CN104869994B - 匹多莫德治疗银屑病的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及匹多莫德或其生理学上可接受的盐用于治疗银屑病的用途。对于本发明的治疗，可以全身或局部施用匹多莫德或其生理学上可接受的盐。

Description

匹多莫德治疗银屑病的用途

技术领域

本发明涉及匹多莫德或其生理学上可接受的盐治疗银屑病的用途。

背景技术

银屑病(Psoriasis)是常见的慢性多系统疾病，其具有明显的皮肤和关节临床表现，影响约2％的人口。银屑病的主要临床表现是皮肤的慢性病变。其特征在于损毁、剥鳞(scaling)和红色斑块，其可能会疼痛或通常具有严重的瘙痒，并且其可能引起显著的生活质量问题。银屑病是一种在患者的一生中时好时坏的慢性疾病，其通常随初始治疗和停止治疗而变化，并且少数自发缓解。银屑病更严重的分布包括银屑病性关节炎、指甲银屑病和肌腱端炎，即一种与银屑病疾病中涉及的指甲和关节有关的自身免疫病变。

银屑病是免疫功能失调的复杂的遗传性疾病，尽管遗传的机制尚未完全确定。许多环境因素在银屑病的发病机制中起重要作用，包括药物、皮肤创伤(科布内工现象(Koebner’s phenomenon))、感染和压力。

表明银屑病涉及免疫学机制的证据包括免疫抑制药如氨甲喋呤、环孢菌素(CyA)、免疫靶向生物剂、以及免疫毒素(尼白介素)的功效。

因此，银屑病是一种超免疫介导的器官特异性(皮肤、指甲和/或关节)疾病，其中局部病变使得基底角质干细胞高度增殖并延续疾病过程。

在本领域中，通过全身或通过局部治疗完成银屑病的药物治疗。需要全身治疗来治疗严重的皮肤病变和/或疾病的皮肤外分布，如银屑病性关节炎和指甲银屑病。通过使用氨甲蝶呤、环孢菌素、皮质类固醇类、类视黄醇类、或富马酸酯类进行全身性的传统治疗。甲氨蝶呤、环孢菌素和皮质类固醇类大多通过抑制免疫应答起作用，而类视黄醇类和富马酸酯类主要通过抑制银屑病病变基部的角质细胞的高度增殖起作用。这些试剂均没有避免毒性的作用并且疗效有限。最近，已经引入生物制品，包括阿来塞普、依那西普和许多单克隆抗体，即阿达木单抗、英利昔单抗、优特克单抗(ustekinumab)。相比传统的全身性药物，这类新药物的疗效提高，但它们需要长时间使用，治疗费用非常高，并且严重不良事件可能会伴随治疗。

在疾病仅位于皮肤的情况下，保留了局部治疗。在本领域中，由地蒽酚，维生素D3及其类似物，包括卡泊三醇和骨化三醇，他扎罗汀(其为局部类视黄醇)，和局部糖皮质激素局部治疗银屑病。局部产品是有效和安全的，尽管在影响到大部分身体表面情况下，限制它们的使用。局部治疗的患者候选人应该呈现轻至中度银屑病的已确定的临床诊断，涉及到的身体表面≤10％或者由PASI计算方法测得的严重度指数≤10。

银屑病面积和严重度指数(PASI)是最广泛使用的用于测量银屑病严重程度的工具。PASI将病变的严重度评估和受到影响的面积结合为0(无疾病)至72(最严重疾病)范围内的单一评分(Langley RG,EllisCN.J Am Acad Dermatol 2004；51:563-9)。

