EA027081B1 - Эмульсия циклоспорина - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к эмульсии циклоспорина, содержащей: i) циклоспорин, ii) натуральное масло (длинноцепочечный триглицерид), iii) фосфатидилхолин, iv) глицерин, v) фармацевтически приемлемую щелочную соль свободной жирной кислоты, vi) масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, vii) при необходимости соляную кислоту или гидроксид натрия для доведения значения рН, viii) воду.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новой композиции циклоспорина в виде эмульсии, содержащей среднецепочечные триглицериды. Эта эмульсия представляет собой водно-масляную эмульсию и является биоэквивалентной представленному на рынке продукту §апб1ттипе®, но по сравнению с ним имеет улучшенный профиль переносимости.

Уровень техники изобретения

Циклоспорин является иммунодепрессантом, широкоиспользуемым при трансплантации органов и тканей. Циклоспорин имеет низкую растворимость в воде, и представленный на рынке продукт δαηάίιηтиие® для инъекций представляет собой концентрат, содержащий 50 мг/мл циклоспорина и полиоксиэтилированное касторовое масло (Сгеторйог ЕЬ®) в этаноле, который перед введением должен быть разбавлен изотоническим раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Однако внутривенное введение композиции циклоспорина, содержащей Сгеторйог ЕЬ®, связано с реакциями гиперчувствительности, имеющими проявления, начиная от легких кожных реакций и до анафилаксии и сердечного коллапса. Таким образом, существует необходимость в не содержащих Сгеторйог® композициях циклоспорина, а также в композициях, готовых к применению.

Сгеторйог ЕЬ является товарным знаком, принадлежащим корпорации ΒΑδΡ, зарегистрированным ею для своего варианта полиоксиэтилированного касторового масла. Его получают путем взаимодействия 35 моль этиленоксида с каждым молем касторового масла. Полученный продукт представляет собой смесь (СА§-номер 61791-12-6), основным компонентом которой является материал, в котором гидроксильные группы триглицерида касторового масла этоксилированы этиленоксидом с образованием полиэтиленгликолевых эфиров. Компонентами, присутствующими в следовых количествах, являются полиэтиленгликолевые эфиры рицинолеиновой кислоты, полиэтиленгликоли и полиэтиленгликолевые эфиры глицерина. Сгеторйог ЕЬ представляет собой синтетическое неионное поверхностно-активное вещество. Его полезные свойства заключаются в его способности стабилизировать эмульсии неполярных материалов в водных системах.

Компания ΒΑδΡ поставляет на рынок несколько продуктов под наименованием Сгеторйог (Сгеторйог КН 40 полиоксил-40 гидрогенизированное касторовое масло) Сгеторйог ЕЬ (полиоксил-35 касторовое масло), Сгеторйог ЕЬР (особо чистый ЕЬ), которые являются разновидностями полиоксила касторового масла, и Сгеторйог А 6 (макрогола-6-цетостеариловый эфир) и Сгеторйог А 25 (макрогола-25цетостеариловый эфир), которые являются разновидностями макрогола цетостеарилового эфира. Насколько является известным, в настоящее время только Сгеторйог ЕЬ® вызывает реакции гиперчувствительности. Однако вполне вероятно, что все продукты Сгеторйог® из серии на основе полиоксила касторового масла обладают аналогичным побочным эффектом при введении субъекту.

Описание изобретения

Готовые к применению композиции циклоспорина для парентерального введения были описаны в частности в документе ЕР-В-0570829. Однако дальнейшие усовершенствования таких композиций были необходимы для того, чтобы получить композиции, являющиеся биоэквивалентными продукту §аиб1ттипе®, и чтобы обеспечить надлежащий срок хранения.

Дальнейшие усовершенствования направлены на разработку рецептур, которые могут обладать одновременно стабильностью и сроком хранения, достаточными для соответствия требованиям рынка сбыта, существующим в коммерческом фармацевтическом бизнесе, оставаясь при этом биоэквивалентными и приготовленными с использованием ингредиентов, благотворно влияющих на терапевтические мишени, такие как митохондриальный метаболизм, и являющихся нетоксичными.

В клинической практике это также означает, что можно получить препарат лучше чем, например, §апб1ттипе®, и тем самым показать, что в клинической практике возможно избежать нежелательного действия Сгеторйог® и этанола, а также избежать премедикации кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами, в тех случаях, когда такая подготовка к лечению или применение нескольких лекарственных средств являются противопоказанными.

Настоящее изобретение относится к не содержащей Сгеторйог композиции циклоспорина для парентерального введения, в частности для внутривенного введения.

Композиция настоящего изобретения содержит циклоспорин, натуральное масло (длинноцепочечный триглицерид) (например, соевое масло), фосфатидилхолин (например, яичный лецитин), глицерин, фармацевтически приемлемую щелочную соль свободной жирной кислоты (например, олеат натрия), масло, содержащее среднецепочечные триглицериды (например, кокосовое и/или пальмовое масло), при необходимости соляную кислоту или гидроксид натрия для доведения значения рН, воду.

Композиция настоящего изобретения имеет осмоляльность в изоосмолярном диапазоне, т.е. осмо- 1 027081 лярность находится в диапазоне от примерно 280 до примерно 305 мосмоль/л, предпочтительно примерно 295-300 мосмоль/л, что соответствует значению плазмы крови, т.е. изоосмолярному значению. Использование циклоспорин-содержащей композиции с изоосмолярной осмоляльностью является важным для обеспечения хорошей биосовместимости. Многие из известных эмульсий циклоспорина являются гиперосмолярными, чтобы добиться хорошего проникновения через гематоэнцефалический барьер, когда такие композиции применяются, например, для лечения инсульта. Однако эмульсии циклоспорина настоящего изобретения могут также применяться в других важных терапевтических областях, таких как, например, реперфузионное повреждение сердца и иммуносупрессия, где применение гиперосмолярной композиции может приводить к нежелательному проникновению в мозг специфических метаболитов, веществ, компонентов крови и т.д., что в свою очередь может приводить к токсическим или неблагоприятным эффектам, которые также являются нежелательными.

Термины осмолярность, осмоляльность и тоничность часто используются как синонимы. Конкретные определения см. в книге РеттЦоп'х РЬагтасеийса1 8с1спес5. 18ΐΗ Εάίΐίοη, Маек РиЬйкЫид Сотрапу 1990, р. 1481-1498, которая включена в настоящую заявку путем ссылки.

Композиция настоящего изобретения также может применяться при лечении травматического повреждения головного мозга, где данная композиция проходит через гематоэнцефалический барьер, благодаря имеющимся в нем нарушениям, вызванным самим повреждением мозга, и где, таким образом, нет необходимости применять гиперосмолярную композицию для прохождения через гематоэнцефалический барьер. Изоосмолярная композиция является более предпочтительной, чем гиперосмолярная композиция при таких показаниях.

Циклоспорин.

Циклоспорин может представлять собой любой терапевтически активный циклоспорин или аналоги и производные циклоспоринов. Циклоспорин может обладать иммунодепрессивными свойствами или неиммунодепрессивными свойствами (ШСАМЦ или он может обладать любым другим известным или неизвестным действием, например, для кардиопротекции или нейропротекции при лечении сердечнососудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, реперфузия, или нейродегенеративных заболеваний, повреждения головного мозга, ишемии, травмы и т.д. Известно, что циклоспорин оказывает защитное действие на митохондрии. Предпочтительными являются циклоспорины, которые пригодны для применения в иммуносупрессии. Циклоспорин может представлять собой натуральный или синтетический циклоспорин. Как следует из дальнейшего описания, в нем присутствует несколько хиральных атомов углерода. Таким образом, любые из этих форм как по отдельности, так и в любом сочетании, которые обладают терапевтической активностью, охватываются термином циклоспорин.

В примерах был использован следующий циклоспорин:

МНН: Циклоспорин.

Химические наименования:

a) цикло[[(2§,3К,4К,6Е)-3-гидрокси-4-метил-2-(метиламино)-окт-6-еноил]-Е-2-аминобутаноил-Хметилглицил-Х-метил-Е-лейцил-Е-валил-Х-метил-Е-лейцил-Е-аланил-О-аланил-Х-метил-Е-лейцил-Хметил-Ь-лейцил-Х-метил-Ь-валил],

b) цикло[[(Е)-(2§,3К,4К)-3-гидрокси-4-метил-2-(метиламино)-6-октеноил]-Ь-2-аминобутирил-Хметилглицил-Х-метил-Е-лейцил-Е-валил-Х-метил-Е-лейцил-Е-аланил-О-аланил-Х-метил-Е-лейцил-Хметил-Ь-лейцил-Х-метил-Ь-валил],

c) [К.-[К*,К*-(Е)]]-циклический(Е-аланил-О-аланил-Х-метил-Е-лейцил-Х-метил-Е-лейцил-Х-метилЕ-валил-3-гидрокси-Х,4-диметил-Е-2-амино-6-октеноил-Е-а-аминобутирил-Х-метилглицил-Х-метил-Ьлейцил-Ь-валил-Х-метил-Ь-лейцил).

Другие наименования: СШокрогте (ВС1),

СШокропиа (ВС1-Е).

Фармакопейные наименования: СШокрогт (СШокрогтит) (Европейская фармакопея).

Сус1о8рогте (фармакопея США).

СА8-номер: 59865-13-3.

Структурная формула (см. фиг. 1).

Молекулярная формула: С₆₂Н₁₁₁Х₁₁О₁₂.

Относительная молекулярная масса (Мг): 1202,61.

Хиральность: циклоспорин представляет собой молекулу натурального происхождения, имеющую несколько хиральных атомов углерода.

Общие свойства.

Физическая форма: белый или почти белый порошок.

Растворимость: растворим в ацетоне, этаноле, метаноле, эфире, хлороформе и метиленхлориде; мало растворим в насыщенных углеводородах; практически не растворим в воде.

Удельное оптическое вращение: от -185° до -193° (метанол).

Фосфатидилхолин.

Яичный лецитин и/или соевый лецитин, в частности яичный лецитин, являются предпочтительными в качестве источника фосфатидилхолина, особенно 3-8и-фосфатидилхолина или гидрогенизованного

- 2 027081

3-8п-фосфатидилхолина. Лецитины, содержащие более 60% 3-8п-фосфатидилхолина, и/или частично гидрогенизованного 3-8п-фосфатидилхолина, и/или гидрогенизованного 3-8п-фосфатидилхолина, являются наиболее подходящими.

Фармацевтически приемлемые соли жирных кислот.

Щелочная соль свободной жирной кислоты, имеющей от 6 до 26 атомов углерода, может быть добавлена для доведения значения рН или для облегчения процесса эмульгирования и гомогенизации. Натриевые и калиевые соли пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты и линоленовой кислоты являются наиболее предпочтительными. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используется олеат натрия.

Вещества, регулирующие изотоничноств/изоосмолярность.

Как показано в приведенных здесь примерах, для доведения осмолярности композиции до изоосмолярных значений был использован глицерин. Однако другие вещества, такие как сорбит, ксилит, хлорид натрия, глюкоза, также могут оказаться пригодными для этой цели.

Натуральные масла (длинноцепочечные триглицериды).

В качестве натуральных масел может быть использовано соевое масло или сафлоровое масло или их комбинации. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используется соевое масло.

Масла, содержащие среднецепочечные триглицериды (СЦТ-масла).

Как следует из дальнейшего описания, по-видимому, присутствие СЦТ-масла является важным для достижения желаемой стабильности эмульсии, особенно это относится к физической стабильности эмульсии. Циклоспорин имеет очень хорошую растворимость в СЦТ-масле, и СЦТ-масло, таким образом, способствует избежанию нежелательного осаждения циклоспорина во время хранения.

Кроме того, СЦТ-масла, по-видимому, оказывают благоприятное воздействие на головной мозг, например существуют признаки того, что они могут оказывать благоприятное воздействие при лечении болезни Альцгеймера и других состояний, при которых стабилизация, защита и поддержание функции митохондрий является важным/необходимым. Митохондрии присутствуют и продуцируют энергию почти во всех клетках организма. Разрушение митохондрий может быть связано с различными острыми повреждениями, такими как инфаркт миокарда и травматическое повреждение головного мозга, и хроническими заболеваниями, такими как амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз и другие неврологические расстройства. При инфарктах миокарда реперфузия закупоренной артерии может вызывать реперфузионное повреждение и приводить к дополнительному повреждению и нарушению функции сердечной мышцы, а также к повышенной смертности. Защита митохондрий ткани сердечной мышцы может уменьшить долгосрочные последствия сердечных приступов.

