PT1867322E - Composição tópica para o tratamento da psoríase - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO TÓPICA PARA O TRATAMENTO DA PSORÍASE" A presente invenção refere-se a uma nova composição farmacêutica para utilização tópica para o tratamento sintomático da psoríase. A psoríase, uma condição de inflamação da pele, não contagiosa, crónica, é um dos distúrbios de pele mais comuns, representando uma em cinco das consultas dermatológicas com uma distribuição universal que afecta 1-2% da população, embora se manifeste, ela própria, com variações raciais e geográficas. Pode afectar qualquer grupo etário; foram descritos alguns casos de psoríase em crianças recém-nascidas e foram diagnosticados outros em pessoas com 100 anos de idade. A idade mais comum é cerca de 30, geralmente dentro do grupo de idades de 2 0 a 50 anos.

Classicamente, a psoríase foi descrita como um distúrbio caracterizado pela existência de uma hiperplasia epidérmica resultante de alterações nas cinéticas celulares e de uma diferenciação que dá origem a hiperproliferação e hiperplasia. Vários estudos e observações demonstraram o envolvimento dos linfócitos T no desenvolvimento de lesões psoriáticas. Devido a isto e outras informações, a psoríase é actualmente estudada como uma patologia envolvendo factores genéticos, ambientais e, particularmente, factores imunitários. O distúrbio desenvolve-se, muitas vezes, em vários membros da mesma família. Foram identificados muitos genes em cromossomas diferentes que 1 contribuem para o desenvolvimento de um fenótipo psoriático. Durante muitos anos, a psoríase foi vista como uma patologia predominantemente epidérmica; no entanto, diferentes observações, incluindo o facto de que a psoríase responde a vários tratamentos imunossupressores (ciclosporina, IL-2, Anti-CD4) ou o facto de que a psoríase desaparece após um transplante de osso de um dador saudável e aparece após um transplante de um dador afectado por psoríase, alteraram este ponto de vista, provando o papel da activação do linfócito T no desenvolvimento desta patologia.

Existem vários factores que desencadeiam surtos de psoríase, incluindo traumas físicos, infecções bacterianas (devido à produção de superantigénios) , infecções virais, situações de stress e medicamentos potenciais. 0 mecanismo de acção de alguns destes factores desencadeadores é iniciar o processo imunitário.

Esta patologia é caracterizada pelo aparecimento de placas vermelhas escamosas, principalmente nos ombros, joelhos, couro cabeludo e unhas. Pode afectar também as articulações (artrite psoriática). As complicações médicas mais significativas que acompanham a psoríase são a artropatia psoriática, eritrodermia, recaídas e irritação. 0 tamanho das lesões provocadas por este distúrbio pode variar consideravelmente, de pequenas pápulas a grandes placas que cobrem áreas grandes do corpo, mas apresentam sempre uma morfologia clínica semelhante. Os doentes com psoríase podem sofrer de várias formas diferentes da patologia - placas, gotosa, psoríase eritrodérmica e postular - que representam manifestações diferentes do mesmo distúrbio. A extensão da psoríase é calculada utilizando o índice de PASI (índice de 2

Gravidade da Área Psoriática) , que tem em consideração o tamanho, eritema, espessura e escamas apresentadas na área afectada. 0 valor máximo do índice é de 72 e a psoríase é classificada como leve (<10), moderada (10-50) e grave (>50), de acordo com o valor do índice.

Geralmente, a psoríase tem poucos sintomas clínicos e não ocorre normalmente muita comichão, excepto quando afecta as palmas das mãos, solas dos pés ou dobras da pele, onde tende a provocar desconforto localizado e comichão, que pode, ocasionalmente, ser muito intensa. De acordo com dados proporcionados pela "Acción Psoriasis", até 75% dos afectados declara que a psoríase é um problema significativo nas suas vidas, uma vez que o doente pode sentir-se isolado socialmente devido à rejeição social e estética e rejeição no local de trabalho e pode, mesmo, afectar a capacidade da pessoa para exercer o seu trabalho, vida sexual, etc. Resumindo, a psoríase reduz a qualidade de vida do doente.

