KR20150095772A

KR20150095772A - 아토피성 피부염 치료를 위한 피도티모드의 사용

Info

Publication number: KR20150095772A
Application number: KR1020157018214A
Authority: KR
Inventors: 페데리코 메일란드; 마우리지오 캐세리니
Original assignee: 폴리켐 에스.에이.
Priority date: 2012-12-19
Filing date: 2012-12-19
Publication date: 2015-08-21
Also published as: AU2012396941A2; MX2015008129A; DK2934520T3; MA38156A1; EA201591184A1; ME02559B; JP2016503042A; RS55424B1; CN104797254A; BR112015011394A2; ECSP15025570A; ES2615748T3; IL239292A0; CY1118633T1; LT2934520T; AU2012396941A1; PT2934520T; CN104797254B; JP6058156B2; MA38156B1

Abstract

본 발명은 아토피성 피부염 치료를 위한 피도티모드 또는 생물학적으로 허용가능한 그의 염의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 치료를 위해, 피도티모드 또는 생물학적으로 허용가능한 그의 염은 국소적으로 투여되는 것이 바람직하다.

Description

아토피성 피부염 치료를 위한 피도티모드의 사용{USE OF PIDOTIMOD TO TREAT ATOPIC DERMATITIS}

본 발명은 아토피성 피부염 치료를 위한 피도티모드(pidotimod) 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염의 사용에 관한 것이다.

아토피성 피부염은 만성 피부 습진 및 종종 참기 힘든 가려움증으로 특징 지워지는 비전염성 피부 질환이다. 아토피성 피부염은 어느 연령에서나 나타날 수는 있지만, 주로 어린이와 젊은 성인층 사이에서 가장 흔하게 나타난다. 아토피성 피부염의 증상들은 보통은 25세 이전에 누그러지며, 환자의 전반적인 건강에는 영향을 끼치지 않는다. 열 명 중 대략 한 명의 아기들에게서 소아 습진이라 불리는 아토피성 피부염이 나타난다. 피부 진물 후 딱지가 생기는 것이 특징인 소아 습진은 주로 얼굴과 두피에서 발생한다. 이러한 증상은 주로 만 2세 이전에 호전되며, 만 2세까지는 의학적 치료를 통해 증상을 억제할 수 있다. 유아기 이후의 아토피성 피부염의 경우에는, 피부가 붉게 변하는 증상, 물집, 진물, 및 딱지 등의 증상들이 덜 심하게 나타난다. 아토피 피부염 환자의 따가운 피부는 건조해지고, 붉은색에서 갈색-빛 회색으로 변하고, 피부가 두꺼워지고 비늘 같은 것이 생길 수 있다. 피부색이 어두운 사람들의 경우에는, 이러한 증상 때문에 피부가 더 밝게 혹은 더 어둡게 보이게 된다. 이러한 증상과 함께 나타나는 가려움증은 보통 밤에 가장 심하다. 심한 경우, 환부를 피날 때까지 긁어서 흉이나 감염으로 이어질 수 있다. 아토피성 피부염은 미국 인구의 약 3%가 갖고 있으며, 아토피 피부염 증상이 있는 사람들의 약 80%는 인척 중 한 명 이상에서 이와 같거나 유사한 증상이 나타날 수 있다. 아토피성 피부염 증상은 여성이 더 심한 경향이 있다. 아토피성 피부염은 피부의 어느 부위에서나 발생할 수 있는데, 손가락, 손바닥 또는 발바닥에서 아토피성 피부염으로 인해 딱지가 생겨 두꺼워진 피부는 수년간 남아 있을 수 있다. 알레르기 반응이 종종 아토피성 피부염을 유발하기도 하나, 아토피성 피부염은 피부에서 비정상적으로 많은 양의 수분을 잃게 하는 선천적으로 과민한 면역 체계 또는 유전적 결함의 결과로 간주되고 있다.

