WO2001045673A1

WO2001045673A1 - Cyclosporin(e) enthaltende hypertone pharmazeutische zubereitung zur anwendung bei neurologischen erkrankungen und als neuroprotektivum

Info

Publication number: WO2001045673A1
Application number: PCT/EP2000/012903
Authority: WO
Inventors: Hans Dietl
Original assignee: Ciclomulsion Ag; DIETL, Eleonore; DIETL, Thomas, Ernst
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-18
Publication date: 2001-06-28
Also published as: AU3160401A; DE19961733A1

Abstract

Es wird eine pharmazeutische Zubereitung zur Anwendung bei neurologischen Erkrankungen und als Neuroprotektivum offenbart, die ein oder mehrere Cyclosporin(e), Triglyceride von Fettsäuren, 3-sn-Phosphatidylethanolamin, osmotisch wirksame Substanzen in hypertoner Konzentration und Wasser enthält.

Description

Cyclosporiπ (e) enthaltende hypertone pharmazeutische Zubereitung zur Anwendung bei neurologischen Erkrankungen und als Neuroprotektivum

Die Erfindung betrifft eine hypertone Cyclospoπn (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, ein Herstellungsverfahren für diese pharmazeutische Zubereitung sowie ihre Verwendung bei neurologischen Erkrankungen, insbesondere bei Schlaganfallen .

Beschreibung

In DE 43 15 921 bzw. m US 5,527,537 sind pharmazeutische Zubereitungen von Cyclospoπn (en) in Form von Ol-in- asser- Emulsionen beschrieben sowie ihre Herstellung. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten Cyclosporin, 3-sn-Phosphatιdylcholm und/oder Phosphatidylethanalomamm, Alkalisalze freier Fettsauren sowie Wasser. Die Emulsionen enthalten keinen unphysiologischen Emulgator wie z.B. Poly (oxyethyier.) -Rizinusöl und keinen Alkohol.

US-Patent 5,972,924 (Keep et al . ) beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von „cerebraler Ischämie und cerebralen Scha- den^v durch Verwendung von Cyclosporin (en) . Dabei ist es not- wendig, daß die Blut-Hirn-Schranke durch geeignete Methoden geöffnet wird, damit das (die) Cyclosporin (e) die Blut-Hirn- Schranke passieren können. Cyclosporine können normalerweise die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Es gibt jeαoch einige Möglichkeiten, Cvclo- spoπnen das Passieren der Blut-Hirn-Schranke zu eroffnen:

Nach einem cerebralvaskularen Ereignis, z. B. einem Schlaganfall, wird die Blut-Hirn-Schranke innerhalb 6 Stunden passierbar und Cyclosporine können m das Gehirn eindringen. Osmotiscne Substanzen wie Mannit und Harnstoff können zeitweise die Blut-Hirn-Schranke aufbrecnen und dadurcn den Em- tritt von Cyclospoπnen in das Gehirn erlauben. Cyclosporin wird dabei vorzugsweise als sterile Losung verwendet. Dabei ist Cyclosporin als wasserunlösliche Substanz m Alkohol und Emulgatoren wie Poly (oxyethylen) -Rizinusöl gelost. Die Verwendung solcher Losungen ist jedoch mit entscheidenden Nachteilen verounden. Sowohl Alkohol wie Poly (oxyethylen) - Rizinusöl sowie diesem chemisch ahnlicne Emulgatoren (z. B. Macrogol-Glycerol-Hydroxystearat ) sind bekannterweise selbst neurotoxisch . Sie können daher weitere Schaden an den bereits beschädigten Nervenzellen verursachen.

Eine pharmazeutische Zubereitung von Cyclosporin zur Benanα- lung von cerebraler Ischämie und cereoralen Schaden soJ Ite daher keinerlei neurotoxische Hilfsstoffe wie Alkonol und/oder Poly ' oxyethylen) -Rizinusöl enthalten. Außerdem sollte die Cyclosponn-haltige Zubereitung in einer Form vorliegen, welche das Passieren der Blut-Hirn-Schranke erleichtert .

Aufgaoe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine C clo- sporin (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung bereitzustellen, die weαer Alkohol noch synthetisch nichtionische Emulgatoren wie Poly (oxyethylen) -Rizinusöl enthalt, in ste- riler Form vorliegt unα den Übertritt von Cyclosporin (en) m das Gehirn durch Passieren der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht.