Existem vários modos de tratamento que podem fazer com que as lesões desapareçam ou que proporcionem grandes melhorias, incluindo os tratamentos tópicos e sistémicos e a denominada "terapia biológica" que está actualmente a ser desenvolvida. No caso deste último tratamento, actua nos mecanismos que provocam os sintomas do distúrbio, no entanto, a sua eficácia e segurança a longo-termo não podem ser garantidas e é, actualmente, uma alternativa muito dispendiosa.

Embora não se possa falar ainda de uma cura para a psoríase, o objectivo dos tratamentos actuais é libertar a pele de lesões durante o maior período de tempo possível, que é denominado "eliminação" das lesões ou alcançar a sua remissão. O primeiro 3 passo no tratamento da psoríase pretende limpar a pele e o segundo passo pretende mantê-la limpa.

Considerando o tratamento tópico, este inclui a aplicação de costicosteróides tópicos, antralina tópica, alcatrão de hulha e derivados da vitamina D. Os corticosteróides tópicos têm um mecanismo de acção múltiplo, com actividade anti-inflamatória, antimitótica, imunomoduladora e vasoconstrictora. Como regra geral, é melhor utilizar um esteróide moderado que seja capaz de alcançar o seu objectivo. Os esteróides halogenados muito fortes deverão ser utilizados apenas ocasionalmente, 50 g de propionato de clobetasol a 0,05%, podem suprimir as glândulas adrenais do doente após uma semana.

Os derivados da vitamina D melhoram as escamas e a espessura das placas, mas não são muito eficazes na melhoria da vermelhidão e, embora sejam úteis como um tratamento de manutenção para a patologia e não apresentem efeitos secundários como os esteróides, a sua eficácia sozinha é muito limitada e têm tendência a serem administrados em combinação com corticosteróides tópicos e fototerapia, o que significa que estes tratamentos não são muito eficazes economicamente. A eficácia da fototerapia baseia-se na observação do efeito benéfico do sol (helioterapia) nos doentes com psoríase. Existem três métodos de tratamento: o método de Goeckerman, que combina a aplicação do alcatrão de hulha e Ultravioleta B, o método de ingram, que combina antralina e UVB e, provavelmente o mais fácil, é a terapia PUVA ou fotoquimioterapia, que combina a administração de Psoralenos e Ultravioleta A, conseguindo, assim, alcançar uma melhoria de mais de 90% nos doentes psoriáticos. A terapia PUVA tem efeitos secundários durante o tratamento, tais como náuseas ou sensação de queimadura na pele 4 e tem, também, efeitos secundários a longo prazo, aumento do risco de desenvolvimento de carcinomas das células escamosas, especialmente na área genital masculina. No geral, os tratamentos com radiação UV podem provocar queimaduras, envelhecimento da pele e imunossupressão, com um risco claro de desenvolvimento de carcinomas da pele. 0 alcatrão de hulha é principalmente aplicado em casos de psoríase no couro cabeludo. Não é, actualmente, muito popular devido ao seu cheiro desagradável, porque cora a pele e roupas e pode provocar irritação. 0 alcatrão de hulha é utilizado como um tratamento de contacto curto altamente concentrado que, actualmente, não é muito popular porque irrita a pele e cora a roupa e objectos. São reveladas várias composições tópicas no estado da técnica para o tratamento da psoríase. 0 documento ES 2231007 (Al) divulga um creme tópico compreendendo uma combinação de ureia e ácido salicílico. O documento US-A-4740372 divulga uma composição farmacêutica para uma administração tópica compreendendo ácido salicílico e dipropionato de betametasona. O documento ES 2083333 (Al) divulga um creme para utilização tópica compreendendo ureia e dipropionato de betametasona. O documento US 2004/0225140 Al, por exemplo, divulga uma composição farmacêutica para administração tópica que compreende uma quantidade eficaz de propionato de 17-clobetasol e uma quantidade eficaz de um derivado hidroxilo de progesterona, a utilização de propionato de clobetasol, um corticosteróide 5 tópico altamente potente (Classificação Europeia de acordo com Miller e Munro, "Boletin de información Farmacoterapéutica de Navarra", vol. 9, n° 2), aumenta o risco de possíveis efeitos secundários devidos à utilização do referido corticosteróide. 0 documento RO 120529 BI divulga uma composição antioxidante para utilização tópica preparada a partir de extractos de plantas, cujo âmbito de acção está limitado à regeneração (limitação das reacções radicalares) da pele; enquanto o documento US 2006/0041016 Al, por exemplo, reivindica uma composição para administração tópica contendo prostaglandinas, referindo-se apenas ao tratamento da inflamação mas não à regeneração da pele tratada ou à eliminação do seu aspecto escamoso. Relativamente ao anterior, existe uma necessidade de uma composição para administração tópica que abranja todos os aspectos sintomáticos do distúrbio sem ter as desvantagens da técnica anterior.