아토피성 피부염의 치료제로는 코르티코스테로이드(corticosteroid) 연고, 타크롤리무스(tacrolimus) 또는 피메크롤리무스(pimecrolimus)를 포함하는 국소용 면역억제제, 및 완화제(emollients) 등이 포함된다. 다른 치료 방법에 반응하지 않는 심한 경우에는, 시클로스포린(cyclosporine), 아자티오프린(azathioprine) 및 메토트렉세이트(methotrexate) 등과 같은 경구용 면역억제제를 처방하기도 한다. 그러나, 상기 경구용 면역억제제의 경우 신장과 간에 상당한 부작용을 일으킬 수 있기 때문에 정기적인 혈액 검사를 환자에게 실시해야 한다.

화학명이 (4R)-3-(5-옥소-L-프롤릴)-1,3-티아졸리딘-4-카르복실산인 피도티모드는 동물 모델 및 인체에서 면역 반응을 증가시키는 것으로 알려진 합성 약물로서, IT1231723에 처음으로 기재되었다. 동물 및 인간 표본을 대상으로 한 시험관 연구에서는, 피도티모드가 선천적 및 후천적 면역 반응들에서 좋은 활성을 갖는 것으로 나타났고, 이러한 효과는 생체내 임상 연구를 통해 어린이의 상기도염 및 요로의 재발성 감염률을 감소시키는 것으로 확인되었다. 성인성 재발성 기도염에서도 같은 결과가 나타났다. 더 중요한 것은, 이러한 효과가 노화, 다운 증후군, 수술, 및 암 (Riboldi et al. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009; 22(2): 255-62) 등의 면역 결함에서 더 분명하게 나타났다는 것이다. 면역 체계를 자극하는 피도티모드의 이러한 효과 때문에, 피도티모드는 면역 활성의 증가로 특징 지워지는 증상을 더 악화시키는 것으로 간주 되고 있으며, 이에 따라 그러한 질병에는 권장하지 않는다.

그러나 모든 예상과 반대로, 면역 결함으로 특징 지워지는 질병에서 보였던 활성과 별개로, 피도티모드가 병변이 주요 증상인 피부 질환에서 병변을 완화시킴으로써 아토피성 피부염 환자들에게 효과가 있을 수 있다는 놀라운 사실이 발견되었다.

본 발명의 목적은 아토피성 피부염 치료를 위한, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염의 사용과 관련된다.

본 발명에 따른 치료를 위해, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염은 국소적으로(topically) 투여되는 것이 바람직하다.

피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염은 국소적으로 투여할 때, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 반고체 또는 액체 제제 형태일 수 있다. 이러한 제제는 용액, 유화액(emulsion) 또는 현탁액(suspension), 크림, 젤, 및 연고의 형태일 수 있다.

이러한 반고체 또는 액체 제제에서 피도티모드의 농도는 0.1% 내지 20%, 더 바람직하게는 1% 내지 15%, 가장 바람직하게는 5% 내지 10%일 수 있다. 그리고, 이러한 반고체 또는 액체 제제는 피부 병변 부위 상에의 직접 도포에 의한 아토피성 피부염 치료에 가장 적합하다.

이러한 약학 조성물은 통상의 기술들에 따라 제조될 수 있고, 약학적으로 허용가능한 부형제, 보조제 및/또는 담체를 포함할 수 있다. 또한, 상호 보완적인, 또는 유용한 활성을 갖는 하나 이상의 활성 성분들을 조합하여 더 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 치료에서 피도티모드와 조합하여 사용할 수 있는 활성제로는 면역억제제, 비타민 D 및 그 유사체, 비타민 A 관련 화합물들, 코르티코스테로이드, 및 생물제제(biologics) 등이 포함되나, 여기에 한정되지는 않는다; 이러한 활성 성분들은, 전신 경로(경구 투여, 정맥 투여, 근육내 투여 등), 또는 피부 또는 손톱 병변으로의 국소 경로를 통하든 간에, 피도티모드와 함께 투여될 수 있거나 (즉, 예를 들어 피도티모드와 같이 조성물 내에 포함될 수 있다), 또는 피도티모드와 별도로 투여될 수 있고, 또는 피도티모드와 근소한 시간 차(temporal proximity)를 두고 투여될 수도 있다.

