5mg/kg环孢素48小时后全血浓度的组合个体图，左图-Sandimmune注射液右图-CicloMulsion
全血环孢素药代动力学变量的置信区间
Figure BDA00002539218900201
Figure BDA00002539218900202
表1和图2.全血环孢素药代动力学变量的平均比率(CicMulsion/Sandimmune％)的置信区间(90％)和个体内变异系数(CV)。
不良事件的比例分析
Figure BDA00002539218900203
表2.报道了两例严重不良事件(SAE)。它们是施用Sandimmune注射液之后发生的过敏反应和类过敏反应。与CicloMulsion相比，Sandimmune注射液中的总不良事件的比例明显较高。
结论：
CicloMulsion是一种即用型的不含cremophor的静脉内环孢素制剂，它与Sandimmune注射液生物等效。
CicloMulsion表现出改善的安全特性和耐受性特性。因而能够在需要静脉内环孢素的患者中避免与Cremophor相关的严重超敏反应(包括过敏反应和死亡)。
CicloMulsion具有优于i.v.Sandimmune注射液的以下优点：
1.即用型溶液
2.生理学乳化剂。CicloMulsion的成分是能够被人体代谢的生理学脂肪和磷脂。
3.没有cremophor相关的严重超敏反应(包括过敏反应和死亡)的危险。
4.没有cremophor溶剂相关的细胞毒性、肾毒性或心脏毒性的危险。
5.消除了对含
Figure BDA00002539218900211
的产品所需的专门i.v.管的需要(从而防止增塑剂浸出)。
临床研究详述
介绍
环孢菌素被广泛用于预防移植后的移植物排斥。目前市场上的静脉内制剂——
Figure BDA00002539218900212
注射液(Sandimmune)使用
Figure BDA00002539218900213
EL(CrEL)作为乳化赋形剂。已知CrEL在一些患者中引起超敏反应，从皮肤反应到过敏性休克和死亡。我们测定了新的不含CrEL的环孢菌素脂质乳液——
Figure BDA00002539218900214
——与Sandimmune相比的药代动力学和耐受性。通过用环孢菌素两种制剂的每一种5mg/kg静脉内输注4小时来处理52例健康对象。根据现行指南进行了生物等效性评价。CicloMulsion/Sandimmune的几何平均比率(90％置信区间)对于曲线下面积(0h至最后可计量的浓度)为0.90(0.88-0.92)，对于环孢菌素最大血液浓度为0.95(0.92-0.97)。对于所分析的所有其它变量，90％置信区间也在所接受的0.80-1.25的生物等效范围内。在Sandimmune处理之后报道了皆分类为严重不良事件的一例类过敏反应和一例过敏反应。在用CicloMulsion处理之后，未报道严重不良事件。对于Sandimmune，总不良事件的比例显著更高。我们总结出，CicloMulsion与Sandimmune生物等效，并表现出较少的不良反应。
缩略语表
AE  不良事件
ANOVA  方差分析
AUC  曲线下面积
AUC 0-4  时间0至4小时的曲线下面积
AUC 0-t  时间0至最后可计量浓度的曲线下面积
AUC0-∞  时间0小时外推到无穷的曲线下面积
AUC4-t   时间4至最后可计量浓度的曲线下面积
AUC4-∞  时间4小时外推到无穷的曲线下面积
CI  置信区间
CL  清除率
Cmax  最大血液浓度
CicloMulsion  不含Cremophor EL的环孢菌素脂质乳液
CrEL Cremophor EL
CsA  环孢菌素、环孢素、环孢菌素A
CV  变异系数
ECG  心电图
EDTA  乙二胺四乙酸
EMA  欧洲药品管理局
FDA  食品和药物管理局
IV  静脉内
LC-MS/MS  液相色谱-质谱/质谱
LLOQ  较低水平量化
MedDRA  药事管理医学词典
MRT  平均停留时间
Ph Eur  欧洲药典
