JPS5946216A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明ｔま、ユ、乙−ノーｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレ
ゾールをイ４効成分としてｔｍすることを特徴とする新
戊なｔｌｉ１４局剤に関するもの′Ｃある。

シＥ米、癌化字療法剤としＣ、ア７Ｌ−キル化ηす（リ
ーイトロゾエンマスタード類、エチレンイミン類、スル
ホン酸ニスアル類す、化ｌ拮抗物質（葉酸拮抗剤、プリ
ン拮抗剤、ビリミノン拮抗剤）、植物性核分裂毎（コル
セミド、ビンブラスチン’Ｊ）、４Ｎ　生％Ｉ￥Ｌ（ザ
ルコマイシン、カルナノア’（＋Ｊン、マイトマイシン
等〕、ホルモンｊｊｌ　＋　Ｕｌｌ　’１スアロイド、
男性ホルモン、女性ホルモン）及び月ピノＬフィリン錯
塩（マーフィリン、００円））！！が用いらｉｔ　−（
いる。Ｌ、かしｌがら、ぞの殆んどは、細胞樹種のｖＡ
賀−Ｃあり、前人な副作用を早するｆｃめ、低毒性で優
れに制癌活性を４１する１シ１１癌創の１１４発が強く
望ま扛ている。

ぞこ−〇１本発明者らヲコ゛１．Ｌ記の趣旨にＬみ、低
毒性で１ｂｌＪ癌を占住を旬する物置について探宗、鋭
意研究の結呆、６２．乙−ノーｔｅｒｔ−）′チルーｐ
−クレゾールが、動物のＩＩ！１！匂ｈ１１１胞に対し
一〇勺化訪専活性を冶するＣと及びし物置が名しく低毒
性“Ｃ１筺れた制癌活性をイＪすることの新たな仲兄を
伶て、不発Ｉ９１の制癌剤を冗成−ｊ’　、６　しく−
至つ７ｎｏ本発明の制癌剤の南効成分曇Ｊ、人、象る、
犬、猫等の扇面動物に対する匿ｊ’１．７ｃ　ＩＧノ１
１学僚法ハリとムリ得るものである。

本発明に用いる匍」癌１’Ｉ！＋　［Ｅをイ」−“）る
、２．乙−ノーｔｅｒｔ−−グチルーｐ−クレンールに
ついＣＸ以１に説明する。

」　乙−ノーｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−タレゾールｔ［、
通称ＩＢＨＴＪと呼ばれ、フン化水素、無水塩化アルミ
ニウムなどの存在下にｐ−クレゾールとイノブチレンと
を加熱することにより容易に得られる物質−Ｃあり、そ
のｑ！Ａ理的性的性質次の通りである。

（１）　　ｍ、　ｐ、　：　ｌ、　９〜７０℃　（わず
かにフェノール臭を南する白色結ｎ） Ｃ２１ｂ、ｐ、：、２６５℃ （？）溶解性：水に不浴、エタノール、石油、綿実油、
稲化生油にＴ＝Ｊ浴。

