WO2017220845A1 - Composiciones para el tratamiento de estrías y úlceras de origen isquémico - Google Patents

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José BERNABEU WITTEL
Raquel CABRERA FUENTES
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention is within the field of medicine and pharmacy, and refers to the use of benzothiazepines, their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates in the preparation of medicaments for the treatment of stretch marks and ulcers, preferably ulcers of the skin and specifically of ulcers of ischemic origin.
  • the colorimetric evaluation of SD by high resolution epiluminescence has identified four different types: alba striae alba, striae rubra, striae caerulea, and striae nigra.
  • the direct and indirect influences of melanocyte mechanobiology seem to have an important effect on the different colors of SD (Pierard & Hermans 2006. JEADV 20: 282-7).
  • the histology of the stretch marks is that of a scar, and the development of SD has been compared with that of wound healing or scar formation. In the early stages inflammatory changes can be conspicuous, but later the epidermis is thin and flattened. Recent SDs show a deep and superficial perivascular lymphocytic infiltration around the venules.
  • the collagen bands in the upper third of the reticular dermis are stretched and aligned parallel to the surface of the skin.
  • there is a thinning of the epidermis due to flattening of the epithelial ridges and the loss of collagen and elastin.
  • the different hypotheses about the development of SD in the literature are: 1.- The infection leads to the release of striatoxin that damages the tissues in a toxic microbial form. 2. - The mechanical effect of stretching, which can lead to the breakdown of the connective tissue structure (For example, pregnancy, obesity, weightlifting).
  • ulcerations occur in the lower extremities, with a global prevalence of between 0.18 and 2%, and in patients over 65 years of age, 5%. Most ulcerations in the lower extremities are venous, around 70%. Those of the arterial type, of ischemic origin in general, represent between 10 and 30%. According to other sources, the prevalence of arterial ulcers in people over 65 years is between 8 and 1 1%. In subjects with less than 60 years, the prevalence is around 2%.
  • ulcers of ischemic origin can be due to several factors: they can appear as a result of an affectation of the cutaneous vasculature, which in turn can be due to another underlying disease (chronic venous insufficiency, atherosclerosis, diabetes mellitus, vasculitis, thrombophilia , systemic sclerosis, etc.); on other occasions, they may be the result of medical or surgical treatment.
  • ischemic ulcer occurs at the same time as a treatment applied to treat another patient's disease, doctors may be forced to decide whether to stop the treatment of this other underlying disease to avoid ulcers, with All the risks and the problems involved.
  • ulcers of ischemic origin For the treatment of ulcers of ischemic origin, care for more general wounds is currently being used, mainly orally. Medications targeting blood pressure, cholesterol and diabetes are usually prescribed, along with aspirin or other anticoagulant or antiplatelet medications. In some cases, an angiogram may be performed, a test in which contrast dye is injected into the blood vessels and special x-rays are taken to identify blockages. In others, bypass surgery may be necessary to restore blood flow. It should be noted that the appearance of ulcers of ischemic origin can occur both in more common and widespread pathologies, and with greater prevalence (case of perniosis), as in more serious pathologies, (for example, complications of diabetes). Here are some examples.
  • Perniosis erythema pernio, more commonly chilblains
  • Perniosis can lead to ulcers of ischemic origin.
  • Perniosis consists in the development of inflammatory, erythematous and often pruritic lesions, of acral location, after contact with the cold. Complications can be local in the form of painful fissures, superinfection or the formation of true ulcers.
  • the treatment for perniosis focuses mainly on measures to minimize exposure to cold, reserving drug therapy for patients who do not improve with these interventions. Patients with perniosis are advised to keep the affected area warm by wearing properly insulated clothing, gloves or shoes, and avoid exposure to the cold without adequate protection. It is also urged to quit smoking, due to the harmful effect of smoking on vascular disease. Data on the efficacy of other interventions for perniosis are limited. Topical and cortical corti and nifedipine (indication for cardiovascular disease) are among the most commonly used drug therapies. In clinical practice, corticosteroids are sometimes prescribed.
  • Diabetes mellitus is another disease in which ulcers may appear, such as diabetic foot ulcers. Some estimates predict that the number of diabetics will increase to more than half a billion in 2035, according to the International Diabetes Federation. Susceptibility to foot ulcers for diabetics varies with age, sex, health and social factors. Estimates of the annual incidence of diabetic foot ulcers vary from 2.5 to 10.7 percent of diabetic patients in developed economies. The incidence may be higher in poor countries due to lack of education, advanced therapies or comprehensive health infrastructure. More severe lower limb ulcers may require amputations of the limbs. Amputations that arise from complications and improper management are expensive. In the United States, limb amputations cost approximately $ 70,000 on average, $ 30,000 annually for the entire health system. In the EU, amputations can increase the cost of treating diabetic foot ulcers to more than € 50,000 ($ 56,687) per case.
  • Systemic sclerosis (or scleroderma) is an autoimmune disease that involves the accumulation of scar-like tissue in the skin and other parts of the body. It also damages the cells that line the walls of small arteries. The overall prevalence of this disease is estimated at 242 cases per million inhabitants per year, and its incidence varies between 0.6 and 19 cases per million inhabitants per year, and affects about three times more women than men.
  • a first aspect of the present invention relates to the use of a compound of general formula (I):
  • Formula (I) or any of its salts preferably any pharmaceutically acceptable salt, esters, tautomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable hydrates, or an isomer, prodrugs, derivatives, solvates or the like, or any combination thereof, hereinafter composed of the invention, in the preparation of a medicament for the prevention, improvement, relief and / or treatment of stretch marks, where:
  • R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted straight or branched chain CC 5 , straight chain C 2 -C 5 alkenyl or optionally substituted branched alkenyl, C 2 -C 5 straight chain or branched alkenyl optionally substituted, C 3 -C 7 cycloalkyl, and C5-C1 0 cycloalkenyl, aryl or optionally substituted heteroaryl; or two R 5 and X may form C 3 -C 7 cycloalkyl, heterocyclic ring, aryl, or optionally substituted heteroaryl.
  • each R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, CC 5 straight or branched chain optionally substituted alkyl, alkenyl C 2 -C 5 straight or branched chain optionally substituted alkynyl , C 2 -C 5 chain linear or branched optionally substituted, C 3 - cycloalkyl
  • the compound is Diltiazem, of formula (II), or cis - (+) - [2- (2-dimethylaminoethyl) -5- (4-methoxyphenyl) -3-oxo -6-tia-2- azabicyclo [5.4.0] undeca-7,9, 11-trien-4-yl] ethanoate, CAS number 42399-41-7
  • a second aspect relates to the use of the compound of the invention, or any of its salts, preferably any pharmaceutically acceptable salt, esters, tautomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable hydrates, or an isomer, prodrugs, derivatives, solvates or the like, or any of their combinations, in the elaboration of a medicine for the prevention, improvement, relief, and / or treatment of skin ulcers.
  • the compound of the invention refers to the compound of the invention or any of its salts, preferably any pharmaceutically acceptable salt, esters, tautomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable hydrates, or an isomer, prodrugs, derivatives, solvates or the like, or any combination thereof, for its use in the prevention, improvement, relief and / or treatment of skin ulcers.
  • skin ulcers are ischemic ulcers. More preferably they are cutaneous ulcers of ischemic origin of difficult clinical management.
  • the composition of the invention is used for the treatment of diseases that occur with the production of ischemic ulcers. More preferably the disease that is caused by the production of ischemic ulcers is selected from: perniosis, bullous epidermolysis, venous insufficiency, vasculitis, collagenopathies (such as, but not limited to, systemic lupus erythematosus and systemic scleroderma), suture dehiscence ulcers, situations of cutaneous ischemic risk after surgery (flaps or skin grafts), skin ulcers due to diabetic microangiopathy (diabetic foot), or any combination thereof.
  • perniosis bullous epidermolysis, venous insufficiency, vasculitis, collagenopathies (such as, but not limited to, systemic lupus erythematosus and systemic scleroderma), suture dehiscence ulcers, situations of cutaneous ischemic risk after surgery (flaps or skin
  • a third aspect relates to the use of a composition, hereinafter composition of the invention, comprising at least one compound of the invention, or a tautomer, a pharmaceutically acceptable salt, a derivative or a prodrug thereof, in the preparation of a medicine for the prevention, relief, improvement and / or treatment of stretch marks.
  • a composition hereinafter composition of the invention, comprising at least one compound of the invention, or a tautomer, a pharmaceutically acceptable salt, a derivative or a prodrug thereof, in the preparation of a medicine for the prevention, relief, improvement and / or treatment of stretch marks.
  • it refers to the composition of the invention, for use in the prevention, relief, improvement and / or treatment of stretch marks.
  • the composition of the invention is a pharmaceutical composition.
  • the composition of the invention further comprises a pharmaceutically acceptable carrier or carrier, or a pharmaceutically acceptable carrier and / or carrier.
  • the composition of the invention is a cosmetic composition.
  • a fourth aspect refers to the use of the composition of the invention in the preparation of a medicament for the prevention, relief, improvement and / or treatment of skin ulcers.
  • a medicament for the prevention, relief, improvement and / or treatment of skin ulcers.
  • skin ulcers are ischemic ulcers. More preferably they are cutaneous ulcers of ischemic origin of difficult clinical management.