Diese Aufgabe wirα erfmαungsgemaß dadurch gelost, daß eine Cyclosporin ( e) enthaltende pharmazeutische ZuPereitung bereitgestellt wird, die ein oder mehrere Cyclosporine, ein oder mehrere Triglyceπde von Fettsauren, 3-sn-Phosphatιdyl- cholin und/oder Phospnatiαylethanolamm, nicht-dissoziierende osmotische wirksame Substanzen in einer hypertonen Konzentra- tion und Wasser enthalt, wobei die sterile pharmazeutische Zubereitung m Form einer Ol-m-Wasser Emulsion vorliegt.

Die vorliegende Erfindung lost überraschenderweise das Problem der oben bescnπebenen Nebenwirkungen und ermöglicht m optimaler Weise die Behandlung von cerebraler Ischämie und cerebralen Schaden durch Cyclosporin (e) . Zudem wirkt die erfmdungsgemaße pharmazeutische Zubereitung neuroprotektiv.

Unter neurologischen Erkrankungen werden verstanden Zustande von cerebraler Ischämie, cerebrale Schaden, Hirninfarkte und Schlaganfalle, neurodegenerative Prozesse und neurodegenera- tive Erkrankungen sowie Nervenschaden jeder Art. Die erfin- dungsgemaße pharmazeutische Darreichung ist auch neuroprotektiv, da noch gesunde Nervenzellen vor weiteren Schaden geschützt werden. Insbesondere ist sie zur Behandlung von Schlaganfallen geeignet.

Als Cyclosporine kann die gesamte Substanzgruppe der Cyclosporine, also natürliche und/oder syntnetische Cyclosporine, eingesetzt werden mit allen Derivaten, Aminosaurenabkommlin- gen, Metabcliten usw., z. B. Cyclosporin A, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Cyclosporin G. Bevorzugt ist Cyclosporin A. Die Konzentration der Cyclosporine im 01 betragt m einer Aus fuhrungs form der Erfindung 0,2 - 15 Gew.-⁵:, bevorzugt 1-6 Gew . - - .

Als Triglyceride von Fettsauren werden bevorzugt Fettsauren mit 4 - 24 Kohlenstoffatomen eingesetzt, z. B. Capπnsaure, Caprylsaure, Laurmsaure, Myπstinsaure, Palmitmsaure, 01- saure, Linolsaure, Linolensaure, Eicosapentaensaure, Docosa- hexaensaure. Bevorzugt sind Triglyceride bzw. Ole natürlicher Herkunft bzw. fraktionierte und/oder umgeesterte Triglyceride natürlicher Herkunft, z. B. mittelkettige Triglyceride, Sojaol, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Distelol, Fischol, Mais- keimol, Weizenkeimol bzw. Gemische dieser Triglyceride. Vorzugsweise sind die Triglyceride weitgehend frei von Peroxiden.

Gemäß einer oevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung liegen die Triglyceride in einem Anteil von 5 - 40 Gew.-*, bevorzugt m einem Anteil von 10 - 30 Gew.-% des Gesamtgewichts, in der pharmazeutischen Zubereitung vor.

Als 3-sn-Phosphatιdylcholm bzw. Phosphatidylethanolamm können entsprecnende Reinsubstanzen ozw. diese enthaltende Sub^¬ stanzen, bevorzugt Lecithme wie Eilecithme und/oder Soja- lecithme eingesetzt werden. Eilecithme sind weiter bevorzugt. Geeignet sind vor allem Lecithme mit einem Gehalt von mindestens 60% 3-sn-Phosphatιdylcholm, insbesondere einem Gehalt von 65 -85 Gew.% 3-sn-Phosphatιdylchol . Das 3-sn- Phosphatidylcnolm kann teilweise oder vollständig hydriert sein. Vorzugsweise ist das teilweise hydrierte 3-sn-

Phosphatidy Ichol m der Form von teilweise hydriertem

Soj alecith oder teilweise hydriertem Eilecith enthalten, wobei vorzuσsweise das Eilecithm mindestens 60 Gew.--- 3-sn- Phosphatidylcholm, bevorzugt 60 - 85 Gew.--s 3-sn- Phosphatiαylcholm, enthalt .

Der Gehalt an 3-sn-Phosphatιdylcnolm der pharmazeutischen Zubereitung oetragt im allgemeinen 0,3 - 4 Gew.t, bevorzugt 0,4 - 2,4 Gew.--. Der Gehalt der die 3-sn-Phosphatιdylcholm enthaltenden Substanzen in der pharmazeutischen Zubereitung betragt m einer oevorzugten Ausfuhrungsform 0,5 - 6 Gew.--, weiterhin oevorzugt 0,6 bis 3 Ge .-c.

