CN105267144A

CN105267144A - 一种环孢素脂肪乳注射液

Info

Publication number: CN105267144A
Application number: CN201410317142.0A
Authority: CN
Inventors: 孔繁贵; 王晶翼; 王利春; 赵栋; 胡思玉; 程志鹏
Original assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-07-04
Filing date: 2014-07-04
Publication date: 2016-01-27
Anticipated expiration: 2034-07-04
Also published as: CN105267144B

Abstract

本发明提供了一种环孢素脂肪乳注射液，该脂肪乳注射液的原辅料中含有环孢素、甘油三酯、卵磷脂、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水，但不含游离脂肪酸的可药用碱盐。本发明还提供了所述环孢素脂肪乳注射液的制备方法。本发明有效改善了环孢素脂肪乳注射液乳粒分布较宽的问题，增加了乳粒的均一性，提高了稳定性，为减少乳剂不良反应、增加用药安全提供了可能。

Description

一种环孢素脂肪乳注射液

技术领域

本发明涉及一种环孢素脂肪乳注射液及其制备方法。

背景技术

环孢素是一种免疫抑制剂。以环孢素制成的注射液和软胶囊已广泛应用于临床。环孢素疏水性强，在水中几乎不溶，现临床使用的注射液Sandimmune是用聚乙氧基化蓖麻油和乙醇为助溶剂制成的注射液，使用时必须用生理盐水和5％葡萄糖液按比例稀释后缓慢输注。静脉内输注聚乙氧基化蓖麻油会导致过敏反应，部分患者轻则皮肤反应可能致命的过敏性休克，需要不含聚乙氧基化蓖麻油和乙醇的环孢素输注型的注射液应用于临床。

中国专利CN103118664公开了环孢菌素乳剂，该专利中包含了环孢菌素、天然油(长链甘油三酯)、磷脂酰胆碱、游离脂肪酸的可药用碱盐、中链甘油三酯、用于调节pH的盐酸或氢氧化钠和水。该组成中游离脂肪酸的可药用碱盐作用是调节pH或者促进乳化和匀化过程，天然油(长链甘油三酯)可使用豆油或红花油或其他组合。以上专利中需要将卵磷脂与助乳化剂(游离脂肪酸的可药用碱盐)联合使用，其中使用的助乳化剂优选使用了油酸钠。油酸钠是阴离子表面活性剂，在乳剂中主要起辅助乳化作用，增加乳剂稳定性(如专利申请CN1965806A、CN101244037A)。

乳剂的稳定性与乳滴的大小有密切关系，乳剂中乳滴大小是不均一的，小乳滴通常填充于大乳滴之间，使乳滴的聚集性增加，容易引起乳滴的合并，最终导致破乳。为了保证乳剂的稳定性，制备乳剂时应尽可能地保持乳滴的均一性。乳剂的乳粒分布过宽，在与其他注射液混合后容易发生乳剂被破坏，乳粒增大，分层等各种问题。

发明人研究发现，现有环孢菌素乳剂中，除卵磷脂外，还含有游离脂肪酸的可药用碱盐(如油酸钠)，制备方法是将游离脂肪酸的可药用碱盐加入水相中再与油相混合后均质，所得乳剂的乳粒分布较宽，小于0.1um的乳粒数量较多(即小乳滴数量较多)，乳剂的稳定性较差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种小于0.1um的乳粒数量较少的环孢素脂肪乳注射液及其制备方法。

本发明提供了一种环孢素脂肪乳注射液，该脂肪乳注射液的原料中含有环孢素、甘油三酯、卵磷脂、甘油、pH调节剂和注射用水，但不含游离脂肪酸的可药用碱盐。

本发明所述游离脂肪酸的可药用碱盐优选为油酸钠。

虽然以油酸钠为例的游离脂肪酸的可药用碱盐，具备良好的辅助乳化作用，能够提高乳剂稳定性，然而，本发明意外地发现，在制备的环孢素脂肪乳注射液过程中，不加入游离脂肪酸的可药用碱盐(如油酸钠)，所得脂肪乳中小于0.1um的乳粒数量明显减少，反而更有助于提高环孢素脂肪乳注射液的稳定性。

进一步地，该脂肪乳注射液的原辅料为环孢素、甘油三酯、卵磷脂、甘油、pH调节剂和注射用水。

其中，所述脂肪乳注射液中，环孢素含量为0.01-1.0％g/ml，甘油三酯含量为10-30％g/ml，卵磷脂含量为0.3-2.0％g/ml，pH调节剂调节pH至6.5～9.5，渗透压调节剂调节渗透压在250～450mOsm/Kg。

