CN1356896A - 用于静脉注射的含有普鲁泊福的麻醉组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于静脉注射的麻醉组合物,其特征在于它含有普鲁泊福(2,6－二异丙基酚)和作为表面活性剂的泊洛萨姆。本发明的组合物可以任选含有至少一种选自Solutol HS 15、卵磷脂、Labrasol、聚氧十油基醚、吐温、乙醇和聚乙二醇的共表面活性剂。由于本发明的组合物以粒径100nm或更低的水包油型微乳剂形式制备,因此它具有热动力学稳定的优异技术效果,可以进行无菌过滤以除去微生物污染,并且它易于制备,可以减少栓塞和溶血等副作用。

Description

用于静脉注射的含有普鲁泊福的麻醉组合物
技术领域
本发明涉及用于静脉注射的含有2，6-二异丙基酚(其后称为“普鲁泊福(propofol)”)的麻醉组合物。更具体地，本发明涉及用于静脉注射的麻醉组合物，其特征在于它含有普鲁泊福，并且含有泊洛萨姆(poloxamer)作为表面活性剂。
发明背景
普鲁泊福为高度脂溶性药物，并且具有易于穿过生物膜如血脑屏障(BBB)的性质。因此，其已被用作有效的麻醉剂。
通常，麻醉剂通过其在生物体中的代谢和排泄，从体内消除。当重复大剂量给药具有长的半衰期的麻醉剂，可能会造成贮藏组织如骨骼肌、脂肪组织等的大量累积，以至于可能会使恢复(recovefy)时间延长。因此，如果长时间给药麻醉剂，由于可以从贮藏组织扩散到血液中增加其血浆浓度，患者的恢复速率可能会延长，长时间可能会造成精神运动功能损伤。
与此相反，一种烷基酚类衍生物普鲁泊福具有短的半衰期，但是一些临床特征表明它可以迅速进入大脑中，迅速产生麻醉效果，并且它还能迅速重新分布到其它组织中，然后代谢，这样患者可以迅速从麻醉状态恢复。另外，与其它麻醉剂相比，普鲁泊福对患者产生更少的副作用如头痛、恶心、呕吐等，尽管长时间给药也可以减少在人体内的累积。因此，普鲁泊福是已知最理想的用于静脉注射的麻醉剂。
并且，尽管许多麻醉剂通常以气态用于临床领域，普鲁泊福以静脉注射形式应用，因此它可以有效地用作局部麻醉辅助用药(由于其催眠和镇静活性)，用于患者肺呼吸应当注意的麻醉剂，在有意识状态等条件下使用的麻醉剂，在重病监护室(1CU)药物治疗的患者或严重状态等使用的麻醉剂。
尽管普鲁泊福具有这些临床优点，但开发它的注射剂非常困难，因为普鲁泊福在血中处于未电离状态(pKa＝10.4)，具有非常高的脂溶性的理化性质(辛醇/水分配系数为4.33)。
因此，由于水基本是制备包括麻醉剂的所有药物制剂的必需溶剂，很困难将脂溶性药物如普鲁泊福制成应用水作为溶剂的药物制剂。为了解决该问题，通常应用表面活性剂将水溶性差的药物制成乳剂、微乳剂、胶束制剂等。然而还存在一些局限。
在现有技术中，Zeneca Inc.已制备并销售普鲁泊福制剂，其中该制剂是将1％普鲁泊福溶解在作为表面活性剂的16％Cremophor EL中。然而，该制剂会引起一些副作用如类过敏反应如在一些患者中出现过敏反应，它被认为是该制剂中含有过量的Cremophor EL造成的。因此，为了克服由于表面活性剂引起的这种副作用，Zeneca Inc.开发出一种新的脂肪乳剂型的注射剂(商品名Diprivan)，其中将1％普鲁泊福溶解在10％大豆油中，然后用1.25％卵磷脂稳定。
然而，现已表明用于注射的含有脂类物质的乳剂具有许多副作用和问题，其可以大致归纳为如下五个方面：
第一，该制剂热动力学不稳定，其储存一段时间后熔融，使制剂不稳定。
第二，由于粒径为1μm或更高可能会引起栓塞，这是多相乳剂可能存在的问题。
第三，当该制剂注射时活性成分和脂类成分可能会引起疼痛。
第四，在不含有任何防腐剂的条件下脂类成分可能会加速微生物生长，当操作该制剂时必须维持严格的无菌技术。
最后，给药脂类成分作为主要成分可能会导致高血脂。
因此，在麻醉学领域，迫切需要开发出一种能解决上述问题的新型制剂。最近，Zeneca Inc.开发出一种新型组合物，其通过加入防腐剂(EDTA)而具有防腐活性，以抑制上述问题中由于脂类成分造成的微生物生长(美国专利5,714,520)。然而，该制剂仍具有一些未解决的问题，包括物理不稳定性、注射部位疼痛、栓塞和血脂过高。
并且，为了改进该问题，最近已开发出应用包括普鲁泊福与生物可降解的表面活性剂或环糊腈的络合物的制剂(Giuseppe Trapani等，J Pharm.Sci.，1998，87,514-518)和具有前体药物概念的制剂(Sagara Y.，J.Neurochem.，1999，73，2524-2530)。另外，一项研究通过在注射中与某些神经阻断剂如lidocain组合给药能减少疼痛，该研究领域活跃，并在世界各地广泛进行(Parmar A K，Anaecthesia，1998，53，79-83)。然而，该研究的效果尚未证实，因此未实际应用。因此，目前更加需要一种用于静脉注射的麻醉组合物，其能够提供有效的制剂，并能减少副作用。