ま７（、毒性はＬｒ）５゜／、　３　、！７　／沖（マ
ウス経ロノ′Ｃある。

Ｕ　＠　ＩＩＪ　Ｖ　ｍ　ＩＩＪ　Ｗ　１ｆｆｌ　１４
　日ｌｄ　ｆＷ　ｕ　７１１ｍ１＃Ｍ　ｆｆｌ　ｔｉ　
ｍ　ｍｕ　１ＹＪｂｋＩｊに柑ｉ白１【ｑ目−一１円自
助Ｕ崗咄θ−助自−一一 不発１．Ｉｌ］の制ｉＩ’ｂ　ｊｉ’ｌは、経［１及び
非紅Ｌ１投与のいず）しも使用口Ｊ能−Ｃあり、ｈ上口
投与する扁ｂ　ＩＩユ、軟・（武力グセル剤又は錠剤、
顆粒剤、細粒剤、散剤とし１．投もさ扛、非経［］投与
する場６−は、水浴性懸陶油、油性製剤などの１に下或
いは１ＪＪ−ルＮ注躬剤、点／ｌ均剤及び固体状又ｔ：
Ｊ、　１ｉｉｉｊ　ｉ−粘４＋、′・＋　ｔｔ’ｙ状と
］７て持に４ｅ的な粘膜吸収が維持できる１うに坐朶の
ような剤型で投与さｎ、得る、１ 本発明の有効成分の製剤ｆには、界面活性剤、賦形剤、
滑沢剤、佐剤、及び心間に応じて腸浴性製剤どするｌこ
めに医薬的に１１・谷（７得る皮膜形成物質、コーチ−
１ング助剤等を用いて遍官行うことができ、その具体例
を挙げれば、次のと二にり−Ｃある。

本発明の組成物の崩懐、溶出を良好ならしめるために、
界面活性剤、向えはアルコール、エステル類、・ｌ？リ
エチレノグリコール訪導体、ンルピタンの脂肪酸エステ
ル類、各ｉｊｌ’Ｊ化１１１１肪アルコール類等の／抽
又０１９２柾１″、Ｊ、にをｔ′Ｊ’：ｘ加ず（）こと
ができる。

また、賦形剤として、シＩ］えは蔗糖、乳４ノ１１１、
デン／ン、結晶セルロース、−ンユット、ｌｌ１Ｙ）負
Ｔｈｔｉ水！酸、アル（゛ン酸マグネシウム、メタ珪酸
アルミンを蚊マグイシウム、・白１戊珪岐アルミニウム
、炭酸カルシウム、炭酸水素リートリウム、リン酸水素
カルシウノ１、カルポギシノナルセルロースカルソウム
等の／　４！１＋又は。２神以上を組合せて添加するこ
とが−（：きる。

’ｅＩＪ沢ｊ１１１とし、−（け、例えげスーＩアリア
ｔｄマグ不ン・ンム、タルク、硬化油等を／ね又はコ独
以上添加−ｊる（２とが−Ｃか、また矯味ｊ’＋ｌｌ及
び久１６只剤として、ＩＥ　ＪｊＡ　、シンカリン、糖
、マンニット、オレンジ油カンン°ウニキス、クエン酸
、ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の゛
■味剤、食料、着色料、保存料尋を含有させてもよい。

懸濁剤、湿１１」ハ１［の如き佐ハＩＪと［７ては、例
えはココナツト油、オリーブ油、コ゛マ油、県花牛油、
乳岐カット７ウム、ベニバナ油、大豆リン１ｌｉｒ　ｌ
ｉｌ　等を色イ」−させることが−Ｃさる。

また皮膜形成物質としては、セルｒ」−ス、馳類等の炭
水化物Ｆ＋８）、１Ｙ体と１７て酢醒フメル敢セルｒ＋
−人（ＣＡＰ）、またアクリル酸系共重合体、二環ｗ；
ｈノ七ノエステル類尋の、４５リビニル訪専体とじてア
クリルｉクメーｒル・メタアクリン・ｒ’＋’Ｚ　ＪＬ
：’！Ｉｆ合体、メンアクリルＩｖ、ノナル・メタアク
リルｌ’ｌノ共′ＵＵｉｒｆ体がｌ、゛・げ「ンおる。

