MX2013003578A - Emulsion de ciclosporina. - Google Patents

Emulsion de ciclosporina.

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Abstract

La presente invención se refiere a una emulsión de ciclosporina que contiene: i) una ciclosporina; ii) un aceite natural (triglicérido de cadena larga); iii) una fosfatidilcolina; iv) glicerol; y) una sal alcalina farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre, vi) un aceite de triglicérido de cadena media; vii) opcionalmente, ácido clorhídrico o hidróxido de sodio para ajustar el pH; viii) agua.

Description

EMULSIÓN DE CICLOSPORINA Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición de ciclosporina novedosa en forma de una emulsión con un contenido de triglicéridos de cadena media. La emulsión es una emulsión de aceite-en-agua , es bioequivalente al producto comercializado Sandimmune®, pero tiene un perfil de tolerabilidad mejorado en comparación con Sandimmune®.
Antecedentes de la invención La ciclosporina es un inmunosupresor ampliamente usado en trasplantes de órganos y tejidos. La ciclosporina tiene baja solubilidad en agua, y un producto Sandimmune® comercializado para infusión ha sido formulado como un concentrado que contiene 50 mg/ml de ciclosporina y aceite de ricino polioxilado (Cremophor EL®) en etanol y se debe diluir con una solución isotónica de cloruro de sodio o una solución al 5% de glucosa antes de administrarse. Sin embargo, la administración intravenosa de la composición de ciclosporina que contiene Cremophor EL® se ha asociado con reacciones de hipersensibilidad, con respuestas que van desde reacciones leves de la piel hasta anafilaxis y colapso cardiaco. Por lo tanto, hay una necesidad de composiciones de ciclosporina libres de Cremophor®, asi como composiciones listas para usarse.
Cremophor EL es la marca registrada de BASF Corp. para su versión de aceite de ricino polietoxilado . Se prepara por reacción de 35 moles de óxido de etileno con cada mol de aceite de ricino. El producto resultante es una mezcla (número de CAS 61791-12-6) : el componente ' principal es el material en el cual los grupos hidroxilo del triglicérido de aceite de ricino se han etoxilado con óxido de etileno para formar éteres de polietilenglicol . Componentes menores son los ésteres de polietilenglicol y de ácido ricinoleico, polietilenglicoles y éteres de polietilenglicol de glicerol. Cremophor EL es un agente tensioactivo sintético, no1 iónico. Su utilidad proviene de su capacidad para estabilizar emulsiones de materiales no polares en los sistemas acuosos.
Un número de productos Cremophor están disponibles de BASF (Cremophor RH 40 (Polioxil-40 aceite de ricino hidrogenado) , Cremophor EL (polyocyl-35 aceite de ricino) , Cremophor ELP (grado extra puro de EL) , que son todos los grados de aceite de ricino de polioxilo, y Cremophor A 6 (macrogol-6-éter . cetoestearilico) y Cremophor A 25 (macrogol-25-éter cetoestearilico) , que son los grados de mácrogol-éteres cetoestearilicos . Al mejor de nuestro conocimiénto, en la actualidad sólo Cremophor EL® ha sido asociado 'con las reacciones de hipersensibilidad. Sin embargo, es probable que todos los productos Cremophor® de la serie de aceite de I i ricino de polioxilo tienen el mismo efecto secundario cuando se administran a un sujeto.
Descripción de la invención Las composiciones de ciclosporina listas para usarse para administración parenteral se han descrito, entre otros, en el documento EP-B-0 570 829. Sin embargo, desarrollos adicionales de dichas composiciones han sido necesarios con el . fin de obtener composiciones que sean bioequivalentes al producto Sandimmune® y con el fin de garantizar una vida de anaquel adecuada.
Otros desarrollos están dirigidos a ' garantizar formulaciones que pueden tener suficiente estabilidad y vida de anaquel como para cumplir con los requerimientos de comercialización y distribución en actividades farmacéuticas comerciales, mientras son bioequivalentes y mediante el uso de ingredientes que son benéficos para objetivos terapéuticos tales como el metabolismo mitocondrial y no son tóxicos.
En la práctica clínica, esto también significa que se puede lograr mejor el objetivo de, v.gr., Sandimmune® y por lo tanto garantizar que en la práctica clínica es posible evitar el efecto adverso de Cremophor® y etanol, y evitar tener que premedicar con corticosteroides y/o antihistamínicos en casos en los que está contraindicado el pretratamiento o enfoque de multi-farmacia .
La presente invención provee una composición de ciclosporina sin Cremophor para administración parenteral, especialmente administración intravenosa. ' Una composición de la presente invención contiene: Una ciclosporina Un aceite natural ( triglicérido de cadena larga) (v.gr., aceite de soya) Una fosfatidilcolina (v.gr., lecitina de huevo) Glicerol Una sal alcalina farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre (v.gr., oleato de sodio) Triglicérido de cadena media-aceite (v.gr., aceite de coco y/o aceite de palma) .
Opcionalmente, ácido clorhídrico o hidróxido de sodio para ajustar el pH Agua . 1 Una composición de la presente invención tiene una osmolalidad en el rango isoosmolar, es decir, la osmólaridad está en , el rango de aproximadamente 280 mOsm/1 a aproximadamente 305 mOsm/1, preferiblemente de aproximadamente 295-300 mOsm/1, que se corresponde con el valor del plasma, es decir, el valor isoosmolar. El uso de una composición que contiene ciclosporina con una osmólalidad isoosmolar es importante a fin de asegurar una buena biocompatibilidad. Muchas de las emulsiones conocidas de ciclosporina son hiperosmolares con el fin de lograr una buena penetración a través de la barrera hemato-jcerebral cuando dichas composiciones se usan, v.gr., en el tratamiento de accidente cerebrovascular . Sin embargo, las emulsiones de ciclosporina de la invención también se pueden usar en otras áreas terapéuticas importantes tales como, v.gr., en relación con lesión de reperfusión cardiaca e inmuno-supresión, en donde el uso de una composición hiperosmolar puede conducir a la entrada no deseada en el cerebro de metabolitos específicos, sustancias, componentes de la sangre, etc., que a su vez puede conducir a efectos tóxicos o adversos, todas las cuales son no deseadas.
Los términos osmolaridad, osmolalidad y tonicidad a menudo se usan indistintamente. Para definiciones específicas, véase Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, ack Publishing Company 1990, páginas 1481-1498, que es incorporada aquí por referencia.
Una composición de la presente invención también se puede usar en el tratamiento de la lesión cerebral traumática, en donde la composición cruza la barrera hemato-cerebral debido a rupturas en la misma causadas por .el daño cerebral en sí y en donde, por lo tanto, no hay necesidad de una composición hiperosmolar para romper la barrera 'hemato-cerebral. Una composición isoosmolar es muy preferible a una composición hiperosmolar en dichas indicaciones.
Ciclosporina La ciclosporina puede ser cualquier ciclosporina terapéuticamente activa o análogos y derivados de ciclosporina. La ciclosporina puede tener propiedades inmunosupresoras o propiedades no inmunosupresoras (NICAMs) , o puede tener cualquier otro efecto conocido o desconocido (v.gr. , para la cardioprotección o neuroprotección para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio, reperfusión, , o en enfermedades neurodegenerativas, daño cerebral, isquemia, trauma, etc. Se sabe qué las ciclosporinas tienen efectos protectores en las mitocondrias . Las preferidas son ciclosporinas que son adecuadas para usarse en la inmunosupresión . La ciclosporina puede ser una ciclosporina natural o sintética. Como se desprende de lo siguiente, varios átomos de carbono quirales están presentes. Por lo tanto, cualquiera de estas formas -ya sea solas o en cualquier combinación- que tienen actividad terapéutica son abarcadas por el término "ciclosporina".
En los ejemplos, se ha usado la siguiente ciclosporina: INN: Ciclosporina Nombres químicos: a) , Ciclo [ [ (2S, 3R, 4R, 6E) -3-hldroxi-4 -metil-2- (metilamino) -oct-6-enoil] -L-2-aminobutanoil-N-metilglicil-N-metil-L-leucil-Lvalil-N-metil-L-leucil-L-alanil-D-alariil- - metil-L-leucil-Nmetil-L-leucil-N-metil-L-valilo] ; b) Ciclo [[(E)-(2S,3R,4R) -3-hidroxi-4-metil-2-(metilamino) -6-octenoil] -L-2-aminobutiril-N-metilglicil-N-metil-L-leucil-Lvalil-N-metil-L-leucil-L-alanil-D-alanil-N-metil-L-leucil-Nmetil-L-leucil-N-metil-L-valilo] ; c) . [R- [R*, R*- (E) ] ] - (L-alanil-D-alanil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-valil-3-hidroxi-N, 4-dimetil-L-2-amino-6-octenoil-L-a-aminobutiril-N-metilglicil-N-metil-Lleucil-L-valil-N-metil-L-leucilo) cíclico .
