ES2615748T3

ES2615748T3 - Uso de pidotimod para tratar la dermatitis atópica

Info

Publication number: ES2615748T3
Application number: ES12812220.7T
Authority: ES
Inventors: Federico Mailland; Maurizio CASERINI
Original assignee: Polichem SA
Current assignee: Polichem SA
Priority date: 2012-12-19
Filing date: 2012-12-19
Publication date: 2017-06-08
Anticipated expiration: 2032-12-19
Also published as: SG11201503281QA; KR20150095772A; CN104797254B; SI2934520T1; CY1118633T1; IL239292A0; BR112015011394A2; MX2015008129A; EA201591184A1; HUE030408T2; AU2012396941A2; HK1210938A1; PT2934520T; TN2015000159A1; SMT201700071B; MA38156B1; AU2012396941A1; HRP20161667T1; MA38156A1; PL2934520T3

Abstract

Pidotimod o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica.

Description

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DESCRIPCION

Uso de pidotimod para tratar la dermatitis atopica

La presente invencion se refiere al uso de pidotimod, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, para el tratamiento de la dermatitis atopica.

Antecedentes de la invencion

La dermatitis atopica es un trastorno no contagioso de la piel que se caracteriza por piel eccematosa cronica y prurito a veces intolerable. Aunque la dermatitis atopica puede aparecer a cualquier edad, es mas comun en ninos y adultos jovenes. Los slntomas normalmente desaparecen antes de los 25 anos y no afectan a la salud general del paciente. Aproximadamente uno de cada diez bebes desarrolla una forma de dermatitis atopica llamada eczema infantil. Caracterizada por piel que supura y forma costras, el eczema infantil ocurre con mayor frecuencia en la cara y el cuero cabelludo. La afeccion generalmente mejora antes del segundo ano del nino, y la atencion medica puede mantener los slntomas bajo control hasta ese momento. Cuando la dermatitis atopica se desarrolla despues de la infancia, el enrojecimiento, las ampollas, la supuracion y las costras son menos pronunciadas. Las llagas del paciente se secan, pasan de rojo a gris parduzco, y la piel puede engrosarse y volverse escamosa. En las personas de piel oscura, esta afeccion puede provocar que la piel para aclare o se oscurezca. El prurito asociado a esta afeccion suele ser peor por la noche. Puede ser tan intenso que los pacientes se rascan hasta sangrar por sus ulceras, provocando a veces cicatrices e infeccion. La dermatitis atopica afecta a aproximadamente el 3 % de la poblacion de los Estados Unidos, y aproximadamente el 80 % de las personas que tienen la afeccion tambien tienen uno o mas familiares con la misma afeccion o una similar. Los slntomas suelen ser mas graves en las mujeres. La dermatitis atopica puede brotar en cualquier parte de la piel, y los parches con costra engrosados en los dedos, las palmas de las manos o las plantas de los pies pueden durar anos. Aunque las reacciones alergicas a menudo desencadenan la dermatitis atopica, se cree que la afeccion es el resultado de un sistema inmunitario heredado sobreactivado o un defecto genetico que provoca que la piel pierda anormalmente grandes cantidades de humedad.

El tratamiento de la dermatitis atopica incluye un inmunosupresor topico en pomada de corticosteroides, que incluye tacrolimus o pimecrolimus y emolientes. En los casos graves que no responden a otros tratamientos, a veces se prescriben medicamentos inmunosupresores orales, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato. Sin embargo, estos tratamientos requieren que los pacientes se realicen examenes regulares de sangre, ya que pueden tener efectos secundarios significativos sobre los rinones y el hlgado.

El pidotimod, cuyo nombre qulmico es acido (4R)-3-(5-oxo-L-prolil)-1,3-tiazolidin-4-carboxllico, es un farmaco sintetico conocido por su capacidad para aumentar la respuesta inmune en modelos animales y en seres humanos; se desvelo por primera vez en el documento IT1231723. Los estudios in vitro tanto en especlmenes animales como seres humanos han documentado una buena actividad sobre las respuestas inmunes innatas y adaptativas y han sido confirmados por estudios cllnicos in vivo, lo que demuestra la eficacia del pidotimod en la reduccion de la tasa de infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior y del tracto urinario en ninos. Se obtuvieron los mismos resultados en infecciones recurrentes del tracto respiratorio en adultos. D. Gourgiotis et al., Journal of Asthma, vol.41 (3), paginas 285-287, 2004, describe que el modulador inmunologico pidotimod disminuye la expresion in vitro de CD30 en celulas mononucleares de sangre periferica de ninos asmaticos atopicos y normales. Mas importante, estos efectos son mas evidentes en el establecimiento de defectos inmunologicos tales como la senescencia, slndrome de Down, cirugla, y cancer (Riboldi et al., Int J Immunopathol Pharmacol 2009; 22 (2): 255-62). Debido a su capacidad para estimular el sistema inmunitario, se cree que el pidotimod empeora las dolencias caracterizadas por un aumento de la actividad inmune y su uso no esta recomendado en tales enfermedades.