  • the composition of the invention is used for the treatment of diseases that occur with the production of ischemic ulcers.
  • the disease that occurs with the production of ischemic ulcers is selected from: perniosis, bullous epidermolysis, venous insufficiency, vasculitis, collagenopathies (such as, but not limited to, systemic lupus erythematosus and systemic scleroderma), dehiscence ulcers of suture, situations of cutaneous ischemic risk after surgery (flaps or skin grafts), skin ulcers due to diabetic microangiopathy (diabetic foot), or any combination thereof.
  • perniosis bullous epidermolysis, venous insufficiency, vasculitis, collagenopathies (such as, but not limited to, systemic lupus erythematosus and systemic scleroderma), dehiscence ulcers of suture, situations of cutaneous ischemic risk after surgery (flaps or skin grafts), skin ulcers due to diabetic microangiopathy (diabetic foot), or any combination
  • FIG. 1 Ulcers on the skin in the abdomen that involve stretch marks (Fig. 1 a) and ulcer of the healed skin after treatment with topical diltiazem (Fig. 1 b).
  • Fig. 2A Patient with perniosis (Fig. 2A).
  • FIG. 3 Patient with epidermolysis bullosa with chronic ulcer of 12 months evolution (Fig. 3A). Clinical response after 4 weeks of treatment with diltiazem every 12 hours (Fig. 3B). Fig. 4. Clinical response of vascular torpid leg ulcer.
  • FIG. 5 Suture dehiscence after abdominal surgery (Fig. 5A). Image of dehiscence with a deep ulcer with congestion at the edges, after three weeks of cures with chlorhexidine and then diltiazem 2% cream every 12 hours (Fig. 5B).
  • a first aspect of the present invention relates to the use of a compound of general formula (I):
  • Formula (I) or any of its salts preferably any pharmaceutically acceptable salt, esters, amides, tautomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable hydrates, or an isomer, prodrugs, derivatives, solvates or the like, or any combination thereof, hereinafter compound of the invention , in the preparation of a medicine for the prevention, improvement, relief and / or treatment of stretch marks, where:
  • X is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, NR 5 , C (R 5 ) 2 ,
  • R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted straight or branched chain CC 5 , straight chain C 2 -C 5 alkenyl or optionally substituted branched alkenyl, C 2 -C 5 straight chain or branched alkenyl optionally substituted, C 3 -C 7 cycloalkyl, and C5-C1 0 cycloalkenyl, aryl or optionally substituted heteroaryl; or two R 5 and X may form C 3 -C 7 cycloalkyl, heterocyclic ring, aryl, or optionally substituted heteroaryl.
  • stretch marks refers to irregular areas of skin that resemble bands, stripes or lines. Stretch marks (or stretch marks) are seen when a person grows, gains weight quickly or has certain conditions or diseases. Stretch marks can appear when there is a rapid stretching of the skin. Often, they are observed when a woman's abdomen enlarges during pregnancy. They can also occur in children who have quickly become obese. They can also occur in boys and girls during rapid growth at puberty. The most common location of stretch marks is found in the breasts, hips, thighs, buttocks, abdomen and sides. Stretch marks appear in the form of parallel lines of reddish, shiny and thin skin that over time become whitish and scar-like.
  • Stretch marks may be slightly sunken and have a different texture from normal skin. They can also occur as a result of abnormal collagen formation or as a result of medicines or chemicals that interfere with the formation of it. In the same way, they may be associated with prolonged use of cortisone compounds, diabetes, Cushing's disease and the postpartum period. Causes may include any of the following: Cushing syndrome, Ehlers-Danlos syndrome, pregnancy, puberty, obesity and / or excessive use of cortisone-based skin creams (U.S. National Library of Medicine).
  • the compound is Diltiazem, of formula (II), or cis - (+) - [2- (2-dimethylaminoethyl) -5- (4-methoxyphenyl) -3-oxo -6-tia-2- azabicyclo [5.4.0] undeca-7,9, 11-trien-4-yl] ethanoate, CAS number 42399-41-7
  • diazem is not limited to the hydrochloride salt, but includes any and all salts other than the hydrochloride salt.
  • “diltiazem” includes the free base compound.
  • the scope of the present invention also includes the use of other diltiazem diastereomers, including the isomer (2R, 3S), the isomer (2S, 3R), and the isomer (2R, 3R).
  • the scope of the present invention also includes the use of mixtures of any and all of the mentioned isomers, including racemic and optically inactive mixtures.
  • a second aspect relates to the use of the compound of the invention, or any of its salts, preferably any pharmaceutically acceptable salt, esters, amides, tautomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable hydrates, or an isomer, prodrugs, derivatives, solvates or the like, or any of its combinations, in the elaboration of a medicine for the prevention, improvement, relief, and / or treatment of skin ulcers.
  • it refers to the compound of the invention or any of its salts, preferably any pharmaceutically acceptable salt, esters, amides, tautomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable hydrates, or an isomer, prodrugs, derivatives, solvates or the like, or any combination thereof. , for use in the prevention, improvement, relief and / or treatment of skin ulcers.
  • ischemic ulcers of ischemic origin refers to ulcers (wounds) that occur on the skin when there is poor blood flow. Poor blood flow causes cell death and tissue damage. Most ischemic ulcers occur in the feet and legs. They are usually slow wounds to heal. Clogged arteries (atherosclerosis) are the most common cause of ischemic ulcers: • Clogged arteries prevent healthy blood flow to the legs. This means that the tissues in the legs do not receive enough nutrients and oxygen.
  • ischemic ulcers are secondary to arterial insufficiency, venous insufficiency, defects in microcirculation (such as in diabetes, rheumatic diseases such as scleroderma, etc.), primary or secondary thrombophilia or hypercoagulability states (due to tumors, rheumatologic diseases such as systemic lupus, etc.), or they may be caused by iatrogenesis (secondary to antiangiogenic medical treatments or surgical or invasive procedures, such as catheterizations, etc.
  • skin ulcers are ischemic ulcers. More preferably they are cutaneous ulcers of ischemic origin of difficult clinical management.
  • the composition of the invention is used for the treatment of diseases that occur with the production of ischemic ulcers. More preferably the disease that occurs with the production of ischemic ulcers is selected from: perniosis, bullous epidermolysis, venous insufficiency, vasculitis, collagenopathies (such as, but not limited to, systemic lupus erythematosus and systemic scleroderma), dehiscence ulcers of suture, situations of cutaneous ischemic risk after surgery (flaps or skin grafts), skin ulcers due to diabetic microangiopathy (diabetic foot), or any combination thereof.
  • perniosis bullous epidermolysis, venous insufficiency, vasculitis, collagenopathies (such as, but not limited to, systemic lupus erythematosus and systemic scleroderma), dehiscence ulcers of suture, situations of cutaneous ischemic risk after surgery (flaps or skin
  • a third aspect relates to the use of a composition, hereinafter composition of the invention, comprising at least one compound of the invention, or a tautomer, a pharmaceutically acceptable salt, a derivative or a prodrug thereof, in the preparation of a medicine for the prevention, relief, improvement and / or treatment of stretch marks.
  • a composition hereinafter composition of the invention, comprising at least one compound of the invention, or a tautomer, a pharmaceutically acceptable salt, a derivative or a prodrug thereof, in the preparation of a medicine for the prevention, relief, improvement and / or treatment of stretch marks.
  • the composition of the invention comprises as the only active ingredient the compound of the invention, although it may comprise other pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • composition of the invention is a pharmaceutical composition.
  • composition of the invention further comprises a pharmaceutically acceptable carrier or carrier, or a pharmaceutically acceptable carrier and / or carrier.
  • the composition of the invention is a cosmetic composition.
  • the cosmetic composition may comprise cosmetically acceptable excipients.
  • a fourth aspect refers to the use of the composition of the invention in the preparation of a medicament for the prevention, relief, improvement and / or treatment of skin ulcers. Alternatively, for use in the prevention, relief, improvement and / or treatment of skin ulcers.
  • skin ulcers are ischemic ulcers. More preferably they are cutaneous ulcers of ischemic origin of difficult clinical management.
  • the composition of the invention is used for the treatment of diseases that occur with the production of ischemic ulcers. More preferably the disease that occurs with the production of ischemic ulcers is selected from: perniosis, bullous epidermolysis, venous insufficiency, vasculitis, collagenopathies (such as, but not limited to, systemic lupus erythematosus and systemic scleroderma), dehiscence ulcers of suture, situations of cutaneous ischemic risk after surgery (flaps or skin grafts), skin ulcers due to diabetic microangiopathy (diabetic foot), or any combination thereof.
  • perniosis bullous epidermolysis, venous insufficiency, vasculitis, collagenopathies (such as, but not limited to, systemic lupus erythematosus and systemic scleroderma), dehiscence ulcers of suture, situations of cutaneous ischemic risk after surgery (flaps or skin
  • composition of the invention comprises as the only active ingredient the compound of the invention, although it may comprise other pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • composition of the invention is a pharmaceutical composition.
  • composition of the invention further comprises a pharmaceutically acceptable carrier or carrier, or a pharmaceutically acceptable carrier and / or carrier.
  • the composition of the invention is a cosmetic composition.
  • the cosmetic composition may comprise cosmetically acceptable excipients.