进一步地，所述甘油三酯为长链甘油三酯，或长链甘油三酯和中链甘油三酯的组合物；其中，长链甘油三酯选自大豆油、橄榄油、红花油、葵花子油、玉米油、芝麻油、花生油、茶油、菜籽油、鱼油中的一种或两种以上的组合；所述中链甘油三酯选自椰子油、棕榈油或者两者的组合；所述pH调节剂为盐酸或/和氢氧化钠；所述渗透压调节剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、葡萄糖或氯化钠中的一种或任意两种或两种以上任意比例的混合物。

进一步地，所述脂肪乳注射液中，环孢素含量为0.01-1.0％g/ml，甘油三酯含量为10-30％g/ml，卵磷脂含量为0.3-2.0％g/ml，甘油含量为10-30％g/ml，pH调节剂调节pH至6.5～9.5。

其中，所述卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为65～90％、磷脂酰乙醇胺含量为7～20％。

本发明还提供了上述环孢素脂肪乳注射液的制备方法，其具体操作为如下方法之一：

A、油相制备：取甘油三酯，加热至50～90℃，加入环孢素，搅拌溶解后，加入卵磷脂搅拌分散或溶解后即得；水相制备：取渗透压调节剂加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～90℃即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至全量，过两步高压均质机，进行均质操作a，加入pH调节剂，混匀后，再进行均质操作b，即得脂肪乳注射液；

B、油相制备：取甘油三酯，加热至50～90℃，加入环孢素，搅拌溶解后即得；水相制备：取渗透压调节剂加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～90℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至全量，过两步高压均质机，进行均质操作a，加入pH调节剂，混匀后再进行均质操作b，即得脂肪乳注射液；

C、油相制备：取甘油三酯，加热至50～90℃，加入环孢素，搅拌溶解后，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取渗透压调节剂加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～90℃即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至全量，过两步高压均质机，进行均质操作a，再进行均质操作b，加入pH调节剂，混匀后，即得脂肪乳注射液。

进一步地，方法A-C中，均质操作a的具体条件为：均质压力为一级阀400～800bar、二级阀为0～200bar，均质次数在1～6次，均质温度为40～70℃；

均质操作b的具体条件为：均质1次，均质压力为一级阀120～200bar、二级阀为0～200bar。

更进一步地，方法A-C中，均质操作a的具体条件为：均质压力为一级阀500～800bar，二级阀为0～200bar，均质次数在1～4次，均质温度为50～60℃。

本发明研究发现，与中国专利CN103118664相比，本发明在不加助乳化剂的情况下，有效改善了环孢素脂肪乳注射液乳粒分布较宽的问题，增加了乳粒的均一性，提高了稳定性，为减少乳剂不良反应、增加用药安全提供了可能。

具体实施方式

实施例1

油相制备：取100g大豆油、100g中链甘油三酯中，加热至50～90℃，加入5g环孢素，搅拌溶解后，加入12g卵磷脂搅拌分散或溶解后即得；水相制备：取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～90℃即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为70bar，均质次数在1～4次，均质温度为50～60℃，加入适量氢氧化钠溶液，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀120bar、二级阀为70bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于玻璃输液瓶中，充氮后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中灭菌(121℃保温12分钟)，即得。

实施例2

油相制备：取50g大豆油、50g中链甘油三酯中，加热至50～90℃，加入5g环孢素，搅拌溶解后，加入12g卵磷脂搅拌分散或溶解后即得；水相制备：取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～90℃即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，过两步高压均质机，均质压力为一级阀400bar、二级阀为70bar，均质次数在1～4次，均质温度为50～60℃，加入适量氢氧化钠溶液，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀120bar、二级阀为70bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于玻璃输液瓶中，充氮后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中灭菌(121℃保温12分钟)，即得。

实施例3

油相制备：取100g大豆油、100g中链甘油三酯中，加热至50～90℃，加入5g环孢素，搅拌溶解后，加入6g卵磷脂搅拌分散或溶解后即得；水相制备：取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～90℃即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为70bar，均质次数在1～4次，均质温度为50～60℃，加入适量氢氧化钠溶液，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀120bar、二级阀为70bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于玻璃输液瓶中，充氮后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中灭菌(121℃保温12分钟)，即得。