无论是哪种治疗，作用仅针对临床症状并且持续时间不很长。而且，强毒性限制了长期持久的治疗。因此，在疗效和预防复发方面仍然存在令人不满意的医疗需求。

匹多莫德(Pidotimod)，化学名称为(4R)-3-(5-氧代-L-脯氨酰基)-1,3-噻唑烷-4-羧酸，是一种合成药物，因其在动物模型和人类中增加免疫应答的能力而被熟知；其首次在IT1231723中公开。动物和人类样本的体外研究已经证明先天和适应性免疫应答的良好活性，并已在体内临床研究中被证实，体内临床研究证明匹多莫德的功效在于减少儿童上呼吸道和泌尿道中的反复感染的速率。在成人反复呼吸道感染中获得了相同的结果。更重要的是，这些作用在一系列免疫缺陷如衰老、唐氏综合征、手术和癌症中更加明显(Riboldi等人Int J ImmunopatholPharmacol.2009；22(2):255-62)。由于其刺激免疫系统的能力，匹多莫德被认为恶化了那些特征为增加的免疫活性的病症，并且在这样的疾病中不推荐使用匹多莫德。

与任何预期相反，现在令人惊讶地发现匹多莫德除了对免疫缺陷性疾病有活性，其通过削弱银屑病的典型特征——皮肤和肌腱端病变也对患有银屑病的患者有益。

发明内容

本发明的目的为匹多莫德或其生理学上可接受的盐用于治疗银屑病的用途。

对于本发明的治疗，可以全身或局部施用匹多莫德或其生理学上可接受的盐。

当全身施用时，其可以为含有匹多莫德或其生理学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或佐剂的固体或液体制剂的形式，这样的制剂可以是片剂、薄膜包衣片剂、胶囊、糖丸、袋剂、溶液剂或混悬剂的形式。将要全身施用的这类液体制剂可以具有以w/w计0.5％至20％，更优选1％至10％，最优选2％至8％的匹多莫德浓度。

将要全身施用的这类固体制剂可以具有以w/w计50％至90％，更优选65％至80％，最优选70％至75％的匹多莫德浓度。

根据本发明的一个实施方案，当全身施用时，匹多莫德或其生理学上可接受的盐的量可以从每单一剂量10至1000mg变化，更优选每单一剂量50至800mg变化。

这类固体、半固体或液体制剂特别适合于治疗银屑病的所有临床表现，包括皮肤银屑病、指甲银屑病、银屑病性关节炎。

当局部施用时，匹多莫德或其生理学上可接受的盐可以为含有匹多莫德或其生理学上可接受的盐，以及至少一种生理学上可接受的赋形剂和/或佐剂的半固体或液体制剂的形式，这样的制剂可以是溶液剂、乳剂或混悬剂、霜剂、凝胶剂和软膏剂形式。

将要局部施用的这类半固体或液体制剂可以具有0.1％至20％，更优选1％至15％，最优选5％至10％的匹多莫德浓度。它们特别适合于通过直接应用在皮肤病变上来治疗皮肤银屑病。

可以根据常规技术制备药物组合物，所述药物组合物可以含有药学上可接受的赋形剂、佐剂和/或载体，并且还可以包含(联合)一种或多种活性成分，所述活性成分具有补充的或无论如何是有用的活性。

能够被用于与本发明的匹多莫德联合的活性剂包括但不限于：免疫抑制剂、维生素D及其类似物、维生素A相关化合物、皮质类固醇类、生物制品；这样的活性成分可与匹多莫德一起施用(即例如它们可以包含在匹多莫德的同一组合物中)，或者它们可以与匹多莫德分开施用或时间接近的施用，或者通过全身(口服、静脉内、肌肉内)途径或者通过局部途径，直接在皮肤或指甲病变上施用。免疫抑制剂的例子包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、富马酸、他克莫司或吡美莫司和皮质类固醇类；维生素D类似物的例子包括骨化三醇、钙泊三醇和他卡西醇；维生素A相关化合物的例子包括类视黄醇类、维A酸(tretinoine)、异维A酸、阿维A酯(etretinate)、阿维A(acitretine)、他扎罗汀、贝沙罗汀和阿达帕林；生物制品的例子包括阿来塞普、依那西普、和单克隆抗体阿达木单抗、英利昔单抗、优特克单抗。