  • cosmetic composition of the invention for use in skin atrophies.
  • skin atrophies are stretch marks. More preferably the stretch marks are selected from albicating stretch marks, atrophic stretch marks and stretch marks.
  • the compounds of the present invention represented by formula (I) and / or (II) may include isomers, depending on the presence of multiple bonds, including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention, that is, the term isomer also refers to any mixture of isomers, such as diastereomers, racemic, etc., even their optically isomers. assets or mixtures in different proportions thereof.
  • the individual enantiomers or diastereoisomers, as well as mixtures thereof, can be separated by conventional techniques.
  • prodrugs of the compounds of formula (I) and / or (II) include any derivative of a compound of formula (I) and / or (II) - for example and not limited to: esters (including esters of carboxylic acids, amino acid esters, phosphate esters, sulphonate esters of metal salts, etc.), carbamates, amides, etc- that when administered to an individual can be transformed directly or indirectly into said compound of formula (I) and / or (II) in the mentioned individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) and / or (II) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) and / or (II) in a biological compartment
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compound of formula (I) in a biological compartment of an individual.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • derivative includes both pharmaceutically acceptable compounds, that is, derivatives of the compound of formula (I) and / or (II) that can be used in the preparation of a medicament or food compositions, as pharmaceutically unacceptable derivatives, since these may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.
  • the compounds of the invention may be in crystalline form as free compounds or as solvates.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (I) and / or (II) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically acceptable solvates, which may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable solvates or salts.
  • pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate.
  • Solvates can be obtained by conventional solvation methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) and / or (II), their salts, prodrugs or solvates will preferably be in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a level of purity pharmaceutically acceptable excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and still more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or of its salts, solvates or prodrugs.
  • compositions of the invention are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the elaboration of therapeutic compositions.
  • therapeutically effective amount refers to the amount of the agent or compound capable of developing the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, due to the characteristics of the compounds, including the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
  • the compositions of the invention comprise the compound of the invention in a proportion of between 0.1% and 10%, more preferably, between 0.5% and 7.5%, even more preferably between 1% and 5%, and even more preferably between 1.5% and 2.5% by weight.
  • the proportion of the compound of the invention in the composition of the invention is approximately 2% in weight. More preferably, the compound of the invention is diltiazem.
  • the composition of the invention comprises, as the only active ingredient, the compound of the invention, although it may comprise pharmaceutically acceptable excipients and / or carriers. More preferably the compound of the invention is in the concentrations described above, and even more preferably the compound of the invention is diltiazem.
  • the compounds described in the present invention, their salts, prodrugs and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other drugs, or additional active ingredients, to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical or cosmetic composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to the pharmaceutical or cosmetic composition, which comprises a compound of formula (I) or of formula (II), or a salt, prodrug or solvate thereof. Therefore, in another preferred embodiment, the pharmaceutical or cosmetic composition further comprises another active ingredient.
  • this active ingredient is moisturizing and / or firming.
  • the moisturizing active ingredient may be formulated with wetting active ingredients, molecules with occlusive capacity and / or lipids.
  • the firming active ingredients are characterized by including in their formulation elastin and collagen, in addition to plant extracts with various functions: regenerating, tensing and stimulating proteosynthesis.
  • the formulations of the firming cosmetics are usually composed mainly of active ingredients that regenerate the connective tissue and tensile assets, in addition to the aforementioned moisturizing active ingredients.
  • the active ingredient is selected from the list consisting of: Glycerin, Propylene Glycol, sorbitol, low molecular weight polyethylene glycols (PEG 400), Acetamide derivatives, Glucose ethers, Betaine, Saccharides isomerate, beeswax, lanolin , Vaseline, Analogues of the Natural Moisturizing Factor (pyrrolidinecarboxylic acid, urea, lactic acid / sodium lactate, sugars, allantoin), Lactic salts Collagen, Elastin, Hyaluronic Acid, Chitosan, Galactomannan, Silicon, Echinacea angustifolia extract, Mimosa Teuiflora tecouiflora unsaponifiable avocado oil and shea butter, Centella asiatica and / or Vitamin A or retinol and / or vitamin E
  • active substance means any component that potentially provides a pharmacological activity or other different effect on the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or that affects the structure or function of the body of man or other animals. He term includes those components that promote a chemical change in the preparation of the drug and are present therein in a modified form intended to provide the specific activity or effect.
  • PHARMACEUTICAL FORMS OF THE INVENTION Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical form, hereinafter pharmaceutical form of the invention, comprising the compound of the invention or the composition of the invention.
  • pharmaceutical form means the mixture of one or more active ingredients with or without additives that have physical characteristics for proper dosage, preservation, administration and bioavailability.
  • compositions and pharmaceutical forms of the invention are suitable for topical administration.
  • Possible forms for topical administration are, but are not limited to, plaster, ointment, paste, cream, solution, suspension, emulsion, lotion, liniment, gel, hydrogel, hydrocolloid, foam, powder, or any combination thereof.
  • a "plaster” or “patch” is a pharmaceutical form that consists of a solid or semi-solid form that contains the active ingredient or additives, spread on a cloth, plastic or adhesive tape, which serves as a support and protection, in addition to having an occlusive effect and macerating action that also allows direct contact with the skin and softens with body temperature.
  • an “ointment” or “ointment” is a pharmaceutical form consisting of a soft consistency preparation that contains the active ingredient or additives incorporated into an appropriate base that gives it mass and consistency. It adheres and is applied to the skin and mucous membranes.
  • This base can be liposoluble or water soluble, it is generally anhydrous or with a maximum of 20 percent water. It is also called hydrophilic ointment when it contains a washable or removable base with water.
  • a “paste” is a pharmaceutical form consisting of a semi-solid form containing the active ingredient or additives, made from a high concentration of insoluble powders (20 to 50 percent), in fatty or aqueous, absorbent or weak abrasives combined with soaps.
  • a “cream” is a pharmaceutical form consisting of a liquid or semi-solid preparation that contains the active ingredient or additives necessary to obtain an emulsion, generally oil in water, with a water content greater than 20 percent.
  • a “solution” is a pharmaceutical form that consists of a liquid, transparent and homogeneous preparation, obtained by dissolving it or the active ingredients and additives in water, and which is used for external or internal use. In the case of injectable, ophthalmic and otic solutions they must be sterile solutions.
  • solution includes the solutions.
  • An “emulsion” is a pharmaceutical form consisting of a heterogeneous system, generally consisting of two liquids not miscible with each other; in which the dispersed phase is composed of small globules distributed in the vehicle in which they are immiscible.
  • the dispersed phase is also known as internal and the dispersion medium is known as the external or continuous phase.
  • the active ingredient or additives may be in the external or internal phase.
  • a “lotion” is a pharmaceutical form that can be presented as a solution, suspension or emulsion, which contains the active ingredient (s) and additives, and whose dispersing agent is predominantly water.
  • a “liniment” is a pharmaceutical form that consists of a liquid presentation, solution or emulsion that contains the active ingredient or additives whose vehicle is aqueous, alcoholic or oily.
  • a “jelly” is a pharmaceutical form that consists of a semi-solid colloid that contains the active substance or additives, whose water-soluble base is usually made up of gums such as tragacanth, other bases used are: glycerin, pectin, alginates , boroglycerinated compounds, synthetic derivatives or natural substances such as carboxymethyl cellulose.
  • a “gel” is a pharmaceutical form consisting of semi-solid preparation, which contains the active ingredient or additives, solid in a liquid that can be water, alcohol or oil, such that a network of particles trapped in the liquid phase.
  • Hydrogels are colloidal systems with a solid appearance such as heat coagulated albumin, gelatin gelled by cooling, etc.
  • One of the properties of Hydrogels is to swell and increase in volume by absorption of water and dissolved substances, common property to all tissues of organisms formed by colloidal materials.
  • Colloids are materials formed by a dispersed phase (matrix) and a dispersing phase (filler). When the dispersing phase is water, it is called “hydrocolloid.” They are characterized in that they can coagulate (pass from solution to solid gel) if the dispersed phase is abundant, and flocculate (pass from gel to solution) when the dispersed phase is scarce.
  • the pharmaceutical form of the invention preferably comprises the compound of the invention in a proportion of between 0.1% and 10%, more preferably, between 0.5% and 7.5%, even more preferably between 1% and 5%, and even more preferably between 1.5% and 2.5% (by weight).
  • the proportion of the compound of the invention in the composition of the invention is about 2% (by weight). More preferably, the compound of the invention is diltiazem.
  • the composition of the invention comprises, as the only active ingredient, the compound of the invention, although it may comprise pharmaceutically acceptable excipients and / or carriers. More preferably the compound of the invention is in the concentrations described above, and even more preferably the compound of the invention is diltiazem.
  • the aforementioned formulations can be prepared using conventional methods, such as those described in the Pharmacopoeias of different countries and in other reference texts.
  • medication refers to any substance used for prevention, diagnosis, relief, treatment or cure of diseases in man and animals.
  • administration of the compounds, compositions or pharmaceutical forms of the present invention can be performed by any suitable method, such as intravenous infusion and oral, topical or parenteral routes. Topical administration is preferred for the convenience of patients and for the nature of the diseases to be treated.