Als osmotisch wirksame Substanzen können bevorzugt Glycerm und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff eingesetzt werden. Weiterhin bevorzugt sind Glycerm und/oder Mannit, insbesondere Glycerm.

Die erfmdungsgemaße pharmazeutische Zubereitung muß hyperton sein, d. h. einen höheren osmotischen Druck als Blut haben. Der osmotiscne Druck, d. h. die Osmolaritat des Plasmas liegt bei ca. 300 mosm/1. Ein solcher osmotischer Druck wird als isoton bezeichnet. Hypertone Losungen besitzen einen höheren osmotischen Druck als ca. 400 mosm/1.

Unter hyperton werden im Sinne der vorliegenden Erfindung Osmolaπtaten von mindestens 450 mosm/1, bevorzugt 450 - 3000 mosm/1, weiterhin bevorzugt mehr als 600 mosm/1 verstanden. Noch bevorzugter liegt die Osmolaritat αer erfmdungsgemaßen Zubereitung zwischen 600 mosm/1 und 2200 mosm/1. Zur Erzielung dieser Osmolaπtaten werden, wie oben beschrieben, osmotisch wirksame Substanzen wie Glycerm und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff eingesetzt. Salze wie z.B. Natnumchlcriα, Kaliumcr.lcrid m hypertonen Konzentrationen sind nicht geeignet, da m ihrer Gegenwart keine stabile 01- m-Wasser Emulsion herσestellt werden kann. Bisher wurde allgemein angenommen, daß Ol-m-Wasser-Emulsio- nen zerfallen, falls weitere Substanzen anwesend smα, welche den osmotiscnen Druck auf mehr ais 450 mosm/1 ansteigen lassen .

Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß stabile 01- m-Wasser-Emulsionen auch bei osmotischen Drucken von mehr als 450 mosm/1 hergestellt werden können, sofern zur Ernohung des osmotischen Drucks nicht-dissoziierende Substanzen wie Glycerm und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff eingesetzt werden.

Bei Einsatz von Glycerm sind der pharmazeutischen Zubereitung dieser Erfindung bevorzugt 3,5 - 22 Gew.-⁵;, noch bevorzugter 8 - 12 Gew.-- Glycerm enthalten. Bei Einsatz von Mannit betragt der Gehalt an Mannit bevorzugt 5 - 20 Gew.-⁵;, noch bevorzugter 5 - 15 Gew.- . Bei Einsatz von Sorbit betragt der Gehalt an Sorbit bevorzugt 5 - 40 Gew. -5, noch bevorzugter 10 - 25 Gew.- .

In einer bevorzugten Aus fuhrungs form sind Glycerm und/oder Mannit und/oder Sorbit gleichzeitig in der pharmazeutischen Zubereitung enthalten, wobei die Gesamt-Osmolaπtat 450 - 2000 mosm/1, bevorzugt 600 - 2000 mosm/1 betragt.

Um eine gut hitzesterilisierbare erfmdungsgemaße pharmazeutische Zubereitung zu bekommen, kann gegebenenfalls ein Alkalisalz einer freien Fettsaure, bevorzugt mit 6 bis 26 Kohlenstoffatomen, zugegeben werden, um den pH-Wert auf 5 - 9 e - zustellen. Bevorzugt sind pharmazeutisch vertragliche Alkaiisalze freier Fetts uren, αie gesattigt und/oder ungesättigt sein können. Bevorzugt sind die Alkaiisalze, insbesondere die Natriumsalze bzw. Kaliumsalze, der Palmitmsaure, Palmitolemsaure, Stearinsaure, Olsaure, Lmolsaure, Lmoiensaure, Eicosapentaensaure und Docosanexaer.saure .

Die Alkaiisalze der Fettsauren können auch m situ durch Umsetzung der freien Fettsaure mit Alkalihydroxid wahrend der Herstellung der erfmdungsgemaßen pharmazeutischen Zubereitung nergestellt werden.

Die Konzentrationen der Alkaiisalze freier Fettsauren m αer erfmdungsgemaßen pharmazeutischen Zubereitung betragen bevorzugt 0,01 - 0,15 Gew.--, weiterhin bevorzugt 0,02 - 0,06 Gew. -- .