Otros nombres: Ciclosporina (DCI) Ciclosporina (DCI - E) Nombres de compendio: Ciclosporina (Ciclosporinum) (Ph. Eur.) Ciclosporina USP) Número de CAS: 59865-13-3 Fórmula estructural (véase la figura 1) Fórmula molecular: C62H1:L1 110i2 Masa molecular relativa (Mr): 1202.61 Quiralidad: La ciclosporina es una molécula de origen natural que posee varios átomos de carbono quirales.
Propiedades generales Forma física: Polvo blanco o casi blanco.
Solubilidad: soluble en acetona, .etanol, metanol, éter, cloroformo y cloruro de metileno, ligeramente soluble en hidrocarburos saturados; prácticamente insoluble en agua.
Rotación óptica especifica: -185° a -193° (metanol) Fosfatidilcolina 1 Lecitina de huevo y/o lecitina de soya, lecdtina de huevo en particular, se prefieren como proveedores de fosfatidilcolina, en particular, ' 3-sn-fosfatidilcolina o 3-sn-fosfatidilcolina hidrogenada. Lecitinas con un contenido de más del 60% de 3-sn-fosfatidilcolina y/o. 3-sn- I fosfatidilcolina parcialmente . hidrogenada y/o 3-sn-fosfatidilcolina hidrogenada son sobre todo adecuadas.
Sales farmacéuticamente tolerables de ácidos grasos Una sal alcalina de un ácido graso libre con 6 a 26 átomos de carbono se puede añadir para ajustar el valor de pH o para facilitar el emulsionamiento y el proceso de homogeneización . Las sales de sodio y potasio de ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico son especialmente preferidas. En una modalidad preferida se utiliza ol'eato de sodio.
Sustancia isotónicamente ajustable/de ajuste isoosmolar.
Como se ve a partir de los ejemplos en la presente, el glicerol se ha utilizado para ajustar la osmolaridad de la composición a isoosmolar. Sin embargo, también pueden i resultar adecuadas otras sustancias como el sorbitol, xilitol, cloruro de sodio, glucosa.
Aceites naturales ( triglicérido de cadena larga) Aceite de soya o aceite de cártamo o combinaciones I de los mismos se pueden utilizar como aceites naturales. En I una modalidad preferida, se utiliza aceite de soya.
Aceites TCM ( triglicéridos de cadena media) Como se deduce de lo siguiente, parece . que la presencia de un aceite TCM es importante para lograr la estabilidad deseada de la emulsión, en particular con respecto a la estabilidad física de la emulsión. La ciclosporina tiene una muy buena solubilidad en aceite TCM y el aceite TCM, por tanto, contribuye a evitar la precipitación no deseada de la ciclosporina duránte el almacenamiento .
Además, los aceites de TCM parecen tener un efecto benéfico en el cerebro, v.gr., hay indicios de que puede ser i benéfico en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras condiciones en donde la protección de estabilización y soporte de la función mitocondrial es importante/necesaria. Las mitocondrias están presentes y producen energía , en casi todas las células del cuerpo. El colapso mitocondrial puede estar asociado con una variedad de lesiones agudas, tales como infartos de miocardio y lesión cerebral traumática y enfermedades crónicas como la esclerosis lateral amiotrófica , esclerosis múltiple y otros trastornos neurológicos .' En los infartos de miocardio, la reperfusión de la arteria bloqueada puede causar lesión de reperfusión y daños adicionales y discapacidad para el músculo cardíaco, así como aumento de la mortalidad. La protección mitocondrial en el tejido del músculo cardíaco puede moderar el impacto a largo plazo de los ataques al corazón. · Un aceite TCM adecuado es aceite de coco, aceite de palma o una combinación de los mismos. ; Agua : El agua utilizada debe tener una calidad apropiada para los productos parenterales, tales como agua para inyección (farmacopea estándar). , i Método de fabricación Un método adecuado para la fabricación de una composición de la invención aparece en la figura 2 y en los ejemplos de la presente.
Ejemplos de composiciones de conformidad.; con la invención En todas las composiciones mencionadas ' en la presente memoria, lá osmolaridad se ajusta al valor isoosmolar de aproximadamente 285 a aproximadamente 305 mOsm/1, preferiblemente ajustada a aproximadamente 295 a aproximadamente 300 mOsm/1.
De manera más especifica, una composición de conformidad con la invención contiene: una ciclosporina en un rango de concentración de 1 a 15 g/1, una fosfatidilcolina (v.gr., lecitina de huevo) en un rango de concentración de 5 a 25 g/1, una sal alcalina farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre : (v. gr. , oleato de sodio) en un rango de concentración de 0.1 á 1 g/1, opcionalmente, el ajuste del pH, v.gr., de hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.8, glicerol en un rango de concentración de 10 a 50 g/i, un aceite natural ( triglicérido de cadena larga) (v.gr., aceite de soya) en un rango de concentración de 50 a 150 g/1, aceite de triglicérido de cadena media en un rango de concentración de 50 a 150 g/1, y agua hasta 1 litro.
En modalidades particulares, una composición de conformidad con la invención contiene: una ciclosporina en un rango de concentración de 1 a 15 g/1, lecitina de huevo en un rango de concentración de 5 a 25 g/1, una sal alcalina farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre (v.gr., oleato de sodio) en un rango de concentración de 0.1 a 1 g/1, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en un rango de concentración de 10 a 50 g/i, un aceite natural (triglicérido de cadena larga) (v.gr., aceite de soya) en un rango de concentración de 50 a 150 g/1, aceite de triglicérido de cadena media en un rango de concentración de 50 a 150 g/1, y agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en un . rango de concentración de 1 a 15 g/1, una fosfatidilcolina (v.gr.,- lecitina de huevo) en un rango de concentración de 5 a 25 oleato de sodio g/1, en un rango de concentración de 0.1 a 1 g/1, opcionalmente, ajuste del pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en un rango de concentración de 10 a 50 g/i, un aceite natural ( triglicérido de cadena larga) (v.gr., aceite de soya) en un rango de concentración de 50 a 150 g/1, aceite de triglicérido de cadena media en un rango de concentración de 50 a 150 g/1, y agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en un rango de concentración de 1 a 15 g/1, lecitina de huevo en un rango de concentración de 5 a 25 g/1, oleato de sodio en un rango de concentración de 0.1 a l g/1, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en un rango de concentración de 10 a 50 g/l, un aceite natural (triglicérido de cadena larga) (v.gr., aceite de soya) en un rango de concentración de 50 a 150 g/l, aceite de triglicérido de cadena media en un rango de concentración de 50 a 150 g/l, y agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en un rango de concentración de 1 a 15 g/l, una fosfatidilcolina (v.gr., lecitina de huevo) en un rango de concentración de 5 a 25 g/l, una sal alcalina farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre, (v.gr., oleato de sodio) en un rango de concentración de 0.1 a 1 g/l, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidrpxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar ún valor de pH final de la composición .de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en un rango de concentración de 10 a 50 g/l, : aceite de soya en un rango de concentración ;de 50 a 150 g/l, aceite de triglicérido de cadena media en un rango de concentración de 50 a 150 g/l, y agua hasta 1 litro'.
Una ciclosporina en un rango de concentración de 1 a 15 g/l, ! lecitina de huevo en un rango de concentración de 5 a 25 g/1, una sal alcalina farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre (v.gr., oleato de sodio) en un rango de concentración de 0.1 a 1 g/1, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8 . 8 , glicerol en un rango de concentración de 10 a 50 g/i, aceite de soya en un ^rango de concentración de 50 a 150 g/1, aceite de triglicérido de cadena media en un rango de concentración de 50 a 150 g/1, y agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en un rango de concentración de 1 a 15 g/1, una fosfatidilcolina (v.gr., lecitina de hüevo) en un rango de concentración de 5 a 25 oleato de sodio g/1, en un rango de concentración de 0.1 a 1 g/1, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8 . 8 , glicerol en un rango de concentración de 10 a 50 g/i, aceite de soya en un rango de concentración de 50 a 150 g/1, aceite de triglicérido de cadena inedia en un rango de concentración de 50 a 150 g/1, y agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en un rango de concentración de 1 a 15 g/1, lecitina de huevo en un rango de concentración de 5 a 25 g/1, oleato de sodio en un rango de concentración de 0.1 a 1 g/1, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en un rango .de concentración de 10 a 50 g/i, aceite de soya en un rango de concentración !de 50 a 150 g/1, aceite de triglicérido de cadena media en uh rango de concentración de 50 a 150 g/1, y agua hasta 1 litro1.