实施例4

油相制备：取50g大豆油、50g中链甘油三酯中，加热至50～90℃，加入5g环孢素，搅拌溶解后，加入6g卵磷脂搅拌分散或溶解后即得；水相制备：取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～90℃即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，过两步高压均质机，均质压力为一级阀400bar、二级阀为70bar，均质次数在1～4次，均质温度为50～60℃，加入适量氢氧化钠溶液，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀120bar、二级阀为70bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于玻璃输液瓶中，充氮后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中灭菌(121℃保温12分钟)，即得。

实施例5

油相制备：取200g橄榄油，加热至50～90℃，加入5g环孢素，搅拌溶解后，加入12g卵磷脂搅拌分散或溶解后即得；水相制备：取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～90℃即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为70bar，均质次数在1～4次，均质温度为50～60℃，加入适量氢氧化钠溶液，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀120bar、二级阀为70bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于玻璃输液瓶中，充氮后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中灭菌(121℃保温12分钟)，即得。

对照例

油相制备：取100g大豆油、100g中链甘油三酯和5g环孢素，加热至55～70℃，搅拌溶解后即得；水相制备：取25g甘油、12g蛋黄卵磷脂和0.3g油酸钠加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～60℃即得；将油相和水相混合。必要时调节pH。匀化：通过若干均化步骤进行，施加400±30巴(阶段1)和100±30巴(阶段2)，乳液温度55～90℃。最终乳：在搅拌下用适量注射用水稀释乳液。将所得乳液冷却至温度15～25℃。取最终浓度的样品用于过程控制，并且可进行pH调节。经过10um孔径过滤器过滤乳液。在氮气下将乳液填充于合适的输注瓶中，上胶塞和扎盖。旋转灭菌。

对照例与实施例中所用原料均源自同一批次产品，其中，卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为65～90％、磷脂酰乙醇胺含量为7～20％。

实施例与对照例质量对比数据：

表1

对比可知，本发明原料中不使用游离脂肪酸的碱盐，与现有环孢素乳剂的杂质无显著差异，但实施例的乳粒分布比对照例好，乳粒分布较窄，均一性更好，且小于100nm的小粒径乳滴数量明显减少，增加了乳剂在长期放置时的稳定性，减少了乳剂的不良反应，提高了用药安全性。

Claims

1.一种环孢素脂肪乳注射液，其特征在于：该脂肪乳注射液的原辅料中含有环孢素、甘油三酯、卵磷脂、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水，但不含游离脂肪酸的可药用碱盐。

2.根据权利要求1所述的环孢素脂肪乳注射液，其特征在于：该脂肪乳注射液的原辅料由环孢素、甘油三酯、卵磷脂、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水组成。

3.根据权利要求1或2所述的环孢素脂肪乳注射液，其特征在于：所述脂肪乳注射液中，环孢素含量为0.01-1.0％g/ml，甘油三酯含量为10-30％g/ml，卵磷脂含量为0.3-2.0％g/ml，pH调节剂调节pH至6.5～9.5，渗透压调节剂调节渗透压在250～450mOsm/Kg。

4.根据权利要求1所述的环孢素脂肪乳注射液，其特征在于：所述甘油三酯为长链甘油三酯中，或长链甘油三酯和中链甘油三酯的混合物；其中，长链甘油三酯选自大豆油、橄榄油、红花油、葵花子油、玉米油、芝麻油、花生油、茶油、菜籽油、鱼油中的一种或两种以上的混合物；所述中链甘油三酯选自椰子油、棕榈油或者两者的组合；所述pH调节剂为盐酸或/和氢氧化钠；所述渗透压调节剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、葡萄糖或氯化钠中的一种或任意两种或两种以上任意比例的混合物。

5.根据权利要求4所述的环孢素脂肪乳注射液，其特征在于：所述甘油三酯为长链甘油三酯和中链甘油三酯的混合物。

6.根据权利要求4或5所述的环孢素脂肪乳注射液，其特征在于：所述脂肪乳注射液中，环孢素含量为0.1-1.0％g/ml，甘油三酯含量为10-20％g/ml，卵磷脂含量为0.6-1.2％g/ml，甘油含量为17-25％g/ml，pH调节剂调节pH至6.5～9.5。

7.权利要求1～6任意一项所述环孢素脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于：其具体操作为如下方法之一：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：方法A-C中，均质操作a的具体条件为：均质压力为一级阀400～800bar、二级阀为0～200bar，均质次数在1～6次，均质温度为40～70℃；

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：方法A-C中，均质操作a的具体条件为：均质压力为一级阀500～800bar，二级阀为0～200bar，均质次数在1～4次，均质温度为50～60℃。