因此，本发明的技术主题是提供一种有效的用于静脉注射的麻醉组合物，其可以转化成所需的制剂，并且能减少副作用，克服现有技术中涉及的上述问题。
发明公开
本发明的技术主题是提供一种有效的用于静脉注射的麻醉组合物，其可以有效转化成所需的制剂，并且能减少副作用，克服现有技术中涉及的上述问题。
为了达到上述技术主题，本发明提供了一种用于静脉注射的麻醉组合物，其含有普鲁泊福和作为表面活性剂的泊洛萨姆(poloxamer)。
按照本发明，该组合物优选含有组合物总重量1-2％重量的普鲁泊福。
另外，本发明的组合物除含有泊洛萨姆作为表面活性剂外，还含有至少一种共表面活性剂，其选自Solutol HS 15、卵磷脂、Labrasol、聚氧十油基醚(polyoxy 10 oleyl ether)、吐温、乙醇和聚乙二醇。
在本发明中特别优选使用泊洛萨姆407作为泊洛萨姆。泊洛萨姆407的优选用量为组合物总重量的0.1-5％重量。
另外，本发明组合物的优选存在形式为粒径为100nm或更低的水包油型微乳剂。
本发明的组合物还可以含有占组合物总重量0.1-10％重量的SolutolHS 15，占组合物总重量0.1-5％重量的卵磷脂，以及占组合物总重量0.1-5％重量的乙醇和聚乙二醇。
另外，本发明的组合物还可以含有pH调节剂和等渗剂。pH调节剂优选为氢氧化钠，等渗剂特别优选使用甘油。
实施本发明的最佳方式
下面，更加详细地描述本发明。
本发明的组合物特征在于含有普鲁泊福和作为表面活性剂的泊洛萨姆。
泊洛萨姆是由亲水的聚氧乙烯和疏水的聚氧丙烯组成的嵌段共聚物，其使得在水溶液中由聚氧丙烯形成的脂溶性部分可以将药物包含在其中，而亲水的聚氧乙烯部分位于核的外部，与水结合。所有的泊洛萨姆都具有相互基本类似的组成，根据聚氧乙烯/聚氧丙烯的含量比例可以分为许多类。泊洛萨姆是非常稳定的物质，在含有酸、碱甚至金属的水溶液中都能保持稳定。另外，已知泊洛萨姆是无毒性和非刺激性的物质，其在生物体内不代谢。泊洛萨姆在USP XXIII中已有描述，曾经被美国食品与药品监督局(FDA)批准作为赋型剂。并且，已知它们用于静脉注射时比其它赋型剂具有更低的毒性。
本发明提供了一种用于静脉注射的麻醉组合物，其含有普鲁泊福和单独使用的泊洛萨姆，或与其它的共表面活性剂组合。
在本发明的组合物中，优选普鲁泊福的含量为组合物总重量1-2％重量，泊洛萨姆的含量为组合物总重量的0.1-10％重量。优选用于本发明的泊洛萨姆包括泊洛萨姆407和泊洛萨姆188，特别优选使用泊洛萨姆407，以提供本发明的效果。当使用泊洛萨姆407时，其优选含量为组合物总重量的1-5％重量。
由于在本发明中使用的泊洛萨姆即使应用比现有表面活性剂更少的量，也可以使该组合物微乳化，可以明显降低含有普鲁泊福作为活性成分的麻醉组合物的毒性。
本发明的组合物还可以另外含有至少一种共表面活性剂，其选自Solutol HS 15、卵磷脂、Labrasol、聚氧十油基醚(polyoxy 10 oleyl ether)、吐温、乙醇和聚乙二醇，其中特别优选Solutol HS 15和卵磷脂。当Solutol HS15的加入量为组合物总重量的0.1-10％重量或者卵磷脂的加入量为组合物总重量的0.1-5％重量时，它们可以获得最好的效果。
按照本发明的优选实施方案，本发明组合物的优选存在形式为粒径为100nm或更低的水包油型乳剂。
粒径为100nm或更低的微乳剂具有热动力学稳定性，经时不会产生相分离。微乳剂分为水包油型和油包水型，其中本发明优选使用前者。水包油型微乳剂是指保护在水相中的极其微小的基本粒子，当药物为疏水性时其形成是通过将药物溶解在油相中，然后将药物包封到表面活性剂和/或共表面活性剂中。它们具有热动力学稳定的理化性质，能够将不能混合的两个液相分散成一相，在其制备中可自发制备，不用向该程序中加入外部能量，并且由于最终制备的包封颗粒具有低的浓度和小的粒径，入射光在颗粒的表面能完全反射，能够形成完全透明的溶液。
通过选择适当的表面活性剂以减少表面张力并且通过加入共表面活性剂以增加颗粒膜的流动性，可以保证微乳剂的热动力学稳定性。
在本发明中，泊洛萨姆用作具有亲水性/亲脂性高度平衡的表面活性剂，因此，该组合物更容易制成水包油型微乳剂的形式。
首先，由此制备的微乳剂可以克服乳剂中由于制剂不稳定产生的问题，这是因为与已知乳剂相比，其具有热动力学稳定的特征，它可以在室温下很容易地自发制备，并且为透明溶液。另外，它还具有能形成粒径为100nm或更低的小且均匀的颗粒的优点，这样它可以很容易地通过0.22μm的过滤器过滤，使无菌过滤成为可能，减少由于一些大颗粒和脂质产生的栓塞风险。并且，稳定包封药物的亲水性足可以减少注射时的疼痛，这是由于当通过静脉注射时，它可以迅速分散在血流中，减少与血管壁的直接接触。并且，由于它不含有用于脂肪乳剂的脂类成分，并且它还可以减少由于脂类成分可能造成的血脂过高的风险。