止た、」ニムＩ−，Ｉ＆、　Ｍ逆形ＩＡＣ’Ｉゆ・賀ン
：Ｊ−ｉイー・ノ゛−Ｉるにに冒２、逍７：ら便用塾ｊ
”　６　：Ｊ−ノイング助ｒ１す、し１１えば”ｊ　塑
ｆ（：Ｊ　）ｆｌｌ：、コ−１，ｌ　７　、／”　Ｊ＝
ｉ：作詩’！、）　朶ｒａｉｌ相互の付触防止の７（λ
゛）のも石１１添加剤を添加することにＬつ−Ｃ皮じ５
形１＋’ｉ　ｈｌ＋の性１よを改良１７ζ、す、コーチ
・１ング抄Ｃｆ乍をＪ：す’（３ｒ易４、らｌ−、ＡＩ
’ン、Ａ）　？−と／バーＣき、り、。／ｉ　Ｊ＝、イ
」助成力を皮膜ｊ１．　ｈＶ、物質・ｊ、用い−（−・
・１り日７Ｊノセル（１−１，、てから賦ル’ｚ′Ａす
々トとン１７４む１−Ａｍ７１１］右１１．１．　ｌ、
−（：も良い。

４ｅ　ｈ」（、人的／ｒ、　Ａｌｌ　ＩＵ’！に：ｔｊ
　Ｈる配・１ｒ比（１ト記ツ）通り−Ｃある。

１１４Ｋ　＜！、１：Ｆ、１．い範１ｔｌｊ有効成分　
０　／　〜’／　０　］ｄａ懺／人Ｊ１＝　／　、’ｉ
　！ｌｌＬｉ　％賦　　Ｊ杉　　剤／θ・−シソ、ど　
　・・　　　　ざ５　　ヘー“／ン、ゲ　　〃ｔｔ１　
　　沢　　　剤　　　　ｔｉ　　〜、５゛θ　　　　　
ｒｒ　　　　　　　（）　　〜、２　θ　　　　　〃界
面　ｆｆｉ　ｆｌ：、ｒｔｌ！　　　　　（）　　〜３
０　　　　Ｍ　　　　　　　Ｏ−ｚｉＯ／。

皮膜形成物質　　（）、／〜！；Ｏｐ　　　　ｔ）、、
’ｊ・−コθ　　〃特に好゛よしいＩＬｌｌ、形削＆よ
、乳糖、結晶セ／ｌローズ、ツノル−＋ｒ　キシ７ナル
セルロースカルンまた、投与Ｊｉは、対象１Ｙ瘍をイ」
効に治療するに十分なｕ″Ｃあり、腫瘍の症状、投与経
路、剤型などにＬつ一〇左右さ！しるが、一般に、経口
投与の場合、大人では７日当り、約０．０　／　〜／　
００　ｘｂｉ／Ｋｙ体１１！（小人−’Ｃ１１，０，０
／　〜ＡＯｗｖ／Ｍｙ体虚）の範囲で、イ゛の−１−眼
は好ましくは約３０ｗ／ｈ体重、更に好ま（−りは約１
０Ｗ／Ｋｙ体京程度であり、非経口投与の場合、その上
限は約１０Ｗ／Ｋｙ体重程度であり、好ましくは！ｆ；
　Ｖ−／／　Ｋｇ体貞、更に好ましくはＪｗ／Ｋｙ体重
が適当−Ｃある。

次に、Ｂ　ｌ（Ｔのｆｌ］！ｊｇｌＪ活性を作画し７窺
制癌性試験について述べる。

〔／〕フレンド白血病細胞（ｍｏｕｓｅ　ｅｒｙｔｈｒ
ｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌ　ｌ　、　Ｂｇ　細胞
）に対する試験ＧＩＢＣＯ製トＩＡＭのＦ−／２培地に
、７５頭の牛胎児血清及び乙θ〜／、１のカブマイシン
を加えたものに、２．３゛Ｘ　／　Ｏ’　ｃｅｌｌ／−
とｆｌ　ル、ｆ　’）に８ｇ細胞を接種し、こ扛に所定
■の破峡化合物を加える（Ｍ終容蓋５−）。

り、５−％ＣＯ２中、３７℃７日曲培資した後、オルキ
ン（ｏｒｋｉｎＪのペンノソン染色法によシ染色し１染
色さ７’した細胞数、すなわち、赤血球への分化により
ヘモグロビンを生成するようになった細胞数を６（Ｉ］
定し、分化誘導率を求める。