  • the amount administered of a compound of the present invention will depend on the relative efficacy of the compound chosen, the severity of the disease to be treated and the weight of the patient. However, the compounds of this invention will be administered one or more times a day, for example 1, 2, 3 or 4 times daily, with a total dose between 0.1 and 1000 mg / kg / day. It is important to keep in mind that it may be necessary to introduce variations in the dose, depending on the age and condition of the patient, as well as modifications in the route of administration.
  • the compounds and compositions of the present invention can be used together with other medicaments in combination therapies.
  • the other drugs may be part of the same composition or of a different composition, for administration at the same time or at different times.
  • the patient was treated with 2% diltiazem cream twice daily and wound care with polyurethane dressing.
  • the response to treatment with diltiazem was excellent.
  • the ulcers healed completely in four weeks ( Figure 1b), without the need to suspend bevacizumab.
  • Figure 1b After the suspension of topical diltiazem developed a new ulcerated lesion located in the stretch marks that was resolved with reintroduction again.
  • the patient continues on treatment with bevacizumab, and achieved radiological stability and remains without ulcers.
  • Example 2 Patient with perniosis in hands for years with the appearance of outbreaks with pain and pruritus in times of cold. Go to the consultation for perniotic lesions on hands with numerous painful, cracked, erythematoviolous lesions. Treatment with 2% diltiazem cream is started every 12 hours and a complete resolution of the lesions and symptoms is seen after three days of treatment.
  • Example 3 3-year-old male patient with recessive dystrophic epidermolysis bullosa presenting a chronic ulcer in the pectoral area of more than a year of evolution with exudation and daily pain. Treatment with diltiazem cream 2% cream is started every 12 hours with good tolerance and partial response after 4 weeks of treatment.
  • Example 4 Patient with systemic lupus erythematosus who has had a vascular torpid leg ulcer for years that does not yield with normal cures. Treatment with diltiazem 2% cream is started after six months, obtaining a complete resolution of the ulcer.
  • Example 5 Two-week-old neonata presenting a suture dehiscence after abdominal surgery of a lymphatic malformation. After 7 days of evolution without improvement of dehiscence with usual cures, treatment with 2% diltiazem cream is started every 12 hours until a complete resolution of the dehiscence is obtained after 3 weeks of treatment.

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Abstract

Compuestos para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de estrías y/o úlceras cutáneas preferiblemente de origen isquémico. Composición, forma farmacéutica y usos.

Description

Composiciones para el tratamiento de estrías y úlceras de origen isquémico CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina y la farmacia, y se refiere al uso de benzotiazepinas, sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de las estrías y de las úlceras, preferiblemente úlceras de la piel y en concreto de las úlceras de origen isquémico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El éxito el tratamiento de striae distensae (estrías de distensión, SD o estrías) siempre ha sido un reto. Nardelli dio la primera descripción morfológicamente correcta de estas lesiones en 1936, al calificarlas como de striae atrophicae. El origen exacto de las estrías permanece desconocido, con los factores responsables de su desarrollo aún no comprendidos. Las causas de la SD no son claras, y se han propuesto varias teorías (Elsaie et al., 2009. Dermatol Surg 35: 563-573).
La evaluación colorimétrica de SD mediante epiluminescencia de alta resolución ha identificado cuatro tipos distintos: alba striae alba, striae rubra, striae caerulea, and striae nigra. Las influencias directas e indirectas de mecanobiología melanocitos parecen tener un efecto importante sobre los distintos colores de SD (Pierard & Hermans 2006. JEADV 20: 282-7). La histología de las estrías es la de una cicatriz, y el desarrollo de SD ha sido comparado con el de la curación de heridas o la formación de cicatrices. En la primeras etapas los cambios inflamatorios pueden ser conspicuos, pero más tarde la epidermis es fina y aplanada. SD recientes muestran una infiltración linfocítica perivascular profunda y superficial alrededor de las venules.
Las bandas de colágeno en el tercio superior de la dermis reticular están estiradas y alineadas en paralelo a la superficie de la piel. En las últimas etapas, hay un adelgazamiento de la epidermis debido a aplanamiento de las crestas epiteliales y la pérdida de colágeno y elastina.
Las diferentes hipótesis sobre el desarrollo de SD en la literatura son: 1.- La infección conduce a la liberación de striatoxina que daña los tejidos en una forma tóxica microbiana. 2. - El efecto mecánico de estiramiento, que puede conducir a la ruptura de la estructura del tejido conectivo (Por ejemplo, el embarazo, la obesidad, el levantamiento de pesas).
3. - El crecimiento normal como se ve en la adolescencia y el estiramiento pubertal que lleva a un aumento en los tamaños de regiones del cuerpo particulares. 4.- El aumento de los niveles de hormonas esferoides del cuerpo; el síndrome de Cushing, terapia con esferoides locales o sistémicos que tiene un efecto catabólico en los fibroblastos.
5. - Los factores genéticos (ausencia de estrías en el embarazo en las personas con el síndrome de Ehiers-Danlos y su presencia como uno de los criterios de diagnóstico de menor importancia para el síndrome de Marfan sugieren una importante influencia de la genética).
6. - Estados de inmunosupresión asociados con embarazos medicamentos para la hipertensión inducida por Nancy, virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedades tales como tuberculosis y la fiebre tifoidea.
7. - Asociada con la enfermedad hepática crónica.
Se han propuesto varios tratamientos, pero no hay ninguno consistente. Algunos autores han sugerido que el tiempo es el único tratamiento para SD y que devuelve a la normalidad en años, los que no parece cierto. También desde siempre se ha sugerido que la etapa más efectiva del tratamiento de SD es durante la etapa activa, antes de que el proceso de cicatrización sea completo. El primer método fiable de tratamiento implicó el uso de crema de tretinoína. Modalidades subsiguientes fueron reportadas, con resultados variables, como Verum (con efecto preventivo), Alphastria (con efecto preventivo), masajes con aceites (con efecto preventivo), peeling con ácido glicólico y tricloroacético. Recientemete, e tratamiento láser ha surgido como una alternativa, siendo el 585-nm flash-lamp-pumped pulsed-dye láser (PDL) el más ampliamente empleado.
Respecto a las úlceras, normalmente, las ulceraciones suceden en las extremidades inferiores, con una prevalencia global de entre 0.18 y 2%, y en pacientes mayores de 65 años, de 5%. La mayor parte de las ulceraciones en extremidades inferiores son de tipo venoso, en torno al 70%. Las de tipo arterial, de origen isquémico por lo general, suponen entre el 10 y el 30%. Según otras fuentes, la prevalencia de las úlceras arteriales en personas con más de 65 años está comprendida entre el 8 y el 1 1 %. En sujetos con menos de 60 años, la prevalencia se sitúa en torno al 2%. La aparición de úlceras de origen isquémico puede deberse a varios factores: pueden aparecer como resultado de una afectación de la vasculatura cutánea, que a su vez puede ser debida a otra enfermedad de base (insuficiencia venosa crónica, aterosclerosis, diabetes mellitus, vasculitis, trombofilia, esclerosis sistémica, etc.); en otras ocasiones, pueden ser consecuencia de un tratamiento médico o quirúrgico. En casos en que la úlcera de origen isquémico se produce al mismo tiempo que un tratamiento aplicado para tratar otra enfermedad del paciente, los médicos pueden verse obligados a tener que decidir si detener el tratamiento de esta otra enfermedad de base para evitar las úlceras, con todos los riesgos y la problemática que ello implica. Para el tratamiento de las úlceras de origen isquémico actualmente se vienen utilizando cuidados para heridas más generales, principalmente por vía oral. Se suelen recetar medicamentos dirigidos a la presión arterial, el colesterol y la diabetes, junto con la aspirina u otros medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios. En algunos casos, se puede realizar un angiograma, una prueba en la que se inyecta colorante de contraste en los vasos sanguíneos y se toman radiografías especiales, para identificar bloqueos. En otros, la cirugía de bypass puede ser necesaria para restaurar el flujo sanguíneo. Cabe destacar que la aparición de úlceras de origen isquémico puede darse tanto en patologías más comunes y extendidas, y con mayor prevalencia (caso de la perniosis), como en patologías de mayor gravedad, (por ejemplo, las complicaciones de la diabetes). A continuación presentamos algunos ejemplos.
La perniosis (eritema pernio, más comúnmente sabañón), por ejemplo, puede dar lugar a úlceras de origen isquémico. La perniosis consiste en el desarrollo de lesiones inflamatorias, eritematosas y a menudo pruriginosas, de localización acral, tras el contacto con el frío. Las complicaciones pueden ser locales en forma de fisuras dolorosas, sobreinfección o la formación de verdaderas úlceras. No existen muchos datos epidemiológicos sobre la perniosis, pero es muy común en épocas de bajas temperaturas y zonas con climas fríos. En determinados artículos se hace referencia a una incidencia del 10% anual en Inglaterra. Por lo general, suele afectar con más frecuencia a mujeres jóvenes. El tratamiento para la perniosis se centra principalmente en medidas para minimizar la exposición al frío, reservándose la terapia farmacológica para los pacientes que no mejoran con estas intervenciones. A los pacientes con perniosis se les aconseja mantener el área afectada caliente usando ropa, guantes o calzado debidamente aislados, y evitar la exposición al frío sin la protección adecuada. También se insta a dejar de fumar, por el efecto perjudicial del tabaquismo sobre la enfermedad vascular. Los datos sobre la eficacia de otras intervenciones para la perniosis son limitados. Los corti costero i des tópicos y la nifedipina (indicación para enfermedad cardiovascular) están entre las terapias farmacológicas más utilizadas. En la práctica clínica, a veces se recetan corticosteroides tópicos de media a alta potencia en un intento de acelerar la resolución de las lesiones pernióticas, aunque no se han encontrado ensayos para confirmar la eficacia de la terapia local con corticosteroides. La atrofia cutánea es un efecto adverso potencial de este tratamiento. Existen informes aislados sobre el uso de otras terapias, como la inyección intralesional de corticosteroides, prednisona oral, prazosina, pentoxifilina, nicotinamida, minoxidil tópico, pasta de nitroglicerina y tacrolimus tópico. Sin embargo, son necesarios más estudios adicionales para determinar la eficacia de estas terapias.