在本发明的组合物制备中还可以进一步加入pH调节剂。尽管可以使用通常使用的任何pH调节剂，没有任何限制，但是特别优选使用氢氧化钠(NaOH)。另外，如果适当本发明的组合物还可以含有等渗剂。同样，尽管可以使用通常使用的任何等渗剂，其优选使用甘油。
本发明的组合物通常为无菌水溶液制剂，具有非常小的粒径(100nm或更低)。因此，仅通过过滤就可以制成无菌状态的注射溶液，而无需应用高压灭菌进行灭菌。优选所有操作步骤在氮气下进行。
通过下面的实施例更加详细地描述本发明。然而，应当理解本发明的范围不会以任何形式受到实施例的限制。本领域的普通技术人员可以理解本发明包括下列实施例，在本发明技术构思的范围内可以作出修改和改进。实施例1
在室温下，将作为表面活性剂的0.5g泊洛萨姆407、4g泊洛萨姆188和1g Solutol HS 15加入并溶解到注射用的大约80 g纯水中。在搅拌下，将1g普鲁泊福逐滴加入到上述得到的溶液中，并持续搅拌直到形成单一相。然后向其中加入2.08g甘油作为等渗剂。向其中加入注射用纯水，使最终体积达到100mL，然后向其中加入适当量的氢氧化钠，调节pH值至7.4。然后将得到的微乳剂通过0.22μm的过滤器过滤，以除去颗粒物质和微生物。将由此得到的产物装入充氮的适当容器中，然后密封。实施例2
在室温下，将作为表面活性剂的0.5g泊洛萨姆407和5g Solutol HS 15加入并溶解到注射用的大约80g纯水中。在搅拌下，将1g普鲁泊福逐滴加入到上述得到的溶液中，并持续搅拌直到形成单一相。然后向其中加入2.14g甘油作为等渗剂。向其中加入注射用纯水，使最终体积达到100mL，然后向其中加入适当量的氢氧化钠，调节pH值至7.4。然后将得到的微乳剂通过0.22μm的过滤器过滤，以除去颗粒物质和微生物。将由此得到的产物装入充氮的适当容器中，然后密封。实施例3
在室温下，将作为表面活性剂的0.5g泊洛萨姆407、6g泊洛萨姆188和0.5g卵磷脂加入并溶解到注射用的大约80g纯水中。在搅拌下，将1g普鲁泊福逐滴加入到上述得到的溶液中，并持续搅拌直到形成单一相。然后向其中加入2.0g甘油作为等渗剂。向其中加入注射用纯水，使最终体积达到100mL，然后向其中加入适当量的氢氧化钠，调节pH值至7.4。然后将得到的微乳剂通过0.22μm的过滤器过滤，以除去颗粒物质和微生物。将由此得到的产物装入充氮的适当容器中，然后密封。实施例4
在室温下，将作为表面活性剂的0.5g泊洛萨姆407、6g Solutol HS 15和0.5g卵磷脂加入并溶解到注射用的大约80g纯水中。在搅拌下，将1g普鲁泊福逐滴加入到上述得到的溶液中，并持续搅拌直到形成单一相。然后向其中加入2.09g甘油作为等渗剂。向其中加入注射用纯水，使最终体积达到100mL，然后向其中加入适当量的氢氧化钠，调节pH值至7.4。然后将得到的微乳剂通过0.22μm的过滤器过滤，以除去颗粒物质和微生物。将由此得到的产物装入充氮的适当容器中，然后密封。实施例5
在室温下，将作为表面活性剂的7g泊洛萨姆188和1g Solutol HS 15加入并溶解到注射用的大约80g纯水中。在搅拌下，将1g普鲁泊福逐滴加入到上述得到的溶液中，并持续搅拌直到形成单一相。然后向其中加入2.07g甘油作为等渗剂。向其中加入注射用纯水，使最终体积达到100mL，然后向其中加入适当量的氢氧化钠，调节pH值至7.4。然后将得到的微乳剂通过0.22μm的过滤器过滤，以除去颗粒物质和微生物。将由此得到的产物装入充氮的适当容器中，然后密封。实施例6
在室温下，将作为表面活性剂的4g泊洛萨姆407加入并溶解到注射用的大约80g纯水中。在搅拌下，将1g普鲁泊福逐滴加入到上述得到的溶液中，并持续搅拌直到形成单一相。作为共表面活性剂，向其中加入1.5g乙醇和0.5g聚乙二醇400。加入注射用纯水，使最终体积达到100mL，然后向其中加入适当量的氢氧化钠，调节pH值至7.4。然后将得到的微乳剂通过0.22μm的过滤器过滤，以除去颗粒物质和微生物。将由此得到的产物装入充氮的适当容器中，然后密封。实施例7
在室温下，将作为表面活性剂的8g泊洛萨姆188加入并溶解到注射用的大约80g纯水中。在搅拌下，将1g普鲁泊福逐滴加入到上述得到的溶液中，并持续搅拌直到形成单一相。向其中加入作为共表面活性剂的5g乙醇和5g聚乙二醇400。加入注射用纯水，使最终体积达到100mL。然后将得到的微乳剂通过0.22μm的过滤器过滤，以除去颗粒物质和微生物。将由此得到的产物装入充氮的适当容器中，然后密封。实施例8