Подходящим СЦТ-маслом является кокосовое масло, пальмовое масло или их комбинация.

Вода.

Используемая вода должна обладать качеством парентеральных продуктов, например вода для инъекций (фармакопейный стандарт).

Способ производства.

Подходящий способ производства композиции настоящего изобретения показан на фиг. 2 и в приведенных примерах.

Примеры композиций в соответствии с настоящим изобретением.

Во всех упомянутых здесь композициях осмолярность доведена до изоосмолярных значений от примерно 285 до примерно 305 мосмоль/л, предпочтительно доведена до значений от примерно 295 до примерно 300 мосмоль/л.

В частности, композиция настоящего изобретения содержит циклоспорин в диапазоне концентраций от 1 до 15 г/л, фосфатидилхолин (например, яичный лецитин) в диапазоне концентраций от 5 до 25 г/л, фармацевтически приемлемую щелочную соль свободной жирной кислоты (например, олеат натрия) в диапазоне концентраций от 0,1 до 1 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 6 до примерно 8,8, глицерин в диапазоне концентраций от 10 до 50 г/л, натуральное масло (длинноцепочечный триглицерид) (например, соевое масло) в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л и воду до 1 л.

В конкретных вариантах осуществления композиция настоящего изобретения содержит циклоспорин в диапазоне концентраций от 1 до 15 г/л, яичный лецитин в диапазоне концентраций от 5 до 25 г/л, фармацевтически приемлемую щелочную соль свободной жирной кислоты (например, олеат натрия) в диапазоне концентраций от 0,1 до 1 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8,

- 3 027081 глицерин в диапазоне концентраций от 10 до 50 г/л, натуральное масло (длинноцепочечный триглицерид) (например, соевое масло) в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л и воду до 1 л.

Циклоспорин в диапазоне концентраций от 1 до 15 г/л, фосфатидилхолин (например, яичный лецитин) в диапазоне концентраций от 5 до 25 г/л, олеат натрия в диапазоне концентраций от 0,1 до 1 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в диапазоне концентраций от 10 до 50 г/л, натуральное масло (длинноцепочечный триглицерид) (например, соевое масло) в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л и воду до 1 л.

Циклоспорин в диапазоне концентраций от 1 до 15 г/л, яичный лецитин в диапазоне концентраций от 5 до 2 5 г/л, олеат натрия в диапазоне концентраций от 0,1 до 1 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в диапазоне концентраций от 10 до 50 г/л, натуральное масло (длинноцепочечный триглицерид) (например, соевое масло) в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л и воду до 1 л.

Циклоспорин в диапазоне концентраций от 1 до 15 г/л, фосфатидилхолин (например, яичный лецитин) в диапазоне концентраций от 5 до 25 г/л, фармацевтически приемлемую щелочную соль свободной жирной кислоты (например, олеат натрия) в диапазоне концентраций от 0,1 до 1 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в диапазоне концентраций от 10 до 50 г/л, соевое масло в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л и воду до 1 л.

Циклоспорин в диапазоне концентраций от 1 до 15 г/л, яичный лецитин в диапазоне концентраций от 5 до 25 г/л, фармацевтически приемлемую щелочную соль свободной жирной кислоты (например, олеат натрия) в диапазоне концентраций от 0,1 до 1 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в диапазоне концентраций от 10 до 50 г/л, соевое масло в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л и воду до 1 л.

Циклоспорин в диапазоне концентраций от 1 до 15 г/л, фосфатидилхолин (например, яичный лецитин) в диапазоне концентраций от 5 до 25 г/л, олеат натрия в диапазоне концентраций от 0,1 до 1 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в диапазоне концентраций от 10 до 50 г/л, соевое масло в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л и воду до 1 л.

Циклоспорин в диапазоне концентраций от 1 до 15 г/л, яичный лецитин в диапазоне концентраций от 5 до 2 5 г/л, олеат натрия в диапазоне концентраций от 0,1 до 1 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в диапазоне концентраций от 10 до 50 г/л, соевое масло в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в диапазоне концентраций от 50 до 150 г/л и

- 4 027081 воду до 1 л.

Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, имеющим следующие составы:

циклоспорин в концентрации 5 г/л, фосфатидилхолин (например, яичный лецитин) в концентрации 12 г/л, фармацевтически приемлемая щелочная соль свободной жирной кислоты (например, олеат натрия) в концентрации 0,3 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в концентрации 25 г/л, натуральное масло (длинноцепочечный триглицерид) (например, соевое масло) в концентрации 100 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в концентрации 100 г/л, вода до 1 л.

Циклоспорин в концентрации 5 г/л, яичный лецитин в концентрации 12 г/л, фармацевтически приемлемая щелочная соль свободной жирной кислоты (например, олеат натрия) в концентрации 0,3 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в концентрации 25 г/л, натуральное масло (длинноцепочечный триглицерид) (например, соевое масло) в концентрации 100 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в концентрации 100 г/л, вода до 1 л.

Циклоспорин в концентрации 5 г/л, фосфатидилхолин (например, яичный лецитин) в концентрации 12 г/л, олеат натрия в концентрации 0,3 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в концентрации 2 5 г/л, натуральное масло (длинноцепочечный триглицерид) (например, соевое масло) в концентрации 100 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в концентрации 100 г/л, вода до 1 л.

Циклоспорин в концентрации 5 г/л, яичный лецитин в концентрации 12 г/л, олеат натрия в концентрации 0,3 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в концентрации 25 г/л, натуральное масло (длинноцепочечный триглицерид) (например, соевое масло) в концентрации 100 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в концентрации 100 г/л, вода до 1 л.

Циклоспорин в концентрации 5 г/л, фосфатидилхолин (например, яичный лецитин) в концентрации 12 г/л, фармацевтически приемлемая щелочная соль свободной жирной кислоты (например, олеат натрия) в концентрации 0,3 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в концентрации 25 г/л, соевое масло в концентрации 100 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в концентрации 100 г/л, вода до 1 л.

Циклоспорин в концентрации 5 г/л, яичный лецитин в концентрации 12 г/л, фармацевтически приемлемая щелочная соль свободной жирной кислоты (например, олеат натрия) в концентрации 0,3 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в концентрации 25 г/л, соевое масло в концентрации 100 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в концентрации 100 г/л, вода до 1 л.

Циклоспорин в концентрации 5 г/л, фосфатидилхолин (например, яичный лецитин) в концентрации 12 г/л,

- 5 027081 олеат натрия в концентрации 0,3 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в концентрации 25 г/л, соевое масло в концентрации 100 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в концентрации 100 г/л, вода до 1 л.

Циклоспорин в концентрации 5 г/л, яичный лецитин в концентрации 12 г/л, олеат натрия в концентрации 0,3 г/л, при необходимости доведения значения рН, например, 1М гидроксид натрия в количестве достаточном для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 8 до примерно 8,8, глицерин в концентрации 25 г/л, соевое масло в концентрации 100 г/л, масло, содержащее среднецепочечные триглицериды, в концентрации 100 г/л, вода до 1 л.

Во всех вышеупомянутых композициях среднецепочечные триглицериды могут представлять собой кокосовое масло, пальмовое масло или их комбинации.

Композиция эмульсии, которая была испытана в клиническом исследовании, была получена по следующей рецептуре (объем партии 300 л):

Ингредиент	Количество (кг)	Стандарт качества
Циклоспорин	1, 50	К1-СЕР 1999-034 Кеч 02
Яичный лецитин	3, 60
Глицерин (безводный)	7, 50	Европейская фармакопея
Олеат натрия	0, 09
1М гидроксид натрия	ПО необходимости	Европейская фармакопея
Соевое масло (длинноцепочечный триглицерид)	30, 00	Европейская фармакопея
СЦТ-масло (среднецепочечный триглицерид)	30, 00	Европейская фармакопея
Вода для инъекций	до 300 л	Европейская фармакопея
Газообразный азот	при необходимости	Европейская фармакопея/ Фармакопея США

Таким образом, предпочтительная композиция настоящего изобретения является следующей:

- 6 027081

Ингредиент	Концентрация г/л
Циклоспорин	5
Яичный лецитин	12
Глицерин (безводный)	25
Олеат натрия	0,3
1М гидроксид натрия	по необходимости
Соевое масло (длинноцепочечный триглицерид)	100
СЦТ-масло (среднецепочечный триглицерид)	100
Вода для инъекций	до 1 л
Газообразный азот	при необходимости (для целей производства)

СЦТ-масло представляет собой кокосовое масло, пальмовое масло или их комбинацию.

Как следует из раздела Примеры, композиция настоящего изобретения, в особенности вышеупомянутая композиция, является биоэквивалентной продукту ЗапФштипе®, т.е. концентрату, разбавленному до готовой к применению композиции. Исследование биоэквивалентности было проведено в соответствии с общепринятыми нормативными документами (ЕАЛС - Европейское агентство по оценке лекарственных средств, Лондон, январь 2010 г., Руководство по исследованию биоэквивалентности, или Министерство здравоохранения и социального обеспечения США, Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США, март 2003 г., Руководство по изучению производства, биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов для перорального введения - общие положения).

Это исследование также показало, что композиция настоящего изобретения обладает намного лучшим профилем безопасности, чем продукт ЗапФттипе®. Так без премедикации кортикостероидами у 19 субъектов после введения ЗаиФштипе® наблюдалось две серьезные анафилактические реакции, в то время как такие реакции не наблюдались после введения 33 субъектам композиции настоящего изобретения. Итоги клинического исследования, приведенные в следующей таблице, показывают наблюдаемые нежелательные эффекты. Было отмечено два серьезных нежелательных явления (СНЯ). Это были анафилактическая и анафилактоидная реакции, которые имели место после инъекционного введения ЗаиФттипе®. Доля всех нежелательные эффектов была значительно больше при инъекции ЗапФштипе® по сравнению с композицией настоящего изобретения.

- 7 027081

	Доля	Доля
	ф с 3 ’Г-| с <13 со я гг и ф •А л ξ:	С1с1оМи1з1оп (в соответствии с настоящим изобретением)	Отношение средних (%)	95¾ доверительный интервал отношения т	К §, <В & £ в 2 а ΐ Й “ § 51 и Р1 ст ΐ ст 1 Рч
Всего	0, 800	0, 350	-0,450	-0,668; -0,232	0,0027
Нарушения со стороны органов зрения	0, 050	0, 000	-0,050	-0,146; 0, 046	Не определяется
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	0, 150	0, 150	0, 000	-0,139; 0, 139	1,0000
Нарушения со стороны иммунной системы	0, 200	0, 050	-0,150	-0, 306; 0, 006	0,0833
Анафилактическая реакция	0, 050	0, 000	-0,050	-0,146; 0, 046	Не определяется
Анафилактоидная реакция	0, 050	0, 000	-0,050	-0, 146; 0, 046	Не определяется
Повышенная чувствительность	0,100	0, 050	-0,050	-0,146; 0, 046	0,3173
Нарушения со стороны нервной системы	0,500	0,250	-0,250	-0,405; -0,015	0,0588
Нарушения психики	0, 050	0,000	-0,050	-0,146; 0, 046	Не определяется
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез	0, 050	0,000	-0,050	-0,146; 0, 046	Не определяется
Нарушения со стороны дыха т ель ной системы, органов грудной клетки и средостения	0, 050	0,050	0, 000	0,000; 0, 000	Не определяется
Нарушения со стороны сосудов	0,400	0, 100	-0,300	-0, 54 4; -0,056	0, 0339

Другим преимуществом композиции настоящего изобретения (кроме биоэквивалентности с инъекцией ЗаиШттиие® и лучшим профилем безопасности по сравнению с инъекцией ЗаиШттиие®) является превосходная стабильность этой композиции. В настоящее время считается, что важную роль в этом играет присутствие среднецепочечных триглицеридов. Так, на основании исследований стабильности, проведенных в соответствии с требованиями МКГ и описанных в примерах, было сделано общее заключение, что приемлемым является срок хранения в течение 30-36 месяцев при температуре ниже 25°С, не допуская попадания света.

Другие преимущества.

