CN104797254B - 匹多莫德治疗特应性皮炎的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及匹多莫德或其生理学上可接受的盐治疗特应性皮炎的用途。对于本发明的治疗，优选局部施用匹多莫德或其生理学上可接受的盐。

Description

匹多莫德治疗特应性皮炎的用途

技术领域

本发明涉及匹多莫德或其生理学上可接受的盐治疗特应性皮炎的用途。

背景技术

特应性皮炎(atopic dermatitis)是一种非传染性皮肤疾病，其特征在于慢性湿疹皮肤和有时无法忍受的瘙痒。虽然特应性皮炎可出现于任何年龄，但最常见于儿童和青少年。症状通常在25岁之前减轻，并且不影响患者的一般健康状况。约十分之一的婴儿发展成一种被称为婴儿湿疹的特应性皮炎形式。其特征在于皮肤渗出和变硬，婴儿湿疹最常发生在面部和头皮。病情通常会在孩子的第二个生日之前改善，并且医疗护理可维持检查的症状直至那个时候。当婴儿期之后发展特应性皮炎时，红肿、起泡、渗出、和结痂并不太明显。患者的疮疡变得干燥，从红色变为棕灰色，皮肤可能会增厚并成鳞状。在深肤色个体中，这种病况可能会导致肤色变亮或变暗。与这种病况相关的瘙痒通常在夜间最差。瘙痒可以是如此强烈以至于患者抓挠直至他们的疮疡出血，有时会造成疤痕和感染。特应性皮炎影响约3％的美国人口，并且约80％具有所述病况的人也有一个或多个亲属具有相同的或相似的病况。在女性中症状往往是最严重的。特应性皮炎可爆发在皮肤的任何部位，并且在手指、手掌上或者脚底板的结痂、增厚的斑块将持续数年。过敏性反应经常触发特应性皮炎，该病况被认为是遗传性过度活跃的免疫系统或基因缺陷引起皮肤异常失去大量水分的结果。

特应性皮炎的治疗包括皮质类固醇软膏、局部免疫抑制剂包括他克莫司或吡美莫司和润肤剂。在没有响应其它治疗的严重情况下，有时使用口服免疫抑制剂药物，如环孢素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤。然而，这些治疗要求患者定期进行血液检查，因为它们可能对肾和肝有明显的副作用。

匹多莫德(Pidotimod)，其化学名称为(4R)-3-(5-氧代-L-脯氨酰基)-1,3-噻唑烷-4-羧酸，是一种合成药物，已知其能够增加在动物模型中和在人类中的免疫反应；其首次在IT1231723中公开。动物和人类样本的体外研究已经表明对先天和适应性免疫应答的良好活性，并且已经在体内临床研究中被证实，体内临床研究证明了匹多莫德减少儿童中上呼吸道和泌尿道中的反复感染的速率的功效。在成人反复呼吸道感染中得到了相同的结果。更重要的是，这些效果在一系列免疫缺陷中更加明显，例如衰老、唐氏综合征、手术和癌症(Riboldi等人，Int J Immunopathol Pharmacol.2009；22(2):255-62)。由于它刺激免疫系统的能力，匹多莫德被认为恶化了那些特征为增加的免疫活性的病状，并且在这样的疾病中不推荐使用匹多莫德。

与任何预期的相反，现已令人惊奇地发现，匹多莫德，除了对免疫缺陷疾病具有活性，还可能通过减弱特应性皮炎的典型皮肤损伤而有利于患有这种皮肤疾病的患者。

发明内容

本发明的目的为匹多莫德或其生理学上可接受的盐用于治疗特应性皮炎的用途。

对于本发明的治疗，优选局部施用匹多莫德或其生理学上可接受的盐。

当局部施用时，匹多莫德或其生理学上可接受的盐可以是半固体或液体制剂的形式，所述制剂包含匹多莫德或其生理学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或佐剂；所述制剂可以是溶液剂、乳剂或混悬剂、霜剂、凝胶和软膏的形式。

所述半固体或液体制剂可以具有以w/w计0.1至20％，更优选1％至15％，最优选5％至10％的匹多莫德浓度。它们特别适合于通过直接应用于皮肤损伤来治疗特应性皮炎。

可以根据常规技术制备这些药物组合物，所述药物组合物可以含有药学上可接受的赋形剂、佐剂和/或载体，并且还可以含有(联合)一种或多种活性成分，所述活性成分具有补充的或无论如何是有用的活性。

所述可以在本发明的治疗中与匹多莫德联合使用的活性剂包括，但不限于，免疫抑制剂、维生素D及其类似物、维生素A相关的化合物、皮质类固醇类、生物制品；这样的活性成分可以与匹多莫德一起施用(即例如它们可以包含在匹多莫德的同一组合物中)，或者它们可以与匹多莫德分别施用或在接近的时间内施用，它们或者通过全身(口服、静脉内、肌肉内)途径施用或者通过局部途径直接在皮肤或指甲病变处施用。

免疫抑制剂的例子包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、富马酸、他克莫司或吡美莫司和皮质类固醇类；维生素D类似物的例子包括骨化三醇、钙泊三醇和他卡西醇；维生素A相关化合物的例子包括类视黄醇(retinoids)、维甲酸(tretinoine)、异维甲酸(isotretinoine)、依曲替酯(etretinate)、阿西曲汀(acitretine)、他扎罗汀、贝沙罗汀和阿达帕林；生物制品的例子包括阿来塞普、依那西普、和单克隆抗体阿达木单抗、英夫利昔单抗、优特克单抗(ustekinumab)。