在室温下，将作为表面活性剂的3.5g泊洛萨姆407和作为共表面活性剂的2g吐温80加入并溶解到注射用的大约80g纯水中。在搅拌下，将1g普鲁泊福逐滴加入到上述得到的溶液中，并持续搅拌直到形成单一相。向其中加入作为共表面活性剂的1g乙醇和1g聚乙二醇400。加入注射用纯水，使最终体积达到100mL。然后将得到的微乳剂通过0.22μm的过滤器过滤，以除去颗粒物质和微生物。将由此得到的产物装入充氮的适当容器中，然后密封。实施例9
在室温下，将作为表面活性剂的3.5g泊洛萨姆407和的2g卵磷脂加入并溶解到注射用的大约80g纯水中。在搅拌下，将1g普鲁泊福逐滴加入到上述得到的溶液中，并持续搅拌直到形成单一相。向其中加入作为共表面活性剂的1g乙醇和1g聚乙二醇400。加入注射用纯水，使最终体积达到100mL。然后将得到的微乳剂通过0.22μm的过滤器过滤，以除去颗粒物质和微生物。将由此得到的产物装入充氮的适当容器中，然后密封。实施例10
在室温下，将作为表面活性剂的2g泊洛萨姆407和的3g泊洛萨姆188加入并溶解到注射用的大约80g纯水中。在搅拌下，将1g普鲁泊福逐滴加入到上述得到的溶液中，并持续搅拌直到形成单一相。然后向其中加入作为等渗剂的2.17g甘油。加入注射用纯水，使最终体积达到100mL，然后向其中加入适当量的氢氧化钠，调节pH值至7.4。然后将得到的微乳剂通过0.22μm的过滤器过滤，以除去颗粒物质和微生物。将由此得到的产物装入充氮的适当容器中，然后密封。实施例11
在室温下，将作为表面活性剂的5g泊洛萨姆407加入并溶解到注射用的大约80g纯水中。在搅拌下，将1g普鲁泊福逐滴加入到上述得到的溶液中，并持续搅拌直到形成单一相。然后向其中加入作为等渗剂的2.3g甘油。加入注射用纯水，使最终体积达到100mL，然后向其中加入适当量的氢氧化钠，调节pH值至7.4。然后将得到的微乳剂通过0.22μm的过滤器过滤，以除去颗粒物质和微生物。将由此得到的产物装入充氮的适当容器中，然后密封。实验例1泊洛萨姆407对麻醉效果和毒性的影响
为了确定作为表面活性剂的泊洛萨姆407和普鲁泊福的相互作用对麻醉效果和经静脉注射的毒性的影响，将3％、4％、6％、8％和10％泊洛萨姆407分别与1％普鲁泊福、1.5％乙醇和0.5％聚乙二醇400组合，制备测试样品，比较其相互组合的麻醉效果和毒性。每个测试组使用5只雄性Sprague-Dawley大鼠(160±10g)，普鲁泊福给药量为10mg/kg。对照组使用临床目前应用的普鲁泊福(Diprivan)。在所有组中，从开始给药点到翻正反应(righting response)消失并且动物恢复的时间维持在平均值11±1分钟。在动物麻醉恢复后的一周中，每日观察临床症状、记录体重，发现它们都是均一、正常的。
根据测试结果，可以发现泊洛萨姆407对普鲁泊福麻醉效果没有影响，并且也没有显示出任何毒性的症状。实验例2麻醉效果
为了测定本发明组合物的麻醉效果，测试组只接受实施例6的制剂，对照组接受Diprivan。将大鼠置于固定笼中。将每种制剂在5-10秒内注射到大鼠的尾静脉中。然后将大鼠从固定笼中取出，平放。记录每只测试动物的无意识的时间、受惊反应(startle response)的时间、翻正反应(rightingresponse)的时间和完全恢复的时间，相互进行比较。表1大鼠麻醉效果的比较
药物 剂量(mg/kg)     无意识的时间(分)   受惊反应的时间(分)   翻正反应的时间(分)    完全恢复的时间(分)
实施例6     5     ＜1   0.6±0.6   3.6±3.5     6.4±2.8
    10     ＜1   7.7±1.5   9.5±1.7     12.7±1.4
    15     ＜1   9.4±2.0   12.5±1.3     17.2±1.9
    20     ＜1   12.9±2.9   16.5±1.8     20.5±1.8
    25     ＜1   19.5±2.9   25.0±3.2     31.8±1.8
Diprivan     5     ＜1   0.6±0.3   3.9±2.4     6.8±1.7
    10     ＜1   6.6±2.1   10.5±1.0     15.4±1.2
    15     ＜1   9.8±2.9   13.3±2.1     18.3±3.3
    20     ＜1   13.0±2.5   18.3±3.6     23.3±3.2
    25     ＜1   21.0±4.5   32.5±3.0     36.2±2.4
注：表中所有值为5只大鼠的平均值±标准差