Ｃ，ｌ〕−Ｊウス奇形Ｉｌｌ　ｊ’４１１胞（ｔｅｒａ
ｔｎｃａｒｅｉ＋１ｕｍａｃａｌＨに苅する試験方法 デラト−マ細胞をマウスの腹１ｕからｊ復腔へ移Ｍｉ後
１　／り゛月紅過１７だものを用いた。テラト−マ細胞
は、腹腔中では初期胚に似／こ胚様体（ｅｒｎｂｒｏｉ
ｄ　ｂｏｄｙ、＋　　というａ：ｌＩＩ　ＪＪＩ塊と［
７−Ｃイメイ［シ、それらをトリノシン処理などを行う
ことなく用いた。採取し）ζ腹水中−ＣＩ’Ｊ然Ｇ下さ
じで得られる胚様１．！二をタルベコ−変法培地、必る
いｉＪハンクス液で、７匹洸ｔＪｔ伎、／θφ午胎児血
τＨを含む培地に接柚し、所是ｍｌの扱Ｕ化ば物を加え
、３７℃−ＣＣ０２’／、　、、Ｓ〜ｇ≠を含む水蒸気
を飽イ１１１．−（、空気中で／週間培養する。遠心分
離ｔ　、ｔｏｏ。

ｒ、　ｐ、ｍ　／　０分）しで得た胚様体をｏ、ｇｔｓ
Ｎａα　浴ｈ−ｃ洗汀−ｉ、ブー／　ｌ−ルＡＳ−ＭＸ
ホスソ上−１とノアゾ試桑（Ｆａｓｔ１ｏｌｅｔ　Ｂ　
５ａｌｔ）を加えて７時間室編で放置する。これを遠心
分離（，２θ０Ｏｒ、　ｐ、ｎｌ−１／　０分）して胚
様体を分離し、エタノールを加えて／時間毘温で数社す
る。

（未力化の＋ｋＪＩＩ胞は、赤く有色する）。これを１
．５−　、？　３−（資）の吸収を測定し、アルカリホ
スファターゼ粘４！＋、（分化訪専の程度）を永める。

ヘギタメナレンビスアセトアミド（ＨＭＢ　Ａ　）　！
；　ｎＭを加えｆｃ場合（アルカリホスファターゼ活性
を全く示さない。）を１＋−ヒ１とし、ＨＭＢＡを加え
ない場合（アルカリホスファターゼ活性を極めて強（示
す。）を「−一」とし、分化−２！ノの程度を次の段］
Ｓ皆で示した。

−１＋：アルカリホスファターゼ活性を全く示さない。

十　；アルカリホスファターゼ活性をほとんど示さない
。

土　：アルカリホスファターゼ活性を若干示す。

−；アルカリホスファターゼ活性を強（示す。

−−−−：アルカリホスファターゼ活性を極めて強く示
す。

なお、後述の試験例では、分化Ｉ与件用も・もって、制
癌活性を示した。

以下に、本発明を装Ａ１１例及び試助３し１１Ｑ（よっ
て具体的に説明する。

製剤例／（注射・声部１１］） ＢＨＴ／θγ”Ｉを含有するＬつに粉末ぷどう１＋＋’
＋　５ｇを加六−（バイアルｋ（無α４的に外配置５．
９トｉ封し−ｋｌ−１窒素、−、ｊｌウムｉ′）の不活
性ノノスを封入１．−（ｒｉ；暗所に保イ）す７５ｏ欧
用前にエフノールｅ（俗解１７．０、ｇＳチ生理的穴ｔ
：ｈ水／θ（’）　ｔｒＮｌを添加１−、−Ｃ靜ル１（
内注躬剤と１７．７日、／θ〜／　００　ｔｒＩ７！を
症状にｌｒ）じて静脈内注射又＋：］、点γ＋ｉ：＋で
投与する３゜製剤例、２（注射・点れ、りＪ剤ン Ｂ　）−（Ｔ　、１　＆９を用いて、製剤し１１／と同
様の方法により軽症用静脈内注射剤と１．、／ＩＪ、１
０〜１００１ｄを症状に応じて静脈内注射又はＩ’ｂ滴
で投与する。