Um objectivo da presente invenção é, deste modo, a formulação de uma nova composição para administração tópica para o tratamento da psoríase que não tem apenas efeitos terapêuticos como uma actividade anti-inflamatória, antimitótica, imunomoduladora e vasoconstritora, como também é eficaz em termos do aspecto visual e social do distúrbio, melhorando os seus sintomas e aumentando a qualidade de vida do doente que é afectada por ela.

Dado que com a terapia tópica, a escolha do excipiente ou veículo é tão importante como da substância activa, uma vez que afecta tanto a sua estabilidade como a sua penetração, bem como proporciona a preparação com uma forma diferente de apresentação (unguento, creme, gel, loção, aerossol) e modifica a sua actividade, outro objectivo da invenção é a formulação de uma nova composição para administraçao tópica para o tratamento da 6 psoríase, em que o veículo e os excipientes ai utilizados, bem como as substâncias activas, têm uma actividade sinérgica que resulta numa eficácia óptima do tratamento, num período de tempo tão curto quanto possível. A composição para administração tópica da presente invenção combina as propriedades vantajosas dos veículos e substâncias activas, proporcionando, assim, uma composição eficaz para o tratamento da psoríase e minimizando o risco de possíveis efeitos secundários associados com os tratamentos convencionais aplicados individualmente na técnica anterior. A composição para administração tópica para o tratamento da psoríase, de acordo com a presente invenção, contém os seguintes ingredientes nas proporções vantajosas especificadas abaixo: • Ureia (entre 3 e 9%) • Ácido salicílico (entre 1 e 9%) • Dipropionato de betametasona (entre 0,1 e 0,9%) • Propilenoglicol (entre 1 e 9%) • Span-80 (entre 3 e 12%) • Vaselina branca (entre 6 e 19%) • Miristato de isopropilo (entre 2 e 10%) • Óleo de rosa mosqueta (aprox. 2 a 3 gotas) 7 • Agua (q.b.) A nova composição da invenção combina os efeitos queratolíticos, anti-inflamatórios, anti-sépticos, emolientes, humidificantes e regenerantes de todos os seus ingredientes, aumentando, todos juntos os seus efeitos benéficos na psoríase. A ureia e o ácido salicilico, contidos na composição da invenção, de um modo preferido, numa proporção de entre 3 e 9% e entre 1 e 9%, respectivamente, são ambos agentes com uma actividade queratolítica, favorecendo a remoção das escamas e facilitando a descamação por dissolução do cimento intracelular que junta as escamas no estrato córneo, de modo a que os corneócitos amoleçam e facilitem a penetração das substâncias activas na pele, bem como propriedades humidificantes, anti-inflamatórias e antissépticas no casos do ácido salicilico. 0 dipropionato de betametasona contido na composição da invenção, de um modo preferido, numa proporção de entre 0,1 e 0, 9%, é um corticosteróide tópico com um efeito anti-inflamatório, antiprurítico, vasoconstritor e imunossupressor que é metabolizado pela pele, para o qual não foi ainda descrita interacção com qualquer outro medicamento. A sua actividade é aumentada pelo efeito oclusivo do miristato de isopropilo, que está presente na composição da invenção, numa proporção preferida, de entre 2 e 10%, uma vez que aumenta a sua penetração no estrato córneo. Além disso, o miristato de isopropilo é um emoliente que previne a perda de água e favorece a capacidade para formar ou manter uma camada protectora na interface veículo-pele, que melhora as suas propriedades hidratantes (demulcente). 8 A adição de propilenoglicol, de um modo preferido, numa proporção de entre 1 e 9%, bem como as suas características como um veículo normal neste tipo de composições, ajuda a secar a dermatite exsudativa e reforça a natureza anti-séptica e anti-inflamatória da composição da invenção. A vaselina branca é um ingrediente normal neste tipo de formulação W/0 tópica e o span-80 (oleato de sorbitano), que é também normalmente utilizado neste tipo de formulação W/0 tópica, é um tensioactivo lipofílico não iónico que actua como um emulsionante e aumenta a capacidade de absorção da água dos excipientes, tal como a vaselina. 0 óleo de rosa mosqueta adicionado à composição da invenção potência as suas propriedades devido ao seu elevado conteúdo em ácidos gordos polinsaturados essenciais (maioritariamente ácidos linoleico e linolénico), que são benéficos para a regeneração da pele e que estimulam os fibroblastos e as células que produzem colagénio e elastina, e que proporciona, também, tocoferóis naturais, carotenos e tretinoina (ácido transretinóico), melhorando a aparência e suavidade da pele. Proporciona, também, à composição da invenção, o seu cheiro ligeiro característico.