1. Готовый к применению раствор. Инъекционный препарат 5>ап6иптипе® поставляется на рынок в виде концентрата для инфузий с концентрацией 50 мг/мл, который необходимо отбирать с помощью шприца и затем вводить в больший объем физиологического раствора или 5% раствора глюкозы. Концентрированный раствор обладает высокой вязкостью, особенно при комнатной температуре или ниже, поэтому его труднее извлечь и затем отмерить правильное количество, чем готовую к применению композицию. Кроме того, после введения концентрата для инфузий в физиологический раствор необходимо тщательное перемешивание, чтобы избежать инъекции в кровоток больших циклоспорин-содержащих комков Сгеторйог®, что также влияет на концентрацию циклоспорина, вводимую в начале и в конце лечения.

2. Отсутствие нефизиологического эмульгатора. В состав композиции настоящего изобретения вхо- 8 027081 дят физиологические жиры и фосфолипиды, которые могут быть метаболизированы организмом человека.

3. Отсутствие риска связанных с растворителем серьезных реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции и смерть.

4. Отсутствие риска связанной с растворителем цито-, нефро- или кардиотоксичности.

5. Отсутствие необходимости в специализированной системе для внутривенного введения, необходимой в случае Стеторйот®-содержащих продуктов (для предотвращения вымывания пластификаторов).

6. Отсутствие необходимости в премедикации кортикостероидами или антигистаминными препаратами.

7. Отсутствие риска проникновения нежелательного вещества через гематоэнцефалический барьер.

Эмульсии настоящего изобретения пригодны для применения в лечении заболеваний, при которых показан циклоспорин. Примерами являются иммуносупрессивные расстройства, реперфузионное повреждение (повреждение органов), реперфузионное повреждение сердца (кардиопротекция), реперфузионное повреждение почек (нефропротекция), реперфузионное повреждение печени (гепатопротекция), предотвращение повреждений головного мозга (нейропротекция).

Описание чертежей

На фиг. 1 показана структура циклоспорина.

На фиг. 2 показан способ получения эмульсии в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 3 показаны среднеарифметические значения со среднеквадратическим отклонением концентрации циклоспорина в крови участников, получавших СЮоМикюп или ЗапФттипе. п=52.

На фиг. 4 показана средняя концентрация циклоспорина со среднеквадратическим отклонением в крови участников, получавших СЮоМиШоп (А) или ЗапФттипе (В), и получавших или не получавших премедикацию, состоящую из 50 мг дифенгидрамина перорально, 10 мг дексаметезона внутривенно и 50 мг ранитидина внутривенно.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими неограничивающими примерами. Примеры

Пример 1. Получение композиции в соответствии с настоящим изобретением.

Приготовление эмульсии.

Приготовление водной суспензии.

В смесительную емкость наливали соответствующее количество горячей воды для инъекций. Все исходные материалы за исключением масляных компонентов измельчали и диспергировали в воде для инъекций при температуре 55-70°С. Данную суспензию диспергировали путем интенсивного перемешивания.

Приготовление предварительной эмульсии.

Добавляли раствор предварительно нагретых масляных компонентов (50-60°С), содержащий растворенный циклоспорин. Водную суспензию и масляную фазу перемешивали при температуре 55-70°С. При необходимости доводили значение рН.

Г омогенизация.

Приготовление конечной эмульсии осуществляли путем нескольких этапов гомогенизации. На этапе 1 давление составляло 400±30 бар, а на этапе 2 - 100±30 бар. Температура эмульсии находилась в диапазоне от 55 до 90°С. Между этапами гомогенизации эмульсию хранили во вспомогательных резервуарах.

Конечная эмульсия.

В зависимости от емкости используемого оборудования (гомогенизаторов и резервуаров), эмульсию необходимо разбавить при перемешивании соответствующим количеством воды для инъекций. Полученную эмульсию охлаждали до температуры 15-25°С. Образец с конечной концентрацией отбирали для контроля в ходе технологического процесса и при необходимости проводили доведение значения рН.

Фильтрация эмульсии.

Эмульсию фильтровали через фильтр с абсолютным размером пор 10 мкм.

Расфасовка и укупорка.

Эмульсию разливали в атмосфере азота в подходящие сосуды для инфузии. Заполненные сосуды закрывали резиновыми пробками и алюминиево-пластиковыми колпачками.

Стерилизация.

Заполненные контейнеры стерилизовали во вращающемся автоклаве.

Пример 2. Композиция в соответствии с настоящим изобретением.

Композиция эмульсии, которая была испытана в клиническом исследовании, была получена по следующей рецептуре (объем партии 300 л):

- 9 027081

Ингредиент	Количество (кг)	Стандарт качества
Циклоспорин	1,50	Е1-СЕР 1999-034 Εθν 02
Яичный лецитин	3,60
Глицерин (безводный)	7,50	Европейская фармакопея
Олеат натрия	0,09
1М гидроксид натрия	по необходимости	Европейская фармакопея
Соевое масло (длинноцепочечный триглицерид)	30, 00	Европейская фармакопея
СЦТ-масло {среднецепочечный триглицерид)	30, 00	Европейская фармакопея
Вода для инъекций	до 300 л	Европейская фармакопея
Газообразный азот	при необходимости	Европейская фармакопея/ Фармакопея США

Пример 3. Стабильность композиции настоящего изобретения.

Композицию примера 2 подвергли исследованиям стабильности, проведенным в соответствии с требованиями МКГ.

Стабильность эмульсии для инъекции, содержащей 5 мг/мл циклоспорина (партия РР0915013), изучали при 25°С/60% относительной влажности и 40°С/75% относительной влажности в соответствии с требованиями МКГ. В настоящее время доступны данные для 12 месяцев хранения в таких условиях.

Все результаты при обеих температурах находятся в пределах допустимых норм. Циклоспорин показал высокую стабильность без тенденции к ее снижению. Были обнаружены только небольшие количества продуктов деградации. Полученные результаты приводятся в следующих таблицах.

25°С/60% относительной влажности

Исследуемый параметр	Время хранения (месяцы)
	0	3	6	9	12
Внешний вид Белая однородная эмульсия	соответствует	соответствует	соответствует	соответствует	соответствует
рн 6,0-8,5	3/4	7,8	7,6	7,3	7,2
Распределение частиц по размерам >1 мкм 100%45 мкм 98%4ΐ,5 мкм	100/100	100/98,6	100/99,2	сп о о	со СА О О 1—1
Распределение частиц по размерам <1 мкм г-средний 4350 нм	240	243	239	239	239
Полидисперсность 40,25	0,09	0,06	0, 03	0, 09	0,03
Пероксидное число 42,5 мЭкв/л	0, 02	0,04	0, 05	0, 10	0, 0
Содержание циклоспорина 95,0-105,0%	97, б	100, б	100,2	100,2	101, 4
Продукты деградации циклоспорин И (41,4%)	в: § - а а п V 5 о	0, 1	0,3	0,2	0,3
ДИГИДрОЦИКЛОСПОрИН А (41,4%)	0, 1	о, 1	0, 3	0,2	0,2
изоциклоспорин А (41,4%)	0,1	0,2	0,1	0,2	0, 1
отдельный неизвестный (40,2%)	0,1	0, 1	0,1	<Предела обнаружения	0,1

- 10 027081

40°С/75% относительной влажности

Исследуемый параметр	Время хранения (месяцы}
	0	3	6
Внешний вид	Соответст-	Соответст-	Соответст-
Белая однородная эмульсия	вует	вует	вует
РН ¢,0-8,5	8, 4	7,2	6, 5
Распределение частиц по размерам >1 мкм 100%£5 мкм 98%£1,5 мкм	100/100	100/99,6	100/99,6
Распределение частиц по размерам <1 мкм Σ-средний £350 нм	240	242	240
Полидисперсность £0,25	0, 09	0, 05	0, 05
Пероксидное число £2,5 мЗкв/л	0,02	0, 06	0,08
Содержание циклоспорина 95,0-105,0%	97,6	101,2	99,6
Продукты деградации циклоспорин Н (£1,4%)	<Предела обнаружения	0,4	0, 9
дигидроциклоспорин Л (£1,4%)	0,1	0,1	0,3
изоциклоспорин А (£1,4%)	0,1	0,2	о, 1
отдельный неизвестный (£0,2%)	0, 1	0,1	0, 1
Всего (£2,0%)	<0, 4	<0, 7	<1,3
Свободные жирные кислоты £12 мЭкв/л	2	4	6
Лизофосфатидилхолин £16,7%	3	9	12
Стерильность Стерильно	стерильно

Пример 4. Сравнительное клиническое исследование биодоступности и фармакокинетики циклоспорина.

Краткое изложение.

Уровень техники.

Циклоспорин является иммунодепрессантом, широко используемым при трансплантации органов и тканей. Циклоспорин имеет низкую растворимость в воде, и поэтому концентрат для раствора для инъекций готовят на основе полиоксиэтилированного касторового масла (Сгеторйог ЕЬ®). Однако внутривенное введение препаратов циклоспорина, содержащих Сгеторйог, связано с реакциями гиперчувствительности, имеющими проявления, начиная от легких кожных реакций и до анафилаксии и сердечного коллапса. Была разработана не содержащая Сгеторйог, готовая к применению липидная эмульсия циклоспорина (СЩоМиШоп, концентрация циклоспорина 5 мг/мл) для внутривенного введения. Целью настоящего исследования было сравнить фармакокинетику и профиль переносимости СШоМиШоп с упомянутым препаратом для инъекций БапЛттипе.

Методы.

Здоровые добровольцы мужского и женского пола европеоидной и не европеоидной расы принимали участие в открытом рандомизированном двухэтапном перекрестном исследовании с однократным введением препарата с маскировкой данных для сотрудников лаборатории и пациентов. Пять мг/кг каждого из двух препаратов вводили внутривенно в течение 4 ч. Концентрацию циклоспорина в крови определяли валидизированным методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Сравнение фармакокинетики в соответствии со стандартами ΡΌΆ и ЕАЛС проводили с использованием дисперсионного анализа. Проводили точечную оценку и вычисляли 90% доверительный интервал для

- 11 027081 отношения среднегеометрических значений соответствующих переменных тестируемого/референтного препаратов, определенного методом наименьших квадратов. Переносимость и безопасность оценивали путем мониторинга нежелательных явлений, общеклинического анализа крови, измерения основных физиологических показателей, электрокардиографии и медицинского осмотра после окончания исследования.

Фармакокинетика.

Таблица и чертеж. Доверительные интервалы (90%) для отношений средних (% С1с1оМи181оп/§апфттипе) и внутрииндивидуальный коэффициент вариации (КВ) фармакокинетических переменных циклоспорина в крови.

До£еряте.пные интервалк фармакокинетических переменных аиклослсрлна в крови

П«ркчеилаи	средин (%)	90% Д<№г|яигл1>пыК тпсрдол олюнкпня	ΒΐΙΥίρΗΜΗ- димиуадьиын КВ|%)	Μοου,ιιχιι·
СриДш7и а)	94.Я1	(92.41 97.23)	7.7(1	>99%
1Д1А(9- 1щл)(Ч*ЕГ(ЧЛ}	39.58	(87,92:91.83)	6,71	>99%
υιικίΦ χχ4·ιη·ύ».·η	89,91	(87,71-92.10)	7,5.1	>90%,
ипим- *1Ч’1Я/Ю5	ЯО.,90	(84,12 89,77)	9,91	χιν%
4Ц 4*ΗΐΆίΙ)	94,2?	(92,37:96.14)	6,93	>99%
ΙΪΙΓΚΙ-4- идч*пг/чл}	80.52	(84,24.58.90)	8,27	>99%,
О. (ни/ч)	ШЭЙ	(|£)Й.Й7Д<|>)	7.49	>99%.
СВУ (ч>	99.53	(92,1)8,507.14)	23.36	>99%
КДч)	Ш1,19	(89,83:] 15,93)	57,28	93%

ПЕРЕМЕНИМ

Она: ΙιΗ·π)-

С1[.гЛа.) . иптрк)'

АиС= площадь под кривой МНТсреднее время удерживания Οί (мг/нас) - чистота

Л1 И1 10 10« 110 12« 130

СРЕДНЕЕ С6СТНС14ЕНИЕ №) — Обычный диапазон бииэквивапеш пости 50-125%

ИО

В следующей таблице было отмечено два серьезных нежелательных явления (СНЯ). Это были анафилактическая и анафилактоидная реакции, которые имели место после инъекционного введения БапШттипе. Доля всех нежелательных явлений была значительно больше при инъекции БапШттипе по сравнению с СЮоМиШоп.