PVC  聚氯乙烯
SAE  严重不良事件
Sandimmune
Figure BDA00002539218900231
注射液
SpO2外周血氧饱和度
t1/2.Z表观末端半衰期
USP美国药典
环孢菌素(CsA)是在1983年首次登记的强效免疫抑制剂，其通过抑制钙依赖磷酸酶降低T淋巴细胞的功能来起作用。CsA被广泛用于预防实体器官或骨髓移植后的器官排斥反应和移植物对宿主的疾病，以及用于治疗自身免疫病症如银屑病、过敏性皮炎、坏疽性脓皮病、溃疡性结肠炎、原发性肾病综合征和炎性葡萄膜炎(1-7)。该分子高度疏水，且需要亲脂性溶剂用于施用。目前市场上的静脉内(IV)形式的CsA是
Figure BDA00002539218900232
注射液(Novartis Pharma Stein AG，Switzerland)(Sandimmune)，它是具有乙醇和聚乙氧基化蓖麻油、
Figure BDA00002539218900233
EL(CrEL)的制剂。
CrEL不是惰性的(8)，并且有许多施用IV CsA后由对该载体介质的反应引起的严重不良反应的报道(9-16)。还报道了当用于其它静脉内药物(如安定和
Figure BDA00002539218900234
)制剂时对CrEL的超敏反应(17-21)。在啮齿动物中，已证实了由IV CsA溶解于CrEL中引起的神经毒性、心脏毒性和nefrotoxicity(22-25)，在犬模型中，CrEL显示出以非剂量依赖形式降低心输出量和肝血流量(26)。CrEL的作用包括补体激活、组胺释放和严重超敏反应(8，17，19，21)。
CsA在CrEL中在施用之前需要稀释步骤。已报道含CrEL制剂的不当制备引起类过敏反应(27，28)。乙醇和CrEL的使用的其它问题是增塑剂从用于常规临床实践的聚氯乙烯(PVC)袋和输注设备浸出。因此，应当使用玻璃或其它非-PVC输注设备进行制备和施用(29，30)。
已在多种场合下提出关于CrEL作为IV药物的载体介质的安全性问题的关注，并且之前生产于具有CrEL的制剂中的若干药物现在仅在具有其它载体介质(如脂质乳液)时可用。已知例子是丙泊酚(17，31)和安定(32)。可得到有和没有CrEL作为溶剂的其它例子(如化学治疗剂紫杉醇)(33)，且不再市售含CrEL的麻醉药
Figure BDA00002539218900241
用于人类(17，21，34)。
在本研究中，目的是评价与目前市场上的含CrEL的产品(
Figure BDA00002539218900242
注射液)相比，用于IV施用的新的不含CrEL和乙醇的即用型CsA制剂(
Figure BDA00002539218900243
(NeuroVive Pharmaceutical AB，Lund，Sweden))的药代动力学，并评价两种制剂是否是生物等效的。没有CrEL的即用型制剂潜在地提供提高的患者安全性和较少的由不适当操作或对CrEL的免疫反应引起的不良事件。
研究设计
这是IV CsA的两种制剂的药代动力学的单中心、开放标记、对象-盲、实验室-盲、单剂量、随机、两种处理、两期、两顺序交叉研究。初级目标是评价药代动力学，二级目标是比较两种制剂的耐受性特性。
研究方案(包括修正、对象信息表和知情同意文件)由自由州大学健康科学学院道德委员会(参考号ETOVS 65/09)和南非药物管制委员会(the South African Medicines Control Council)(参考号BE 2009009)审查，并获得书面批准。该研究根据由国际协调会议(InternationalConference on Harmonization)发布的Helsinki and Guideline for GoodClinical Practice的公告进行。其设计遵守由食品和药物管理局(FDA)、美国卫生和人类服务部发布的Guidance for Industry-StatisticalApproaches to Establishing Bioeq uivalence(35)，和欧洲药物管理局(EMA)的Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability andBioequivalence(36)。