Num exemplo de uma forma de realização preferida da composição da invenção, esta é formulada como um creme ou unguento.

Todas as percentagens aqui citadas são percentagens em peso, excepto se referido de outro modo. 9

Exemplo de uma forma de realizaçao da composição da invenção na forma de creme A ureia cristalina é vertida num almofariz de porcelana e é esmagada de modo a obter um pó muito fino. Depois, é adicionada água quente até ser completamente dissolvida. 0 propilenoglicol é adicionado, de seguida, agitando ao mesmo tempo, de modo a alcançar uma solução homogénea. A vaselina branca é derretida numa proveta sobre um banho de água quente, mantendo a temperatura entre os 40 °C e 50 °C. Quando já está fluida, o banho de água quente é removido e é adicionado o Span-80 à proveta, agitando ao mesmo tempo de modo a atingir um creme homogéneo. Enquanto ainda quente, é adicionado o miristato de isopropilo, agitando ligeiramente. O creme, assim produzido, é deixado a repousar à temperatura ambiente durante, aproximadamente, 10 min. A fase de óleo (vaselina branca, span-80, miristato de isopropilo) é, agora, vertida lentamente no almofariz contendo a fase aquosa (ureia, água, propilenoglicol), agitando até se formar um creme com uma consistência ligeiramente homogénea.

As quantidades certas de dipropionato de betametasona e ácido salicilico são misturadas exaustivamente num vidro de relógio até se conseguir obter uma mistura homogénea. Esta mistura é, depois, adicionada ao creme produzido anteriormente. São adicionados, lentamente e gradualmente, pequenos volumes de água à mistura, para auxiliar a adição de ingredientes, até se conseguir obter a consistência desejada. Finalmente, é adicionado o óleo de rosa mosqueta (entre 0,01 e 5,00 mL) à 10 mistura final, de modo a conseguir obter-se a composição tópica da invenção, para o tratamento da psoriase.

Lisboa, 26 de Março de 2010 11

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para utilização tópica no tratamento sintomático da psoriase, caracterizada por conter os seguintes ingredientes nas proporções especificadas: ureia (entre 3 e 9% p/p), ácido salicilico (entre 1 e 9% p/p), dipropionato de betametasona (entre 0,1 e 0,9% p/p), propilenoglicol (entre 1 e 9% p/p), Span-80 (entre 3 e 12% p/p), vaselina branca (entre 6 e 19% p/p), miristato de isopropilo (entre 2 e 10% p/p), óleo de rosa mosqueta (aprox. 2 a 3 gotas) e água.
2. 2. Composição farmacêutica, para utilização tópica no tratamento da psoriase, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por estar na forma de creme. Lisboa, 26 de Março de 2010 1