면역억제제의 예로는 메토트렉세이트(methotrexate), 아자티오프린(azathioprine), 시클로스포린(cyclosporine), 푸마르산(fumaric acid), 타크롤리무스(tacrolimus), 또는 피메크롤리무스(pimecrolimus) 및 코르티코스테로이드 (corticosteroids) 등이 포함되고; 비타민 D 유사체의 예로는 칼시트리올(calcitriol), 칼시포트리올(calcipotriol), 및 타칼시톨(tacacitol) 등이 포함되고; 비타민 A 관련 화합물의 예로는 레티노이드(retinoids), 트레티노인(tretinoine), 이소트레티노인(isotretinoine), 에트레티네이트(etretinate), 아시트레틴(acitretine), 타자로텐(tazarotene), 벡사로텐(bexarotene) 및 아다팔렌(adapalene) 등이 포함되고; 생물제제의 예로는 알레파셉트(alefacept), 에타네르셉트(etanercept), 및 단일클론 항체인 아달리무맵(adalimumab), 인플릭시맵(infliximab), 우스테키누맵(ustekinumab)이 포함된다.

본 발명에 따라 제조된 조성물의 예로는 국소 투여용의, 크림, 젤, 연고, 용액, 유화액, 및 현탁액 등이 포함된다.

본 발명에 따라, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염은 아토피성 피부염의 치료를 위하여 사용될 수 있다.

이하, 본 발명에 따른 약학 조성물들 및 그의 사용에 대해 하기의 실시예들을 참조하여 더 상세히 설명한다. 그러나, 하기의 실시예들은 예시의 목적일 뿐 본 발명을 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 할 것이다.

실시예 1

하기의 w/w% 조성을 포함하는 수중유(oil in water) 크림을 제조하였다.

1. 피도티모드(Pidotimod) 10.00%

2. 트리스(히드록시메틸)메틸아민*(Tris(hydroxymethyl)methylamine)*

5.20%

3. 락트산(Lactic Acid) 0.20%

4. 디소디움 EDTA(Disodium EDTA) 0.10%

5. 글리세린 (Glycerin) 5.00%

6. 크산탄 검(Xanthan Gum) 0.25%

7. 히드록시프로필 키토산(Hydroxypropyl Chitosan) 0.50%

8. 유화제(Emulsifiers) 15.50%

9. 중간 사슬 트리글리세리드(Medium chain Triglycerides) 3.00%

10. 2-옥틸도데실 알코올(2-Octyldodecyl Alcohol) 2.00%

11. 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(Diethylene Glycol Monoethyl Ether)

5.00%

12. DL-알파 토코페릴 아세테이트(DL-Alpha Tocopheryl Acetate)

0.50%

13. 데카메틸시클로펜타실록산(Decamethylcyclopentasiloxane) 3.00%

14. 보존제(Preservatives) 1.00%

15. 정제수 100.00% 중의 잔여량

*트로메타민(tromethamine)

제조

메인 용기에, 구성 성분 1, 2, 3, 4, 5를 일부량의 물과 함께 용해시킨다. 크산탄 검을 첨가하고 균질화될 때까지 충분히 분산시킨다. 구성 성분 7을 별도로 일부량의 물에 용해시킨 후, 이를 메인 용기에 교반하면서 첨가한다. 그리고, 결과의 상(phase)의 온도를 70 내지 75℃까지 올린다. 또 다른 용기에는, 구성 성분 8, 9, 10, 11, 12를 조합하고, 교반하면서 70 내지 75℃까지 온도를 올린다. 같은 온도로 올린 두 개의 상들을 조합한 후 약 10분간 균질화한다. 40℃까지 냉각시킨 후, 구성 성분 13과 14를 순차적으로 첨가하되, 매번 첨가할 때마다 균질화한다.

적당히 교반하며 온도를 실온까지 냉각시킨다.

실시예 2

하기의 w/w% 조성을 포함하는 국소 적용 용액을 제조하였다.