环孢菌素制剂
所使用的CsA的参照制剂是包含
Figure BDA00002539218900244
EL(在使用前将每1mL输注浓缩物在20mL 0.9％盐水溶液中稀释)的
Figure BDA00002539218900245
注射液(Novartis Pharma Stein AG，Switzerland，50mg/mL CsA，United StatesPharmacopeia，USP)。所使用的测试产品是
Figure BDA00002539218900251
(NeuroVivePharmaceutical AB，Lund，Sweden)5mg/mL即用型不含Cremophor和乙醇的环孢菌素Ph Eur/USP脂质乳液。每mL脂质乳液包含100mg精制大豆油、100mg中链甘油三酯、12mg蛋黄卵磷脂、25mg甘油、水和油酸钠以及用于调节pH的氢氧化钠。
参与者
体重指数在19-33kg/m2的范围内的年龄在18至55岁之间的健康男性和健康、非怀孕、非哺乳的女性志愿者是合格的。所包括的其它标准是体重为60kg至100kg；正常的12导联心电图(ECG)和生命体征、病史和身体检查中的临床可接受性发现、参照范围内的实验室结果(除非认为偏差与研究目的无关)；愿意经历研究前、研究中和研究后的身体检查和实验室研究；能够理解并愿意签署知情同意书以及在研究前3个月和研究过程中戒烟。在每次CsA给药之前，对育龄女性参与者进行妊娠试验，如果是阳性的，则从研究中剔除。在研究期间，需要使用可靠的非激素避孕法。
剔除标准包括以下事实：精神病症；有滥用药史或者目前在滥用药(包括乙醇)；在第一次施用研究药物之前两周内使用任意药物；在当前研究之前的十二周内参与施用实验性药物的另一研究；在最后三个月中重病；在第一次施用研究药物之前的八周内献血或失血超过500ml；B或C型肝炎或HIV测试阳性；尿药物筛查阳性；在第一次给药的四周内接种任意种类疫苗或者计划在末次给药的3个月内接种；亲密家庭成员在研究过程中或者在研究后3个月内接受活疫苗；在筛查期间低血压或高血压。
任意下述疾病的病史也是从研究中剔除的标准：反复感染的任意类型的恶性免疫缺陷倾向；已知未治疗的寄生虫感染；对参照产品或测试产品中的任意化合物或者对蛋或大豆过敏；任意支气管痉挛疾病；癫痫症；卟啉症；银屑病；过敏性皮炎；高胆固醇血症；痛风；风湿性关节炎或肾病。
对包括白种人和非白种人种族二者的女性和男性参与者进行研究。在研究开始之前，从所有参与者获得知情同意书。
采样期
将对象随机分为两种处理顺序：测试产品继而参照产品，或者相反顺序。在第一处理期和第二处理期之间设置了14至21天的清除期。在实验室测试处理前夜，参与者向门诊部报告包括血液样本、妊娠测试和尿药物筛查。指导对象在开始输注之前72小时内不要摄食任何柑橘类水果和/或苹果或菠萝，而在24小时内不允许摄入酒精或任何含咖啡因的产品。在临床检查当天，在施用药物前提供的食物仅为标准早餐。通过留置IV插管，对象接受用注射泵以恒速经4小时输注的5mg/kg CicloMulstion(测试)或者5mg/kg Sandimmune(参照)。在临床实践中用于用Sandimmune诱发免疫抑制的推荐剂量是3-6mg/kg/天。
在两个处理期中使用同一手臂用于施用。参照产品和测试产品二者的所有输注装置都是相容的。通过对侧手臂中的IV插管，在给药前以及开始输液后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、10、14、18、24、30、36和48小时时获得用于CsA分析的总计22种血液样本。将所有样本收集于包含乙二胺四乙酸(EDTA)的管中，标记并在-70℃下储存直至分析。用液相色谱-质谱/质谱(LC-MS/MS)测定全血CsA浓度。该方法根据现行FDA指南(37)来验证。量化下限(LLOQ)是39.39ng/mL，对于CsA，平均CV是3.5％。每轮中包含整套校准标准和质量控制。