Лропорцнопадъшдй анализ вежедзтедкдътх цвденнй

	Доля	Отношение среднн\ (%)	05% )В1В(!р»ггс;хы1ый шгтерт отношения (%)	р-зночение критерия М«к- Немара
Иньйшня Й(1П ΰΐΊΠΙΓιίΙΙΙΟ	аййМййИЮ*»
1 ΙϋΰΙ'Ω	ίΙ.ΚΟΟ	Шэй	4).45(}	Α2Ί2	0.0027
Нарушений ео етороизи органов зрспия	ίι,ίιίίι	(ί,ΟΟΟ	-0.050	-0Д4& 0,046	ГЕс определя- ется
Нарушения с» стороЕпа желудочнокишечного шихта	ο.ι ίο	0.150	ода	4λ15ΐ; 0,.139	1.0000
ΤΤϊίρνίϊ ГИ1Ж СО С1^%НЕГ4 ШЕМГЛПОЙ етктсмы	пда	04)50	-0.150	дда_ ода	ОДО
1'™фи.закпсю;ка« ркгащ-ч		1).000	-0,050	4),1¼. 0,(46	Не П11рс2до:1я- еген
Л*шфНгШП1>к1,-и№Н |>СА#ЦИН	ο.05η	Η,ΙΗΚ)	-0.050	АМб.ода	Пс определя- ется
11ои мнк-нная .ιΐΉΐ,-ικκιοίΗωι,-η.	Ο.ί«)	1),11»	-().05(1	4),146.(^)46	Ο/ΪΙ75
Паруцгеннн стороны периной системы	0.ЯХ1	0,250	-0.550	А4851 -0,015	О4)5ЙЯ
Нарушений лкимки	0,050	0,000	-0.050	-0Д4<% [>.046	Пс определя- ешь
11н)кц1И]им кт елтропи нплоимч оргаю Н ПОЛОЧНЫХ НАЛОЗ	Η5Ι)	0,000	-0.050	-од 46, ода	Пи определя- ется
Нарушены со стороны дыхатслыюй снетелЕЫ, орынов грудной клепси и срсдписння	0.050	0,050	0ДК>	0,000; ОДЮО	Не определя- ется
Нарчцапи стороны сое; дос	о.-юо	0.100	4).300	-0.544: -0,056	Й.О339

С1с1оМи181ои имеет следующие преимущества по сравнению с внутривенной инъекцией БаиФттипе:

1) готовый к применению раствор;

2) физиологический эмульгатор. В состав СаФоМиЫоп входят физиологические жиры и фосфолипиды, которые могут быть метаболизированы организмом человека;

3) отсутствие риска связаных с СгеторЬог серьезных реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции и смерть;

4) отсутствие риска связанной с СгеторЬог цито-, нефро- или кардиотоксичности;

- 12 027081

5) отсутствие необходимости в специализированной системе для внутривенного введения, необходимой в случае СгеторЕог-содержащих продуктов (для предотвращения вымывания пластификаторов).

Заключение.

С1с1оМи151Оп, представляющий собой готовый к применению не содержащий СгеторЬог препарат для внутривенного введения, является биоэквивалентным инъекции ЗапШттипе. С1с1оМи151оп обладает улучшенными безопасностью и профилем переносимости. Таким образом, позволяет избежать связанных с СгеторЕог серьезных реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции и смерть, у пациентов, нуждающихся во внутривенном введении циклоспорина.

Подробное описание клинического исследования

Введение.

Циклоспорин широко используется для предотвращения отторжения трансплантата после пересадки. В представленном в настоящее время на рынке препарате для внутривенного введения Запбиптипе® (Сандиммун) в качестве эмульгирующего вспомогательного вещества используется СгеторЬог® ЕЬ (СгЕЬ). Известно, что СгЕЬ вызывает у некоторых пациентов реакции гиперчувствительности, имеющие проявления, начиная от кожных реакций и до анафилактического шока и смерти. Авторы провели оценку фармакокинетики и переносимости новой липидной эмульсии циклоспорина СЮоМиИюп® по сравнению с ЗапШттипе. Пятидесяти двум здоровым субъектам вводили каждый из двух препаратов циклоспорина в количестве 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 4 ч. Оценку биоэквивалентности проводили в соответствии с действующими нормативными документами. Отношение средних геометрических для СтОоМиЫоп/Запбиптипе (90% доверительный интервал) составило 0,90 (0,88-0,92) для площади под кривой (от 0 ч до последней количественно определяемой концентрации) и 0,95 (0,92-0,97) для максимальной концентрации циклоспорина в крови. Для всех дополнительно проанализированных переменных 90% доверительные интервалы также находились в пределах принятого диапазона биоэквивалентности 0,80-1,25. Одна анафилактоидная и одна анафилактическая реакции, обе классифицируемые как серьезные нежелательные явления, были отмечены после лечения ЗапШттипе. Никаких серьезных нежелательных явлений не наблюдалось после лечения СЮоМиИюп. Доля всех нежелательных явлений была значительно больше для ЗапШттипе. Авторы пришли к заключению, что СЮоМиИюп является биоэквивалентным ЗапШттипе и имеет меньше нежелательных побочных реакций.

Список сокращений.

НЯ - нежелательное явление,

ДА - дисперсионный анализ,

ППК - площадь под кривой,

III1К_0-4 - площадь под кривой для времени от 0 до 4 ч,

III 1К_0-| - площадь под кривой для времени от 0 до последней количественно определяемой концентрации,

III1К_0-/. - площадь под кривой для времени от 0 ч с экстраполяцией в бесконечность,

III 1К_4-| - площадь под кривой для времени от 4 ч до последней количественно определяемой концентрации,

III1К_4-/ - площадь под кривой для времени от 4 ч с экстраполяцией в бесконечность,

ДИ - доверительный интервал,

СЬ - клиренс,

С_тах - максимальная концентрация в крови

СЮоМиИюп - не содержащая СгеторЬог ЕЬ липидная эмульсия циклоспорина,

СгЕЬ - СгеторЬог ЕЬ,

СТА - циклоспорин, СЮокропи, циклоспорин А,

КВ - коэффициент вариации,

ЭКГ - электрокардиограмма,

ЕИТА - этилендиаминтетрауксусная кислота,

ЕАЛС - Европейское агентство по оценке лекарственных средств,

РИА - Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США, в/в - внутривенно,

ЖХ-МС/МС - жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией,

НИКО - нижний предел количественного обнаружения,

МебЭКА - медицинский словарь регуляторной деятельности,

СВУ - среднее время удержания,

ЕФ - Европейская фармакопея,

ПВХ - поливинилхлорид,

СНЯ - серьезное нежелательное явление,

Тапбиптипе - инъекция 8апб1ттипе®,

8рО₂ - насыщение периферической крови кислородом, ί_1/2._ζ - кажущийся конечный период полувыведения,

- 13 027081

И8Р - фармакопея США.

Циклоспорин (СкА) является мощным иммунодепрессантом, впервые зарегистрированным в 1983 г., который действует путем снижения функции Т-лимфоцитов за счет ингибирования кальциневрина. СкА широко используется для предотвращения отторжения органа и реакции трансплантат против хозяина после пересадки паренхиматозных органов или костного мозга, а также для лечения аутоиммунных состояний, таких как псориаз, атопический дерматит, гангренозная приодермия, язвенный колит, идиопатический нефротический синдром и воспалительный увеит (1-7). Молекула циклоспорина является очень гидрофобной, и для ее введения требуется липофильный растворитель. Представленный в настоящее время на рынке инъекционный препарат δαηύίιηιηιιηο® (Νοναηίκ Рйагта δίοίη АС, Швейцария), представляющий собой форму СкА для внутривенного (в/в) введения, является препаратом с этанолом и полиоксиэтилированным касторовым маслом Сгеторйог® ЕЬ (СгЕЬ).

СгЕЬ не является инертным (8), и имеется много сообщений о серьезных нежелательных эффектах после в/в введения СкА из-за реакций на этот носитель (9-16). Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности на СгЕЬ при его использовании в других внутривенных препаратах или лекарственных средствах, таких как диазепам и АКйекш® (17-21). У грызунов было показано развитие нейротоксичности, кардиотоксичности и нефротоксичности при в/в введении СкА, растворенного в СгЕЬ (22-25), и на собачьей модели было показано, что СгЕЬ уменьшает систолический объем крови и печеночный кровоток вне зависимости от дозы (26). Действие СгЕЬ включает в себя активацию комплемента, высвобождение гистамина и серьезные реакции гиперчувствительности (8, 17, 19, 21).

СкА в СгЕЬ перед введением необходимо разбавлять. Сообщалось, что неправильная подготовка СгЕЬ-содержащих препаратов вызывала анафилактоидные реакции (27, 28). Дополнительной проблемой, связанной с использованием этанола и СгЕЬ, является вымывание пластификаторов из изготовленных из поливинилхлорида (ПВХ) пакетов и инфузионных систем, используемых в обычной клинической практике. Следовательно, подготовка и введение препарата должны осуществляться с использованием стеклянных или других изготовленных не из ПВХ инфузионных систем (29, 30).

Проблема безопасности СгЕЬ в качестве носителя для в/в лекарственных препаратов возникала во многих случаях, и некоторые лекарственные средства, которые ранее производились в форме препаратов с СгЕЬ, теперь доступны только с другими носителями, такими как липидные эмульсии. Известными примерами являются пропофол (17, 31) и диазепам (32). Другие препараты, такие как химиотерапевтический агент паклитаксел, доступны как с СгЕЬ в качестве растворителя, так и без него (33), а анестетик Аййекш®, который содержал СгЕЬ, больше не поставляется на рынок для применения в лечении людей (17, 21, 34).

Целью настоящего исследования было оценить фармакокинетику нового не содержащего СгЕЬ и этанол готового к применению препарата СкА для в/в введения Сю1оМи1кюп® (№игоУАе Рйагтасеийса1

AB, Лунд, Швеция) по сравнению с СгЕЬ-содержащим продуктом в настоящее время представленном на рынке (инъекция δαηύίιηιηιιικ®) и оценить, являются ли эти два препарата биоэквивалентными. Готовый к применению препарат без СгЕЬ потенциально обеспечивает пациенту повышенную безопасность с меньшим количеством нежелательных явлений, связанных с неправильной подготовкой или иммунологическими реакциями на СгЕЬ.

Дизайн исследования.

Данное исследование представляло собой одноцентровое, открытое, рандомизированное, с двумя схемами лечения перекрестное клиническое исследование с двумя периодами и двумя последовательностями лечения с однократным введением препарата с маскировкой данных для сотрудников лаборатории и пациентов. В ходе данного исследования изучалась фармакокинетика двух в/в препаратов СкА. Первой целью было оценить фармакокинетику, и второй целью было сравнить профили переносимости этих двух препаратов.

Протокол исследования, включая изменения, единая информация для участника и форма информированного согласия были рассмотрены Комитетом по этике медицинского факультета Университета Свободного государства (номер документа ЕΤΟVδ 65/09) и Комиссией по контролю за оборотом лекарственных средств Южно-Африканской республики (номер документа ВЕ 2009009), и их письменное согласие было получено. Исследование проводили в соответствии с Хельсинкской декларацией и Руководством по надлежащей клинической практике, выпущенным Международной конференцией по гармонизации. Дизайн исследования соответствовал Руководству для отрасли - Статистические подходы к оценке биоэквивалентности, выпущенному Министерством здравоохранения и социального обеспечения США, Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (РИА) (35), и Руководству по исследованию биодоступности и биоэквивалентности Европейского агентства по оценке лекарственных средств (ЕАЛС) (36).

Препараты циклоспорина.

Референтным препаратом СкА был инъекционный препарат δаηά^ттиηе® (Шуагйк Рйагта δ^ίη

AC, Швейцария, 50 мг/мл СкА, Фармакопея США, ^Р). содержащий Сгеторйог® ЕЬ, (каждый миллилитр концентрата для инфузий перед применением разбавляли 20 мл 0,9% физиологического раствора).