根据本发明制备的组合物的例子包括：适于口服施用的片剂、薄膜包衣片剂、胶囊、糖丸或糖浆，用于肌内或静脉内施用的安瓿和小瓶；用于局部施用的霜剂、凝胶剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂。

现将通过以下实施例来更充分地描述本发明的药物组合物和用途。然而，应当注意这些实施例是以说明的方式给出而非限制。

具体实施方式

实施例1

制备具有以下w/w％组分的水包油霜剂：

*氨丁三醇

制备

在主容器中，将成分1、2、3、4、5溶解于部分水中。加入黄原胶并完全分散直到均质化。另外溶解组分7于部分水中，然后将其在搅拌下添加至主容器中。于70-75℃加热相。在另一容器中混合各组分8、9、10、11、12，并于70-75℃搅拌下加热。合并在相同的温度下加热的两相，并均质化约10分钟。冷却至40℃，并按顺序添加组分13和14，在每次添加后均质化。

在适度搅拌下冷却到室温。

实施例2

制备具有以下w/w％组分的局部溶液剂：

制备

将组分1、2、3、4、6溶解于水中。加入组分7并混合直至获得澄清溶液。

实施例3

制备具有以下w/w％组分的清洁身体和头皮的制剂：

制备

在主容器中混合表面活性剂混合物5。添加组分8并溶解至澄清溶液。添加组分9并混合直到均质化。另外，将部分水中，溶解成分1、2、4、6并在搅拌下将其添加入主容器中。最后添加组分7调节粘度。混合直至澄清溶液。

实施例4

制备具有以下w/w％组分的局部凝胶制剂：

制备

在主容器中混合组分1、2、3、4、5、6和9。混合直至澄清溶液。添加增稠剂，每次添加后均质化直至完全分散。另外溶解组分8于部分水中，并在搅拌下将其添加入主容器中。混合直至均质化。

实施例5

制备具有以下w/w％组分的用于口服施用的颗粒剂：

制备

在容器中将组分3溶解于合适量的水中。混合直到澄清溶液。在另一容器中混合组分1和2。将所得到的溶液喷雾至混合的组分上直至获得均匀的颗粒。干燥后，组分4-9被添加至所获得的颗粒。混合所有成分直至得到均匀的混合物。

实施例6

制备具有以下w/V组分的可注射溶液剂：

制备：将组分1至3溶解于注射用水中并将其混合直至获得具有pH 6.5的均匀溶液。

实施例7

制备具有以下w/w％组分的用于口服施用的溶液剂：

制备：在容器中将溶解组分1-10溶解于适量纯化水中。混合直至获得澄清溶液。加入剩余量的水，混合直至获得均匀溶液并过滤。

实施例8

制备具有以下w/w％组分的用于口服施用的片剂：

在容器中混合组分1和2。在另一个容器中将组分4溶解于适量的水中。混合直至获得澄清溶液。将所获得的溶液喷雾至混合的组分1和2上直至获得均匀颗粒。干燥后，将组分3和5添加至所获得的颗粒中并混合直至获得均匀的混合物。然后通过压片机来压制混合物。

实施例9

对银屑病患者测试评价匹多莫德的活性，通过PASI评价从而评估病理学改善方面的功效。还评价治疗的安全性。在临床诊断为至少6个月的轻度银屑病的5例患者中(3男2女，年龄介于31-53，平均值＝42)进行了研究。患者在匹多莫德治疗之前和期间，没有采取与局部皮质类固醇类或全身治疗的联合治疗。在基线处涉及的身体表面积为≤10％且PASI值≤10。

采用实施例6的组合物作为研究产品，以每日两口服小瓶的剂量，即每日800mg的活性成分，远离进餐时间使用。

在试验中，进行以下访问：

·基线-T0(使用产品前)

·中间访问-T6(治疗6周后)

·最后一次访问-T12(治疗12周后)