开始施用研究药物24小时后，允许对象离开门诊部，前提是它们回来进行后续的血液样本收集。在输注过程中监测生命体征，并在输注完成后两小时及抽出最后的血液样品后对其进行测量。临床期间的饮食是标准化的。在输注研究药物之前和之后允许随意饮水。不允许摄食酒精、咖啡因、柑橘类水果、苹果和菠萝直至每个处理期中抽取了最后的血液样本。
耐受性评价
在输注期间仔细监测每例对象的不良事件(AE)，并询问研究期间此类事件的任何症状。根据下述定义将AE分级为轻度、中度和严重。
轻度：没有引起对惯常活动任何限制；对象可经历轻微不适。
中度：引起对惯常活动一些限制；对象可经历恼人的不适。
严重：引起无法进行惯常活动；对象可经历难以忍受的不适或疼痛。
考虑到所施用的药品的因果关系，研究者将每例AE确认为“确定”、“很可能”、“可能”、“不太可能”、“不相关”或“不能评价”。每个AE用药事管理医学词典(MedDRA)来编码并根据严格标准报告。
通过成对比例之间的差异的95％置信区间(CI)和来自McNemar′s测试的p-值比较了CicloMulsion与Sandimmune的每类器官的总AE与AE的比例。
药代动力学和生物等效性评价
通过使用采用
Figure BDA00002539218900271
专业版5.2(Pharsight Corporation，Mountain View CA，USA)的非区划方法计算CsA的药代动力学变量。使用
Figure BDA00002539218900272
软件9.1版(SAS institute，Cary，NC，USA)进行统计学分析。将第一阳性样本前低于LLOQ的所有值替换为0。就药代动力学评价而言，忽略低于LLOQ的终值。
使用顺序、顺序中的对象、产品和各期效果的对数转换数据的方差分析比较CicloMulsion与Sandimmune的许多药代动力学变量。所比较的参数是时间0至最后可计量浓度的时间(AUC0-t)、时间0小时外推到无穷(AUC0-∞)、时间4小时至外推到无穷(AUC4-∞)、时间0到4小时(AUC0-4)、时间4至最后可计量浓度(AUC4-t)的CsA时间-浓度曲线下面积、CsA最大血液浓度(Cmax)、表观末端CsA半衰期(t1/2.Z)、血液CsA清除率(CL)和平均停留时间(MRT)。认为Cmax、AUC0-∞、AUC0-t和AUC4-∞是一级变量，而其余的为二级变量。计算所有变量的CicloMulsion/Sandimmune几何平均比率的点估计值和90％CI。如果一级变量的90％CI落在0.8至1.25的范围内，则认为两种产品是生物等效的。
基于FDA和EMA推荐的对于Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的生物等效性范围为0.80至1.25，需要估计的对象中变异系数(CV)为35％、“测试/参照”平均比率为0.95至1.05、52例对象以获得0.05的α水平时80％的效力以示出生物等效性(38)。
研究设计中的修改
初始研究设计中不包括任何术前用药，但由于参照产品的出乎意料地高严重不良事件(SAE)发生率，所以剩下的研究采用术前用药。对研究方法的修正是书面的，并经上述道德委员会批准。为了一致性起见，在CicloMulsion和Sandimmune二者之前都使用术前用药，即使在Sandimmune施用之后观察到进行术前用药诱发AE也如此。13例对象完成了两个处理期而未进行术前用药。18例对象在第一处理期接受了测试产品而未进行术前用药，并在第二处理期使用术前用药接受了参照产品。余下的(21例对象)在两个处理期均接受了术前用药，因此测试产品和参照产品均进行术前用药。
术前用药由以下组成：1个在开始输注测试药物或参照药物之前1小时口服的50mg苯海拉明胶囊、通过缓慢IV注射的10mg地塞米松和在每次研究药物给药前约30分钟经5分钟IV输注的50mg雷尼替丁。该研究被暂停以待方案修正被批准。这造成在第一处理期接受测试产品而未进行术前用药并在第二处理期进行了术前用药而接受参照产品的18例对象的清除期延长至多于六周。所知术前用药都未改变CsA的药代动力学特性或者影响生物分析测定。