La diabetes mellitus es otra enfermedad en la que pueden aparecer úlceras, como son las úlceras del pie diabético. Algunas estimaciones predicen que el número de diabéticos aumentará a más de medio billón en 2035, según la International Diabetes Federation. La susceptibilidad a las úlceras de pie para los diabéticos varía con la edad, sexo, salud y factores sociales. Las estimaciones de la incidencia anual de úlceras de pie diabético varían de 2,5 a 10,7 por ciento de los pacientes diabéticos en las economías desarrolladas. La incidencia puede ser mayor en los países pobres debido a la falta de educación, terapias avanzadas o infraestructuras sanitarias integrales. Las úlceras de las extremidades inferiores más graves pueden llegar a requerir amputaciones de los miembros. Las amputaciones que surgen de complicaciones y manejo inadecuado son caras. En los Estados Unidos, las amputaciones de extremidades cuestan aproximadamente 70,000 $ en promedio, 30.000 M$ anualmente para todo el sistema de salud. En la UE, las amputaciones pueden incrementar el coste del tratamiento de las úlceras del pie diabético a más de 50,000€ (56,687 $) por caso.
La esclerosis sistémica (o esclerodermia) es una enfermedad autoinmune que consiste en la acumulación de tejido similar al cicatricial en la piel y en otras partes del cuerpo. También daña las células que recubren las paredes de las arterias pequeñas. La prevalencia global de esta enferemedad se estima en 242 casos por millón de habitantes al año, y su incidencia varía entre 0.6 y 19 casos por millón de habitantes al año, y afecta en torno a tres veces más a mujeres que a hombres.
En cuanto a los principales productos del mercado del tratamiento de las úlceras de piel, se encuentran los siguientes: · Alprostadil (inyecciones para administración intravenosa)
• Ketanserina + Benzocaina (gel)
• Catalasa + Gentamicina sulfato (gel)
• Cloranfenicol + Desoxirribonucleasa + Fibrinolisina (ungüento) • Clorhexidina hidrocloruro + Difenhidramina + Hidrocortisona acetato (crema)
• Clostebol + Neomicina sulfato (crema para la vía tópica / vaginal)
• Alantoína (ungüento)
• Colagenasa (ungüento) · Colagenasa de Clostridium histolyticum + Neomicina sulfato (ungüento)
• Bendazac (solución para vía oftálmica, tabletas para vía oral, crema y pomada para aplicación tópica)
• Bromelaína (ungüento)
• Bucladesina (ungüento) · Lisozima clorhidrato (ungüento y parche para aplicación tópica)
• Nepidermina (ungüento)
• Polidesoxirribonucleótido (ungüento, solución para uso tópico, inyección intramuscular, subcutánea y solución para administración oftálmica)
• Acexamato de sodio (ungüento) · Trafermin (spray)
• Tretinoina (ungüento)
• Fibrinolisina bovina + Desoxirribonucleasa bovina (ungüento)
• Trolamina + Sulfacetamida sódica (ungüento)
Además de estos productos, la mayoría de los productos comercializados para esta indicación son antibióticos y antimicrobianos para combatir potenciales infecciones consecuencia de las úlceras. Por tanto, son más bien tratamientos sintomáticos que no se dirigen a las causas de la enfermedad. En relación a productos en desarrollo para úlceras de piel, existen cuatro productos en fase II de desarrollo clínico, además de otros ocho productos aún en fase preclínica. No obstante, la mayoría se están desarrollando en úlceras por presión. De forma específica, se han identificado los siguientes productos indicados en el tratamiento de la perniosis (sabañones):
• Valerato de betametasona + sulfato de gentamicina (crema) • Acetato de hidrocortisona (crema y emulsión para aplicación tópica, espuma de aerosol para administración rectal)
• Pentosano polisulfato sódico (ungüento)
• Condroitina sulfato de sodio (gel, crema, ungüento y loción) · Triamcinolona acetonido (crema y ungüento)
Las estrategias terapéuticas para las enfermedades mencionadas anteriormente (estrías y úlceras de piel) son numerosas, y no hay una sola modalidad que haya sido mucho más consistente que el resto. Es necesaria más investigación y ensayos clínicos para definir nuevas alternativas eficaces para estos problemas y los problemas derivados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000007_0001
Fórmula (I) o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, de ahora en adelante compuesto de la invención, en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora, alivio y/o tratamiento de las estrías, donde:
R1 puede estar presente de 0 a 9 veces y cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en una cadena lineal C C4 o alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, amino, halógeno, sulfonato, perhaloalquilo, -OR4 , - N(R4)2, -CN, -C(=Z)R4, -C(=Z)OR4, -C(=Z)N(R4)2, -N(R4)-C(=Z)R4, -N(R4)-C(=Z)N(R4)2, - OC(=Z)R4, y -SR4, -SOR4, -S02R4, en el que Z es oxígeno o azufre; y en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 alquenilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5, alquinilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 cicloalquilo, y C5-C10 cicloalquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. X se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, azufre, NR5, C(R5)2,
En donde R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 de cadena lineal o alquenilo ramificado opcionalmente sustituido, C2-C5 de cadena lineal o alquenilo ramificado opcionalmente sustituido, C3-C7 cicloalquilo, y C5-C10 cicloalquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos R5 y X pueden formar C3-C7 cicloalquilo, anillo heterocíclico, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido.
R2 se selecciona del grupo que consiste en C C4 de cadena lineal o alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, amino, halógeno, sulfonato, perhaloalquilo, -OR6, -N(R6)2, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z) OR6, -C(=Z)N(R6)2, -
N(R6)-C(=Z) R6, -N(R6)-C(=Z)N(R6)2, -OC (=Z)R6, y -SR6, -SOR6, -S02R6, en el que Z es oxígeno o azufre; y en el que cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-
C7, y C5-C10 cicloalquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C C4 de cadena lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, - C(=Z)R7, -C(=Z)OR7, y -C(=Z)N(R7)2, en el que Z es oxígeno o azufre; y en donde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C
C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, y C5-C10 cicloalquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, e Y es oxígeno o azufre.
Alternativamente, se refiere al compuesto de la invención para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de las estrías.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, el compuesto es el Diltiazem, de fórmula (II), o cis-(+)-[2-(2-dimetilaminoetil)-5-(4-metoxifenil) -3-oxo-6-tia-2- azabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11-trien-4-il]etanoato, de número CAS 42399-41-7
Figure imgf000009_0001
Fórmula (II)
Un segundo aspecto se refiere al uso del compuesto de la invención, o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora, alivio, y/o tratamiento de las úlceras cutáneas. Alternativamente, se refiere al compuesto de la invención o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención, mejora, alivio y/o tratamiento de las úlceras cutáneas.
En una realización preferida de este aspecto de la invención las úlceras cutáneas son úlceras isquémicas. Más preferiblemente son úlceras cutáneas de origen isquémico de difícil manejo clínico.
En otra realización preferida, la composición de la invención se emplea para el tratamiento de enfermedades que cursan con la producción de úlceras isquémicas. Más preferiblemente la enfermedad que cursa con la producción de úlceras isquémicas se selecciona de entre: perniosis, epidermólisis ampollosa, insuficiencia venosa, vasculitis, colagenopatías (como por ejemplo, pero sin limitarnos, el lupus eritematoso sistémico y la esclerodermia sistémica), úlceras por dehiscencia de sutura, situaciones de riesgo isquémico cutáneo tras cirugías (colgajos o injertos de piel), úlceras cutáneas por microangiopatía diabética (pie diabético), o cualquiera de sus combinaciones.
Un tercer aspecto se refiere al uso de una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprenden al menos un compuesto de la invención, o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado o un profármaco del mismo, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de las estrías. Alternativamente, se refiere a la composición de la invención, para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de las estrías.
En una realización preferida de este aspecto, la composición de la invención es una composición farmacéutica. En otra realización preferida de este aspecto, la composición de la invención además comprende un transportador o carrier farmacéuticamente aceptable, o un excipiente y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización preferida, la composición de la invención es una composición cosmética.
Un cuarto aspecto se refiere al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de las úlceras cutáneas. Alternativamente, para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de las úlceras cutáneas.