- 14 027081

Тестируемым продуктом был Сю1оМи1зюп® (ЫеигоУгуе РЬагтасеиЕса1 АВ, Лунд, Швеция) - готовая к применению липидная эмульсия, содержащая 5 мг/мл циклоспорина ЕФ/ϋδΡ и не содержащая СгеторЕог и этанол. Каждый миллилитр этой липидной эмульсии содержит 100 мг рафинированного соевого масла, 100 мг среднецепочечных триглицеридов, 12 мг яичного лецитина, воду, олеат натрия и гидроксид натрия для доведения значения рН.

Участники.

Были отобраны добровольцы из числа здоровых мужчин и здоровых небеременных и не кормящих женщин в возрасте от 18 до 55 лет с индексом массы тела в диапазоне от 19 до 33 кг/м². Дополнительными критериями включения в исследование были масса тела 60-100 кг, нормальные электрокардиограмма в 12 отведениях (ЭКГ) и основные физиологические показатели, клинически приемлемые данные из анамнеза и медицинского осмотра, результаты лабораторных исследований, находящиеся в диапазоне нормальных значений (если отклонение не считалось не имеющим значение для целей исследования), готовность проходить медицинский осмотр и подвергаться лабораторным исследованиям перед, во время и после исследования, способность понять и готовность подписать текст информированного согласия и воздержание от курения табака во время и в течение трех месяцев перед исследованием. Участвовавшие в исследовании женщины детородного возраста перед каждым введением СзА проходили тест на беременность, и в случае положительного результата их исключали из исследования. В течение периода исследования они должны были использовать надежные негормональные способы контрацепции.

Критерии исключения из исследования включали в себя признаки психического расстройства, прошлое или наблюдаемое в настоящее время злоупотребление наркотическими препаратами (включая алкоголь), прием любого лекарственного препарата во время двухнедельного периода перед первым введением исследуемого препарата, участие в другом исследовании с экспериментальным лекарственным препаратом, который вводили в течение 12 недель перед данным исследованием, серьезное заболевание в течение последних трех месяцев, донорство или потеря крови, превышающая 500 мл, в течение восьми недель перед первым введением исследуемого препарата, положительный тест на гепатит В или С или ВИЧ, положительный анализ мочи на наркотики, любого рода вакцинация в течение четырех недель первой дозы или плановая вакцинация в течение трех месяцев последней дозы, близкий член семьи, получающий живую вакцину в течение исследования или в течение трех месяцев после исследования, и гипотония или гипертония во время периода скрининга.

Наличие в анамнезе любого из следующих заболеваний также являлось критерием для исключения из исследования: любой тип злокачественного новообразования, иммунодефицит, тенденция к рецидивирующей инфекции, известная нелеченая паразитарная инфекция, аллергия на любое химическое соединение в референтном и тестируемом продукте или на яйцо или сою, любые бронхоспастические заболевания, эпилепсия, порфирия, псориаз, атопический дерматит, гиперхолестеролемия, подагра, ревматоидный артрит или заболевание почек.

Уделялось внимание тому, чтобы в исследование были включены мужчины и женщины как европеоидной, так и не европеоидной расы. Письменное информированное согласие было получено от всех участников перед включением их в исследование.

Период отбора образцов.

Участники были случайным образом распределены на две последовательности лечения: тестируемый продукт с последующим введением референтного продукта и наоборот. Между первым и вторым периодами лечения был установлен отмывочный период продолжительностью 14-21 дней. Участники являлись в клинику в ночь перед лечением для прохождения лабораторного тестирования, которое включало в себя отбор образцов крови, тест на беременность и анализ мочи на наркотики. Участники получали инструкции не употреблять никаких цитрусовых фруктов и/или яблок или ананасов в течение 72 ч до начала инфузии, и в течение 24 ч запрещалось употребление алкоголя или любых кофеинсодержащих продуктов. В день нахождения в клинике единственной пищей перед введением лекарственного препарата служил стандартизированный завтрак. Через постоянный внутривенный катетер пациенты получали или 5 мг/кг Сю1оМи1зюп (тестируемый препарат) или 5 мг/кг ЗапФттипе (референтный препарат), вводимый с постоянной скоростью при помощи шприцевого инфузионного насоса в течение 4 ч. Доза ЗапФттипе, рекомендуемая в клинической практике для индуцирования иммуносупрессии, составляет

3-6 мг/кг/сутки.

Для введения в течение обоих периодов использовалась одна и та же рука. Все оборудование для инфузии было совместимо как с референтным, так и с тестируемым продуктом. Через внутривенный катетер в противоположной руке в общей сложности было отобрано 22 образца крови для анализа СзА перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 10, 14, 18, 24, 30, 36 и 48 ч после начала инфузии. Все образцы были собраны в пробирки, содержащие этилендиаминтетрауксусную кислоту (ΈΩΤΛ). промаркированы и помещены на хранение при температуре -70°С до проведения анализа. Концентрацию СзА в цельной крови оценивали при помощи жидкостной хроматографии с тандемной массспектрометрией (ЖХ-МС/МС). Этот метод был валидизирован в соответствии с директивами РЭА (37). Для СзА нижний предел количественного обнаружения (НПКО) составил 39,39 нг/мл, а средний КВ был 3,5%. Полный набор калибровочных стандартов и качественных контролей был использован в каждой

- 15 027081 серии анализов.

Через двадцать четыре часа после начала введения исследуемого препарата участникам было разрешено покинуть клинику при условии, что они вернуться ко времени следующего отбора образцов крови. Основные физиологические показатели отслеживали во время инфузии и измеряли через 2 ч после завершения инфузии и после отбора последнего образца крови. Пища и питье в дни нахождения в клинике были стандартизированы. Потребление воды не ограничивалось до и после инфузии исследуемого препарата. Употребление алкоголя, кофеина, цитрусовых фруктов, яблок и ананасов было запрещено до отбора последнего образца крови в каждом периоде лечения.

Оценка переносимости.

У каждого участника во время инфузии тщательно отслеживались нежелательные явления (НЯ), и в день исследования им задавали вопросы о любых симптомах таких явлений. НЯ были разделены на легкие, умеренные и тяжелые в соответствии со следующими определениями.

Легкие: не вызывают никаких ограничений обычной деятельности; пациент может испытывать легкий дискомфорт.

Умеренные: вызывают некоторые ограничений обычной деятельности; пациент может испытывать беспокоящий дискомфорт.

Тяжелые: вызывают неспособность осуществлять обычную деятельность; пациент может испытывать непереносимый дискомфорт или боль.

Эксперт квалифицировал каждое НЯ в зависимости от его обусловленности действием вводимого лекарственного препарата, как определенное, вероятное, возможное, маловероятное, не связанное или без возможности оценить. Каждое НЯ было кодировано в медицинском словаре регуляторной деятельности (МейОКА) и описано в соответствии со строгими критериями.

Доли всех НЯ и НЯ на класс органов были сопоставлены между Сю1оМи1кюп и 8апЙ1ттипе с помощью 95% доверительного интервала (ДИ) для разницы между парными долями и р-значения критерия Мак-Немара.

Оценка фармакокинетики и биоэквивалентности.

Фармакокинетические переменные СкА вычисляли при помощи некомпартментных методов с использованием пакета программного обеспечения \Ут№пПп® профессиональная версия 5.2 (РЬагыдЫ Согрогайои, Моийаш У1е\у СА, И8А). Статистический анализ был выполнен с использованием программного обеспечения 8А8® версия 9.1 (8А8 шкЙШе, Сагу, ЫС, И8А). Все значения ниже НПКО до первого положительного образца были заменены нулем. Для оценки фармакокинетики все предельные значения ниже НПКО не брались в расчет.

Сравнение Сю1оМи1кюп с 8апЙ1ттипе проводили по ряду фармакокинетических переменных с использованием дисперсионного анализа (ДА) логарифмированных данных для последовательности, группы в последовательности, продукта и периода воздействия. Сравниваемыми параметрами были площади под кривыми концентрация СкА - время для времени от 0 до времени последней количественно определяемой концентрации (III 1К_0-|). времени от 0 ч с экстраполяцией в бесконечность (ППК_0-М), времени от 4 ч с экстраполяцией в бесконечность (III1К_4-/), времени от 0 до 4 ч (ППК_0-4) и времени от 4 ч до времени последней количественно определяемой концентрации (III 1К_4-|), максимальная концентрация СкА в крови (С_тах), кажущийся конечный период полувыведения СкА (ί₁/₂._ζ), клиренс СкА в крови (СЬ) и среднее время удержания (СВУ). С_тах, ППК_0-М, ППК_0-| и ППК_4-М считались первичными переменными, а остальные вторичными. Проводили точечную оценку и вычисляли 90% ДИ для отношения среднегеометрических значений всех переменных для препаратов Сю1оМи1кюп/8апЙ1ттипе. Два продукта считались биоэквивалентными, если 90% ДИ для первичных переменных находился в пределах от 0,8 до 1,25.

Чтобы показать биоэквивалентность, на основе рекомендованного для С_тах, ППК_0-1 и ППК_0-/, диапазона биоэквивалентности от 0,80 до 1,25, предполагаемого внутрииндивидуального коэффициента вариации (КВ) 35% и отношения средних тестируемого/референтного препаратов от 0,95 до 1,05, было необходимо 52 участника, чтобы обеспечить мощность 80% при уровне значимости 0,05 (38).

Изменения в дизайне исследования.

Первоначальный дизайн исследования не предусматривал никакой премедикации, но в связи с неожиданно высокой частотой серьезных нежелательных явления (СНЯ) при введении референтного продукта, оставшуюся часть исследования проводили с премедикацией. Изменения в протокол исследования были записаны и одобрены вышеупомянутыми комитетами по этике. Для чистоты эксперимента премедикацию использовали как перед введением Сю1оМи1кюп, так и перед введением 8апй1ттипе, несмотря на то, что НЯ, требующие применения премедикации, наблюдались после введения 8аиЙ1ттипе. Тринадцать участников завершили оба периода лечения без премедикации. Восемнадцать участников в первый период лечения получали тестируемый продукт без премедикации, а во второй период лечения получали референтный продукт с премедикацией. Остальные (21 человек) получали премедикацию в течение обоих периодов лечения и, следовательно, как с тестируемым, так и с референтным продуктом.

Премедикация состояла из одной 50 мг капсулы дифенгидрамина перорально за 1 ч до начала инфузии тестируемого или референтного препарата, 10 мг дексаметазона в форме медленной в/в инъекции и

- 16 027081 мг ранитидина, вводимого внутривенно в течение 5 мин, приблизительно за 30 мин перед каждым введением исследуемого препарата. Исследование было приостановлено до утверждения внесенных в протокол изменений. Это привело к тому, что отмывочный период для 18 участников, которые в первый период лечения получали тестируемый продукт без премедикации и во второй период лечения получали референтный продукт с премедикацией, был продлен более чем на шесть недель. Известно, что ни один из примененных для премедикации препаратов не изменяет фармакокинетических свойств СзА и не влияет на биоаналитические исследования.

Результаты.

Шестьдесят пять добровольцев были включены в исследование и случайным образом распределены по последовательностям лечения. Два участника были исключены из исследования перед первым введением препарата по причине болезни, и еще одиннадцать было исключено до завершения исследования. Из этих одиннадцати трое было исключено в связи с отзывом информированного согласия, двое - по решению исследователя/заказчика (неопределенность получаемой дозы из-за проблем с инфузией), и шестеро - из-за НЯ. Никто из этих людей не был включен в анализ биоэквивалентности. Пятьдесят два участника завершили исследование и были включены в оценку фармакокинетики. Демографические данные людей, завершивших исследование, представлены в табл. 1.

Таблица 1

Демографические данные людей, включенных в исследование фармакокинетики

	п=52
Пол мужчины/женщины	33/19
Возраст (годы) средний (диапазон)	24,4 (18-46)
Раса Европеоидная/Африканская/от смешанных браков	35/16/1
Масса тела средняя (диапазон)	70, 4 (60, 0-99, 8)
ИМТ (кг/м2) средний (диапазон)	23, 3 (18, 8-28, 3)

Шестьдесят три участника получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата и были включены в оценку общей переносимости. В связи с неожиданно большим числом серьезных нежелательных реакций на ЗапФшшипе, протокол исследования был изменен, и в него была включена премедикация по схеме, описанной выше. Статистический анализ числа случаев НЯ был выполнен только для тринадцати участников, которые получали оба лекарственных препарата (тестируемый и референтный) без премедикации.