Die Partikelgroße der Fettpartikel liegt im Durchschnitt bei 0,1 bis 0,6 Mikron, bevorzugt 0,15 bis 0,6 Mikron. Dabei sollen keine Teilchen großer als 4 Mikron sein und mindestens 95 der Teilcnen sollten unter 1,5 Mikron sein. Die Partikelgroße der Fetttropfen der Emulsion betragt erfmdungsgemaß im allgemeinen 0,01 bis 2 Mikron, bevorzugt 0,05 bis 1,5 Mikron.

Die erfmdungsgemaße pharmazeutische Zubereitung sollte m steriler Form vorliegen. Sterilität wird vorzugsweise durer. Hitzesterilisation bei Temperaturen von über 100° C, bevor- zugt uper 110° C erreicht.

Die Anwendung der erfmdungsgemaßen Zubereitung beispielsweise kann, bevorzugt als sterile Emulsion, parenteral (intravenös^, traarteπell, cerebrospmal oder nahe αem Gehirr. oder _n aas Ruckenmark erfolgen. Auch eine orale Anwendung ist gegedenenfalls möglich. Eme eri dungsgemaß pharmazeutische Zubereitung hat im allgemeiner, folgende Zusammensetzung pro Liter:

Cyclosporine: 0,5 g - 50 g

Triglyceride von Fettsauren: 50 g - 400 g 3-sn-Phosphatιdylcholιn: 4 g - 40 g

Hypertone osmotisch wirksame

Substanzen z. B. Glycerm und/oder Mannit: 35 g - 200g gegebenenfalls Alkaiisalze von Fettsauren: 0,1 g - 1,5 g

Wasser für Injektionszwecke: ad 1000 ml

Osmolaritat: 450 mosm/1 - 3000 mosm/1

Partikelgroße der Fettpartikel: Im Durchschnitt ca.

0,1 - 0,6 Mikron, 95% der Partikel kleiner als 1 , 5 Mikron, keine Par- tikel großer als 4

Mikron

Die Cyclosporin (e) enthaltende pnarmazeutische Zubereitung kann erfmdungsgemaß hergestellt werαen , indem die Cyclosporine m den Triglyceriden gelost und anschließend mit 3- sn-Phosphatidylcnolm und/oder Phosphatidylethanolamm unα Wasser sowie Glycerm und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff oder anderen geeigneten nicht-dissozne- renden osmotisch wirksamen Substanzen m an sich bekannter Weise emulαiert werden. In einer bevorzugten Aus fuhrungs form werden die Cyclosporine vor der Emulgierung m den Triglyceπden vollständig gelost und anschließend mit Hilfe von 3-sn-Phosphatιdylcholmen und Alkalisalzen freier Fettsauren m Wasser zu einer Rohemulsion emulgiert, und das Gemisch wird anschließend zu einer Emulsion, bevorzugt mit einer Partikelgroße von weniger als 2 Mikron, insbesondere weniger als 1,5 Mikron, homogenisiert.

Zur Herstellung der erfmdungsgemaßen pharmazeutischen Zube- reitung kann das Gemisch aus Cyclospormen, natürlichen Ölen, 3-sn-Phosphatιa lcnolιn und Wasser bevorzugt bereits 0, 01 -

0, 15% an freien natürlichen Fettsauren enthalten, und dieses Gemisch wird vor der Emulgierung mittels einer Alkaliauge auf einen pH-Wert von 5 - 10, bevorzugt 7 - 9, eingestellt.

Die Alkaiisalze freier Fettsauren können bevorzugt dazu verwendet werden, die Emulsion auf einen pH-Wert von 5 - 10, bevorzugt 7,0 - 9,0, einzustellen. Als Alkaiisalze der Fettsauren werden vorzugsweise pharmazeutisch vertragliche gesat- tigte und/oder ungesättigte Alkaiisalze verwendet.

In einer bevorzugten Aus fuhrungs form wird bei dem erfmdungs- gemaßen Verfahren durch intensives Ruhren zunächst eme Rohemulsion hergestellt und anschließend erfolgt die endgültige Emulgierung m einem Hochdruck-Homogenisator bei Drucken von 100 - 600 bar, wooei vorzugsweise der Hochdruck-Homogenisator mindestens drei Koloen besitzt.

Eme Sterilisation der erfmdungsgemaß hergestellten pharmazeutischer. Zubereitung erfolgt vorzugsweise mittels Hitzesterilisation. Vorzugsweise werden zur Herstellung der pharmazeutischen

Zucereitung im wesentlicnen Sauerstofffreie Losungen verwendet.