结果
65例志愿者加入本研究中，并随机分配处理顺序。两例对象由于疾病原因在第一次给药之前退出，在完成之前另有11例对象退出。在这11例对象中，3例是由于准许退出，2例是由于研究者/主办者决定(由于输注问题引起的所接受剂量的不确定性)，6例是由于AE。这些对象均不包含于生物等效性分析中。52例参与者完成了该研究，并包含于药代动力学评价中。完成该研究的对象的人员统计情况示于表1中。
表1：包含于药代动力学研究中的对象的人员统计情况
Figure BDA00002539218900291
63例参与者接受了研究药物至少一次给药，并包含于总体耐受性评价中。由于出乎意料地高的对Sandimmune的严重不良反应的数目，改变了研究方案并引入如上所述的术前用药。仅包括接受了测试药物和参照药物二者而未进行术前用药的13例参与者来进行AE发生率的数据分析。
药代动力学和生物等效性评价对于每个时间点，计算测试药物CicloMulsion和参照药物Sandimmune的全血CsA浓度的算术平均值和标准差。CsA浓度随时间变化的图解表示提供于图1中。在图4A和B中，分别示出接受与未接受伴随术前用药的对象的时间-浓度曲线。药代动力学参数示于表2中。
表2：在以5mg/kg的剂量单次静脉内输注4小时的CicloMulstion或Sandimmune处理的对象中环孢菌素的药代动力学参数。算术平均值、标准差(SD)和变异系数(CV)。
Figure BDA00002539218900301
外推的AUC0-∞部分对于两种研究药物均为约5％，表明获得了AUC0-∞的可靠估计值。在阳性样本之间不存在低于LLOQ的值。
在用CicloMulsion或Sandimmune给药后的生物等效性的数据分析示于表3中。CsA的一级变量Cmax和AUC0-t的CicloMulsion/Sandimmune几何平均比率(90％CI)的点估计值分别为0.95(0.92-0.97)和0.90(0.88-0.92)，CsA的AUC0-∞和AUC4-∞分别为0.90(0.88-0.92)和0.87(0.84-0.90)。因此，所有一级变量的90％CI在生物等效性的可接受范围0.80至1.25内。所有二级变量的90％CI也满足生物等效性的标准。
表3：在用单剂量的CicloMulsion(测试)和Sandimmune注射液(参照)给药后暴露的全血环孢菌素的生物等效性测定。对数转化数据的几何平均值、标准偏差(SD)、点估计值和CicloMulsion/Sandimmune注射液比率的90％置信区间(CI)和对象内变异系数(CV)。
耐受性
在63例对象中，55例报道了一种或更多种AE。被分级为至少“可能地”与研究药物相关的AE主要报道自medDRA编码的器官类神经系统病症和血管病症(表4)。神经系统病症包括头痛、灼热感、感觉异常、头晕和感觉缺失。血管病症包括潮热和直立性低血压。在对象接受了Sandimmune而未进行术前用药时，84％(16/19)经历了评定为至少可能地与研究药物相关的AE，在它们接受CicloMulsion时为64％(21/33)。进行术前用药时，针对Sandimmune的数字为76％(31/41)，而针对CicloMulsion为67％(16/24)。对用CicloMulsion和Sandimmune二者处理而未进行术前用药的对象进行AE的比例分析。当用Sandimmune处理对象时，总AE(p＝0.003)和血管病症(p＝0.03)的比例显著地更高。两种制剂之间无其它显著不同的比例。
表4：与研究药物至少可能地相关的所有不良事件的总结。报道不良事件的患者的数目和发生率以百分数表示。示出了针对CicloMulsion和Sandimmune注射液进行和不进行术前用药。
Figure BDA00002539218900331