Оценка фармакокинетики и биоэквивалентности.

Для каждого момента времени вычисляли среднеарифметические значения со среднеквадратическим отклонением концентрации СзЛ в цельной крови для тестируемого препарата Сю1оМи1зюп и референтного препарата ЗапФшшипе. Графическое представление концентрации СзА в зависимости от времени приведено на фиг. 1. На фиг. 4А и В кривые концентрация-время представлены отдельно для пациентов, получавших и не получавших сопутствующую премедикацию. Фармакокинетические параметры приведены в табл. 2.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры циклоспорина у пациентов, получавших Сю1оМи1зюп или 8апФшшипе в виде однократной внутривенной инфузии в течение 4 ч в дозе 5 мг/кг. Среднеарифметические значения со среднеквадратическим отклонением (СКО) и коэффициентом вариации (КВ)

	С1с1оМи1а1оп® (п=52)	Инъекция ЗапсШюшипе-^ (п=52)
Параметр (единицы)	Среднее	СКО	КВ%	Среднее	СКО	кв%
(НГ/МЛ)	2972	381	12,8	3134	386	12,3
ППК0-с(ч*нг/мл)	19412	3202	16,5	21679	4165	19,2
ППК0-<Лч*нг/мл)	20519	3488	17,0	22904	4466	19,5
ППК4.~ (ч*нг/мл)	11496	2569	22,3	13349	3626	27,2
ППК0.4 (ч*нг/мл)	9023	1232	13,7	9555	1143	12,0
ППК4.С (ч’нг/мл|	10386	2240	21, 6	12124	3256	26, 9
СЪ (МЛ/ч)	17446	2543	14,6	15746	2360	18,2
СВУ (ч)	8, 8	3,2	36,1	9, 1	5, 8	63, 5
Сд.г (Ч)	14,6	6,4	43,4	14,7	8,2	55,7
Экстраполяция ППК (¾)	5, 3	2,5	46,6	5,2	4, 0	76,7
Сч)	3, 7	0,4	11,4	3,7	0,4	10,1

- 17 027081

Часть III1К_0-/. которая была экстраполирована, составляла приблизительно 5% для обоих исследуемых препаратов, указывая на то, что была поучена надежная оценка ППК_0-/. Между положительными образцами не было никаких значений ниже НПКО.

Статистический анализ биоэквивалентности после приема С1с1оМи151оп или §апб1штипе представлен в табл. 3. Точечные оценки отношений среднегеометрических значений первичных переменных С_тах и 1111К_0-| препаратов С1с1оМи151оп/5апбпп1пипе (90% ДИ) для СкА составили 0,95 (0,92-0,97) и 0,90 (0,880,92) соответственно, и переменных III1К_0-/. и ИЛК_4-М. для СкА - 0,90 (0,88-0,92) и 0,87 (0,84-0,90) соответственно. Таким образом, 90% ДИ всех первичных переменных находились в пределах принятого диапазона биоэквивалентности 0,80-1,25. 90% ДИ всех вторичных переменных также соответствовали критериям биоэквивалентности.

Таблица 3

Оценка биоэквивалентности циклоспорина, содержащегося в цельной крови, после введения однократной дозы С1с1оМи1к1оп (тестируемый препарат) и инъекции Бапбпптипе (референтный препарат).

Среднегеометрические значения логарифмированных данных со среднеквадратическим отклонением (СКО), точечные оценки и 90% доверительный интервал (ДИ) отношения С^с1оМи15^оη/§аηб^шшиηе и внутрииндивидуальный коэффициент вариации (ΚΒ)

	Среднегеометрические и СКО	Отношение	90% ди	ί § X л А Л 5 * о — 5 6 X ой
	С±е!οΜπΙβίоп®	Инъекция 8 апсЦ шшипе®
Параметр (единицы)	Среднее	СКО	Среднее	СКО
Стах (НГ/МЛ)	2949	371	3111	382	0, 95	(0,920, 97)	7,7
ППКс_с (ч*нг/мл)	19157	3162	21315	3950	0, 90	(0,330, 92)	6,7
ППКо_« (ч*нг/мл)	20235	3431	22507	4247	0, 90	(0,830, 92)	7,5
ППКЦ_» (ч*нг/мл)	11216	2562	12906	3417	0, 37	(0,340, 90)	9, 9

ПГЖо-4 (ч*нг/мл)	3943	1200	9490	1113	0, 94	(0,92- 0,96)	6, 1
ППК4-г (ч*нг/мл)	10150	2253	11732	3061	0, 37	(0,84- 0,89)	8,3
СЬ (мл/ч)	17253	2608	15495	2837	1, 11	(1,091, 14)	7,5
СВУ (ч!	8,3	2, 8	8, 3	3,2	0, 99	(0,921,07)	23,4
Α;.ζ (ч)	13, 5	5, 8	13, 3	6, 0	1, 01	(0,901, 14)	37,3

Переносимость.

Из 63 участников 55 сообщили об одном или нескольких НЯ. НЯ, классифицированные как, по меньшей мере, возможно связанные с исследуемым препаратом, были преимущественно нарушениями со стороны нервной системы и нарушениями со стороны сосудов в соответствии с классами органов по классификации МебЭКА (табл. 4). Нарушения со стороны нервной системы включали в себя головную боль, чувство жжения, парестезию, головокружение и потерю чувствительности. Нарушения со стороны сосудов включали в себя явление приливов и ортостатическую гипотензию. Когда пациенты получали Бапбпптипе без премедикации, то у 84% (16/19) из них наблюдались НЯ, классифицированные как, по меньшей мере, возможно связанные с исследуемым препаратом, по сравнению с 64% (21/33), когда они получали С1с1оМи1к1оп. С премедикацией эти показатели составили 76% (31/41) для Бапбпптипе и 67% (16/24) для С1с1оМи1к1оп. Проπорциональный анализ НЯ был проведен для участников, получавших оба препарата СШоМиЫоп и Бапбпптипе без премедикации. У пациентов, получавших Запб+ттипе, была выявлена статистически значимая более высокая доля всех НЯ (р=0,003) и нарушений со стороны сосудов (р=0,03). Все другие соотношения между двумя препаратами не были статистически значимыми.

- 18 027081

Таблица 4

Сводная информация обо всех нежелательных явлениях, по меньшей мере, возможно связанных с исследуемым препаратом

Количество пациентов (п), сообщивших о нежелательных явлениях, и число случаев в % Представлены данные, полученные для СШоМикюп и инъекции ЗапФттипе как с премедикацией, так и без нее

		Без премедикации	с премедикацией
Всего пациентов	ГС г· з | * 8 « .3 * ·8 В с 5 (V «0	© С 0 н са 1—1 1—1 0 н υ	« 1 1 | к § « .5 ί -3 5 5 (в ей	© в 0 и V) н •-Ι О Ή υ
η	%	η	%	п	%	η	%	η	%
Кол-во пациентов, получавших препарат	63		19		33		41		24
Общее кол-во пациентов о нежелателвными явлениями	54	56	16	84	21	64	31	76	16	67
Системно-органный класс:
Нарушения со стороны нервной системы	40	63	9	47	16	48	16	39	12	50
Нарушения со стороны сосудов	32	51	8	42	8	24	19	46	2	8
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	17	27	3	16	7	21	7	17	4	17
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	11	17			1	3	7	17	3	13
Нарушения со стороны сердца	б	10	-	-	1	3	3	7	3	13
Нарушения со стороны иммунной системы	б	10	4	21	1	3	1	2	1	4
Общие нарушения и патологические состояния в месте введения	5	5			1	3	4	10	1	4
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	4	6					3	7	1	4
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	3	5					3	7	2	8
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез	3	5	1	5	1	3	1	2
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	2	3					2	5
Нарушения со стороны органов зрения	1	2	1	5
Нарушения психики	1	2	1	5	-	-	-	-	-	-

Было отмечено два СНЯ. Первое наблюдалось у 21-летнего мужчины, который в первый период лечения получал референтный препарат БаиШттипе. Непосредственно после начала инфузии у него появились затруднение дыхания и чувство прилива крови. Вливание было остановлено, пациенту стали давать вдыхать 40% кислород через кислородную маску Нибзоп. и он в/в получил 25 мг прометазина и 200 мг гидрокортизона. В связи с продолжающимся затруднением дыхания была начата ингаляция аэрозолем сальбутамола. Через 37 мин после начала инфузии нежелательное явление сочли купированным, и кислородная терапия была прекращена. На следующий день пациент покинул клинику, но сообщал, что чувствовал упадок сил в течение еще трех дней. Данное нежелательное явление было диагностировано как анафилактоидная реакция.

Второе из двух СНЯ было отмечено у 42-летнего мужчины, который также получал референтный препарат БапФттипе в первый период лечения. Через 11 мин после начала инфузии лекарственного препарата у него появились кашель, прилив крови к лицу и затруднение дыхания. Аускультация грудной клетки выявила хрипы, и насыщение периферической крови кислородом (§рО₂), измеренное с помощью

- 19 027081 пульсового оксиметра, составило 95%. Состояние пациента быстро ухудшалось, у него появились бледность и испарина, систолическое/диастолическое артериальное давление упало до значений 75/42 мм рт.ст. Инфузию остановили и начали терапию 40% кислородом через кислородную маску Нибкоп с в/в инфузией раствора Рингера с лактатом. Артериальное давление не повышалось, и §рО₂ через пару минут упало до 91%; пациенту внутримышечно ввели 0,5 мг адреналина и 25 мг прометазина, а также 5 мг сальбутамола в виде ингаляции аэрозолем. Также начали инфузию 200 мг гидрокортизона. Через 5 мин после первого медицинского вмешательства артериальное давление пациента нормализовалось; через 1 ч всю лекарственную терапию можно было прекратить. Через 24 ч в/в введение жидкостей было остановлено, и пациент смог покинуть клинику. Он сообщал, что чувствовал слабость в течение еще пяти дней, но мог выполнять все обычные виды деятельности. Данное нежелательное явление было диагностировано как анафилактическая реакция. Оба участника были исключены из оставшейся части исследования.

В связи с вышеописанными нежелательными явлениями, а также с аллергической реакцией, расцененной как умеренная и возможно связанная с БапЛттипе, которая также привела к исключению участника, исследование было приостановлено, и в его протокол были внесены изменения, касающиеся введения премедикации, как описано выше.

Три других участника не завершили исследование из-за НЯ. Все они были умеренные и возможно или вероятно связанные с исследуемым препаратом. Кроме этого, два участника получали тестируемый продукт с премедикацией, а один - референтный продукт с премедикацией. Никто из участников, получавших тестируемый препарат СЮоМиШоп без премедикации, не был исключен по причине НЯ.

Сводная информация обо всех нежелательных явлениях, по меньшей мере, возможно связанных с исследуемым препаратом, представлена в табл. 4. Отсутствовали любые клинически значимые или последовательные изменения в данных лабораторных анализов или результатах ЭКГ, вызванные введением СкА. Основные физиологические показатели и клинические данные оставались практически неизменными на протяжении исследования у всех участников, за исключением двух СНЯ, описанных выше.

Обсуждение.

После однократного в/в введения 5 мг/кг СЮоМиШоп и БапЛттипе соответствовали обычным критериям биоэквивалентности. Из двух препаратов СкА СЮоМиШоп обладал лучшей переносимостью.