按照实验结果，可以发现所有组中无意识的时间在1分钟之内，测试组(实施例6)和对照组Diprivan基本相似。另外，根据标准T-实验发现它们从麻醉中唤醒的时间是显著的(p＞0.37)，因此，实施例6制剂的麻醉效果与对照组Diprivan相似。但是，可以发现测试组(实施例6)的翻正反应(righting response)至完全恢复的时间比对照组要快一些(在10mg/kg测试组中，Diprivan组的翻正反应至完全恢复的时间具有p＝0.05的显著水平)。实验例3麻醉效果
为了测定本发明组合物对家兔的麻醉效果，测试组只接受实施例6的制剂，对照组接受Diprivan。将家兔置于固定笼中。将每种制剂在30秒内注射到家兔的尾静脉中。然后将家兔从固定笼中取出，平放。记录每只测试动物的无意识的时间、受惊反应(startle response)的时间、翻正反应(righting response)的时间和完全恢复的时间，相互进行比较。表2家兔麻醉效果的比较
    药物     剂量(10mg/kg )   无意识的时间(秒) 受惊反应的时间(分) 翻正反应的时间(分) 完全恢复的时间(分)
  实施例6     10     ＜5   5.2±2.8   8.1±1.5   12.3±1.8
  Diprivan     10     ＜5   5.1±0.9   9.1±1.9   13.4±2.1
注：表中所有值为5只家兔的平均值±标准差
从表2中可以发现，测试组(实施例6)和对照组Diprivan的麻醉效果基本相似。实验例4剖腹术中的麻醉效果
进行测试，以确定实施例6的制剂在剖腹术中的麻醉效果。将8周的大鼠用乙醚麻醉，然后剪除腹部的毛。在家兔从乙醚麻醉中恢复后，将该制剂从插入尾静脉的导管给药，在腹部切开大约3cm的口，重复注射该制剂，以维持在麻醉状态大约60分钟。在维持麻醉45分钟时，缝合切口部分，然后记录每只动物的无意识的时间、受惊反应(startle response)的时间、翻正反应(righting response)的时间和完全恢复的时间。表3剖腹术中的麻醉效果
编号     无意识的时间(分) 总剂量(mg/kg)   受惊反应的时间(分)  翻正反应的时间(分) 完全恢复的时间(分)
    1     ＜1   40.0     64.0     68.0     74.5
    2     ＜1   40.0     56.0     68.0     72.0
    3     ＜1   41.3     57.5     58.9     67.9
    4     ＜1   40.0     64.0     67.8     71 3
    5     ＜1   37.5     55.0     62.4     72.0
    平均   39.8     59.3     65.0     71.5
    S.D.   1.38     4.38     4.18     2.37
在进行麻醉过程中，该制剂需要维持麻醉状态所需要的全部剂量为大约38.9mg/kg，记录的完全恢复时间为71.5分。在剖腹术后，未观察到家兔有任何反常变化。实验例5麻醉的诱导和毒性
为了测定测试组(实施例6)和对照组Diprivan的HD50(麻醉诱导的给药量)和LD50(给药后致死量达到50％的给药量)，将每种测试药物注射到10只雄性小鼠的尾静脉中，逐渐增加剂量。实验结果表明实施例6制剂的HD50和LD50分别为11.5mg/kg和56.0mg/kg，而对照组Diprivan的HD50和LD50分别为10.5 mg/kg和53.0mg/kg。因此，可以确定实施例6的制剂与Diprivan的结果类似。实验例6副作用
将实施例6的制剂分别注射到3只家兔的耳静脉中，总共剂量为3mL，注射速率为1mL/min。30分钟、1、1.5、2、4、6、和24小时后，分别目视观察注射部位由于疼痛和静脉炎产生的反应。结果没有观察到由于注射疼痛产生的抵抗(resistant)行为和任何静脉炎的变化如发炎、红斑、水肿等。实验例7溶血
为了测定实施例6制剂的溶血，将白化病小鼠用剪刀在左大腿上部切口，对其静脉和动脉插管，然后在1分钟内将10mg/kg药物制剂静脉注入。在0、5、10、15、30、45和60分钟时，每次从股动脉收集100μl血液。每次收集血样前，先使肝素-生理盐水和导管中填充的血液流出几秒中后再取血。收集血液后，将少量肝素-生理盐水填充到与管子相连的导管中，以防止血液凝集。将收集的100μl血液和500μl生理盐水混合，然后在3000rpm下离心10分钟。将100μl上清液转移至微量培养板上，在540nm下测定释放的血色素的吸光率。溶血(％)按照下列公式计算。对照组使用70％聚乙二醇(PG)溶液。
溶血％＝(Af-A0)/(A100-A0)×100在上式中，A100为100％溶血(将100μl血和500μl水混合)时的吸光率；A0为空白(在注射药物前，将正常血液与500μl生理盐水混合作为空白测试)0％溶血时的吸光率；Af为每种样品的吸光率。表4实施例6制剂的溶血