1. 피도티모드(Pidotimod) 10.00%

2. 트리스(히드록시메틸)메틸아민(Tris(hydroxymethyl)methylamine)

5.00%

3. 디소디움 EDTA(Disodium EDTA) 0.10%

4. 프로필렌 글리콜(Propylene Glycol) 5.00%

5. 락트산(Lactic Acid) 0.15%

6. 히드록시프로필 키토산(Hydroxypropyl Chitosan) 1.00%

7. 정제수 100.00%중의 잔여량

제조

구성 성분 1, 2, 3, 4, 6을 물에 용해시킨다. 구성 성분 7을 첨가한 후, 맑은 용액이 얻어질 때까지 혼합한다.

실시예 3

하기의 w/w% 조성을 포함하는 바디 및 두피용 세정제를 제조하였다.

1. 피도티모드(Pidotimod) 5.00%

2. 트리스(히드록시메틸)메틸아민(Tris(hydroxymethyl)methylamine)

2.50%

3. 정제수 100.00% 중의 잔여량

4. 히드록시프로필 키토산(Hydroxypropyl Chitosan) 1.500%

5. 계면활성제(Surfactants) 43.00%

6. 시트르산 모노하이드레이트(Citric Acid Monohydrate) 0.30%

7. 염화나트륨(Sodium Chloride) 1.00%

8. 벤질 알코올(Benzyl Alcohol) 1.00%

9. 디에틸렌글리콜 라우릴 에테르(Diethyleneglycol Lauryl Ether) 2.00%

제조

메인 용기에서, 계면 활성제 혼합물 5를 조합한다. 구성 성분 8을 첨가하고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 용해한다. 구성 성분 9를 첨가하고, 균질화될 때까지 혼합한다. 이와 별도로, 일부량의 물에, 구성 성분 1, 2, 4, 6을 용해한 후, 이를 메인 용기에 교반하며 첨가한다. 마지막으로, 구성 성분 7을 첨가하여 점성을 조절한다. 용액이 맑아질 때까지 혼합한다.

실시예 4

하기의 w/w% 조성을 포함하는 국소 적용 젤 제제를 제조하였다.

1. 정제수 100.00% 중의 잔여량

2. 피도티모드(Pidotimod) 10.00%

3. 트리스(히드록시메틸)메틸아민(Tris(hydroxymethyl)methylamine)

5.00%

4. 디소디움 EDTA(Disodium EDTA) 0.10%

5. 글리세린(Glycerin) 5.00%

6. 5-우레이도히단토인(5-Ureidohydantoin) 0.30%

7. 증점제(Thickeners) 0.80%

8. 히드록시프로필 키토산(Hydroxypropyl Chitosan) 0.50%

9. 보존제(Preservatives) 0.33%

제조

메인 용기에서, 구성 성분 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 9를 조합한다. 용액이 맑아질 때까지 혼합한다. 증점제를 첨가하되, 매번 첨가 후에 완전히 분산될 때까지 균질화한다. 별도로 일부량의 물에 구성 성분 8을 용해시킨 후, 이를 메인 용기에 교반하며 첨가한다. 균질화될 때까지 혼합한다.

실시예 5

홍반 평가(erythema evaluation)를 통한 병리학적 개선 관점에서의 효능을 분석하기 위한 목적으로, 아토피성 피부염이 있는 환자들을 대상으로 피도티모드의 활성을 평가했다. 이 치료의 안전성 또한 평가했다. 이 연구는, 팔꿈치(elbow)나 무릎의 전측 굴곡 주름(anterior flexural crease) 부위에서의 아토피성 피부염 증상을 선정 기준으로 하여, 아토피성 피부염의 임상 진단을 받은 5 명의 환자들(22세에서 35세 사이의 여성 4명 및 남성 1명, 평균 연령=29)에 대해 수행되었다. 이 환자들은 피도티모드 치료를 받기 전 또는 치료 중에는 국소적 코르티코스테로이드치료 또는 전신 치료와 같은 동반치료는 전혀 받지 않았다.

실시예 1의 조성물에서 시료를 취하여, 매일 두 차례씩 환부에 적용했다.

이 실험 중, 하기와 같이 환자들을 방문했다.

-기준시기(baseline)-T0 (제품 사용 전)

-중간 방문-T6 (6주간의 치료 후)

-최종 방문-T12 (12주간의 치료 후)

실험 결과에 영향을 미칠 수 있는 사건은 연구 기간 중에 발생하지 않았다.