En una realización preferida de este aspecto de la invención las úlceras cutáneas son úlceras isquémicas. Más preferiblemente son úlceras cutáneas de origen isquémico de difícil manejo clínico. En otra realización preferida, la composición de la invención se emplea para el tratamiento de enfermedades que cursan con la producción de úlceras isquémicas. Más preferiblemente la enfermedad que cursa con la producción de úlceras isquémicas se selecciona de entre: perniosis, epidermólisis ampollosa, insuficiencia venosa, vasculitis, colagenopatías (como por ejemplo, pero sin limitarnos, el lupus eritematoso sistémico y la esclerodermia sistémica), úlceras por dehiscencia de sutura, situaciones de riesgo isquémico cutáneo tras cirugías (colgajos o injertos de piel), úlceras cutáneas por microangiopatía diabética (pie diabético), o cualquiera de sus combinaciones. DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig.1. Úlceras en la piel en el abdomen que implican estrías de distensión (Fig. 1 a) y úlcera de la piel curada después del tratamiento con diltiazem tópico (Fig. 1 b). Fig. 2. Paciente con perniosis (Fig. 2A). Respuesta clínica tras 3 días de aplicación de diltiazem cada 12 horas (Fig. 2B).
Fig. 3. Paciente con epidermólisis ampollosa con úlcera crónica de 12 meses de evolución (Fig. 3A). Respuesta clínica tras 4 semanas de tratamiento con diltiazem cada 12 horas (Fig. 3B). Fig. 4. Respuesta clínica de úlcera tórpida vascular en pierna.
Fig. 5. Dehiscencia de sutura tras cirugía abdominal (Fig. 5A). Imagen de la dehiscencia con una úlcera en profundidad con congestión en los bordes, tras tres semanas de curas con clorhexidina y posteriormente diltiazem crema al 2% cada 12 horas (Fig. 5B).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
USOS MÉDICOS DE LA INVENCIÓN
Los autores de la presente invención han comprobado que el tratamiento de estrías de distensión y de úlceras cutáneas de origen isquémico con diltiazem en crema al 2% es efectivo.
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000011_0001
Fórmula (I) o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, amidas, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, de ahora en adelante compuesto de la invención, en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora, alivio y/o tratamiento de las estrías, donde:
R1 puede estar presente de 0 a 9 veces y cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en una cadena lineal C C4 o alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, amino, halógeno, sulfonato, perhaloalquilo, -OR4 , - N(R4)2, -CN, -C(=Z)R4, -C(=Z)OR4, -C(=Z)N(R4)2, -N(R4)-C(=Z)R4, -N(R4)-C(=Z)N(R4)2, - OC(=Z)R4, y -SR4, -SOR4, -S02R4, en el que Z es oxígeno o azufre; y en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 alquenilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5, alquinilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 cicloalquilo, y C5-C10 cicloalquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
X se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, azufre, NR5, C(R5)2,
En donde R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 de cadena lineal o alquenilo ramificado opcionalmente sustituido, C2-C5 de cadena lineal o alquenilo ramificado opcionalmente sustituido, C3-C7 cicloalquilo, y C5-C10 cicloalquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos R5 y X pueden formar C3-C7 cicloalquilo, anillo heterocíclico, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido. R2 se selecciona del grupo que consiste en C C4 de cadena lineal o alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, amino, halógeno, sulfonato, perhaloalquilo, -OR6, -N(R6)2, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z) OR6, -C(=Z)N(R6)2, - N(R6)-C(=Z) R6, -N(R6)-C(=Z)N(R6)2, -OC (=Z)R6, y -SR6, -SOR6, -S02R6, en el que Z es oxígeno o azufre; y en el que cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3- C7, y C5-C10 cicloalquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C C4 de cadena lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, - C(=Z)R7, -C(=Z)OR7, y -C(=Z)N(R7)2, en el que Z es oxígeno o azufre; y en donde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, y C5-C10 cicloalquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, e
Y es oxígeno o azufre. Alternativamente, se refiere al compuesto de la invención para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de las estrías.
El término "estrías" o marcas por estiramiento se refiere a áreas irregulares de piel que se asemejan a bandas, franjas o líneas. Las marcas por estiramiento (o estrías) se observan cuando una persona crece, aumenta de peso rápidamente o tiene ciertas afecciones o enfermedades. Las estrías pueden aparecer cuando hay un rápido estiramiento de la piel. A menudo, se observan cuando el abdomen de una mujer se agranda durante el embarazo. Se pueden dar también en niños que se han vuelto obesos rápidamente. Igualmente, se pueden dar en niños y niñas durante el rápido crecimiento en la pubertad. La localización más común de las estrías se encuentra en las mamas, las caderas, los muslos, los glúteos, el abdomen y los costados. Las estrías aparecen en forma de líneas paralelas de piel rojiza, brillante y delgada que con el tiempo se tornan blancuzcas y con apariencia de cicatriz. Las estrías pueden estar ligeramente hundidas y presentar una textura diferente de la piel normal. También pueden presentarse como resultado de una formación anómala de colágeno o como resultado de medicinas o substancias químicas que interfieren con la formación de este. De la misma manera, pueden estar asociadas con el uso prolongado de compuestos de cortisona, diabetes, enfermedad de Cushing y el período de posparto. Las causas pueden incluir cualquiera de las siguientes: Síndrome de Cushing, Síndrome de Ehlers-Danlos, embarazo, pubertad, obesidad y/o uso excesivo de cremas para la piel a base de cortisona (U.S. National Library of Medicine).
En una realización preferida de este aspecto de la invención, el compuesto es el Diltiazem, de fórmula (II), o cis-(+)-[2-(2-dimetilaminoetil)-5-(4-metoxifenil) -3-oxo-6-tia-2- azabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11-trien-4-il]etanoato, de número CAS 42399-41-7
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Fórmula (II)
A lo largo de la presente descripción, "diltiazem" no se limita a la sal clorhidrato, sino que incluye cualquiera y todas las sales que no sean la sal de clorhidrato. Además, "diltiazem" incluye el compuesto de base libre. Tal como se indica, el alcance de la presente invención también incluye el uso de otros diastereómeros del diltiazem, incluyendo el isómero (2R, 3S), el isómero (2S, 3R), y el isómero (2R, 3R). El alcance de la presente invención también incluye el uso de mezclas de cualquiera y todos los isómeros mencionados, incluyendo mezclas racémicas y ópticamente inactivas.
Un segundo aspecto se refiere al uso del compuesto de la invención, o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, amidas, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora, alivio, y/o tratamiento de las úlceras cutáneas. Alternativamente, se refiere al compuesto de la invención o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, amidas, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención, mejora, alivio y/o tratamiento de las úlceras cutáneas.
El término "úlceras cutáneas de origen isquémico" se refiere a las úlceras (heridas) que ocurren en la piel cuando hay flujo sanguíneo deficiente. El flujo sanguíneo deficiente causa la muerte de células y daño del tejido. La mayoría de las úlceras isquémicas se producen en los pies y las piernas. Suelen ser heridas lentas para sanar. Las arterias obstruidas (ateroesclerosis) son la causa más común de las úlceras isquémicas: • Las arterias obstruidas impiden que haya un riego sanguíneo saludable a las piernas. Esto significa que los tejidos en las piernas no reciben suficientes nutrientes y oxígeno.
• La falta de nutrientes provoca la muerte celular, dañando el tejido.
• El tejido dañado que no recibe suficiente flujo sanguíneo también tiende a sanar más lentamente.
Las afecciones en donde la piel se inflama y el líquido se acumula en las piernas también pueden causar úlceras isquémicas. A menudo las personas con mala circulación también tienen daño a los nervios o úlceras en los pies por diabetes. El daño a los nervios hace que sea más difícil sentir una zona en el zapato que se fricciona y causa una úlcera o llaga. Una vez que se forma una úlcera, la falta de flujo sanguíneo dificulta su sanación (U.S. National Libra ry of Mediciné).
Preferiblemente las úlceras isquémicas son secundarias a insuficiencia arterial, a insuficiencia venosa, a defectos en la microcirculación (como en la diabetes, en enfermedades reumatológicas como la esclerodermia, etc), a estados de trombofilia o hipercoagulabilidad primarios o secundarios (por tumores, enfermedades reumatológicas como el lupus sistémico, etc), o pueden ser originados por iatrogenia (secundarias a tratamientos médicos antiangiogénicos o a procedimientos quirúrgicos o invasivos, como los cateterismos, etc
En una realización preferida de este aspecto de la invención las úlceras cutáneas son úlceras isquémicas. Más preferiblemente son úlceras cutáneas de origen isquémico de difícil manejo clínico.
En otra realización preferida, la composición de la invención se emplea para el tratamiento de enfermedades que cursan con la producción de úlceras isquémicas. Más preferiblemente la enfermedad que cursa con la producción de úlceras isquémicas se selecciona de entre: perniosis, epidermólisis ampollosa, insuficiencia venosa, vasculitis, colagenopatías (como por ejemplo, pero sin limitarnos, el lupus eritematoso sistémico y la esclerodermia sistémica), úlceras por dehiscencia de sutura, situaciones de riesgo isquémico cutáneo tras cirugías (colgajos o injertos de piel), úlceras cutáneas por microangiopatía diabética (pie diabético), o cualquiera de sus combinaciones.