Die erfmdungsgemaße pharmazeutische Zubereitung ist zur

Behandlung von neurologischen Erkrankungen sowie zur Neuro- protektion geeignet. InsPesondere ist sie zur Behandlung von cerebraler Ischämie, cerebralen Schaden, Hirninfarkten, Schlaganfallen, neurodegenerativen Prozessen, neurodegenera- tiven Erkrankungen und/oder Nervenschaden geeignet.

Die folgenden Ausfuhrungsbeispiele beschreiben die erfm- dungsgemaße pharmazeutische Zubereitung und das Verfahren zu ihrer Herstellung im einzelnen. Die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschrankt.

Beispiel 1

In einer Mischung bestenend aus 10 kg Sojaol (peroxidfrei) und 10 kg MCT-Ol (= mittelkettige Triglyceride) werden 800 g Cyclosporin A bei einer Temperatur von 60 - 70° C unter Ruhren gelost. Es wird mit Stickstoff öegast, bis die Losung im wesentlichen frei von Sauerstoff ist. Es wird durch einen fettresistenten Entkeimungsfilter mit einer Porengroße von ca. 50 Mikron filtriert.

In ein zweites Gefäß werden 10 kg Glycerm und 30 1 Wasser gegeben und mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/1 liegt. Dann werden dazu 1,2 kg fraktioniertes Eilecithm mit einem Gehalt an ca. 75 - 83% 3-sn-Phospha- tiαylcholm und ca. 3 - 15* Phosphatidylethanolamm (Kepha- lm> zugegeben und 40 g Natriumoleat . Durcn starKes Ruhren mit einem Ultra-Turrax wird bei einer Temperatur von ca. 50° C eine Ronemulsion hergestellt. Nun wird die Mischung aus Soj aol/MCT-01 mit dem darin gelosten Cyclosporin A durch em fettresistentes Entkeimungsfilter mit einer Porengroße von ca. 50 Mikron m dieses zweite Gefäß überfuhrt und weitere 10 Minuten bei ca. 50° C mit einem Ultra-Turrax stark gerührt. Der pH-Wert wird uoerpruft und sollte zwischen 5 und 9 liegen, bevorzugt zwischen 7,0 bis 8,5. Ist diese nicht der Fall, wird gegebenenfalls noch etwas Natriumoleat zugegeben.

Die so ernaltene Rohemulsion wirα αurcn em Edelstahlfilter (Porengroße 5 - 50 Mikron) filtriert und mit einem 2 Stufen- Hochαruck-Homogemsator mit 3 Koioen homogenisiert. (1. Stufe 100 bar, 2. Stufe 400 - 500).

Der erforderliche Homogenisierungsdruck wird dabei mit Wasser für Injektionszwecke aufgebaut, nicht mit der Rohemulsion, um Verschmutzungen und Abscheidung von Oltropfchen zu vermeiden. Der Vorgang der Homogenisierung wird so oft wiederholt, bis die gewunscnte Partikelgroße erreicht ist. Kein Partikel darf großer als 4 Mikron sein, mindestens 95- der Partikel sollten kleiner als 1,5 Mikron sein. Im Mittel sollte der Durchmesser der Partikel zwischen 0,15 bis 0,6 Mikron liegen. Um die gewünschte Partikelgroße zu erreichen, ist es im allgemeinen notig den Vorgang der Homogenisierung orei bis sechs Mal zu wiederhole .

Die Losung wird m 20 1 Sauerstofffreies Wasser für Injek- tionszwecke gegeben und nochmals mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg' liegt. 18 1 Wasser für Injektionszwecke werden als Nachwasser oei 400 bar durcn den Homogenisator gegeben und zu ooiger Emulsion gegeben. Es wird weiter oegast, PIS der Sauerstoffgenalt unter 0,5 mg/1 liegt. Vor der Abfüllung in Glasflaschen wird durch em Edelstahl- filter mit einer mittleren Porengroße von 5 MiKron filtriert Dabei sollte der Filtrationsdruck 0,2 bar nicht übersteigen, damit em Brechen der Emulsion verhindert wird.