시료의 효과는, 기준시기에서의 점수, 중간 방문 시 점수 및 최종 점수를 분석하여, 5점 척도법에 의한 홍반 점수로 표시했다. 결과는 아래 표에 나타내었다.

기준시기에서의 홍반 점수의 평균치는 2.8이었고, 표준 편차는 0.84였고; 중간 방문 시, 홍반 점수 평균은 2.4 (SD = 1.34), 그리고 치료 종료 시 홍반 점수의 평균은 1.2 (SD = 1.30)였다.

상기 결과에 따르면, 시료에 의해 T12 대 T0에서의 홍반 점수가 통계적으로 유의한 증가 (Student t test p < 0.05)를 보였으나, T6 대 T0에서는 통계적으로 유의성이 없었다.

실험 결과들에 따르면, 모든 환자들에게서 아토피성 피부염의 병리학적 임상 증상의 개선이 보였고, 특히 경-중(mild-moderate)의 홍반 증상을 보였던 환자들 사이에서 더 우수한 효과를 보였다는 점이 주목할 만하다.

또한, 상기 치료법에 대한 거부 반응 또는 부작용도 보고된 바 없었다.

결론적으로, 피도티모드(800mg/die) 치료법에 의하면, 아토피성 피부염의 심각도 측정에 필요한 지표인 홍반 점수가 개선되었고, 12주간의 치료 종료 후에는, 기준시기와 비교해 통계학적으로 유의한 결과가 나타났고 (Student t test p < 0.05), 이를 통해 경-중의 아토피성 피부염의 치료를 위해 피도티모드의 사용이 권장된다.

Claims

아토피성 피부염의 치료에 사용하기 위한 피도티모드(pidotimod) 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
제1항에 있어서,
인간에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
제1항에 있어서,
국소적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
제3항에 있어서,
반고체 또는 액체 제제로서 투여되는 것을 특징으로 하는, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
제4항에 있어서,
상기 반고체 제제는 크림, 젤, 연고 또는 유화액인 것을 특징으로 하는, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
제4항에 있어서,
상기 액체 제제는 용액 또는 현탁액인 것을 특징으로 하는, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
제4항에 있어서,
상기 제제는 피도티모드 또는 그의 염을 중량(w/w) 농도로 0.1% 내지 20%, 바람직하게는 1% 내지 15%, 더 바람직하게는 5% 내지 10% 포함하는 것을 특징으로 하는, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 추가적인 활성 성분과 조합하여 사용되거나 또는 적어도 하나의 추가적인 활성 성분과 근소한 시간 차를 두고 사용되는 것을 특징으로 하는, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
제8항에 있어서,
상기 적어도 하나의 추가적인 활성 성분은 면역억제제, 비타민 D 및 그의 유사체, 비타민 A 관련 화합물, 코르티코스테로이드, 및 생물제제(biologics)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
제9항에 있어서,
상기 적어도 하나의 면역억제제는 메토트렉세이트(methotrexate), 아자티오프린(azathioprine), 시클로스포린(cyclosporine), 푸마르산(fumaric acid), 타크롤리무스(tacrolimus) 또는 피메크롤리무스(pimecrolimus) 및 코르티코스테로이드(corticosteroids)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
제9항에 있어서,
상기 적어도 하나의 비타민 D 유사체는 칼시트리올(calcitriol), 칼시포트리올(calcipotriol) 및 타칼시톨(tacalcitol)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
제9항에 있어서,
상기 적어도 하나의 비타민 A 관련 화합물은 레티노이드(retinoids), 트레티노인(tretinoine), 이소트레티노인(isotretinoine), 에트레티네이트(etretinate), 아시트레틴(acitretine), 타자로텐(tazarotene), 벡사로텐(bexarotene) 및 아다팔렌(adapalene)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
제9항에 있어서,
상기 적어도 하나의 생물제제는 알레파셉트(alefacept), 에타네르셉트(etanercept), 및 단일클론 항체인 아달리무맵(adalimumab), 인플릭시맵(infliximab) 및 우스테키누맵(ustekinumab)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 피도티모드 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.