Un tercer aspecto se refiere al uso de una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprenden al menos un compuesto de la invención, o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado o un profármaco del mismo, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de las estrías. Alternativamente, se refiere a la composición de la invención, para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de las estrías. En una realización preferida, la composición de la invención comprende como único principio activo el compuesto de la invención, aunque puede comprender otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización preferida de este aspecto, la composición de la invención es una composición farmacéutica. En otra realización preferida de este aspecto, la composición de la invención además comprende un transportador o carrier farmacéuticamente aceptable, o un excipiente y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización preferida, la composición de la invención es una composición cosmética. La composición cosmética puede comprender excipientes cosméticamente aceptables. Un cuarto aspecto se refiere al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de las úlceras cutáneas. Alternativamente, para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de las úlceras cutáneas.
En una realización preferida de este aspecto de la invención las úlceras cutáneas son úlceras isquémicas. Más preferiblemente son úlceras cutáneas de origen isquémico de difícil manejo clínico.
En otra realización preferida, la composición de la invención se emplea para el tratamiento de enfermedades que cursan con la producción de úlceras isquémicas. Más preferiblemente la enfermedad que cursa con la producción de úlceras isquémicas se selecciona de entre: perniosis, epidermólisis ampollosa, insuficiencia venosa, vasculitis, colagenopatías (como por ejemplo, pero sin limitarnos, el lupus eritematoso sistémico y la esclerodermia sistémica), úlceras por dehiscencia de sutura, situaciones de riesgo isquémico cutáneo tras cirugías (colgajos o injertos de piel), úlceras cutáneas por microangiopatía diabética (pie diabético), o cualquiera de sus combinaciones.
En una realización preferida, la composición de la invención comprende como único principio activo el compuesto de la invención, aunque puede comprender otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización preferida de este aspecto, la composición de la invención es una composición farmacéutica. En otra realización preferida de este aspecto, la composición de la invención además comprende un transportador o carrier farmacéuticamente aceptable, o un excipiente y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable. USOS COSMÉTICOS DE LA INVENCIÓN
En otra realización preferida, la composición de la invención es una composición cosmética. La composición cosmética puede comprender excipientes cosméticamente aceptables.
Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere a una composición cosmética, de ahora en adelante composición cosmética de la invención, para su uso en atrofias cutáneas. Preferiblemente las atrofias cutáneas son estrías. Más preferiblemente las estrías se seleccionan de entre estrías albicantes, estrías atróficas y estrías de distensión.
Con el nombre striae distensae se conoce a las estrías que aparecen tras el embarazo, la ganancia de peso, o por enfermedad y medicación. Se les ha dado varios nombres, en la CIE- 10 se clasifican como L90.6, e incluyen estrías albicantes, atróficas y de distensión propiamente dichas.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) y/o (II) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples, incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales. Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I) y/o (II). El término "prodroga" o "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye cualquier derivado de un compuesto de fórmula (I) y/o (II) -por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dicho compuesto de fórmula (I) y/o (II) en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) y/o (II) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) y/o (II) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) y/o (II) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento o composiciones alimentarias, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) y/o (II) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I) y/o (II), sus sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en las composiciones de la invención son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración.
En una realización preferida, las composiciones de la invención comprenden el compuesto de la invención en una proporción de entre el 0, 1 % y el 10%, más preferiblemente, entre el 0,5% y el 7,5%, aún más preferiblemente entre el 1 % y el 5%, y aún mucho más preferiblemente entre 1 ,5% y 2,5% en peso. En una realización particular de la invención, la proporción del compuesto de la invención en la composición de la invención es de aproximadamente el 2% en peso. Más preferiblemente, el compuesto de la invención es el diltiazem. En otra realización preferida, la composición de la invención comprende, como único principio activo, el compuesto de la invención, aunque puede comprender excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Mas preferiblemente el compuesto de la invención se encuentra en las concentraciones anteriormente descritas, y aún más preferiblemente el compuesto de la invención es el diltiazem.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o cosméticao, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica o cosmética, que comprende un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II), o una sal, profármaco o solvato del mismo. Por tanto, en otra realización preferida, la composición farmacéutica o cosmética además comprende otro principio activo. Preferiblemente, este principio activo es hidratante y/o reafirmante. El principio activo hidratante puede estar formulado con activos humectantes, moléculas con capacidad oclusiva y/o lípidos. Por otro lado, los principios activos reafirmantes se caracterizan por incluir en su formulación elastina y colágeno, además de extractos vegetales con diversas funciones: regeneradora, tensora y estimulante de la proteosíntesis. Las formulaciones de los cosméticos reafirmantes suelen estar compuestas principalmente por activos que regeneran el tejido conjuntivo y activos tensores, además de los activos hidratantes anteriormente mencionados.
Más preferiblemente, el principio activo se selecciona de la lista que consiste en: Glicerina, Propilenglicol, sorbitol, polietilenglicoles de bajo peso molecular (PEG 400), Derivados de la acetamida, Éteres de glucosa, Betaín, Saccharides isomerate, cera de abejas, lanolina, vaselina, Análogos del Factor Hidratante Natural (ácido pirrolidincarboxílico, urea, ácido láctico/lactato sódico, azúcares, alantoína), Sales lácticas Colágeno, Elastina, Ácido hialurónico, Chitosán, Galactomanano, Silicio, Extracto de Echinacea angustifolia, Mimosa tenuiflora o Tepezcouite, insaponificables de aceite de aguacate y manteca de karité, Centella asiática y/o Vitamina A o retinol y/o vitamina E
Como se emplea aquí, el término "principio activo", "substancia activa", "substancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto.
FORMAS FARMACÉUTICAS DE LA INVENCIÓN Otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende el compuesto de la invención o la composición de la invención.
En esta memoria se entiende por "forma farmacéutica" la mezcla de uno o más principios activos con o sin aditivos que presentan características físicas para su adecuada dosificación, conservación, administración y biodisponibilidad.
En otra realización preferida de la presente invención, las composiciones y formas farmacéuticas de la invención son adecuadas para la administración tópica. Las posibles formas para la administración tópica son, pero sin limitarnos, emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, gel, hidrogel, hidrocoloide, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones.
Un "emplasto" o "parche" es una forma farmacéutica que consiste en una forma sólida o semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos, extendidos sobre una tela, plástico o cinta adhesiva, que sirve como soporte y protección, además de tener un efecto oclusivo y acción macerante que permite además el contacto directo con la piel y se reblandece con la temperatura corporal.
Un "ungüento" o "pomada" es una forma farmacéutica que consiste en una preparación de consistencia blanda que contiene el o los principios activos y aditivos incorporados a una base apropiada que le da masa y consistencia. Se adhiere y se aplica en la piel y mucosas. Esta base puede ser liposoluble o hidrosoluble, generalmente es anhidra o con un máximo de 20 por ciento de agua. También se denomina ungüento hidrofílico cuando contiene una base lavable o removible con agua.
Una "pasta" es una forma farmacéutica que consiste en una forma semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos, hecha a base de una alta concentración de polvos insolubles (20 a 50 por ciento), en bases grasas o acuosas, absorbentes o abrasivos débiles combinados con jabones.
Una "crema" es una forma farmacéutica que consiste en una preparación líquida o semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos necesarios para obtener una emulsión, generalmente aceite en agua, con un contenido de agua superior al 20 por ciento.
Una "solución" es una forma farmacéutica que consiste en un preparado líquido, transparente y homogéneo, obtenido por disolución de él o los principios activos y aditivos en agua, y que se utiliza para el uso externo o interno. En el caso de soluciones inyectables, oftálmicas y óticas deben ser soluciones estériles. El término "solución" incluye las disoluciones.
Una "suspensión" es una forma farmacéutica que consiste en un sistema disperso, compuesto de dos fases, las cuales contienen el o los principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua o la externa es generalmente un líquido o un semisólido y la fase dispersa o interna, está constituida de sólidos (principios activos) insolubles, pero dispersables en la fase externa. En el caso de inyectables deben ser estériles.
Una "emulsión" es una forma farmacéutica que consiste en un sistemaheterogéneo, generalmente constituido por dos líquidos no miscibles entre sí; en el que la fase dispersa está compuesta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en cual son inmiscibles. La fase dispersa se conoce también como interna y el medio de dispersión se conoce como fase externa o continua. Existen emulsiones de tipo agua / aceite o aceite / agua y pueden presentarse como semisólidos o líquidos. El o los principios activos y aditivos pueden estar en la fase externa o interna.
Una "loción" es una forma farmacéutica que se puede presentar como solución, suspensión o emulsión, que contiene el o los principios activos y aditivos, y cuyo agente dispersante es predominantemente agua.
Un "linimento" es una forma farmacéutica que consiste en una presentación líquida, solución o emulsión que contiene el o los principios activos y aditivos cuyo vehículo es acuoso, alcohólico u oleoso. Una "jalea" es una forma farmacéutica que consiste en un coloide semisólido que contiene el o los principios activos y aditivos, cuya base hidrosoluble por lo general está constituida por gomas como la de tragacanto, otras bases usadas son: la glicerina, pectina, alginatos, compuestos boroglicerinados, derivados sintéticos o sustancias naturales como carboximetilcelulosa. Un "gel" es una forma farmacéutica que consiste en preparación semisólida, que contiene el o los principios activos y aditivos, sólidos en un liquido que puede ser agua, alcohol o aceite, de tal manera que se forma una red de partículas atrapadas en la fase liquida.