记录了两例SAE。第一例影响了一例21岁男性，他在第一处理期随机分配为接受参照药物Sandimmune。在输注开始随后，他经历了呼吸急促和潮红感。停止输注，开始用40％氧气经Hudson面具进行处理，他接收了25mg异丙嗪和200mg氢化可的松(IV)。由于持续的呼吸困难，开始吸入雾化沙丁胺醇。在输注开始后37分钟，认为解决了该事件并且停止氧治疗。在接下来的一天，他离开了临床部，但报道了在接下来的3天中感觉疲劳。该事件被诊断为类过敏反应。
所报道两例SAE中的第二例认定为42岁的男性，他也是在第一处理期中接受了参照药物Sandimmune。在药物输注开始11分钟之后，他表现出咳嗽、面部潮红和呼吸困难。胸腔听诊显示喘鸣音，经脉博血氧仪测量的外周血氧饱和度(SpO2)为95％。他的症状快速恶化，他变得苍白且多汗，并记录了75/42mmHg的心脏收缩/心脏舒张血压值。停止输注，并开始用40％氧气经Hudson面具进行治疗，并用乳酸林格氏液进行IV输注。在若干分钟之后，血压未升高，且SpO2降至91％。用0.5mg肾上腺素和25mg异丙嗪对他进行肌肉内处理，并雾化吸入5mg沙丁胺醇。并且开始输注200mg氢化可的松。在第一次药物干扰5分钟之后，他的血压正常了；在一个小时内，停止所有药物处理。24小时后，停止用IV流体进行处理，该对象可以离开门诊部。他报告了在接下来的5天中感觉疲劳，但是能够进行所有正常活动。该事件被诊断为过敏反应。两例对象均从余下的研究剔除。
由于上述事件，以及认为中度的且可能与Sandimmune相关且引起对象退出的过敏反应，该研究暂停并对该研究方案进行修正同时添加如上所述的术前用药。由于AE，另外3例对象未完成研究。这些都一定程度地或可能地或很可能与研究药物有关。在这些中，两例参与者接受了测试产品并进行了术前用药，一例参与者接受了参照产品并进行了术前用药。没有获得测试药物CicloMulsion而未进行术前用药的对象因AE退出。
至少可能地与研究药物相关的所有AE的总结示于表4中。没有因CsA施用而引起的实验室值或ECG结果的临床上显著或一致的变化。对于除上述两例SAE以外的所有参与者，在研究过程中，生命体征和临床表现保持基本不变。
讨论
在5mg/kg的单次IV给药之后，CicloMulsion和Sandimmune满足了生物等效性的常规标准。CicloMulsion在两种CsA制剂中更好地被耐受。
由于对Sandimmune的不良反应，不得不从研究中剔除三例患者，因此在来自地方当局的决定后，改变了研究设计。由于在接受Sandimmune的对象中SAE的高发生率，所以引入了术前用药。接受与未接受术前用药的患者之间的计算药代动力学参数类似，可以用低的对象内CV(大多数变量低于10％)(包括术前用药和未术前用药的对象)确定生物等效性。因此，方案的改变和术前用药的引入未影响CsA的药代动力学特性。在临床实践中，由于已知的对CrEL的高敏感反应风险，所以大多数含CrEL的IV药物(如抗癌剂紫杉醇)在施用时进行术前用药，或者在Sandimmune的情况下，通常提供作为与皮质类固醇的组合方案的一部分。可行的是假设对Sandimmune的不良反应的实际发生率被皮质类固醇的保护效应掩盖。许多CrEL反应的报道被Sandimmune注射液浓缩物的不当稀释而解释。CrEL具有与水相比更大的比重和高粘度，并且除非适当地混合，否则将不能均等地分开于输注瓶中。当混合不当时，报道了在输注的前10分钟中比预期剂量高出多至9倍的CrEL和CsA浓度(15，27，28)。对于无需稀释的稳定的即用型制剂，这就不会成为问题。
当
Figure BDA00002539218900351
因由CrEL引起的严重不良作用而于20世纪80年代撤出时，一些作者争辩CrEL不应用作未来药物的溶剂(39)。直至今天，还不能得到具有任何其它乳化赋形剂的用于IV施用的CsA；考虑到大量文献报道了严重或甚至致命的CrEL相关反应，这是出乎意料的(27，40)。