Die Partikelgroße und die Partikelverteilung werden unter einem Mikroskop oder einem Coulter Counter bestimmt. Die Partikelverteilung betragt:

Partikelgroße Zahl der Teilchen

< 0, 2 Mikron 34 - 0,2 - 0,5 Mikron 43 % 0,5 - 0,9 Mikron 14 % 0,9 - 1,2 Mikron 6 % 1,2 - 1,9 Mikron 2 % 1,9 - 2,2 Mikron unter 1 2,2 - 2,5 Mikron unter 1 2,5 - 3,2 Mikron unter 1 > 3,2 Mikron unter 1

Die Emulsion wird m 100 ml-Glasflaschen abgefüllt. Die Flaschen werden vor der Abfüllung mit Stickstoff begast. Dabei ist es vorteilnaft, den verwendeten Stickstoff auf minus 20 -30° C abzukühlen, damit der Stickstoff leichter auf den Boden αer Flasche sinkt. Auch wahrend des Abfullvorgangs sollten die Flascnen weiternm mit Stickstoff begast werden. Die enthaltene Emulsion wird hitzesterilisiert bei 121° C für 20 Minuten. Vorteilhaft wird dabei em sogenannter Rotations- autoklav verwendet, in dem die Flaschen wahrend der Sterilisation langsam über Kopf rotieren. Dadurch wird die zum Abfüllen und Abkunlen notwendige Zeit vermindert und vermieden, daß sich die Partikelσroße wesentlich ändert. Man erhalt eme sterile, intravenös anwendbare Emulsion mit einem Gehalt von 800 mg Cyclosporin A/100 ml sowie 10 g Glycerm/100 ml. Die Partikelverteilung nach der Sterilisation ist wie folgt angegeben :

Partikelgroße Zahl der Teilchen

< 0, 2 Mikron 25 %

0,2 - 0,5 Mikron 46 % 0,5 - 0,9 Mikron 19 %

0,9 - 1,2 Mikron 6 %

1,2 - 1,5 Mikron 2 %

1,5 - 1,9 Mikron unter 1 %

1,9 - 2,2 Mikron unter 1 % 2,2 - 3,2 Mikron unter 1 %

> 3, 2 Mikron 0 %

Die Ol-m-Wasser-Emulsion enthalt nun pro Liter:

8 g Cyclosporin A

100 g Sojaol

100 g Mittelkettige Triglyceride

100 g Glycerm

12 g Eilecithm 400 g Natriumoleat

sowie Wasser ad: 1000 ml

Die Emulsion ist nyperton (hvperosmolar) mit einer Osmolaritat von ca. 1400 mosm/1. Die sterile, hypertone Emulsion kann intravenös, mtra-arteriell, m das Gehirn oder nahe dem Gehirn, cerebrosp al oder m das Ruckenmark appliziert werden. Auch eme orale Applikation ist gegebenenfalls moglicn. Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei eαoch zusätzlich Mannit eingesetzt wird in einer Menge von 5 kg. Es wird eme sterile pharmazeutische Zubereitung mit folgenden Kenndaten erhalten:

Gehalt pro Liter

Cyclosporin A 8 g

Soj aol 100 g

Mittelkettige Triglyceride 100 g

Glycerm 100 g

Mannit 50 g

Eilecithm 12 g

Natπumoleat 400 g

Wasser für Injektionszwecke ad 1000 ml

Osmolaritat 1770 mosm/1

Partikelgroße Zahl der Teilchen

0, 2 Mikron ca. 25 ^; 0,2 - 0,5 Mikron ca. 46 ^: 0,5 - 0,9 Mikron ca. 19 ^s 0,9 - 1,2 Mikron ca . 6 % 1,2 - 1,5 Mikron ca . 2 % 1,5 - 1,9 Mikron unter 1 1,9 - 2,2 Mikron unter 1

Eme Cyclosporin enthaltende pharmazeutische Zubereitung wird wie m Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch statt Cyclosporin A 1000 g Cyclosporin G eingesetzt werden.

Beispiel 4

Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei statt des Eilecithms Sojalecith mit einem Gehalt von ca. 75% 3-sn-Phoshpatιdyl- cholm emσesetzt wird.

Beispiel 5

Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei anstelle des Eilecithms em teilhydriertes Eilecithm mit ca. 80% teilhydπer- tem 3-sn-Phosphatιdylcholm mit einer Jodzahl von 35 (Beispiel 1: Jodzahl 60 - 70) eingesetzt wird sowie 50 g Natrium- oleat. Man erhalt eme pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Anwendung mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml.

Cyclosporin A: 800 mg

Sojaol: 10 g Mittelkettige Triglyceride: 10 g

Eilecithm: (teilhydriert) 1,2 g

Glycerm: 10 g

Natπumoleat : 50 mg

Aqua ad mj ectabilia ad : 100 ml Osmolaritat 1400 mosm/ 1 Partikelgroße Zahl der Teilchen

0, 2 Mikron ca. 10 '^■

0,2 - 0,5 Mikron ca. 63 ^!