根据本发明制备的组合物的例子包括：用于局部应用的霜剂、凝胶、软膏、溶液剂、乳剂和混悬剂。

现在通过以下实施例将更充分地描述本发明的药物组合物和用途。然而，应当注意这些实施例是以说明的方式给出而非限制。

具体实施方式

实施例1

制备具有以下w/w％组分的水包油霜剂：

*氨丁三醇

制备

在主容器中，溶解组分1、2、3、4、5于部分水中。加入黄原胶并彻底分散直至均质化。另外溶解组分7于部分水中，然后将其在搅拌下加入到主容器中。于70–75℃加热该相。在另一容器中合并组分8、9、10、11、12并于70–75℃加热同时搅拌。合并在相同的温度下加热的两相并均质化约10分钟。冷却至40℃，并顺序加入组分13和14，在每次添加后均质化。

温和搅拌下冷却至室温。

实施例2

制备具有以下w/w％组分的局部溶液剂：

制备

溶解组分1、2、3、4、6于水中。加入组分7并混合直至得到澄清溶液。

实施例3

制备具有以下w/w％组分的清洁身体和头皮的制剂：

制备

在主容器中组合表面活性剂混合物5。加入组分8并溶解直至澄清溶液。加入组分9并混合直至均质化。另外，在部分水中溶解组分1、2、4、6并在搅拌下将其加入到主容器中。最后添加组分7调整粘度。混合直至澄清溶液。

实施例4

制备具有以下w/w％组分的局部凝胶制剂：

制备

在主容器中组合组分1、2、3、4、5、6、和9。混合直至澄清。加入增稠剂，在每次添加后均质化直至完全分散。另外，在部分水中溶解组分8，并在搅拌下将其加入到主容器中。混合直至均质化。

实施例5

在受特应性皮炎影响的患者中评价匹多莫德的活性，从而通过红斑评价根据病理学的改善来评价功效。还评价了治疗的安全性。在5个患者中(4个女性和1个男性，年龄在22-35岁之间，平均年龄＝29岁)进行研究，所述患者具有特应性皮炎的临床诊断，具有作为入选标准的肘部或膝关节的前弯曲皱折的影响。在匹多莫德治疗之前和期间，这些患者没有接受任何与局部皮质类固醇类或任何全身治疗的联合治疗。

研究产物采用实施例1的组合物，以每日两次应用的剂量应用于受影响的皮肤。

在试验中，进行以下访问：

·基线–T0(使用产品之前)

·中间访问–T6(治疗6周后)

·最后访问–T12(治疗12周后)

在研究期间没有发生可能妨碍测试结果的相关事件。

用5分红斑记分表示产品的功效，评价在基线、在中间访问和最终访问的分数。结果报告于下表中：

在基线的红斑记分的平均值为2.8，标准偏差为0.84；在中间访问的红斑记分的平均值为2.4(SD＝1.34)，而在治疗结束时的红斑记分平均值为1.2(SD＝1.30)。所得到的结果显示所研究的产品确定T12相对于T0的红斑记分值的统计学显著增加(学生t检验p<0.05)，而T6相对于T0没有统计学显著性。

重要需强调的是：在所有患者中显示了病理学临床迹象的改善，其中轻-中度红斑的患者中具有更好的效果。

此外，治疗的耐受性很好，并且没有报告副作用。

总之，用匹多莫德(800mg/天)的治疗能够改善红斑记分，其被确定为测量特应性皮炎的严重度所需要的指标，其结果为在持续12周的治疗结束时，相比于基线具有统计学显著性(学生t检验p<0.05)，这提示使用匹多莫德可以治疗轻度至中度特应性皮炎。

Claims (12)

1.匹多莫德或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗特应性皮炎的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于匹多莫德或其生理学上可接受的盐被施用于人类。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于匹多莫德或其生理学上可接受的盐被局部施用。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于匹多莫德或其生理学上可接受的盐通过半固体或液体制剂来施用。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述半固体制剂为霜剂、凝胶、软膏或乳剂。

6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述液体制剂为溶液剂或混悬剂。

7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述制剂具有以w/w计0.1％至20％的匹多莫德或其盐的浓度。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述制剂具有以w/w计1％至15％的匹多莫德或其盐的浓度。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述制剂具有以w/w计5％至10％的匹多莫德或其盐的浓度。

10.根据前述任一项权利要求所述的用途，其特征在于匹多莫德或其生理学上可接受的盐与至少一种另外的活性成分联合施用或在接近时间内施用。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于所述至少一种另外的活性成分选自免疫抑制剂、维生素D及其类似物、维生素A相关的化合物、生物制品，其中所述维生素D类似物选自骨化三醇、钙泊三醇和他卡西醇，所述维生素A相关的化合物选自类视黄醇、维甲酸、异维甲酸、依曲替酯、阿西曲汀、他扎罗汀、贝沙罗汀和阿达帕林，所述生物制品选自阿来塞普、依那西普、和单克隆抗体阿达木单抗、英夫利昔单抗、优特克单抗。

12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于所述免疫抑制剂选自：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、富马酸、他克莫司、吡美莫司和皮质类固醇类。