有若干之前的研究比较口服施用的CsA制剂的药代动力学，但是用于IV施用的较少。在其口服形式中，常常发现CsA在个体之间的生物利用度中具有较大的不同，这是由于许多因素，如肠排空速率，胆汁、胰腺和肠的分泌速率，细胞色素P4503A酶的多态性和在肠壁粘膜中表达的p-糖蛋白的不同单倍型。个体内差异通常由食物因素和临床症状来解释(42-44，46，47)。
当引入脂质乳液作为乳化剂时，有药代动力学特性显著改变的IV药物的例子；已知例子是丙泊酚和安定(17，48-50)。鉴于此，设计该研究时，将估计的个体内变异系数(CV)估计为35％。结果是对于所有一级变量为低于10％，这支持这样的观点：生物利用度中大多数对象内变异是由于与口服施用的CsA制剂主要地相关的因素。在该研究中，对于Cmax、AUC0-t和AUC0-∞，个体内CV％为10％至20％，这与对于IV CsA的先前报道相一致(41，51，52)。因此，由于可变性，现有的关于替换口服施用的CsA品牌和通用配方的争论不应当外推至药物的IV制剂。
从本研究中，我们总结出：CicloMulsion与Sandimmune生物等效，并且不含乙醇和CrEL的即用型IV CsA制剂CicloMulsion更好地被耐受。
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Claims (18)

1.一种环孢菌素乳液，其包含：
i)环孢菌素；
ii)天然油(长链甘油三酯)；
iii)磷脂酰胆碱；
iv)甘油；
v)游离脂肪酸的可药用碱盐；
vi)中链甘油三酯-油；
vii)任选地，用于调节pH的盐酸或氢氧化钠；
viii)水。
2.一种环孢菌素乳液，其由以下组成：
i)环孢菌素；
ii)天然油(长链甘油三酯)；
iii)磷脂酰胆碱；
iv)甘油；
v)游离脂肪酸的可药用碱盐；
vi)中链甘油三酯-油；
vii)任选地，用于调节pH的盐酸或氢氧化钠；
viii)水。
3.根据权利要求1或2所述的环孢菌素乳液，其是等渗的，即，摩尔渗透压浓度为约295mosm/l至约300mosm/l。
4.根据前述权利要求中任一项所述的环孢菌素乳液，当在低于25℃下避光储存时，其贮存期限为至少30个月。
5.根据权利要求4所述的环孢菌素乳液，其中所述贮存期限是36个月。
6.根据前述权利要求中任一项所述的环孢菌素乳液，其具有下述组成：
  成分   浓度g/L   环孢菌素   5   蛋黄卵磷脂   12   甘油(不含水)   25   油酸钠   0.3   1M氢氧化钠   足量   豆油(长链甘油三酯)   100   MCT-油(中链甘油三酯)   100   注射用水   补足到1L
7.根据前述权利要求中任一项所述的乳液，其中所述乳液的pH为约6至约8.8。
8.根据前述权利要求中任一项所述的乳液，其不含任何聚乙氧基化蓖麻油和聚乙氧基化氢化蓖麻油成分。
9.根据前述权利要求中任一项所述的乳液，用于免疫抑制或者易受环孢菌素处理影响的其它病症，其中在没有任何使用皮质类固醇的术前用药的情况下向有此需要的对象施用所述乳液。
10.根据前述权利要求中任一项所述的乳液，其中所述MCT-油包括椰子油或棕榈油或者它们的组合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的乳液，其中所述MCT-油是椰子油、棕榈油或者它们的组合。
12.一种用于在经历环孢菌素处理的患者中降低过敏反应率的方法，所述方法包括施用权利要求1至11中任一项所限定的环孢菌素乳液。
13.权利要求1至11中任一项所限定的乳液，用于免疫抑制性环孢菌素处理。
14.权利要求1至11中任一项所限定的乳液，用于心脏再灌注损伤(心脏保护)。
15.权利要求1至11中任一项所限定的乳液，用于预防脑损伤(神经保护)。
16.权利要求1至11中任一项所限定的乳液，用于预防再灌注损伤(器官保护)。
17.权利要求1至11中任一项所限定的乳液，用于肾再灌注损伤(肾保护)。
18.权利要求1至11中任一项所限定的乳液，用于肝再灌注损伤(肝保护)。
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