Contrariamente a cualquier expectativa, ahora se ha encontrado sorprendentemente que el pidotimod, ademas de ser activo en las enfermedades caracterizadas por defectos inmunes, puede ser beneficioso en pacientes con dermatitis atopica, al atenuar las lesiones cutaneas tlpicas de un trastorno de piel de este tipo.

Descripcion de esta invencion

El objeto de la presente invencion esta representado por el uso de pidotimod, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la dermatitis atopica.

Para el tratamiento de la presente invencion, el pidotimod, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, se administra preferentemente por via topica.

Cuando se administra por via topica, el pidotimod, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, puede estar en forma de formulaciones semi-solidas o llquidas que contienen pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable; dichas formulaciones pueden estar en forma de soluciones, emulsiones o suspensiones, cremas, geles y unguentos.

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Dichas formulaciones semi-solidas o llquidas pueden tener una concentration en p/p en pidotimod del 0,1 % al 20 %, mas preferentemente del 1 % al 15 %, lo mas preferentemente del 5 % al 10 %. Son especialmente adecuadas para el tratamiento de la dermatitis atopica mediante su aplicacion directa sobre las lesiones de la piel.

Estas composiciones farmaceuticas se pueden preparar de acuerdo con tecnicas convencionales, pueden contener excipientes, adyuvantes y/o vehlculos farmaceuticamente aceptables, y tambien pueden contener, en combination, uno o mas principios activos con actividad complementaria o, en cualquier caso, actividad util.

Los agentes activos que se pueden usar en combinacion con pidotimod en el tratamiento de la presente invention incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunosupresores, vitamina D y analogos, compuestos relacionados con la vitamina A, corticosteroides, productos biologicos; dichos ingredientes activos se pueden administrar junto con pidotimod (es decir, por ejemplo, pueden estar contenidos en la misma composition que el pidotimod) o se pueden administrar por separado o proximo en tiempo al pidotimod, ya sea por via sistemica (oral, intravenosa, intramuscular) o por via topica, directamente en las lesiones de la piel o de las unas.

Los ejemplos de agentes inmunosupresores incluyen metotrexato, azatioprina, ciclosporina, acido fumarico, tacrolimus o pimecrolimus y corticosteroides; ejemplos de analogos de vitamina D incluyen calcitriol, calcipotriol y tacalcitol; ejemplos de compuestos relacionados con la vitamina A incluyen retinoides, tretinolna, isotretinolna, etretinato, acitretina, tazaroteno, bexaroteno y adapaleno; ejemplos de productos biologicos incluyen alefacept, etanercept, y anticuerpos monoclonales adalimumab, infliximab, ustekinumab. Los ejemplos de composiciones preparadas de acuerdo con la presente invencion incluyen: cremas, geles, unguentos, soluciones, emulsiones y suspensiones para su aplicacion topica.

Las composiciones farmaceuticas y los usos de la presente invencion se describen con mas detalle con los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos ejemplos se proporcionan a modo de ilustracion y no de limitation.

EJEMPLO 1

Se preparo una crema de aceite en agua que tiene la siguiente composicion en % en p/p:

1.: Pidotimod 10,00 %

2.: Tris (hidroximetil) metilamina * 5,20 %

3.: Acido lactico 0,20 %

4.: EDTA disodico 0,10 %

5.: Glicerina 5,00 %

6.: Goma xantana 0,25 %

7.: Hidroxipropil quitosano 0,50 %

8.: Emulsionantes 15,50 %

9.: Trigliceridos de cadena media 3,00 %

10.: Alcohol 2-octildodecllico 2,00 %

11.: Eter monoetllico de dietilenglicol 5,00 %

12.: Acetato de DL-alfa tocoferol 0,50 %

13.: Decametilciclopentasiloxano 3,00 %

14.: Conservantes 1,00 %

15.: Agua purificada cs hasta 100,00 %

* trometamina

Preparation

En el recipiente principal, solubilizar los componentes 1, 2, 3, 4, 5 en una parte de agua. Anadir goma xantana y dispersar a fondo hasta homogeneidad. Por separado solubilizar el componente 7 en una parte de agua, y a continuation, anadirlo al recipiente principal mientras se agita. Calentar la fase a 70-75 °C. En otro recipiente, combinar los componentes 8, 9, 10, 11, 12 y calentar a 70-75 °C mientras se agita. Combinar las dos fases calentadas a la misma temperatura y homogeneizar durante aproximadamente 10 minutos. Enfriar a 40 °C y anadir en secuencia los componentes 13 y 14, homogeneizando despues de cada adicion.

Enfriar a temperatura ambiente bajo agitation moderada.

EJEMPLO 2

Se prepare una solucion topica que tiene la siguiente composition en % en p/p:

1. Pidotimod 10,00 %

2. Tris (hidroximetil) metilamina 5,00 %

3. EDTA disodico 0,10 %

4. Propilenglicol 5,00 %

5. Acido lactico 0,15 %

6. Hidroxipropil quitosano 1,00 %

7. Agua purificada cs hasta 100,00 %

Preparation

5 Solubilizar los componentes 1, 2, 3, 4, 6 en agua. Anadir el componente 7 y mezclar hasta que se obtiene una solucion clara.

EJEMPLO 3

Se preparo una formulation detergente para el cuerpo y el cuero cabelludo que tiene la siguiente composicion en % en p/p:

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1. Pidotimod 5,00 %

2. Tris (hidroximetil) metilamina 2,50 %

3. Agua purificada cs hasta

4. Hidroxipropil quitosano 1,500 %

5. Tensioactivos 43,00 %

6. Acido cltrico monohidratado 0,30 %

7. Cloruro de sodio 1,00 %

8. Alcohol bencllico 1,00 %

9. Lauril eter de dietilenglicol 2,00 %

100,00 %

Preparation

En el recipiente principal combinar la mezcla de tensioactivos 5. Anadir el componente 8 y solubilizar hasta que la solucion sea clara. Anadir el componente 9 y mezclar hasta homogeneidad. Por otra parte, en una parte de agua, solubilizar los componentes 1, 2, 4, 6 y anadirlo en el vaso principal mientras se agita. Finalmente regular la 15 viscosidad anadiendo el componente 7. Mezclar hasta obtener una solucion clara.

EJEMPLO 4

Se preparo una formulacion de gel topica que tiene la siguiente composicion en % en p/p:

1.: Agua purificada cs hasta 100,00 %

2.: Pidotimod 10,00 %

3.: Tris (hidroximetil) metilamina 5,00 %

4.: EDTA disodico 0,10 %

5.: Glicerina 5,00 %

6.: 5-Ureidohidantolna 0,30 %

7.: Espesantes 0,80 %

8.: Hidroxipropil quitosano 0,50 %

9.: Conservantes 0,33 %

Preparation

En el recipiente principal combinar los componentes 1, 2, 3, 4, 5, 6, y 9. Mezclar hasta que la disolucion sea clara. Anadir los espesantes homogeneizando despues de cada adicion y hasta que este completamente disperso. Por separado solubilizar el componente 8 en una parte de agua y anadirlo en el vaso principal mientras se agita. Mezclar 5 hasta homogeneidad.

EJEMPLO 5

Se realizo una evaluation de la actividad de pidotimod en pacientes afectados por dermatitis atopica, con el fin de evaluar la eficacia en terminos de mejora de la patologla por medio de la evaluacion del eritema. Tambien se evaluo la seguridad del tratamiento. El estudio se realizo en 5 pacientes (4 mujeres y 1 hombre, con edades comprendidas 10 entre 22-35 anos, media = 29) con un diagnostico cllnico de dermatitis atopica teniendo como criterios de inclusion la afectacion del pliegue de flexion anterior del codo o de la rodilla. Los pacientes, antes y durante el tratamiento con pidotimod, no se sometieron a ningun tipo de tratamiento concomitante con corticosteroides locales o cualquier terapia sistemica.

El producto de estudio se tomo con la composition del ejemplo 1 a una dosificacion de dos aplicaciones al dla sobre 15 la piel afectada.