Además, la invención se refiere a composicio'nes que tienen las siguientes composiciones: . ¡ una ciclosporina en una concentración de 5 g/1, una fosfatidilcolina (v.gr., lecitina de huevo) en una concentración de 12 g/1, una sal alcalina farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre (v.gr., oleato de sodio) en una concentración de 0.3 g/1, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en una concentración de 25 g/1, un aceite natural ( triglicérido de cadena larga) (v.gr., aceite de soya), en una concentración de 100 g/1, triglicéridos de cadena media de aceite en un rango de concentración de 100 g/1, agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en una concentración de 5 g/1, lecitina de huevo en una concentración de 12 g/1, una sal alcalina farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre (v.gr., oleato de sodio) en una concentración de 0.3 g/1, opcionalmente,' ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de . la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en una concentración de 25 g/1, un aceite natural (triglicérido de cadena larga) (v.gr., aceite de soya) en una concentración de 100 g/1, triglicéridos de cadena media de aceite en un rango de concentración de 100 g/1, agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en una concentración de 5 g/1, una fosfatidilcolina (v.gr., lecitina de huevo) en una concentración de 12 g'/l, oleato de sodio en una concentración de 0.3 g/1, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en una concentración de 25 g/1, un aceite natural (triglicérido de cadena larga) (v.gr., aceite de soya) en una concentración de 100 g/1, triglicéridos de cadena media de aceite en un rango de concentración de 100 g/1, agya hasta 1 litro.
Una ciclosporina en una concentración de 5 g/1, lecitina de huevo en una concentración de 12 g/1, oleato de sodio en una concentración de 0.3 g/1, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar n valor de pH final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en una concentración de 25 g/1, un aceite natural ( triglicérido de cadena larga) (v.gr., aceite de soya) en una concentración de 100 g/1, triglicéridos de cadena media de aceite en un rango de concentración de 100 g/1, agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en una concentración de 5 g/1, una fosfatidilcolina (v.gr., lecitina de huevo) en una concentración de 12 g/1, una sal alcalina farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre (v.gr., oleato de sodio) en una concentración de 0.3 g/1, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1' M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en una concentración de 25 g/1, aceite de soya en una concentración de 100 g/1, Aceite de triglicérido de cadena media en un rango de concentración de 100 g/1, agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en una concentración de 5 g/1, lecitina de huevo en una concentración de 12' g/1, una sal alcalina farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre (v.gr., oleato de sodio) en una concentración de 0.3 g/1, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH' final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en una concentración de 25 g/1, aceite de soya en una concentración de 100 g/1, aceite de triglicérido de cadena media en un rango de concentración de 100 g/1, agua hasta 1 litro. i Una ciclosporina en una concentración de 5 g/1, una fosfatidilcolina (v.gr., lecitina de huevo) en una concentración de 12 g/1, oleato de sodio en una concentración de 0.3 g/1, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en una concentración de 25 g/1, aceite de soya en una concentración de 100 g/1, aceite de triglicérido de cadena media en un rango de concentración de 100 g/1, agua hasta 1 litro.
Una ciclosporina en una concentración de 5 g/1, lecitina de huevo en una concentración de 12 g/1, oleato de sodio en una concentración de 0.3, g/1, opcionalmente, ajuste de pH, v.gr., hidróxido de sodio 1 M en una cantidad suficiente para alcanzar un valor de pH final de la composición de aproximadamente 8 a aproximadamente 8.8, glicerol en una concentración de 25 g/1, aceite de soya en una concentración de 100 g/1, aceite de triglicérido de cadena media en ün rango de concentración de 100 g/1, agua hasta 1 litro.
En todas las composiciones mencionadas anteriormente, los triglicéridos de cadena media puéden ser aceite de coco, aceite de palma, o combinaciones , de los mismos .
La composición de la emulsión que ha sido probada en un estudio clínico fue. producida de conformidad' con la siguiente fórmula (tamaño de lote, de 300 L) : Por lo tanto, una composición preferida de la invención es la siguiente: El aceite TCM es aceite de coco, aceite de j palma o una combinación de los mismos.
Como se desprende" de la sección experimental de una composición de conformidad con la invención, en particular, la composición anteriormente mencionada es bioequivalente al producto Sandimmune®, ' es decir, el concentrado se diluye a i una composición lista para usarse. El estudio de bioequivalencia se ha llevado a cabo de acuerdo con 1 lineamientos bien establecidos (EMEA - Agencia Europea de Medicamentos, Londres, enero de 2010 Lineamientos sobre la Investigación de Bioequivalencia, o Departamento de Salud y Servicios Humanos de E.U.A., Administración de · Alimentos y Fármacos, de marzo de 2003, de Guia para la Industria, Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para Productos Farmacéuticos Administrados Oralmente Consideraciones Generales). : El estudio también revela que una composición de conformidad con la invención tiene un perfil de seguridad mucho mejor que el producto Sandimmune®. Asi, sin premedicación con corticosteroides, en 19 sujetos dos reacciones anafilácticas severas fueron observadas de¡spués de la administración con Sandimmune®, mientras que( no se observaron reacciones después administración en 33 sujetos I con una composición de conformidad con la invención. Para resumir el estudio clínico, la siguiente tabla muestra los efectos adversos observados. Dos acontecimientos adversos i graves (AAG) fueron reportados. Estos fueron reacciones anafilácticas y anafilactoides que ocurrieron después de la administración de Sandimmune® Injection (inyectable). La proporción de efectos adversos generales1 fue significativamente mayor en la Sandimmune® Injection en comparación con ¦ la composición de conformidad ¡con la invención.
Otra ventaja de una composición de la invención (además de bioequivalencia con Sandimmune® Injection y mejor perfil de seguridad de la Sandimmune® Injection) es la excelente estabilidad de la composición. Actualmente se cree que la presencia de triglicéridos de cadena media juega un papel importante a este respecto. Por lo tanto, con base en los estudios de estabilidad llevados a cabo de acuerdo con los lineamientos de ICH y reportado en los ejemplos, la conclusión general es que una vida de anaquel de 30-36 meses cuando se almacena por debajo de 25°C y protegido de la luz es razonable.
Otras ventajas son: 1. Solución lista para usarse. Sandimmune® Injection se comercializa como un concentrado de infusión de 50 mg/ml que tiene que ser extraído con una jeringa e inyectado después en un volumen mayor de solución salina- o glucosa al 5%. La solución de concentrado es altamente viscosa, especialmente a temperatura ambiente o por debajo de ésta, lo que 'hace que sea más difícil de extraer y vaciar a la- cantidad correcta que con una composición lista para usar. Además, - después de la inyección del concentrado de infusión en solución salina, se requiere el mezclado cuidadoso para evitar la inyección de grandes grumos de Cremophor ® que contienen ciclosporina en la circulación, lo que también afecta la concentración de ciclosporina que se administra temprano y tarde en un tratamiento. 2. No hay emulsionante no-fisiológico. El contenido de una composición de la invención son las grasas fisiológicas y los fosfolípidos que pueden ser metabolizados por el cuerpo humano. 3. No hay riesgo de reacciones graves de hipersensibilidad relacionadas con solvente, incluyendo reacciones anafilácticas y la muerte. 4. No hay riesgo de disolvente relacionadas con citotoxicidad, nefrotoxicidad o cardiotoxicidad. 5. Elimina la necesidad de tubos intravenosos especializados requeridos para productos que Contienen Cremophor® (para evitar lixiviación de plastificantes ) . 6. La premedicación con corticosteroides o antihistaminicos no es necesaria. ¡ 7. No hay riesgo de penetración de sustancia no deseada sobre la barrera hemato-cerebral .
Las emulsiones de la invención son adecuadas para utilizarse en el tratamiento de enfermedad en la que se indica la ciclosporina. ¦ Ejemplos son los trastornos inmunosupresores , lesión de reperfusión (daño del órgano), lesión de reperfusión cardiaca (cardioprotección) , lesión de reperfusión renal (nefroprotección) , lesión de reperfusión del hígado (hepatoprotección) , prevención de daño cerebral (neuroprotección) . ' Breve descripción de las figuras ¡ La figura 1 muestra la estructura ; de la ciclosporina ¡ La figura 2 muestra un método para la fabricación de una emulsión de conformidad con la invención La figura 3 muestra la media aritmética con una i desviación estándar de la concentración de ciclosporina en la sangre en los participantes a los que se administra i CicloMulsion o Sandimmune. n = 52 i La figura 4 muestra la concentración média de ciclosporina en la sangre con desviación estándar en los participantes "a los que se administra CicloMulsion (A) o Sandim une (B) , ya sea con. o sin premedicación que consiste de 50 mg de difenhidramina por vía oral, 10 mg de dexametasona por vía intravenosa y 50 mg de ranitidina por vía intravenosa.
La invención se ilustra además en los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos Ejemplo 1 Fabricación de una composición de conformidad con la invención Preparación de la emulsión Preparación de la suspensión acuosa: Un tanque de mezclado se provee de la cantidad apropiada de agua caliente para inyección. Todas las materias primas, excepto los componentes del aceite se muelen y se dispersan en agua para inyección a 55 - 70°C. La suspensión se dispersa por medio de mezclado intensa.
Preparación de pre-emulsión: Se añade una solución de componentes de aceite precalentados (50 - 60°C), que contiene ciclosporina disuelta. Suspensión acuosa y la fase oleosa se mezclan a 55 - 70°C. Si es necesario, se ajusta del pH.