Трое пациентов были исключены из исследования из-за нежелательных реакций на БапЛттипе, в связи с этим дизайн исследования был изменен после решения местных властей. В связи с такой высокой частотой СНЯ пациентам, получающим БапЛттипе, проводилась премедикация. Вычисленные фармакокинетические параметры были аналогичными у пациентов, получавших и не получавших премедикацию, и биоэквивалентность могла быть определена с низким внутрииндивидуальным КВ (для большинства переменных меньше 10%), включая пациентов, получавших премедикацию, и пациентов не получавших премедикацию. Таким образом, изменения в протоколе исследования и введение в него премедикации не оказали влияния на фармакокинетический профиль СкА. В клинической практике большинство в/в лекарственных препаратов, содержащих СтЕЬ (таких как противораковый препарат паклитаксел) вводятся с премедикацией по причине известного риска развития реакций гиперчувствительности на СтЕЬ, или в случае ЗагЮтншпе премедикация часто дается как часть комбинированной терапии с кортикостероидами. Возможно предположить, что истинное число случаев нежелательных реакций на 5>ап<Бтншпе маскируется защитным действием кортикостероидов. Большое число сообщений о реакциях на СтЕЬ объясняется неправильным разбавлением концентрата инъекции ЗаЮппншпе. СтЕЬ имеет больший удельный вес чем вода, а также обладает высокой вязкостью, и в случае неправильного смешивания он не будет равномерно распределяться в емкости для инфузии. Имеются сообщения о том, что при неправильном смешивании концентрации СтЕЬ и СкА в течение первых 10 мин инфузии до девяти раз выше, чем терапевтическая доза (15, 27, 28). В случае стабильных готовых к применению препаратов, которые не нужно разбавлять, такой проблемы не существовало бы. Когда в конце 1980-х гг. из-за серьезных побочных эффектов, связанных с СтЕЬ, с рынка был отозван ЛИНект®, некоторые авторы приводили доводы в пользу того, что СтЕЬ не должен использоваться в качестве растворителя в других лекарственных препаратах (39). До настоящего времени СкА для в/в введения не доступен с каким-либо другим эмульгирующим наполнителем, что является неожиданным, учитывая обширную литературу, в которой сообщается о серьезных или даже фатальных реакциях, связанных с СтЕЬ (27, 40).

Сравнение фармакокинетики препаратов СкА для перорального введения проводилось в нескольких предыдущих исследованиях, но мало таких исследований проводилось для препаратов для в/в ведения. Было обнаружено, что в пероральной форме СкА часто имеет большие различия в биодоступности у разных людей (41-45), связанные с рядом факторов, таких как скорость опорожнения желудка, скорость желчной, поджелудочной и кишечной секреции, полиморфизм ферментов цитохром Р4503А и различные гаплотипы гликопротеина-р, экспрессируемого слизистой оболочкой стенки кишечника. Внутрииндивидуальные различия, как правило, объясняются факторами рациона питания и клиническим состоянием (42-44, 46, 47).

Существуют примеры в/в лекарственных препаратов, фармакокинетические профили которых существенно изменялись при использовании в качестве эмульгатора липидной эмульсии; известными примерами являются пропофол и диазепам (17, 48-50). С учетом этого при планировании настоящего иссле- 20 027081 дования предполагаемый внутрииндивидуальный коэффициент вариации (КВ) оценивался на уровне 35%. Он оказался меньше 10% для всех первичных переменных, подтверждая точку зрения, что большинство внутрииндивидуальных различий в биодоступности обусловлено факторами изначально связанными с пероральным введением препаратов СкА. Межиндивидуальный КВ% в настоящем исследовании составлял от 10 до 20% для С_тах, III 1К_0-| и III1К_0-/, что согласуется с предыдущими сообщениями для в/в СкА (41, 51, 52). Таким образом, продолжающиеся дискуссии о взаимозаменимости оригинальных и воспроизведенных препаратов СкА для перорального введения не должны быть экстраполированы на в/в препараты этого лекарственного средства.

Из настоящего исследования авторы заключили, что Сю1оМи1кюи является биоэквивалентным ЗаиФттиие, и что не содержащий этанол и СгЕЬ, готовый к применению препарат СкА для в/в введения Сю1оМи1кюи обладает лучшей переносимостью.

Ссылки

1.0пуеаз I, У1зуагсИ5 С, Рарас1орои1ои ϋ, Накоро1ои Ц КагаШказ Е, СЗодоз К е1 а1.

Είίβοί οί сус1озроппе Иэегару ννίίι Ιονν Оозез οί согИсоз1его1с15 оп ϊοΐίораГЫс перЬгоИс зупскоте. АгИТ Огдап5;34(3):234-237.

2УУаггеп КВ, ОпЯйНз СЕ. 8уз1ет1с 1Ьегар1ез ίοΓ р5опаз1з: теИю1геха1е, ге11 ηοιό8, апс1 сус1озроппе. СПп ОегтаЮ! 2008;26(5):438-447.

3. РгИзсИе 1_, Огадип ϋ, Ыеитауег НН, Ви6с1е К. 1трас1 οί сус1озроппе оп (Не с!еуе1ортеп1 οί 1ттипозирргез5|уе (Пегару. Тгапзр1ап! Ргос 2004;36(2 5ирр1): 13051345.

4. Ыадапита М, Риф Т, УУа(апаЬе М. ТИе иге οί (гасИйопа! апО ηβν/ег са1с1пеипп ΙηίιίΡίίΟΓδ ίη 1пЙатта(огу Ьо*уе1 сПзеазе. 1 Саз1гоеп(его1.

5.1-фпеп ϋφ (еп Вегде О, Т|ттег-с1е М<к Ц Вгиупгее1-Коотеп СА, Йе Вгит-\Л/е11ег М5. ЕТИсасу апс! заТе(у οί 1опд-1егт 1геа(теп( \νϊίίι сус1озрог1п А Тог а(ор(с Оегтаййз. ϋ Еиг Асай Оегта(о1 Уепегео! 2007;21 (1):85-89.

6. Кастаг КО, Кетреп ЭН, МсжсотЬ С, ОаШе1 Е, Сапдари(га 5, МиззепЫаН КВ е( а1. Сус1озроппе Тогоси1аг юПаттаТогу Фзеазез ОрИ(Па1то1оду; 117(3):576-584.

7. 51огр К, Αηΐίη ЗН, СиНег С. 5ПоиЮ те1Ио1геха(е р1из са1с1пеипп ίπΠίΡΚοΓδ Ье сопз1с1егес1з1апс!аг<) οί саге Тог ргорПу1ах!з οί аси1е дгаН-уегзоз-Поз! сПзеазе? ΒΐοΙ ΒΙοοά Магго’Л- Тгапзр1ап1;16(1 5ирр1):518-27.

8Όογγ КТ. РПагтасо1оду апс! (ох со1оду οί СгеторПог Е1_ сП1иеп(. Апп РПагтасоШег 1994:28(5 5ирр1):511-14.

9. СНарснз В, Не1д С, 1еаппе( Μ, ΖυΙίβη О, НиЬег Р, Оитоузк! Р. АпарПу1асйс геасйоп (о 1п(гауепоиз сус1озрог|пе. N Епд1 ϋ Мей 1985;312(19):1259.

10. КаПап Βϋ, 'АЮетап СА, Р1есПпег 5, УапЬигеп СТ. АпарПу1ас(ю КеасИоп (о 1п(гауепоиз Сус1озролп. Ьапсе! 1984:1(8367):52-52.

Н.ЬеиШззеп КМЦ УУа(егуа1 РАО, УапПооТТЗР. АпарПу1асйс Кеасйоп (о 1п(гауепоиз Сус!озропп. 1_апсе(1985; 1(8429). 636-636.

12. Рпейтап ЬЗ, О1епз(ад Л_, 1\1е1зоп РУУ, КиззеН Р8, Соз1т1 АВ. АпарПу1асйс Кеасйоп апб СагсИори1топагу Аггез( РоНомИпд 1п(гауепоиз Сус1озропг»е. Ат ϋ Мес!

1985,78(2):343-345.

Уо1сПеск ОУУ, Уап ОеПеп РО. АпарИу1ах15 (о юкауепоиз сус!озроппе апс!

1о1егапсе 1о ога1 сус1озроппе: сазе герой апб геу!еуу. Апп АНегду АзИипа 1ттипо1 1998:80(2):159-163.

14. уап Ηοοίί 1Р, Веззетз Р, Веитап ОН, |_еип1ззеп КМ. АЬзепсе οί а11егд1с геасйоп (о сус1озропп сарзи1ез ίη раИеги аИегдю ю з(ап0агс1 ога1 апс!1п(гауепоиз зо1ийоп οί сус1озропп 1_апсе11987:2(8573):1456

15. Маск1е РЕ, ЫтеТзи ϋ, 5а1уаЙегга О, 5апл/а1 ММ. Ри1топагу сарШагу 1еак зупбготе ууНП т1гауепоиз сус1озропп Α ίη ресЛа(пс гепа! (гапзр1ап(айоп. Ресйак Тгапзр1ап( 2000:4(1):35-38.

- 21 027081

16. Н<жпе Οί, Р1асИс1П5к! Ρΰ, ΟπΗιΙΙί ВР, НагРез1у РЭ, РозепИпа! Л, Вигскат! СТ е1 а(. АпарИу 1асЮ1С1 геасИопз аззос1а1ес) \νίίίι рагеп1ега1 сус1озроппе изе: розз|Ые го1е οί СгеторИог Е1_. Эгид ΙηΙβΙΙ СНп РИагт 1985; 19(6):425-427.

17. Вакег МТ, Иади|Ь М. РгороТок 1Ие сИаНепдез οί 1огти1айоп. Апез1Иез1о1оду 2005:103(4):860-876.

18.0уе ϋ, УУа1ктз ϋ. Зизрес(ес) апарИу1асйс геасИоп 1о СгеторИог Εί. Вг Мей ΰ 1980:280(6228):1353.

19. НиНе! М5, ЗсИои О!езеп А, 51о№егзеп Е. Сотр1етеп1-те61а1е0 геасЬопз 1о сИагерат ννίίΠ СгеторИог аз βοϊνβηί (ЗЕезоНб МР). Вг ΰ АпаегЕИ 1980;52(1 ):77-79.

20. МопегеЕЛ/аиЕпп ϋΑ, кахепа1ге МС, \4гу-ВаЬе1 Е. АпарИу1ах13 саизер Ьу апйсгеторНог Εί 1дС 8Т5 апйЬосНез ίπ а сазе οί геасЕюп Ю а11Иез1п. Вг 0 АпаезЕИ 1983,55(5):469-471.

21. Впддз Ι.Ρ, С1агке РЗ, УУаЕктз Т Ап аруегзе геасйоп ίο ЕИе аРт1П151га1юп οί ΰιεορΓοίοΙ (ϋίρπνθη). АпаезЕИез1а 1982:37(11):1099-1101.

22. ΤίιίβΙ С, Негт1е М, Вгиппег ЕР, АсиЕе1у 1тра1геР гепа! (ипсйоп биппд 1пЕгауепоиз аРптп151гайоп οί сус1озроппе А: а сгеторНоге είΰε-είίβοί. СНп ЫерИго! 1986;25 Зирр! 1:540-42.

23Уегап1 Р. Сус1озрог1пе перПгоЕохюЕу ίη ЕИе ПзсИег га1. СНп ЫерНго! 1986;25 Зирр! 1:39-13.

24. \Мпс1еЬапк АЭ, ΒΙθχγικΙ Μϋ, бе Сгоеп РС. ΡοίθηΕίβΙ пеигоЕохюНу οί ЕИе зокепЕ уеИю1е Гог сус1озроппе. ϋ РИагтасо! Ехр ТИег 1994;268(2):Ю51-1056.

25. ЗапсНег Н, В1дагО X, \/екз!ег V, МеИаиег В, катрегЕ Е, копзРог1ег 3 е1 а1. 1ттипо5ирргезз|уе 1геа1теп1 аНЕесЕз сагсКас апс! зке1е(а1 тизс/е тнЕосНолдпа Ьу ЕИе ЮХ1С еЕЕесЕ οί νθΤιΐοΙβ. ΰ Μοί СеН Сагско! 2000:32(2):323-331.

26. Во«гегз νο, коскег 3, Атез 3, ΰθηηίηρε УУ, Соггу ВТ ТИе Иетобупатгс еЕЕесГз οί СгеторИог-Εί. Тгапзр1апЕаЕюп 1991:51(4):847-850.

27. ТИе|'з 4С. Ыаи-СИи М, СИап НЗ, Ооу!е 4, СгеепЬегд Μι, Когеп О. АпарИу1ас1о[Ь геасйопз ίη сИНЬгеи гесемпд ЫдИ-Розе тЕгауепоиз сус!озроппе ίοΓ геуегза! οί Еитог гез1зЕапсе: ЕИе саизайуе го1е οί 1плргорег сНззоЮЕюп οί СгеторИог Εί. ΰ СНп ΟηοοΙ 1995:13(10):2508-2516.