Los hidrogeles son sistemas en estado coloidal con apariencia sólida como la albúmina coagulada por el calor, la gelatina gelificada por enfriamiento, etc. Una de las propiedades de los hidrogeles es la de hincharse y aumentar de volumen por absorción de agua y sustancias en ella disueltas, propiedad común a todos los tejidos de los organismos formados por materias coloidales.
Los "coloides" son materiales formados por una fase dispersa (matriz) y una fase dispersante (relleno). Cuando la fase dispersante es agua, se denomina "hidrocoloide". Se caracterizan porque pueden coagular (pasar de solución a gel sólido) si la fase dispersa es abundante, y flocular (pasar de gel a solución) cuando la fase dispersa es escasa.
La forma farmacéutica de la invención, preferiblemente, comprenden el compuesto de la invención en una proporción de entre el 0, 1 % y el 10%, más preferiblemente, entre el 0,5% y el 7,5%, aún más preferiblemente entre el 1 % y el 5%, y aún mucho más preferiblemente entre 1 ,5% y 2,5% (en peso). En una realización particular de la invención, la proporción del compuesto de la invención en la composición de la invención es de aproximadamente el 2% (en peso). Más preferiblemente, el compuesto de la invención es el diltiazem. En otra realización preferida, la composición de la invención comprende, como único principio activo, el compuesto de la invención, aunque puede comprender excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Mas preferiblemente el compuesto de la invención se encuentra en las concentraciones anteriormente descritas, y aún más preferiblemente el compuesto de la invención es el diltiazem.
Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos de referencia.
El término "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades en el hombre y los animales. La administración de los compuestos, composiciones o formas farmacéuticas de la presente invención puede ser realizada mediante cualquier método adecuado, como la infusión intravenosa y las vías oral, tópica o parenteral. La administración tópica es la preferida por la conveniencia de los pacientes y por el carácter de las enfermedades a tratar.
La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 veces diarias, con una dosis total entre 0.1 y 1000 mg/Kg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en terapias combinadas. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o de otra composición diferente, para su administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN
Ejemplo 1
Caso de un niño de 11 años de edad con una historia de 5 años de astrocitoma resecables (grado II) que implica el ángulo pontocerebeloso izquierdo. El tratamiento inicial fue la observación durante 2 años, debido a la estabilidad clínica y radiológica del tumor. Posteriormente, la enfermedad progresó y el paciente realizó tratamiento secuencial con 4 diferentes líneas de quimioterapia: temozolomida, TPCV (tioguanina-procarbazina-lomustina- vincristina), vinblastina y cisplatino-irinotecan, para tres, cinco, dos y cuatro meses, respectivamente. Por otra parte, también se sometió a radioterapia local con una dosis total de 54 Gy. El paciente no lograr el control de cualquiera de estos tratamientos, la enfermedad progresó y empeoramiento de los síntomas, que consistían en hipo, disfagia y dismetría. Para el control de los síntomas, el paciente recibió tratamiento prolongado con dosis altas de dexametasona, el desarrollo de múltiples estrías de distensión violáceo en el abdomen. Finalmente el paciente comenzó el tratamiento con bevacizumab a 10 mg / kg cada 2 semanas, con la consecución de la estabilidad y el control de los síntomas radiográficos, aunque continuó necesitando corticoterapia sistémica. Después de 20 meses de tratamiento con bevacizumab (40 ciclos), el paciente desarrolló úlceras de la piel que implican tres estrías de distensión inducida por corticosteroides (Figura 1a). El diltiazem se consideró como una posibilidad terapéutica segura para el paciente. La "Comisión de Farmacia" del Hospital aprobó el uso compasivo de la droga y se obtuvo el consentimiento de los padres. Se deicidio continuar el tratamiento con bevacizumab debido al beneficio importante de la droga para nuestro paciente, ya que había sido el único tratamiento que había controlado la sintomatología y la progresión tumoral controlada.
El paciente fue tratado con crema de diltiazem 2% dos veces al día y el cuidado de heridas con apositos de poliuretano. La respuesta al tratamiento con diltiazem era excelente. Las úlceras sanaron por completo en cuatro semanas (Figura 1 b), sin necesidad de suspender el bevacizumab. Tras la suspensión de diltiazem tópico desarrollado una nueva lesión ulcerada situado en las estrías que se resolvió con la reintroducción de nuevo. Después de 9 meses de seguimiento, el paciente continúa en tratamiento con bevacizumab, y alcanzó una estabilidad radiológica y se mantiene sin úlceras.
Ejemplo 2. Paciente con perniosis en manos desde hace años con aparición de brotes con dolor y prurito en épocas de frío. Acude a consulta por lesiones pernióticas en manos con numerosas lesiones dolorosas, fisuradas, eritematovioláceas. Se inicia tratamiento con diltiazem crema al 2% cada 12 horas y se aprecia tras tres días de tratamiento una resolución completa de las lesiones y de la sintomatología.
Ejemplo 3. Paciente varón de 3 años con epidermólisis ampollosa distrófica recesiva que presenta una úlcera crónica en la zona pectoral de más de un año de evolución con exudación y dolor diario. Se inicia tratamiento con diltiazem crema al 2% crema cada 12 horas con buena tolerancia y respuesta parcial tras 4 semanas de tratamiento.
Ejemplo 4. Paciente con lupus eritematoso sistémico que presenta desde hace años una úlcera tórpida vascular en pierna que no cede con curas habituales. Se inicia tratamiento con diltiazem crema al 2% tras seis meses obteniendo una resolución completa de la úlcera.
Ejemplo 5. Neonata de dos semanas de vida que presenta una dehiscencia de sutura tras cirugía abdominal de una malformación linfática. Tras 7 dias de evolución sin mejoría de la dehiscencia con curas habituales se inicia tratamiento con diltiazem crema al 2% cada 12 horas hasta obtener una resolución completa de la dehiscencia tras 3 semanas de tratamiento.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Uso de un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000025_0001
Fórmula (I) o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora, alivio y/o tratamiento de las estrías, donde:
R1 puede estar presente de 0 a 9 veces y cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en una cadena lineal C C4 o alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, amino, halógeno, sulfonato, perhaloalquilo, -OR4 , - N(R4)2, -CN, -C(=Z)R4, -C(=Z)OR4, -C(=Z)N(R4)2, -N(R4)-C(=Z)R4, -N(R4)-C(=Z)N(R4)2, - OC(=Z)R4, y -SR4, -SOR4, -S02R4, en el que Z es oxígeno o azufre; y en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 alquenilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5, alquinilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 cicloalquilo, y C5-C10 cicloalquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
X se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, azufre, NR5, C(R5)2,
En donde R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 de cadena lineal o alquenilo ramificado opcionalmente sustituido, C2-C5 de cadena lineal o alquenilo ramificado opcionalmente sustituido, C3-C7 cicloalquilo, y C5-C10 cicloalquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos R5 y X pueden formar C3-C7 cicloalquilo, anillo heterocíclico, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido. R2 se selecciona del grupo que consiste en C C4 de cadena lineal o alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, amino, halógeno, sulfonato, perhaloalquilo, -OR6, -N(R6)2, -CN, -C(=Z)R6, -C(=Z) OR6, -C(=Z)N(R6)2, - N(R6)-C(=Z) R6, -N(R6)-C(=Z)N(R6)2, -OC (=Z)R6, y -SR6, -SOR6, -S02R6, en el que Z es oxígeno o azufre; y en el que cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3- C7, y C5-C10 cicloalquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C C4 de cadena lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, -C
(=Z)R7, -C(=Z)OR7, y -C(=Z)N(R7)2, en el que Z es oxígeno o azufre; y en donde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C5 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, y C5-C10 cicloalquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, e
Y es oxígeno o azufre.
2.- El uso de un compuesto según la reivindicación anterior, donde el compuesto es el diltiazem, o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, de fórmula (I I):
Figure imgf000027_0001
Fórmula (II)
3. - El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora, alivio, y/o tratamiento de las úlceras cutáneas de origen isquémico.
4. - El uso de una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de las estrías.
5. - El uso de una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento las úlceras cutáneas de origen isquémico.
6. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 - 5, donde el compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 se encuentra en una concentración de entre el 0,1 % y el 10% más preferiblemente entre el 0,5% y el 7,5%, aún más preferiblemente entre el 1 % y el 5%, y aún mucho más preferiblemente entre 1 ,5% y 2,5% en peso.
7. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 - 6, donde el compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 se encuentra en una concentración de aproximadamente el 2% en peso.
8.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 - 7, donde el compuesto es el Diltiazem.
9.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 - 8, donde la composición es una composición farmacéutica.
10. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 - 9, donde la composición además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
1 1. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 - 10, donde la composición además comprende otro principio activo.
12. - El uso de una forma farmacéutica que comprende un compuesto cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 4-13, en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora, alivio y/o tratamiento de las estrías.
13.- El uso de una forma farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 4-13, en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora, alivio y/o tratamiento de las úlceras cutáneas de origen isquémico.
14. - El uso de una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 124-13, donde la forma farmacéutica se selecciona de entre emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, gel, hidrogel, hidrocoloide, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones.
15. - Una composición cosmética que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en estrías.
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