Homogeneización: La preparación de la emulsión final se lleva 'a cabo por varios pasos de homogeneización. Se aplican presiones de 400 ± 30 bar (etapa 1) y 100 ± 30 bar (etapa ! 2) . La temperatura de la emulsión es entre 55°C y 90°C. Entre los pasos de homogeneización, la emulsión se almacena en ¡ tanques de almacenamiento intermedios. ¡ ¡ Emulsión final: Dependiendo de la capacidad del equipo usado (homogeneizadores y recipientes) la. emulsión se tiene que diluir bajo agitación con la cantidad apropiada de agua para i inyección. La emulsión resultante se enfria a una temperatura de 15 - 25°C. Una muestra de la concentración final se toma para el control en proceso y puede llevarse a cabo un ajuste del pH.
Filtración de la emulsión: La emulsión se filtra a través de un filtro de tamaño de poro absoluto de 10 i .
Llenado y cierre: La emulsión se llena bajo una atmósféra de i ! I nitrógeno en botellas de infusión adecuadas. Las botellas llenas se cierran con tapones de goma y tapones de aluminio con tapas transparentes de bisagra.
Esterilización: Los contenedores llenos se esterilizan autoclave giratoria.
Ejemplo 2 Composición de conformidad con la invención ; La composición de la emulsión que ha sido probada en un estudio clínico fue producida de conformidad con la siguiente fórmula (tamaño de lote de 300 L) : Ejemplo 3 ¦ Estabilidad de una composición de conformidad con la invención ; La composición del Ejemplo 2 se sometió a estudios de estabilidad de conformidad con los lineamientos de ¡ICH.
La emulsión de ciclosporina de 5 mg/ml para lote de inyección PP0915013 se pone en a estabilidad a 25°C/60% de RH y 40°C/75% de HR de acuerdo con requerimientos de ICH. En la actualidad, están disponibles datos de 12 meses.
Todos los resultados, a ambas temperaturas, están dentro de las especificaciones. La ciclosporina parece muy estable sin tendencia alguna a disminuir. Solamente se encuentran pequeñas cantidades de productos de degradación. Las siguientes tablas resumen los resultados. 25°C/60%RH 40°C/75%RH Ejemplo 4 Un estudio clínico para comparar biodisponibilidad y farmacocinética de la ciclosporina Sumario Antecedentes La ciclosporina es un inmunosupresor ampliamente usado en trasplantes de órganos y tejidos. La ciclosporina tiene poca solubilidad en agua, y el concentrado para solución para infusión, por lo tanto, se ha formulado en aceite de ricino polioxietilado (Cremophor EL®) . Sin émbargo, la administración intravenosa de preparaciones de ciclosporina que contienen cremophor se ha asociado con reacciones de hipersensibilidad, con respuestas que van desde condiciones leves de la piel hasta anafilaxia y ' colapso cardiaco. Una emulsión lipidica de ciclosporina sin cremophor, lista para usarse (CicloMulsion, ciclosporina 5 mg/ml) para uso intravenoso ha sido desarrollada. Los objetivos del presente estudio. fueron comparar la farmacociñética y el perfil de tolerabilidad de CicloMulsion con el producto de referencia Sandimmune Injection.
; Método Hombres- y mujeres voluntarios, sanos caucásicos y no caucásicos (n = 52) , fueron investigados de acuerdo1 con un estudio de etiqueta abierta, ciego para el laboratorio, ciego para el sujeto, aleatorizado, de una sola dosis, diseño cruzado de dos periodos. Cinco kg mg de ' cada una de las dos formulaciones se infundió por vía intravenosa durante · horas. Las concentraciones de ciclosporina en la sangre se determinaron por análisis de LC-MS/MS validado. Comparaciones farmacocinéticas estándares de acuerdo con FDA y : EMA se realizaron mediante análisis de varianza. Los estimados puntuales y los intervalos de confianza del 90% para las medias de las relaciones de mínimos cuadrados geométricos de las variables relevantes de prueba/referencia se calcularon. La tolerabilidad y seguridad se evaluaron mediante seguimiento de efectos adversos, recuento sanguíneo completo, mediciones de los signos vitales, electrocardiograma y examen físico post-estudio.
Farmacocinética ' Concentraciones de ciclosporina en sangre entera Figura i. Gráficas individuales combinadas de concentraciones en sangre entera después de la infusión de 5 mg/kg de ciclosporina muestreada durante 48 horas en 52 individuos sanos. Izquierda - Sandimmune Injection, derecha - CicloMulsion .
Intervalos de confianza de variables farmacocinéticas de ciclosporina en sangre entera Tabla - 1 y Figura 2. Intervalo de confianza (90%) para las medias de las relaciones (% de CicloMulsion/Sandimmune) y coeficiente de variación (CV) intra-individuo de las variables farmacocinéticas de ciclosporina en sangre entera.
Análisis proporcional de eventos adversos Tabla 2. Dos eventos adversos graves (SAE) fueron reportados. Estas fueron la reacción anafiláctica y la reacción anafilactoide que ocurrieron después de la administración de Sandimmune Injection. La proporción de eventos adversos globales fue significativamente mayor en Sandimmune Injection en comparación con CicloMulsion.
CicloMulsion tiene las siguientes ventajas sobre Sandimmune Injection i.v.: 1. Solución lista para usarse 2. Emulsionante fisiológico. El contenido de CicloMulsion son las grasas y fosfolipidos que pueden ser metabolizados por el cuerpo humano. 3. No hay riesgo de reacciones · graves de hipersensibilidad relacionadas con cremophor, incluyendo reacciones anafilácticas y la muerte. 4. No hay riesgo de citotoxicidad, nefrotoxicidad o cardiotoxicidad relacionada con cremophor. 5. Elimina la necesidad de tubos i.v. especializados requeridos para productos que contienen cremophor (para evitar la lixiviación de plastificantes ) .
Conclusiones Ciclo ulsion, una formulación intravenosa de ciclosporina sin cremophor lista para usarse, es bioequivalente al Sandimmune Injection.
CicloMulsion muestra una mejora de la seguridad y perfil de tolerabilidad. ' Reacciones de hipersensibilidad graves relacionadas con Cremophor, incluyendo reacciones anafilácticas y la muerte, por lo tanto pueden evitarse en pacientes que requieren tratamiento con ciclosporina intravenosa.
Detalles con respecto al estudio clínico Introducción La ciclosporina se usa ampliamente para prevenir el rechazo de injertos después del trasplante. La formulación intravenosa actualmente en el mercado, Sandiminune® Injection (Sandimmune) , usa Cremophor® EL (CrEL) como excipiente emulsionante. Se sabe que CrEL provoca reacciones de hipersensibilidad en algunos pacientes, que van desde reacciones de la piel hasta choque anafiláctico y la muerte. Los inventores de la presente han evaluado la farmacocinética y la tolerabilidad de una nueva emulsión de ciclosporina sin lípidos CREL, CicloMulsion®, en comparación con Sandimmune. Cincuenta y dos sujetos sanos fueron tratados con 5 mg/kg de cada una de las dos formulaciones de ciclosporina como infusión intravenosa de 4 hr. Se realizaron evaluaciones de bioequivalencia de conformidad con los lineamientos actuales. Las relaciones de · las medias geométricas para CicloMulsion/Sandimmune (intervalo de confianza del 90%) fueron 0.90 (0.88-0.92) para el Área Bajo la Curva (0 hr a la última concentración cuantificable) y 0.95 (0.92 a 0.97) para la concentración máxima de ciclosporina en la sangre. Para todas las otras variables analizadas, los intervalos de confianza del 90%, también estuvieron dentro del rango aceptado de bioequivalencia de 0.80-1.25. Una reacción anafilactoide y una reacción anafiláctica, ambas clasificadas como reacciones adversas graves, se reportaron déspués del tratamiento con Sandimmun. No se registraron eventos adversos graves después del tratamiento con CicloMulsion . La proporción del total de eventos adversos fue significativamente mayor para Sandimmune. Los inventores de la presente llegaron a la conclusión de que CicloMulsion es bioequivalente a Sandimmune y presenta menos reacciones adversas.
Lista de abreviaturas AE Eventos Adversos ANOVA Análisis de varianza AUC Área Bajo la Curva AUCo-4 Área Bajo la Curva para un tiempo de 0 a 4 horas AUCo-t Área Bajo la Curva para un tiempo 0 a la última concentración cuantificable AUCo-oo Área Bajo la Curva para un tiempo 0 horas extrapolada al infinito , AUC4-t Área Bajo la Curva para un tiempo de <3 hora a la última concentración cuantificable AUCj-oo Área Bajo la Curva para un tiempo de ; 4 horas extrapolada al infinito ¡ CI Intervalo de confianza ; CL Aclaramiento ¡ Cmax Concentración máxima en la sangre CicloMulsion Emulsión lipidica de ciclosporiria sin Cremophor EL i CrEL Cremophor EL CsA Ciclosporina, Ciclosporin, Ciclosporinal A CV Coeficiente de variación ECG Electrocardiograma EDTA Ácido etilendiaminotetraacético ' EMA Agencia Europea de Medicamentos FDA Administración de Alimentos y Fármacos ( IV intravenoso LC-MS/MS Cromatografía de liquidos-espectrometria de masas/espectrometría de masas I LLOQ Bajo nivel de cuantificación MedDRA Diccionario Médico para Actividades Regulatorias MRT Tiempo, medio de residencia Ph Eur Farmacopea Europea PVC Cloruro de polivinilo SAE Evento Adverso Grave Sandimmune Sandimmune ® Injection SpC>2 Saturación de oxigeno en Sangre Periférica tij.z Vida media terminal aparente USP . Farmacopea de los Estados Unidos La ciclosporina (CsA) es un potente inmunosupresor registrado por primera vez en 1983 que actúa mediante la reducción de la función de los linfocitos T a través de la inhibición de la calcineurina . CsA es ampliamente usada para prevenir el rechazo de órganos y la enfermedad de injerto contra hospedero después de trasplante de órganos sólidos o médula ósea, y para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, dermatitis atópica, pioderma gangrenoso, colitis ulcerativa, síndrome néfrótico idiopático y uveítis inflamatoria (1-7) . La molécula es altamente hidrofóbica y requiere un solvente lipófilo para su administración. La forma intravenosa (IV) de CsA actualmente en el mercado, Sandimmune® Injection (Novartis Pharma Stein AG, Suiza) (Sandimmune), es una preparación con etanol y aceite de ricino polioxietilado, Cremophor® EL (CREL) .