在研究期间没有发生干扰测试结果的相关事件。

用PASI评价值表示该产品的功效，在基线处、在中间访问和最后一次访问评估PASI。结果报告于下表中：

PASI在基线处的平均值为3.22并具有0.68的标准偏差(SD)；在中间访问处，PASI的平均值为2.78(标准差＝0.62)，而在治疗结束时PASI的平均值为2.32(标准差＝0.54)。所得到的结果表明，该研究产品确定了在T12(治疗结束)处对比于T0(基线)处的PASI值的统计学显著降低(Student t检验P<0.05)。

除了PASI值的降低，所有患者中均显示疾病的临床证据的重要改善。此外，治疗的耐受很好并且没有报告副作用。

总之，用匹多莫德(800mg/日)的治疗能改善PASI值，需要测量银屑病的严重度和范围的指数的结果为：在持续12周的治疗结束时，相比于基线具有统计学显著性(Student t检验P<0.05)，这提示在寻常性银屑病(轻度至中度)的治疗中使用匹多莫德。

Claims (28)

1.匹多莫德或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗银屑病的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述银屑病为皮肤银屑病、指甲银屑病或银屑病性关节炎。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于匹多莫德或其生理学上可接受的盐被施用于人类。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于匹多莫德或其生理学上可接受的盐被全身施用。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于匹多莫德或其生理学上可接受的盐以固体或液体制剂来施用。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述固体制剂为片剂、胶囊、糖丸或袋剂。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述片剂为薄膜包衣片剂。

8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述液体制剂为溶液剂或混悬剂。

9.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述固体制剂具有以w/w计50％至90％的匹多莫德浓度。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述固体制剂具有以w/w计65％至80％的匹多莫德浓度。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于所述固体制剂具有以w/w计70％至75％的匹多莫德浓度。

12.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述液体制剂具有以w/w计0.5％至20％的匹多莫德浓度。

13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于所述液体制剂具有以w/w计1％至10％的匹多莫德浓度。

14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于所述液体制剂具有以w/w计2％至8％的匹多莫德浓度。

15.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述制剂具有每单位剂量10至1000mg的匹多莫德或其盐含量。

16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于所述制剂具有每单位剂量50至800mg的匹多莫德或其盐含量。

17.根据权利要求1所述的用途，其特征在于匹多莫德或其生理学上可接受的盐被局部施用。

18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于匹多莫德或其生理学上可接受的盐以半固体或液体制剂来施用。

19.根据权利要求18所述的用途，其特征在于所述半固体制剂为霜剂、凝胶剂、软膏剂或乳剂。

20.根据权利要求18所述的用途，其特征在于所述液体制剂为溶液剂或混悬剂。

21.根据权利要求18所述的用途，其特征在于所述制剂具有以w/w计0.1％至20％的匹多莫德或其盐浓度。

22.根据权利要求21所述的用途，其特征在于所述制剂具有以w/w计1％至15％的匹多莫德或其盐浓度。

23.根据权利要求22所述的用途，其特征在于所述制剂具有以w/w计5％至10％的匹多莫德或其盐浓度。

24.根据前述权利要求任一项所述的用途，其特征在于匹多莫德或其生理学上可接受的盐与至少一种另外的活性成分联合施用或者时间接近地施用，其中所述至少一种另外的活性成分选自免疫抑制剂、维生素D及其类似物、维生素A相关化合物、生物制品。

25.根据权利要求24所述的用途，其特征在于所述免疫抑制剂选自甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、富马酸、他克莫司或吡美莫司和皮质类固醇类。

26.根据权利要求24所述的用途，其特征在于所述维生素D类似物选自骨化三醇、钙泊三醇和他卡西醇。

27.根据权利要求24所述的用途，其特征在于所述维生素A相关化合物选自类视黄醇类、维A酸、异维A酸、阿维A酯、阿维A、他扎罗汀、贝沙罗汀和阿达帕林。

28.根据权利要求24所述的用途，其特征在于所述生物制品选自阿来塞普、依那西普、和单克隆抗体阿达木单抗、英利昔单抗、优特克单抗。