0,5 - 0,8 Mikron ca . 23 - '

0,8 - 1,2 Mikron ca . 4 %

1,2 - 1,5 Mikron unter 1

1,5 - 1,9 Mikron unter 1

1,9 - 2,2 Mikron unter 1

2,2 - 3,2 Mikron unter 1 > 3,2 Mikron 0 %

Claims

Cyclosporin (e) enthaltende hypertone pharmazeutischeZubereitung zur Anwendung bei neurologischen Erkrankungen und als Neuroprotektivum sowie Verfahren zu ihrer HerstellungP A T E N T A N S P R Ü C H E

1. Cyclosporin ( e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen sowie zur Neuroprotektion, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Zubereitung m Form einer Ol-m-Wasser Emulsion vorliegt und

a) em oder mehrere Cyclosporine, b) em oder mehrere Triglyceride von Fettsauren, c) 3-sn-Phosphatιdylcholm und/oder Phosphatidylethanolamm, d nicht-dissoziierende osmotisch wιrκsame Substanzen m einer hypertonen Konzentration, und e) Wasser entnalt.

2. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie als osmotisch wirksame Substanzen Glycerm und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff enthalt.

3. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß zusätzlich pharmazeutisch vertragliche Alkaiisalze freier Fettsauren enthalten sind.

4. Cyclosporine (ej enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder enreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie m steriler Form vorliegt.

5. Cyclosporine (e enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c n g e k e n n z e i c h n e t , daß das Cyclosporin em natürliches und/oder synthetisches Cyclosporin und/oder em Cyclosporm-Derivat ist, bevorzugt Cyclosporin A.

6. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß das 3-sn-Phosphatιdylcholm m Form von 3-sn-Phospha- tidylchol -enthaltenden Substanzen vorliegt.

7. Cyclosporine ( e enthaltende pharmazeutische Zubereitung nacn einem oder menreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die 3-sn-Pnosphatιdylcholm-enthaltende Substanz Eilecithm oder Sojalecithm (So aphosphatid) ist.

8. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß das verwendete 3-sn-Phosphatιdylcholm teilweise hydriert oder vollständig nydriert ist und daß vorzugsweise das teilweise hydrierte 3-sn-Phosphatιdylcholm m der Form von teilweise hydriertem Sojalecithm oder teilweise hydriertem

Eilecithm verwendet wird, wobei vorzugsweise das Eilecithm mindestens 60 Gew.-- 3-sn-Phcsphatιdylcholm, bevorzugt 60 - 85 Gew.-- 3-sn-Phosphatιdylcholm, enthalt.

9. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Anspr che, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Gehalt an 3-sn-Phosphatιdylcholm m der pharmazeutischen Zubereitung 0,3 - 4, bevorzugt 0,4 -2,4

Gew.-ϊ betragt und daß der Gehalt der die 3-sn-Phosphatιdyl- cholme enthaltenden Substanzen in der pharmazeutischen Zubereitung 0,5 - 6,5, bevorzugt 0,6 - 3 Gew.-%, betragt.

10. Cyclosporine ( e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Triglyceride Fettsauren mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen enthalten.

11. Cyclosporine ( e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß als Triglyceride von Fettsauren Sojaol und/oder Distelol und/oder mittel ettige Triglyceride, und/oder Maiskeimol und/oder Weizenkeimol und/oder Sonnenblumenöl und/oder Olivenöl und/oaer Fischol und/oder fraktionierte Ole und/oder umgeesterte Ole der vorhergenannten Ole verwendet werden und daß vorzugsweise das Triglycerid weitgehend frei von Peroxiden ist.

12. Cyclosporine (ej enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder menreren der vornergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Konzentration der Cyclosporine im 01 0,2 - 15,0

Gew.--, bevorzugt 1 - 6 Gew. -9, betragt.

13. Cyclosporine ( e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Triglyceride m einem Anteil von 5 - 40%, bevorzugt in einem Anteil von 10 - 30%, des Gesamtgewichts m der pharmazeutischen Zubereitung vorliegen.

14. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Osmolaritat der Zubereitung mindestens 450 mosm/1 betragt .

15. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Osmolaritat der Zubereitung 450 mosm/1 bis 3000 mosm/1 betragt, oevorzugt 600 bis 2200 mosm/1.

16. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß 3,5 - 22 Gew.-* Glycerm enthalten sind, bevorzugt 8 - 12

Gew. - .

17. Cyclosporine (e ) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , O 01/4567

- 21 -

daß der Gehalt an Mannit 5 - 20 Gew.-%, bevorzugt 5 - 15 Gew.--, betragt.

18. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Gehalt an Sorbit 5 - 40 Gew.-«, bevorzugt 10 - 25 Gew.--, betragt.

19. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß gleichzeitig Glycerm und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten sind und die Gesamt-Osmolaπtat 450 - 2000 mosm/1, bevorzugt 600 - 2000 mosm/1, betragt.

20. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die pharmazeutisch vertraglichen Alkaiisalze freier Fettsauren gesattigte und/oder ungesättigte Alkaiisalze freier Fettsauren, bevorzugt mit 6 - 26 Kohlenstoffatomen, sind.

21. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die pharmazeutisch vertraglichen Alkaiisalze freier Fettsauren die Alkaiisalze der Fettsäuren Palmitmsaure und/oder Palmitolemsaure und/oder Lmolsaure und/oder

Lmolensaure und/oder Olsaure und/oder Stearinsaure und/oder Eicosapentaensaure und/oder Docosahexaensaure sind.

22. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Gehalt an Alkalisalzen freier Fettsauren 0,01 - 0,15 Gew.-%, bevorzugt 0,02 - 0,06 Gew.-%, betragt.

23. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Anspr che, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Partikelgroße der Fetttropfchen der Emulsion 0,01 bis 2 MiKron, bevorzugt 0,05 bis 1,5 Mikron, betragt und die mittlere Partikelgroße 0,1 - 0,6 Mikron, bevorzugt 0,15 - 0,6 Mikron, betragt.

24. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Zubereitung oral verabreicht wird.

25. Cyclosporine (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Anspr che, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie als sterile Emulsion parenteral (intravenös), intraarteriell oder nahe dem Gehirn, cerebrospmal oder in das Ruckenmark verabreicht wird.

26. Verfahren zur Herstellung von Cyclosporin (e) enthaltenden * pharmazeutischen Zubereitungen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Cyclosporine m den Triglyceπden gelost und anschließend mit 3-sn-Phosphatιdylcholm und/oder Phosohatiαvlethanolam und Wasser sowie den nicht- dissoziierenden osmotisch wirksamen Substanzen in an sich bekannter Weise emulgiert werden.

27. Verfahren nach Anspruch 26, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß αie Cyclosporine vor der Emulgierung m den Triglyceriden vollständig gelost und anschließend mit Hilfe von 3-sn- Phosphatidylcholmen und Alkalisalzen freier Fettsauren in Wasser zu einer Rohemulsion emulgiert werden, und das Gemiscn anschließend zu einer Emulsion, bevorzugt mit einer

Partikelgroße von weniger als 2 Mikron, insbesondere weniger als 1,5 Mikron, homogenisiert wird.

28. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß das Gemisch aus Cyclospormen, naturlichen Ölen, 3-sn- Phosphatidylcholm und Wasser bereits 0,01 - 0,15% an freien natürlichen Fettsauren enthalt und dieses Gemisch mittels einer Alkaliauge vor der Emulgierung auf einen pH-Wert von 5 - 10, bevorzugt 7 - 9, eingestellt wird.

29. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die A.lkalisalze freier Fettsauren verwendet werden, um die Emulsion auf einen pH-Wert von 5 - 10, bevorzugt 7,0 - 9,0, einzustellen.

30. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 26 - 29, d a α u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung im wesentlichen Sauerstofffreie Lesungen verwendet werden.

31. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 26 - 30, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß durch intensives Ruhren zunächst eme Rohemulsion hergestellt wird und anschließend die endgültige Emulgierung m einem Hochdruck-Homogenisator bei Drucken von 100 - 600 bar erfolgt, wobei vorzugsweise der Hochdruck-Homogenisator mindestens drei Kolben besitzt.

32. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 26 - 31, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß eme Sterilisation der pharmazeutischen Zubereitung durch Hitzesteπlisation erfolgt.

33. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25 zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen sowie zur Neuroprotektion .

34. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25 zur Behandlung von cerebraler Ischämie, cerebralen Schaden, Hirninfarkten, Schlaganfallen, neurodegenerativen Prozessen, neurodegenerativen Erkrankungen und/oder Nervenschaden.