  A100   A0                                      Af
  开始   5分钟   10分钟   15分钟   30分钟   45分钟   60分钟
  4.088   0.005   0.003   0.005   0.005   0.000   0.002   0.000   0.004
    溶血(％)     0     0     0     0     0     0     0
表5 70％PG的溶血
  A100   A0                                        Af
  开始   5分钟   10分钟   15分钟   30分钟   45分钟   60分钟
  4.076   0.007   0.081   0.086   0.091   0.067   0.038   0.047   0.041
    溶血(％)   1.82   1.94   2.06   1.47   0.76   0.98   0.84
可以发现实施例6的制剂与空白有类似的吸光率，因此基本上没有溶血，而作为对照的70％PG的吸光率高于实施例6制剂的80-90倍，会引起溶血。实验例8应用比格犬连续静脉注射12小时对药理学和血液生化改变的影响
购买体重大约8.7-12.4kg的大约9个月的比格犬，适应22-23天后用于实验。对每只动物头静脉以60mg/kg/hr给药测试物质(实施例1)和阳性对照物质(Diprivan)。对所有测试动物进行如下观察和检测。
1)一般症状和死亡的观察
在持续给药相关药物期间，连续观察症状，包括中毒、呼吸困难、反常行为、外貌和死亡等。
2)血压和心律的测定
通过将导管与测定装置(数据采集系统，Biopak.，USA)相连测定血压和心律。在确定血压稳定大约20分钟后，将测试物质(实施例1)和阳性对照物质(Diprivan)给药12小时。在整个实验期间，通过将气管套管插入测试动物中，维持动物在连续换气状态，通过换气装置将心搏量控制在200-250，spm控制在20-30。测定血压和心律12小时，以相对于给药前测定值的改变百分比(％)表示。
3)血液生化检测
为了分析用于血液生化检测的葡萄糖、总胆固醇和甘油三酯的值，在给药前和每次给药12小时后收集血液。将收集的血液置于血清分离管中，然后在300 rpm下离心10分钟。将分离的血清转移至Eppcndorf管中，在深度冷冻器保存，用于以后的实验。
4)血液气体检测
在给药前和给药后12小时内每间隔1小时从右股动脉收集血液，然后应用血液气体分析仪测定动脉血的O2和CO2分压和pH值。
从实验例8结果发现，接受测试物质(实施例1)和阳性对照物质(Diprivan)的两组都没有发现动物死亡。对于一般症状，在维持麻醉期间，接受阳性对照物质(Diprivan)组观察到有呕吐、有些震颤和呼吸困难，而接受测试物质(实施例1)组没有发现特别症状。对于观察血压和心律，测试物质(实施例1)给药后血压有些降低，而阳性对照物质(Diprivan)显示出有恢复到接受阳性对照物质(Diprivan)组给药前水平的倾向。尽管接受测试物质(实施例1)组显示出血压有些改变，但与接受阳性对照物质(Diprivan)组相比变化不明显。同时，与接受阳性对照物质(Diprivan)组相比，在给药期间接受测试物质(实施例1)组显示出心律增加更大。
在血液生化检测中，在接受测试制剂(实施例1)组和接受阳性对照制剂(Diprivan)组的葡萄糖水平没有很大改变，在测试期间也没有显示出增加或减少的倾向。与给药前相比，接受测试制剂(实施例1)组和接受阳性对照制剂(Diprivan)组的总胆固醇水平都显示出有一定增加的倾向，在测试期间，通常接受阳性对照制剂(Diprivan)组略微高于接受测试制剂(实施例1)组。另外，可以发现接受阳性对照制剂(Diprivan)组的甘油三酯水平有增加的趋势，与给药前相比测试期间增加大约30-50倍，而接受测试制剂(实施例1)组也有增加的趋势，与给药前相比测试期间增加大约3-5倍。并且，在测试期间接受阳性对照制剂(Diprivan)组的甘油三酯通常比接受测试制剂(实施例1)组高3-5倍。
从血液气体检测的结果可以发现：接受测试制剂(实施例1)组和接受阳性对照制剂(Diprivan)组都维持在恒定的pH值。在测试期间接受阳性对照制剂(Diprivan)组的CO2分压表现出稍微增加的倾向，但是接受阳性对照制剂(Diprivan)组维持在恒定的值。另外，接受测试制剂(实施例1)组和接受阳性对照制剂(Diprivan)组的O2分压在测试期间都略有降低，但是通常接受测试制剂(实施例1)组略微更高一些。表6接受实施例1的制剂和接受对照药物Diprivan的比格犬血液生化数据的改变