製剤例、？（腸浴件カッセルハリ２ Ｂ　ＨＴ　、５−．９、乳糖７２．グ乙ｇ及びヒドロギ
シグロビルセルロース０．ｃつｌ／、ｇを名々と！ＩＪ
二く混・８’　Ｌ／た汝１．常法に従ってｔ７状に成形
し、仁れをよく乾燥して篩別ｌ、７てビン、ピー１シー
ル包装などに適した顆粒剤を製造する。次に、酢酸フタ
ル酸セル【ｊ−スθ、５ｇ及びＬ１゛ロキシン０ロビル
メチルセルロースフクレート０．！；９を浴解し−Ｃ扱
稜基句となし５、ｎｉｌ　ｌ；ＩＬ顆粒をｔ゛ｉ遊流動
させつつこのハロを板欅Ｌ−（−胆浴性の枳助剤とする
。この組成物をカプセル（（元種ｔ、、　−Ｃ’　＋１
５浴性ンＪゾセル製Ｔｈ１１　／　００個を製造うる。

μ８験例 Ｂ　ＨＴを用Ｖ仏　トｊｊ＋ム［ニル（４験法〔／Ｊ及
０１１２）より、フレンド白血病＃ＵＩ胞の分化Ｕｊ　
ｌｊ４率及び゛ｑウス倫−形Ｉ１１！＃ｌｉ＋胞の分化
五６２８程度を調′＼ノこところ、−４，ＩＪＬそれ、
第１表、及び第−表に示１結来がイむられた。

ンＪｌ説＋４１ｙｌ＋ｐｃノ５ｉｔｉｖｓ　　ｃｌ’）
ｎｔｒｏｌＪａｔ（−２−１１＜ 上ｔＣ試験シ０の結呆がら明１ｉ、、　／１；な上うに
、ＩＪ　ＩＩ　Ｔは癌細胞に対し−（９、正’、＋ｉｒ
　ｘ、ｌｌｉ胞・＼の分化誘導作用を示すことから、毒
性の少ない（７ＪＮ’ｃ制癌活性を示すことが立り市さ
れ／ζ６ １）仔Ｍ出り、ＩＱ人　　　ｊｊｌ　　　化　　学　　
１σ１　　弗　　ノ９１１、′ｊ許庁長１′　　殿 １、　１ｆｉ１ノ表ｉ）４　　１ｌｊｉ　’ＩＩ　ｊ；
　７　　年’ドｉ’　ｉｔ’ｔ’願　　第１ｊ７１Ｏｊ
　号２、発明の名称　　　　制　　癌　　剤：３　補正
をする省− Ｊｉｆ’ｌとの関１糸　　出５（１１人名称　（６７り
）理化学研究１９［ ！＋、代理人 ５、補Ｔ、、命令。旧、ｊ　　昭和５７年ｌ／月３θ日
６、補正の対象　明卸ｊ− ７、補正の内容　　別紙の通り

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　ユ、乙−ノーｔｅｒｔ−シナル−ｐ−タレゾ
   ール（６２，乙−ｄｉ　−ｔｅｒｔ　−ｂｕｔｙｌ　−
   ｐ　−ｃｒｅｓｏ口を有効成分とし−しもイ」すること
   を特徴とする制癌Ａｌｌ。 （ン）　　非紅にＩ投与形慈による特許請求の範囲第１
   項１ｉ１シ載のｔｌ＋１１癌剤。 Ｃ７）　　Ｍ　ｃ＋投与形独による特許請求の範囲第１
   ＪＬｌｔＨ己ル父の１１１ｔｌ　船ハリ。