28. иаи-СНи Μ, Τήθί3 ЛЗ, Когеп С. МесИап1зт οί апарИу1ас!о|р геасйопз: 1тргорег ргерагаЕюп οί ЫдЬ-Розе тЕгауепоиз сус1озроппе 1еас!з 1о Ьо1из ϊηίιιείοπ οί СгеторИог Εί апс1 сус1озроппе. Апп РНагтэсоЕНег 1997;31(11):1287-1291.

29. СоЕагбо МА, ΜοηίβίΐΌ М. М|дгайоп οί сНеЕНу1Неху1 рИЕИа1аЕе Егот РУС Ьадз ίηΐο |Шгауепоиз сускэзроппе 5θΙυίίοη5, ϋ РИагт ВютеР Апа! 2005;38(4):709-713.

- 22 027081

30. УепкаФгатапап Р, ВигскаПОЗ, Р1асЬстзк1 РЗ, В1аЬа К, кодие 1_\Л/, ВаЬпзоп А е( а1. кеасТппд οί р|еФуФеху1 рЬФа1а!е (гот ро1уу<пу1 сЫопРе Ьадз ίηίο !п1гауепоиз сус1озроппе зо1ийоп. Ат 3 Нозр РНагт 1986:43(11):2800-2802.

31. Тгарап! С, АИотаге С, Ι_ίεο С, Заппа Е, В|ддю С. РгороФ! ίη апезФез1а. МесНап1зт οί асйоп, зФдс1иге-ас1м1у ΓβΙεΛίοπεΚίρε, апР Ргид Ре1|уегу. Сигг Мес1 СЬет 2000;7(2):249-271.

32. МаННа МА, Ρ0551 Мк, Риорр! МК, КогНопеп М, кати НМ, КоРе1а1пеп 5. РеРископ οΐ уепоиз 5ецие1ае οί ί.ν. р1агерат ννίΦ а Та1 ети!зюп аз зоКеп!. Вг 3 АпаезФ 1981;53(12):1265-1268.

33. МюЬа ЗР, Оо1Рз1е'т ВН, Вкк Ск, РеНепта1ег МА, Вгслуп 3ν, ЗгР. АЬгахапе ίη Фе кеаФпещ οί оуапап сапсег: Фе аЬзепсе οί НурегзепзИм1у геаскопз. Оупесо! Опсо1 2006;100(2):437-438.

34. Могдап М, \ЛТйЪуат 30. АИНезФ. АпаезФез>а 1985;40(2):121-123.

35. ОЫРапсе Фг ФРизку: 51аИзкса1 АрргоасНез Ю Ез1аЫ1зНФд Вюеди|уа1епсе. кШИеР 5(а(ез ОерагкпеМ οί НеаИН апР Нитап Зеплсез, РооР апР Эгид ΑΡηηίηίδίΓθΙίοη (ΡϋΑ) РоскУ|Не, Μϋ, ΙΙ3Α 2001

36. Νοίθ Тог ОснРапсе оп Фе Фуезкдакоп οί Е>юауаПаЬЖ1у апр Вюедигуа1епсе. Еигореап МеРгсФез Адепсу (ЕМА) СРМР/ЕУУР/С)\л/Р/1401/98. копРоп, Сгеа1 ВЫаФ. 2001

ОспРапсе Фг ФРизку: Вюапа1у1гса1 МеФоР Х/аНРаТоп. ΙΦίίβΡ 54а1ез Оерагкпеп1 οί Неа1Ф апР Нитап Зеплсез, РооР апр Эгид АРтФ|зкайоп (ГОА) Роску||1е, Μϋ, иЗА. 2001

38.ϋίΐβΐίί Е, НаизсНке ϋ, 31еФ0ап5 ννν. 5атр1е 5ίζβ РеФгтФакоп ίθΓ Ьюеди|уа1епсе аззеззтеп! Ьу теапз οί сопкРепсе Ф1егуа1з. Ιπί 3 СНп РНагтасо! ТПегТохгсо! 1992:30 Зирр! 1:351-58.

ЗЭ.КапФ ЗН. РгороФ!, Фе ηβννβεί ФРископ адеп1 οί апезФез1а. Ф13 СНп РНагтасо! ТПегТохгсо! 1988;26(1):41-57.

40.К1ооуег 33, Реп Ваккег МА, Ое1РегЫот Н, уап МеегЬееск ЗР, Ра1а1 оиФоте οί а Ьурегзеп$Км1у геаскоп 1о рас1кахе1: а спкса1 Γβνίβνν οί ргетер|сакоп гед1тепз. Вг 3 Сапсег 2004;90(2):304-305.

41.0ир1а ЗК, Мапко РС, Тот1апоу1сН 33, СатЬеНодНо 30, Оагоуоу МР, Вепе1 кг. ЕНес! οί ίοοΡ оп Фе рНагтасоктексз οί сусФзроппе ίη НеаИНу зиЦесЛз ΤοΙΙοννίпд ога1 апР Фкауепоиз аРтФ15какоп. 3 СНп РНагтасо! 1990;30(7):643-653.

42, СНРзкапэ II, К1аул11егЗ, С1аууо СГ Вюеди|уа1епсе 1езкпд οί

1ттипозиррге55ап1з: сопсерф апР т!зсопсеркопз. К|Рпеу Ιηί Зирр! (115):31-7.

- 23 027081

ДЗ.СЬпзйапз и, ΡίΓδΙ МР, Вепе11Ζ. Ресоттепбайоп5 Тог όίοβςιιίνθΙβηοβ (езбпд оТ сус1озроппе депепсз геу|5|1еб. ТМег Сгид Μοηίΐ 2000;22(3):330-345.

44. КаИап Βϋ, Оипп и, Ρίίΐ3 С, А/ап Вигеп О УУотЬоИ ϋ, РоНак Р еС ак Ребисеб ίηΙβΓапб 1пТгазиЬ)есТ уапаЫНТу ίπ сус1озроппе рИагтасок1пейсз ίη гепа! Тгап5р1ап1 ΓθοίρίθηΙε ТгеаТеб ννίίΤι а т1Сгоети1зюп Тотпи1айоп ίη сопщпсйоп ννίΤΙη Тазйпд, 1о«-ТаТ шеа1з, ог ГидИ-ТаТ теа(з. Тгапзр1ап1айоп 1995,59(4):505-511.

45. Кеез Р, Висбег М, ЗсТтлеОа Р, СзсИа1бте1ег Н, РаегЬег Ц ЗеИег1 Ρ. ΝθΟίηιππιιη уегзиз Ыеогак а Ьюеди1ха1епсе зТибу ίη НеаИЬу уо1ип!еегз апб 1пТ1иепсе οί а ТаТ-псО теа1 оп Ше Ь(оауаПаЬ|1Ку οί №о1ттип. Ыаипуп ЗсТтгиебеЬегдз АгсЬ РИагтасо!

2007;375(6):393-399.

46. СТ1пз11апз и, ΒοΤιιτιίΙζ V, НазсИке М. Рипсйопа! юТегасйопз ЪеТтееп Рд1усорго!е1П апб СУРЗА ίη бгид теТаЬоНзт. ЕхрегГ Ορίη Огид МеТаЬ ΤοχίοοΙ 2005:1(4):641-654.

47. Коуапк ΰΜ, МиеПег ЕА, уап Вгее 6В, Р1иск1дег 35, Ьапде Н, ЗсбпУб! В еТ а1.

Сус1озроппе рИагтасоктейсз апб уапаЬНйу Тгот а т1сгоети1зюп Тогти1айоп-а тиИюепТег юуезйдайоп ίη кабпеу 1гапзр1ап1 райепТз. Тгапзр1апТайоп 1994;58(6):658663.

48. ОиИа 5, МаТзитоЮ Υ, ЕЬПпд \Л/Р. РгороТо) рЬагтасок1пейсз апб рЬагтасобупаггисз аззеззеб Тгот а сгеторЬог ЕЬ Тогти1айоп. б РЬагт 5οί 1997:86(8):967-969.

49. Рее Оипбее СоЛ»ег РЗ. МсС1еап Е. ВгоауаПаЬЖТу оТтТгэуепоиз б|агерат. 1_апсеТ 1984;2(8406):813.

50. Рее ЗР, Со!Нег РЗ, Оипбее ЗУ/ Вгаахаг1аЬгНТу οί ТЬгее Тогти1аЬопз оЯпТгахепоиз б1агерат. АсТа Апаез1Ьез1о1 Зсапб 1986;30(4):337-340.

51±ее Μ, Μίη ϋΙ, Ки ΥΜ, Р1апгдап М. ЕТТесТ оТ дгареТгиЛίυίοβ оп рЬагтасок(пейсз оТ т1сгоети1зюп сус!озроппе ίη АТпсап Атепсап зиЬ)ес(з сотрагеб МТЬ Саиса5!ап зи^есТз: боез еТЬпгс бНТегепсе тайег? б СИп РЬагтасо! 2001;41(3):317-323.

52. Μίη ϋΐ, 1_ее М, Ки ΥΜ, Патдап М, Сепбег-берепбепТ гас1а1 б|ТТегепсе ίη 6ί3ρο5ίΤίοη оТ сус1озроппе атопд ЬеаНЬу АТпсап Атепсап апб лУНТе уо!иптеегз. СИп РЬагтасо! ТЬег 2000;68(5):478-486.

Claims (16)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Эмульсия циклоспорина для применения при иммуносупрессии или при других состояниях, поддающихся лечению циклоспорином, содержащая:

   ί) 5 г/л циклоспорина, ίί) 100 г/л соевого масла (длинноцепочечный триглицерид), ίίί) 12 г/л яичного лецитина, ίν) 25 г/л безводного глицерина, ν) 0,3 г/л олеата натрия, νί) 100 г/л среднецепочечных триглицеридов, выбранных из группы, состоящей из кокосового масла, пальмового масла или их комбинации, νίί) воду для инъекций до 1 л, где данная эмульсия является изоосмолярной и имеет осмолярность от примерно 280 до 305 мосмоль/л, при условии, что эта композиция не содержит полиоксиэтилированное касторовое масло.
2. 2. Эмульсия циклоспорина по п.1, дополнительно содержащая соляную кислоту или гидроксид натрия для доведения значения рН для достижения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 6 до примерно 8,8.
3. 3. Эмульсия циклоспорина по п.1 или 2, имеющая осмолярность от примерно 295 до примерно 300 мосмоль/л.
4. 4. Эмульсия циклоспорина по любому из предшествующих пунктов, имеющая срок хранения по меньшей мере 30 месяцев при температуре ниже 25°С, не допуская попадания света.

   - 24 027081
5. 5. Эмульсия циклоспорина по п.4, где срок хранения составляет 36 месяцев.
6. 6. Эмульсия циклоспорина по любому из предшествующих пунктов, имеющая следующий состав:

   Ингредиент Концентрация г/л Циклоспорин 5 Яичный лецитин 12 Глицерин (безводный) 25 Олеат натрия 0,3

   Соевое масло (длинноцепочечный триглицерид) 100 СЦТ-масло (среднецепочечный триглицерид) 100 Вода для инъекций до 1 л
7. 7. Эмульсия по п.6, где указанная композиция дополнительно содержит 1М гидроксида натрия.
8. 8. Эмульсия по любому из предшествующих пунктов, где значения рН этой эмульсии находятся в диапазоне от примерно 6 до примерно 8,8.
9. 9. Способ уменьшения скорости анафилактических реакций у пациентов, получающих лечение циклоспорином, данный способ включает в себя введение эмульсии циклоспорина по любому из пп.1-8.
10. 10. Применение эмульсии циклоспорина по любому из пп.1-8 в иммуносупрессии или в терапии других состояний, поддающихся лечению циклоспорином, где введение этой эмульсии нуждающемуся в этом субъекту осуществляют без премедикации кортикостероидами.
11. 11. Применение эмульсии циклоспорина по любому из пп.1-8 в иммуносупрессивной терапии.
12. 12. Применение эмульсии циклоспорина по любому из пп.1-8 для кардиопротекции при реперфузионном повреждении сердца.
13. 13. Применение эмульсии циклоспорина по любому из пп.1-8 для предотвращения повреждений головного мозга.
14. 14. Применение эмульсии циклоспорина по любому из пп.1-8 для предотвращения реперфузионного повреждения.
15. 15. Применение эмульсии циклоспорина по любому из пп.1-8 для предотвращения реперфузионного повреждения почек.
16. 16. Применение эмульсии циклоспорина по любому из пп.1-8 для гепатопротекции при реперфузионном повреждением печени.