CrEL ' no es inerte (8), y ha habido una serie de reportes de efectos adversos graves después de la administración de CsA IV debido a las reacciones a este medio de vehículo (9-16) . Las reacciones de hipersensibilidad a CrEL también se han reportado cuando se usa para otras preparaciones intravenosas de fármacos tales como diazepam y Althesin® (17-21). En roedores, la neuroto'xicidad, cardiotoxicidad y nefrotoxicidad debidas a CsA IV disuelta en CrEL se ha demostrado (22-25) y, en un modelo canino, se ha demostrado que CrEL reduce el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo hepático en una forma no dependiente de la dosis (26) . Los efectos de CrEL incluyen la · activación del complemento, la liberación de histamina y reacciones de hipersensibilidad severas (8, 17, 19, 21) .
CsA en CrEL requiere un paso de dilución antes de la administración. La preparación incorrecta de formulaciones que contienen CrEL se ha informado que causa reacciones anafilactoides (27, 28) . Una preocupación adicional' con el uso de etanol y CrEL es la lixiviación de plastificántes de bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) y equipos de infusión usados en la práctica clínica de rutina. En consecuencia, la preparación y la administración se deben hacer mediante el uso de vidrio u otros equipos de infusión que no sean de PVC (29, 30) . ;· La preocupación por la seguridad de CrEL como un medio de vehículo para fármacos intravenosos se ha producido en numerosas ocasiones y diversos fármacos que previamente se habían producido en las preparaciones con CrEL ahora están disponibles sólo con otros medios de vehículo tales como emulsiones lipídicas. Ejemplos conocidos son propofol (17, 31) y diazepam (32) . Otros, tales como el agente quimioterapéutico paclitaxel, están disponibles con y sin CrEL como solvente (33), y el fármaco anestésico Althesin® que contenía CrEL ya no se comercializa para usar en seres humanos (17, 21, 34).
En este estudio, el objetivo fue evaluar la farmacocinética de una preparación de CsA lista para usarse sin CrEL-etanol para administración IV, CicloMulsion® (NeuroVive Pharmaceutical AB, Lund, Suecia) , en relación con el producto que contiene CrEL actualmente en el mercado (Sandimmune® Injection) y evaluar si las dos formulaciones son bioequivalentes . Una preparación lista para usarse sin CrEL potencialmente ofrece una mayor seguridad del paciente con menos eventos adversos debido a una manipulación incorrecta o reacciones inmunológicas a CrEL.
Diseño del estudio Este fue un estudio cruzado de un solo centro, de etiqueta abierta, ciego para el sujeto, ciego para el laboratorio, dé dosis única, aleatorizado, de dos tratamientos, de dos períodos, de dos secuencias, de la farmacocinética de dos formulaciones de CsA IV. El objetivo primario fue evaluar la farmacocinética, y el objetivo secundario fue comparar los perfiles de tolerabilidad de las dos preparaciones.
El protocolo de estudio, incluyendo las enmiendas, hojas de información del sujeto y documentos de consentimiento informado, fueron examinados por el Comité de Ética de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad del Estado Libre (número de referencia ETOVS ' 65/09) , y por el Consejo Sudafricano de Control de Medicamentos (N° de referencia BE 2009009), y la aprobación por escrito fue adquirida. El estudio se realizó de conformidad con la declaración de Helsinki y en los Lineamientos para la Buena Práctica Clínica expedida por la Conferencia Internacional sobre Armonización. Fue diseñado para cumplir con la Guía para la industria -Enfoques Estadísticos, para Establecer la Bioequivalencia emitida por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) (35), y la Nota de Guía sobre la Investigación de Biodisponibilidad y Bioequivalencia por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (36) .
Formulaciones de ciclosporina La formulación de referencia de CsA utilizada fue Sandimmune ® Injection (Novartis Pharma Stein AG, Suiza, 50 mg/ml de CsA, Farmacopea de los Estados Unidos, USP) , que contiene Cremophor® EL (cada concentrado de infusión de 1 mi se diluyó en 20 .mi de solución salina al 0.9% antes de su uso) . El producto de prueba usado fue CicloMulsion® (NeuroVive Pharmaceutical AB, Lund, Suecia) , 5 mg/ml de ciclosporina sin Cremophor y etanol lista para usarse, Ph Eur/USP emulsión de lípidos. Cada mi de la emulsión de lípidos contiene 100 mg de aceite de soya refinado, 100 mg de triglicéridos de cadena media, 12 mg de lecitina de huevo, 25 mg de glicerol, agua, y oleato de sodio e hidróxido de sodio para ajusfar el pH.
Participantes Hombres voluntarios y mujeres voluntarias sanas y saludables, no embarazadas y no lactantes entre 18 y 55 años de edad con un índice de masa corporal dentro del rango de 19-33 kg/m2 fueron elegibles. Otros criterios de inclusión fueron: 60-100 kg ' de masa corporal, electrocardiograma de 12 derivaciones . (ECG) normal y signos vitales, los resultados clínicamente aceptables en la historia clínica y examen físico, resultados de laboratorio dentro de los rangos de referencia (a menos que la desviación fuera considerada irrelevante para el propósito del estudio) , la disposición a someterse a exámenes físicos e investigaciones de laboratorio previos, intermedios y posteriores al estudio, capacidad de comprensión y voluntad de firmar la declaración de consentimiento informado, y la abstinencia de tabaco1 durante tres meses antes del estudio. Las mujeres participantes en edad de procrear se sometieron a una prueba de embarazo antes de cada dosis de CsA y, si eran positivas, fueron excluidas del estudio. Durante el periodo de estudio, se tuvieron que usar métodos' no hormonales de anticoncepción confiables.
Los criterios de exclusión incluyeron pruebas de trastorno psiquiátrico, historia de o abuso actual de fármacos (incluyendo alcohol) , uso de cualquier medicación dentro de dos semanas antes de la primera administración de la medicación del estudio, la participación en otro 1 estudio con un fármaco experimental con la administración dentro de los doce semanas antes el estudio actual, una enfermedad grave durante los últimos tres meses, la donación de sangre o la pérdida de sangre superior a 500 mL durante las ocho semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio, la prueba positiva para hepatitis B o C , o VIH, prueba positiva de drogas en la orina, vacunación de cualquier tipo dentro de las cuatro semanas de la 'primera dosis o la planificación de la vacunación dentro de un plazo de tres meses a partir de la última dosis, miembro cercano de la familia que recibe la vacuna viva durante el estudio o dentro de los tres meses posteriores al estudio, y la hipotensión o hipertensión durante el periodo de selección.
La historia de cualquiera de las siguientes enfermedades también fue el criterio para la exclusión del estudio: cualquier tipo de neoplasia, inmunodeficiencia, la tendencia a infecciones recurrentes, infección parasitaria sin tratar conocida, alergia a cualquier compuesto en el producto de referencia y de prueba, o al huevo o la soya, cualquier enfermedad bronquioespástica, epilepsia, porfiria, psoriasis, dermatitis atópica, hipercolesterolemia, gota, artritis reumatoide o enfermedad. renal .
Se tuvo cuidado de incluir tanto a las mujeres como a los hombres participantes, tanto de raza caucásica t como no caucásica. Se obtuvo el consentimiento informado por, escrito de todos los participantes antes de inscribirse- en el estudio.