小时                           Diprivan                      实施例1
  葡萄糖   T-CHO     TG 葡萄糖   T-CHO     TG
    0   94.9±36.0   183.1±24.1   36.6±3.6 113.7±19.7   156.0±26.4   22.0±3.9
    1   125.4±7.1   194.1±7.8   365.0±133.3 119.4±10.5   148.6±28.7   32.6±18.0
    2   133.1±11.3   211.6±9.1   552.1±199.7 120.8±19.2   154.6±26.8   56.0±40.6
    3   131.2±5.4   221.9±9.3   706.3±284.1 125.2±10.6   158.4±26.9   91.1±43.2
    4   138.4±8.5   240.1±6.3   891.4±398.6 115.6±14.8   168.7±30.4   130.5±48.6
    5   76.2±83.5   137.4±137.5   684.5±437.8 120.9±18.4   166.8±24.0   169.8±67.9
    6   119.7±67.9   209.3±117.3   1130.2±780.8 121.7±19.8   184.8±34.9   180.8±86.0
    7   161.9±51.7   288.5±27.1   1251.1±478.9 119.2±22.2   177.3±26.8   207.8±45.7
    8   155.3±24.7   307.0±21.5   1421.1±468.1 94.5±54.2   147.1±68.8   232.2±70.4
    9   124.0±52.4   270.6±101.0   1430.7±350.7 125.1±19.4   185.0±23.0   242.5±48.6
    10   105.0±69.8   250.8±162.1   1408.2±462.9 111.5±9.9   188.8±17.3   268.2±51.5
    11   137.6±13.4   370.8±25.8   1549.2±488.0 120.7±10.6   189.3±21.7   275.0±38.5
    12   91.8±85.6   214.7±175.5   1367.2±346.0 95.8±65.2   185.4±17.3   236.1±123.7
表7接受实施例1的制剂和接受对照药物Diprivan的比格犬的动脉血压(n＝4)
小时           Diprivan            实施例1
  平均(％)     S.E.M.   平均(％)     S.E.M.
    0     0.00     0.00     0.00     0.00
    1     -9.55     7.81     -18.01     1.85
    2     -7.24     7.24     -7.53     7.01
    3     -2.89     6.95     -4.10     5.28
    4     -5.34     6.16     -4.87     5.52
    5     -1.37     5.90     -1.75     2.19
    6     -6.24     7.46     -1.22     2.28
    7     -2.19     7.86     -0.51     3.34
    8     -8.86     5.74     -0.07     3.23
    9     -4.99     9.92     -0.93     3.13
    10     -6.67     9.43     -4.30     0.98
    11     -0.14     12.51     -7.79     0.89
    12     -0.72     9.91     -3.19     4.48
    开始值(mmHg)     169.8     10.57     159.7     12.85
表8接受实施例1的制剂和接受对照药物Diprivan的比格犬的心律(n＝4)
小时             Diprivan          实施例1
    平均(％)     S.E.M.   平均(％)     S.E.M.