Durante el ensayo, se realizaron las siguientes visitas:

• llnea basal - T0 (antes del uso del producto)

• visita intermedia - T6 (despues de 6 semanas de tratamiento)

• ultima visita - T12 (despues de 12 semanas de tratamiento)

20 Durante el perlodo de estudio no se produjeron acontecimientos relevantes resultados de las pruebas.

La eficacia del producto se expresa por medio de una puntuacion de eritema en la llnea basal, en la visita intermedia y en la ultima visita. Los resultados se

que puedan haber interferido con los

de 5 puntos, evaluando la puntuacion presentan en la tabla siguiente:

Edad/Sexo (M, F): Localizacion Historial de dermatitis atopica Tratamientos concomitantes Puntuacion de eritema

Media basal: 2,8 SD: 0,84: Media a las 6 semanas: 2,4 SD: 1,34 Media a las 12 semanas: 1,2 SD: 1,30

22 F: lado interior del codo 12 anos hidratante 2 1 0

31 M: lado interior de la rodilla 16 anos hialuronato de sodio 4 4 3

28 F: lado interior del codo 12 anos hidratante 3 3 2

35 F: lado interior del codo 20 anos - 2 1 0

29 F: lado interior del codo 9 anos hidratante 3 3 1

25 El valor medio de la puntuacion de eritema al inicio del estudio era de 2,8 con una desviacion tlpica de 0,84; en la visita intermedia, la media de la puntuacion de eritema fue de 2,4 (SD = 1,34), mientras que al final del tratamiento la media de los valores de puntuacion de eritema fue de 1,2 (SD = 1,30). Los resultados obtenidos mostraron que el producto de estudio determino un aumento estadlsticamente significativo (prueba t de Student p <0,05) del valor de la puntuacion de eritema en T12 vs. T0, mientras que no hay signification estadlstica en T6 vs. T0.

Es importante destacar que la mejora en las evidencias cllnicas de la patologla se ha demostrado en todos los pacientes, con un mejor efecto en pacientes con eritema leve a moderado.

Por otra parte, el tratamiento fue muy bien tolerado y no se reportaron efectos secundarios.

En conclusion, el tratamiento con pidotimod (800 mg/dla) fue capaz de mejorar la puntuacion de eritema, identificada 5 como Indice necesario para medir la gravedad de la dermatitis atopica con un resultado, al final del tratamiento, que duro 12 semanas, estadlsticamente significativa (prueba t de Student, p <0,05), en comparacion con la llnea basal que sugiere el uso de pidotimod en el tratamiento de la dermatitis atopica de leve a moderada.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la dermatitis atopica.
2. Pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que se administra a un ser humano.
3. Pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que se administra por via topica.
4. Pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado por que se administra por medio de una formulacion semi-solida o llquida.
5. Pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, caracterizado por que la formulacion semi-solida es una crema, un gel, una pomada o una emulsion.
6. Pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, caracterizado por que dicha formulacion llquida es una solucion o una suspension.
7. Pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, caracterizado por que dicha formulacion tiene una concentration de pidotimod en p/p o una sal del mismo del 0,1 % al 20 %, preferentemente del 1 % al 15 %, mas preferentemente del 5 % al 10 %.
8. Pidotimod o una de sus sales fisiologicamente aceptables para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que se administra en combination o proxima en el tiempo con al menos un principio activo adicional.
9. Pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, caracterizado por que dicho al menos un principio activo adicional se selecciona entre agentes inmunosupresores, vitamina D y analogos, compuestos relacionados con la vitamina A, corticosteroides, y productos biologicos.
10. Pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizado por que dicho al menos un agente inmunosupresor se selecciona entre:

metotrexato, azatioprina, ciclosporina, acido fumarico, tacrolimus o pimecrolimus y corticosteroides.
11. Pidotimod o una de sus sales fisiologicamente aceptables para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizado por que dicho al menos un analogo de vitamina D se selecciona entre calcitriol, calcipotriol y tacalcitol.
12. Pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizado por que dicho al menos un compuesto relacionado con la vitamina A se selecciona entre retinoides, tretinolna, isotretinolna, etretinato, acitretina, tazaroteno, bexaroteno y adapaleno.
13. Pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizado por que dicho al menos un producto biologico se selecciona entre alefacept, etanercept, y los anticuerpos monoclonales adalimumab, infliximab, ustekinumab.