Periodo de muestreo Los sujetos fueron distribuidos aleatoriamente en dos secuencias de- tratamiento: el producto de prueba seguido por el producto de referencia o viceversa. Hubo un periodo de lavado ajustado a 14-21 días entre el primer y el segundo periodos de tratamiento. Los participantes acudieron a la clínica la noche anterior al tratamiento para pruebas de laboratorio, incluyendo muestras de sangré, prueba de embarazo y la prueba de fármacos en la orina. Los sujetos recibieron instrucciones de no ingerir ninguna fruta cítrica y/o manzana o piña 72 hr antes del inicio de la infusión y, dentro de.24 hr, no se permitieron alcohol ni productos que tuvieran cafeína. El día clínico, el único alimentol servido antes de la administración de fármacos fue un desayuno normal. A través de una cánula IV, los sujetos recibieron ya sea 5 mg/kg CicloMulsion (prueba) o 5 mg/kg de Sandimmune (de referencia) , infundido a una velocidad constante durante 4 hr con una bomba de jeringa. La dosis recomendada para la inducción de inmunosupresión con Sandimmune en la práctica clínica es 3-6 mg/kg/día. j El mismo brazo' se usó para la administración i durante ambos períodos de tratamiento. Todo el ¦ equipo de infusión fue compatible con la referencia y el producto de prueba. A través de una cánula IV en el brazo contra-lateral, un total de 22 muestras de sangre para el análisis de CsA se obtuvieron antes de la dosis y a las 0.25, 0.5, 1, 1.5,. 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 10, 14, 18, 24, 30, 36 y 48' hr después del comienzo de la infusión. Todas las muestras se recogieron en frascos que contenían ácido i etilendiaminotetraacético (EDTA) , se marcaron 1 y se almacenaron a -70 °C hasta su análisis. La concentración de CsA en sangre entera se probó con cromatografía de líquidos-espectrometría de masas/espectrometría de masas (LC-MS/MS) . El método fue validado de conformidad con las actuales directrices de la FDA (37). El limite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 39.39 ng/ml y la CV media fue 3.5% para la CsA. Conjuntos completos de estándares de calibración y controles de calidad se incluyeron dentro de cada serie.
Veinticuatro horas después del inicio de la administración de la medicación del estudio, se permitió a los sujetos salir de la clínica, siempre que regresaran para la posterior obtención de muestras de sangre. Los signos vitales se monitorearon durante la infusión y se midieron 2 hr después de la finalización de la infusión y después de haberse extraído la última muestra de sangre. Los alimentos y bebidas durante los días de la clínica fueron estandarizados. El agua se dejó ad libitum antes y después de la infusión de la medicación del estudio. No se permitieron alcohol, cafeína, frutos cítricos, manzana y piña hasta haberse extraído la última muestra de sangre en cada período de tratamiento.
Evaluación de tolerabilidad Cada sujeto fue monitoreado cuidadosamente para eventos adversos (AEs) durante la infusión, y fue intérrogado el día del estudio por cualquier síntoma de estos ¿ventos. Los AEs fueron clasificados como leves, moderados o graves de acuerdo con las siguientes definiciones: Leve: No provocan ninguna limitación de las actividades habituales; el sujeto puede experimentar una ligera molestia.
Moderada: Provocan cierta limitación de las actividades habituales; el sujeto puede experimentar molestias.
Grave: Provocan incapacidad para llevar a cabo las actividades habituales; el sujeto puede experimentar incomodidad o dolor intolerable.
El investigador considera cada AE en relación de causalidad con el producto médico administrado como "seguro", "probable", "posible", "poco probable", "no relacionado" o "no evaluable". Cada AE fue codificado con el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) y se reporta de conformidad con criterios estrictos.
Las proporciones de eventos adversos totales y eventos adversos por clase de órgano se compararon entre CicloMulsion y Sandimmune por medio de intervalo de confianza del 95% (CI) para la diferencia de proporciones pareadas y valores de p de la prueba de McNemar.
Farmacocinética y Evaluación de Bioequivalencia Las variables farmacocinéticas para CsA se calcularon mediante el uso de métodos no compartimentales usando WinNonlin® Professional Versión 5.2 (Pharsight Corporation, Mountain View CA, EE.UU.). El análisis estadístico se realizó con Software SÁS® versión 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, E.U.A.). Todos los valores por debajo de LLOQ antes de la primera muestra positiva fueron sustituidos por cero. Para la evaluación farmacocinética, los valores finales por debajo de la LLOQ fueron ignoradas.
Se comparó CicloMulsion con Sandimmune con respecto a un número de las -variables farmacocinéticas usando análisis de varianza (ANOVA) con secuencia, sujeto dentro efectos de secuencia, productos y período de datos log-transformados . Los parámetros comparados fueron el área bajo las curvas de tiempo-concentración de CsA para el tiempo 0 al tiempo de la última concentración cuantificable (AUC0-t) / tiempo 0 hr extrapolada al infinito (AUC0-«>) , tiempo de 4 hr extrapolada al infinito (AUC4 , tiempo de 0 a 4 hr (AUC0-4) y tiempo 4 a la última concentración cuantificable (AUC4-t) , la concentración máxima de CsA en sangre .(Cmáx) , aparente CsA vida media terminal (t½-z) , el aclaramiento de CsA en la sangre (CL) y el tiempo de residencia medio (MRT) . Cmáx, AUC0-8, AUC0-t, AUC4-,», se consideraron variables primarias y el resto secundarias. Los estimados y los el CI de 90% para la media geométrica de las relaciones de CicloMulsion/Sandimmune de todas las variables se calcularon. Los dos productos se consideraron bioequivalentes si el CI del 90% para las variables · primarias estaba dentro de los límites de 0.8 ~y 1.25.
Con base en el rango de bioequivalencia de 0.80 a 1.25 recomendado por la FDA y EMA para la Cmáx, AUC0-t y AUCo-«, un estimado dentro del coeficiente de variación (CV) del sujeto de 35%, y una relación media de "prueba/referencia" entre 0.95 y 1.05, 52 sujetos fueron necesarios para alcanzar una potencia de 80% a un nivel alfa de 0.05 para ( mostrar bioequivalencia (38).
Modificaciones en el diseño del estudio ¡ El diseño del estudio inicial no incluyó ¡ ninguna premedicación pero, debido a una incidencia inesperadamente alta de eventos adversos graves (SAE) para el producto de referencia, el resto del estudio se realizó con premedicación. Una enmienda al protocolo de estudio fue elaborado y aprobado por los comités éticos mencionados anteriormente. Para fines de consistencia, se usó premedicación antes de CicloMülsion y Sandimmune aunque el desencadenamiento , de los AEs, el restablecimiento de la premedicación se observaron después de la administración de Sandimmune. Trece sujetos completaron ambos periodos de tratamiento sin premedicación. Dieciocho sujetos recibieron el producto de prueba en el primer 1 periodo de tratamiento sin premedicación, y recibió' el producto de referencia con premedicación en segundo periodo de tratamiento. El resto (21 sujetos) recibieron premedicación durante ambos periodos de tratamiento, y por lo tanto con el producto de prueba y de referencia.
La premedicación consistió de una cápsula de 50 mg de difenhidramina por vía oral 1 hr antes del comienzo de la infusión de prueba o fármaco de referencia, 10 mg * de dexametasona por inyección IV lenta, y 50 mg de infusión IV de ranitidina durante 5 minutos aproximadamente a 30 minutos antes de cada dosis de fármaco de estudio. El estudio fue puesto en espera por las modificaciones de protocolo para ser aprobadas. Esto hizo que el periodo de lavado para los 18 sujetos que recibieron el producto de prueba en el primer periodo de trabamiento, sin premedicación, y el producto de referencia con premedicación en el segundo periodo de tratamiento se prolongue a más de seis semanas. Se sabe que ninguna de las premedicaciones cambia las propiedades farmacocinéticas de CsA o afecta la prueba bioanalitica .
Resultados Sesenta y cinco voluntarios se inscribieron en el estudio y fueron distribuidos en forma aleatoria para una secuencia de tratamiento. Dos sujetos se retiraron antes de la primera dosificación debido a enfermedad, y once más se retiraron antes de completar el 'estudio. De estos once, tres fueron por retiro de consentimiento, dos por decisión investigador/patrocinador (incertidumbre de la dosis recibida debido a problemas con la infusión), y seis por AEs. Ninguno de estos sujetos fue incluido en el análisis de bioequivalencia . Cincuenta y dos participantes completaron el estudio y fueron incluidos en la evaluación farmacocinética . Los datos demográficos de los sujetos que completaron el estudio se presentan en la tabla 1.
Tabla 1: Datos demográficos de los sujetos incluidos en el estudio farmacocinético n=52 Género masculino/femenino 33/19 Edad (años) media (rango) 24.4 (18-46) Raza Caucásica/africana/mixta 35/16/1 Masa corporal (kg) media (rango) 70.4 (60.0-99 BMI (kg/m2) media (rango) 23.3 (18.8-28 Sesenta y tres participantes recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio y se incluyeron en la evaluación de la tolerabilidad global. Debido a un número .inesperadamente alto de reacciones adversas severas a Sandimmune, el protocolo del estudio fue cambiado y la premedicación se introdujo como se describió anteriormente. El análisis estadístico de la incidencia de AEs se realizó únicamente incluyendo los trece participantes que recibieron el fármaco de prueba y el fármaco de referencia, sin premedicación.
Farmacocinética y Evaluación de Bioequivalencia Para cada punto de tiempo, se calcularon las medias aritméticas con desviación estándar para las concentraciones de CsA en sangre entera para el fármaco de prueba CicloMulsion y el fármaco de referencia Sandimmune. Una presentación gráfica de las concentraciones de CsA en el tiempo se provee en la figura 1. En las figuras 4A y 4B, las curvas de tiempo-concentración se presentan separadamente para los sujetos que recibieron y los que no recibieron premedicación concomitante. Los parámetros farmacocinéticos se presentan en la tabla 2.
Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos de ciclosporina en sujetos tratados con CicloMulsion o Sandimmune como una sola infusión intravenosa durante 4 hr en la dosis de 5 mg/kg. Medias aritméticas, desviación estándar (SD) y coeficiente de variación (CV) .
CicloMulsion® (n=52> Sandimmune® Injection (n=52) Parámetro (unidad) Media SD CV% Media SD cv% Cmá,< (ng/ml) 2972 381 12. .8 3134 386 12.3 AUC0-t (h *ng/mL) 19412 3202 16. 5 21679 4165 19.2 AUCo (h*ng/mL) 20519 3488 17. .0 22904 4466 19.5 AUC4-8 (h*ng/mL) 11496 2569 22. ,3 13349 3626 27.2 AUCo-4 (h *ng/mL) 9023 1232 13. .7 9555 1148 12.0 AUC,-t (h*ng/mL) 10389 2240 21. , 6 12124 3256 26.9 CL (mL/h) 17446 2543 14. , 6 15746 2860 18.2 MRT (h) 8.8 3.2 36. , 1 9.1 5.8 63.5 tl/2.2 ( ) 14.6 6.4 43. .4 14.7 8.2 55.7 AUC 5.3 2.5 46. .6 5.2 4.0 76.7 Extrapolación (% ) Tmáx (h) 3.7 0.4 11. .4 3.7 0.4 10.1 La parte de la AUCo-«> que fue extrapolada fue de aproximadamente el '5% para ambos medicamentos del estudio, lo que indica que se obtuvo un estimado confiable de la AUCo-8. No se presentaron valores por debajo de LLOQ entre las muestras positivas.
El análisis estadístico de bioequivalencia' después de la dosificación con o CicloMulsion o Sandimmune se presentan en la tabla 3. Los estimados puntuales de las medias geométricas de las relaciones CicloMulsion/Sandimmune proporciones (90% del CI) de las variables primarias de CmáX y AUCo-t para CsA fueron 0.95 (0.92-0.97) y 0.90 (0.88-0.92), respectivamente, y AUC0-8 y AUCi-8 para CsA fueron 0.90 (0.88-0.92) y 0.87 (0.84-0.90), respectivamente. Por lo tanto, el 90% de CI de todas las variables primarias estuvieron dentro del rango aceptable para la bioequivalencia de 0.80 a 1.25. El 90% del CI para todas las variables secundarias también cumplió con los criterios para bioequivalencia.
Tabla 3: Evaluación de la bioequivalencia de la exposición de ciclosporina en sangre entera después de la dosificación con una dosis única de CicloMulsion (prueba) y Sandimmune Inyection (referencia) . Las medias geométricas de los datos log-transformados, desviación estándar (SD) , los estimados puntuales y el 90% de intervalo de confianza (CI) de la relación de CicloMulsion/Sandimmune Injection y el coeficiente de variación (CV) intrasujeto.
Media geométrica y Desviación Estándar Intra- CicloMulsion® Sandimmune® Injection sujeto Parámetro ("unidad; Media SD Media SD Relación CI : de 90% CV(%) Cmáx (ng/mL) 2949 371 3111 382 0. .95 ¦ (0. 92-0 .97) 7.7 AUCo-t ( *ng/mL) 19157 3162 21315 3950 0. .90 (0. 88-0 .92) 6.7 AUCo-» (h *ng/ L) 20235 3431 22507 4247 0. .90 (0. 88-0 .92) 7.5 AUC4-„ (h *ng/ h) 11216 ' 2562 12906 3417 0, .87 (0. 84-0 .90) 9.9 AUC0-< (h *ng/mL) 8943 1200 9490 1113 0. .94 (0. 92-0 .96) 6.1 AUC,-C (h*ng/mL) 10150 2253 11732 3061 0, .87 (0. 84-0 .89) 8.3 Ch (mL/h) 17258 2608 15495 2837 1. .11 (1. 09-1 .14) 7.5 MRT (h) 8.3 2.8 8.3 3.2 0. .99 (0. 92-1 .07) 23.4 tl (h) 13.5 5.8 13.3 6.0 1. .01 (0. 90-1 .14) 37.3 Tolerabilidad De los 63 sujetos, 55 reportaron uno o más eventos adversos (AE) . Los AEs calificados por lo menos como "posiblemente" relacionado con la medicación del estudio se reportaron principalmente de las clases de órganos codificados por MedDRA de trastornos del sistema nervioso y los trastornos vasculares (Tabla 4). Los trastornos del sistema nervioso incluyeron dolor de cabeza, sensación de ardor, parestesia, mareos y pérdida sensorial. Los trastornos vasculares incluyeron eventos de sofocos e hipotensión ortostática. Cuando los sujetos recibieron Sandimmune sin premedicación, el 84% (16/19) experimentaron eventos adversos evaluados como por lo menos posiblemente relacionados con la medicación del estudio, comparado con el 64% (21/33) cuando recibieron CicloMulsion . Con premedicación, las cifras fueron 76% (31/41) para Sandimmune y el 67% (16/24) para CicloMulsion. El análisis proporcional de AEs se realizó para los sujetos tratados tanto con CicloMulsion como con Sandimmune y sin premedicación . Se encontró una proporción significativamente más alta de eventos adversos en general (p = 0.003) y trastornos vasculares (p = 0.03) cuando los sujetos fueron tratados con Sandimmun. No hubo otras proporciones significativamente diferentes entre las dos formulaciones . i Tabla 4: Resumen de todos los eventos adversos por lo menos posiblemente relacionados con la medicación del estudio. Número de pacientes (n) que reportaron eventos adversos e incidencia en %. Presentados con i y sin premedicación para CicloMulsion e Sandimmune Injectioñ.
Sin premedicación Con premedicación Todos los sujetos Sandimmune Inyection CicloMulsion Sandimmune Inyection CicloMulsion n % n % n % n % n % Número de sujetos expuestos 63 19 33 41 24 Número total de sujetos con eventos adversos 54 86 16 84 21 64 31. 76 16 67 Clase de órgano del sistema : Trastornos del sistema nervioso 40 63 9 47 16 48 16 39 12 50 Trastornos vasculares 32 51 8 42 8 24 19 46 2 8 Trastornos gastrointstinales 17 27 3 16 7 21 7 17 4 17 Trastornos respiratorio, torácicos y mediaestinales 11 17 - - 1 3 7 17 3 13 Trastornos cardiacos 6 10 - - 1 3 3 7 3 13 Trastornos del sistema inmunológico 6 10 4 21 1 3 1 2 1 4 Trastornos generales y condiciones del sitio administrativo 5 8 - - 1 3 4 10 1 4 Trastornos de la piel y tejido subcutáneo 4 6 - - - - 3 7 1 4 Trastornos renales y urinarios 3 5 - - - - 3 7 2 8 Trastornos del sistema reproductor y de mama 3 5 1 5 1 3 1 2 - - Trastornos de tejido musculoesquelético y conectivo 2 3 - - - - 2 5 - - Trastornos oculares 1 2 i 5 - - - - - - Trastornos psiquiátricos 1 2 1 .5 - - - - ' - - Se registraron dos eventos adversos graves. El primero afectó a un varón, de 21 años, quien en el primer periodo de tratamiento fue asignado aleatoriamente para recibir el medicamento de referencia, Sarídimmune. Directamente después de inicio de la infusión^ había experimentado dificultad para respirar y una sensación de sofoco. La infusión se interrumpió el tratamiento con 40% de oxígeno a través de la máscara de Hudson se 'inició, y. recibió 25 mg de prometazina e hidrocortisona 200 mg IV. Debido a la disnea continua, se inició la inhalación con salbutamol nebulizado. Treinta y siete minutos después del inicio de la i infusión, el evento fue considerado resuelto y la terapia de oxígeno se suspendió. El día posterior salió de la clínica, pero se sintió cansado durante otros tres días. El evento fue i diagnosticado como una reacción anafilactoide .
El segundo de los dos SAEs reportados consideraron un varón 42-años de edad, . que también recibió el fármaco de referencia Sandimmune en el primer período de tratamiento. Once minutos después de que empezó la infusión de la medicación, presentó tos, enrojecimiento facial y disnea. La auscultación del tórax reveló sonidos sibilantes y la saturación de oxígeno en sangre periférica (Sp02) medida a través de oxímetro de pulso, fue de 95%. Su estado se deterioró rápidamente, se puso pálido y sudoroso! y se registró una presión arterial sistólica/diastólica de 75/42 mmHg. La infusión se detuvo y se inició tratamiento con 40% de oxigeno a través de la máscara de Hudson y se inició la infusión intravenosa con lactato de Ringer. La presión arterial no aumentaba y el Sp02 se redujo a 91% después de un par de minutos, fue tratado .con 0.5 mg de adrenalina y 25 mg de prometazina por vía intramuscular y 5 mg de salbutamol como inhalación nebulizado. Una infusión de 200 mg de hidrocortisona también comenzó. Cinco minutos después de la primera intervención médica, su presión arterial se normalizó; dentro de una · hora todo el tratamiento farmacológico pudo ser interrumpido. Después de 24 horas, el tratamiento con fluidos intravenosos se detuvo y el sujeto pudo dejar la clínica. Reportó que se sintió fatigado por otros cinco días, pero, pudo llevar a cabo todas las actividades normales. El evento fue diagnosticado como una reacción anafiláctica . Ambos sujetos fueron excluidos del resto del estudio.