    0     0.00     0.00     0.00     0.00
    1     -0.82     20.52     12.39     14.62
    2     1.04     24.37     18.63     12.92
    3     -1.64     27.50     14.61     12.83
    4     0.23     26.48     12.20     16.56
    5     3.78     28.44     2.70     15.89
    6     0.36     20.40     12.94     19.68
    7     1.72     20.57     21.81     25.48
    8     10.72     12.10     17.80     22.25
    9     15.47     13.63     23.83     21.67
    10     20.47     14.61     20.48     21.82
    11     12.90     14.70     20.66     19.26
    12     12.65     15.99     29.43     24.16
    开始值(heart rate/min.)     113.9     14.21     103.3     12.31
表9接受实施例1的制剂和接受对照药物Diprivan的比格犬的血液气体水平(n＝4)
小时                         Diprivan                          实施例1
    pH     PCO2     PO2     pH     PCO2     PO2
    0  7.33±0.04  43.3±14.5   85.8±5.1  7.40±0.15   37.1±6.0   91.7±2.9
    1  7.26±0.05  43.1±5.6  86.8±11.1  7.29±0.03   48.1±6.9   87.1±9.8
    2  7.34±0.18  40.4±10.7   8 1.3±6.4  7.28±0.04   48.2±4.9   85.0±14.2
    3  7.28±0.04   46.6±3 2   76.6±9.6  7.26±0.04   48.3±4.7   84.1±9.5
    4  7.27±0.02  48.6±6.3  72.0±5.8  7.29±0.07   49.2±5.3   76.3±10.9
    5  7.24±0.03  47.5±5.8  77.4±19.0  7.29±0.04   45.3±6.2   82.9±10.9
    6  7.27±0.05  45.3±4.0  74.6±9.3  7.28±0.04   46.9±5.6   84.4±11.6
    7  7.32±0.09  42.5±1.8  74.1±6.4  7.30±0.04   44.8±5.0   88.1±13.8
    8  7.26±0.04  48.2±4 8  74.2±5.8  7.30±0.06   45.4±7.3   79.3±11.1
    9  7.31±0.12  47.2±7.9  64.8±11.0  7.30±0.04   45.2±4.3   80.7±8.3
    10  7.26±0.08  52.1±6.9  60.1±12.3  7.31±0.04   47.3±5.1   74.8±4.8
    11  7.25±0.12  57.3±12.3  47.2±15.8  7.27±0.05   50.7±5.2   71.0±14.0
    12  7.22±0.07  61.1±13.6  53.5±20.0  7.28±0.07   42.9±18.8   73.0±8.2
本发明提供了一种用于静脉注射的麻醉组合物，它是通过将泊洛萨姆和任意地，选自Solutol HS 15、卵磷脂、Labrasol、聚氧十油基醚(polyoxy10 oleyl ether)、吐温、乙醇和聚乙二醇中的至少一种加入到普鲁泊福中，制备成微乳剂的形式。本发明的组合物由粒径100nm或更低的颗粒组成，是热动力学稳定的，经时不会产生相分离。并且，它可以进行无菌过滤以除去微生物污染，因此它具有不需要分别灭菌步骤的优点，可以通过简单步骤低成本地制备。另外，由于本发明的组合物是亲水性的并由小颗粒组成，这样当静脉注射时它可以迅速分散在血液中，在注射部位只产生很小的疼痛，基本上不会引起栓塞，也不会产生溶血。

Claims (9)

1.一种用于静脉注射的麻醉组合物，其特征在于它含有普鲁泊福和作为表面活性剂的泊洛萨姆。
2.按照权利要求1的组合物，其中所述泊洛萨姆的含量为组合物总重量的0.1-10％重量。
3.按照权利要求1的组合物，其中所述普鲁泊福的含量为组合物总重量的1-2％重量的。
4.按照权利要求1的组合物，其中它进一步含有至少一种选自SolutolHS 15、卵磷脂、Labrasol、聚氧十油基醚、吐温、乙醇和聚乙二醇的共表面活性剂。
5.按照权利要求1的组合物，其中所述泊洛萨姆为泊洛萨姆407。
6.按照权利要求5的组合物，其中所述泊洛萨姆407的含量为组合物总重量的0.1-5％重量。
7.按照权利要求1的组合物，其中它是粒径为100 nm或更低的水包油型微乳剂的形式存在。
8.按照权利要求4的组合物，其中所述Solutol HS 15的含量为组合物总重量的0.1-10％重量。
9.按照权利要求4的组合物，其中所述卵磷脂的含量为组合物总重量的0.1-5％重量。
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