Debido a los eventos antes descritos, así como una reacción alérgica considerada moderada y posiblemente relacionada con Sandimmune que también provocó la retirada del sujeto, el estudio quedó pendiente y se hizo una modificación al protocolo del estudio con la adición de la premedicación como se describió anteriormente.
Otros tres sujetos no finalizaron el estudio debido a eventos adversos. Estos . fueron todos moderados y posiblemente o probablemente estuvieron relacionados con la medicación del estudio. De éstos, dos de los participantes recibieron el producto de prueba con una premedicacion y uno el producto de referencia con premedicacion. Ninguno de los sujetos que recibieron el fármaco de prueba CicloMulsion sin premedicacion se retiró debido a eventos adversos.
Un resumen de todas las reacciones adversas por lo menos posiblemente relacionadas con la medicación del estudio se presentan en la tabla 4. No se observaron cambios clínicamente significativos o consistentes en los valores de laboratorio o hallazgos de ECG debido a la administración de CsA. Los signos vitales y hallazgos clínicos permanecieron esencialmente sin cambios durante el estudio para todos los participantes excepto para los dos SAEs descritos anteriormente .
Discusión Después de una sola dosis intravenosa de 5 mg/kg, CicloMulsion y Sandimmune cumplieron con los criterios convencionales para la bioequivalencia . CicloMulsion fue la mejor tolerada de las dos formulaciones de CsA.
Tres pacientes tuvieron que ser excluidos del estudio debido a reacciones adversas a Sandimmune, por lo que el diseño del estudio fue cambiado después de una decisión de las autoridades locales. Debido a esta alta incidencia de reacciones adversas severas en los sujetos que recibieron Sandimmune, se introdujo premedicación . .Los parámetros farmacocinéticos calculados entre los sujetos que recibieron y los que no recibieron premedicación fueron similares, y la bioequivalencia se pudo establecer con una CV baja intrasujeto (para la mayoría de las variables por abajo del 10%), incluyendo sujetos premedicados y no premedicados . Por lo tanto, los cambios en el protocolo y la introducción de la premedicación no afectó al perfil farmacocinético de CsA. En la práctica clínica, la mayoría de los fármacos IV que contenían CrEL (tales como el agente anti-canceroso paclitaxel) se administran con premedicación debido' al riesgo conocido de reacciones de hipersensibilidad a CrEL o, en el caso de Sandimmune, se da a menudo como parte de un régimen combinado con corticosteroides . Es factible suponer que la incidencia real de las reacciones adversas a Sandimmune es oscurecida por el efecto protector de los corticosteroides. Un número de los reportes de reacciones de CrEL han sido explicados por la dilución incorrecta de concentrado de Sandimmune Injection. CrEL tiene una gravedad específica mayor que el agua y una alta viscosidad y, a menos' que se mezcle adecuadamente, no será dividida por igual en la botella de infusión. Las concentraciones de CREL y CsA hasta nueve veces superior a la dosis deseada se han reportado durante los primeros 10 minutos de infusión cuando se mezclan incorrectamente (15, 27, 28). Con una preparación :estable, lista para usarse sin la necesidad de dilución, esto 'no seria un problema.
Cuando Althesin® fue retirado a finales de la década de 1980 debido a efectos colaterales graves debidos a CrEL, algunos autores argumentaron que CrEL no debía usarse como solvente para futuros fármacos (39) . Hasta ahora, la CsA para administración IV no ha estado disponible con cualquier otro excipiente emulsionable, lo que es sorprendente teniendo en cuenta la extensa literatura que reporta reacciones relacionadas CrEL graves o incluso mortales (27, 40) .
Hay varios estudios previos que comparan la farmacocinética de las formulaciones de CsA administradas por vía oral, pero pocos para la administración IV. En su forma oral, CsA con frecuencia se ha encontrado que tiene gran variación en la biodisponibilidad entre los individuos (41-45) debido a un número de factores, como la tasa de vaciado gástrico, la tasa de secreción biliar, pancreática e intestinal, polimorfismo en las enzimas del citocromo ? P4503A, y diferentes haplotipos de glicoproteína P expresados en la mucosa de las pared del intestino. Las' diferencias! intra-individuoes suelen ser explicadas por factores dietéticos y la condición clínica (42-44, 46, 47) .
Hay ejemplos de fármacos intravenosos en el que los perfiles farmacocinéticos han sido significativamente alterados cuando una emulsión de lipidos fue introducida como un emulsionante; ejemplos conocidos son Propofol y Diazepam (17, 48-50) . Tomando esto en cuenta, se estimó que el coeficiente de variación (CV) intra-individuo fue 35% cuando se diseñó el estudio. Resultó ser inferior al 10% para todas las variables primarias, apoyando la opinión de que la mayor parte de la variación intra-individuo en la biodisponibilidad es debida principalmente a factores relevantes a las formulaciones de CsA administradas por via oral. El % de CV inter-individuo en este estudio fue entre el 10% y el 20% para Cmáx, AUC0_t y AUCo-oo, consistente con los informes anteriores de CsA IV (41, 51, 52) . El debate en curso sobre al cambio de formulaciones de CsA de marca y genéricas administradas por via. oral, por razones de variabilidad, por lo tanto no debería extrapolarse a las formulaciones IV del fármaco.
A partir del estudio, se concluye que CicloMulsion es bioequivalente a Sandimmune y que la formulación de CsA IV CicloMulsion sin etanol y de CrEI, lista para usarse es mejor tolerada.
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una emulsión de ciclosporina que contiene: i) una ciclosporina ii) un aceite natural (triglicérido de cadena larga ) iii) una fosfatidilcolina iv) glicerol v) una sal alcalina farmacéuticamente tolerable de un ácido graso libre, vi) un aceite de triglicérido de cadena media vii) opcionalmente, ácido clorhídrico o hidróxido de sodio para ajustar el pH viii) agua, en donde la emulsión es isoosmolar y tiene una osmolaridad de 280 a 305 mOsm/1, y con la condición de que la composición no contiene aceite de ricino polietoxilado .
2. Una emulsión de ciclosporina de conformidad con la reivindicación 1, que consiste de: i) una ciclosporina ii) un aceite natural (triglicérido de cadena larga) iii) una fosfatidilcolina, iv) glicerol, v) una sal alcalina farmacéuticamente · tolerable de un ácido graso libre, vi) un aceite de triglicérido de cadena media vii) opcionalmente, ácido clorhídrico o hidróxido de sodio para ajustar el pH viii) agua.
3. Una emulsión de ciclosporina de conformidad con la reivindicación 1 o 2, que tiene una osmolaridad de aproximadamente 295 a aproximadamente 300 mOsm/1.
4. Una emulsión .de ciclosporina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una vida de anaquel de por lo menos 30 meses cuando se almacena por abajo de 25 °C y protegida de la luz.
5. Una emulsión de ciclosporina de conformidad con la reivindicación 4, en donde la vida de anaquel es de 36 meses .
6. Una emulsión de ciclosporina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la siguiente composición:
Una emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el pH de la 1 emulsión es de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.8.
8. Una emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para usarse en inmunosupresión u otras condiciones susceptibles de tratamiento con ciclosporina, en donde la administración de la emulsión a un sujeto que necesita la misma se hace sin ninguna premedicacion con corticosteroides .
9. Una emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aceite TCM comprende aceite de coco o aceite de palma o una combinación de los mismos. i
10. Una emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el .aceitei .TCM es aceite de coco, aceite de palma o una combinación; de los mismos. ¡
11. Un método para reducir la tasa de reacciones anafilácticas en pacientes sometidos a tratamiento con ciclosporina, el método comprende la administración! de una emulsión de ciclosporina como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-10. 1
12. Una emulsión de conformidad con cualquiera o las reivindicaciones 1-10 para usarse en el tratamiento inmunosupresor con ciclosporina. I
13. Una emulsión de conformidad con cualquiera o las reivindicaciones 1-10 para usarse en lesión de reperfusión cardiaca (cardioprotección) .
14. Una emulsión de conformidad con cualquiera o las reivindicaciones 1-10 para usarse para prevenir daño ' cerebral, (neuroprotección) .
15. Una emulsión de conformidad con cualquiera o las reivindicaciones 1-10 para usarse para prevenir lesión de reperfusión (protección de órganos) .
16. Una emulsión de conformidad con cualquiera o las reivindicaciones 1-10 para usarse en lesión de reperfusión renal (nef oprotección) .
17. Una emulsión de conformidad con cualquiera o las reivindicaciones 1-10 para usarse en lesión de, reperfusión hepática (hepatoprotección) .
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