CN100376232C - 麻醉制剂 - Google Patents
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Abstract
溶于泊洛沙姆含水胶束制剂中的普鲁泊福在低浓度下稳定，该制剂是普鲁泊福有效的给药形式。
Description
本发明涉及一种新的普鲁泊福制剂，以及其应用和制造方法。
普鲁泊福[2，6-二(1-甲基乙基)苯酚；2，6-二异丙基苯酚]是一种可注射的麻醉剂，其最早的描述可追溯至1956年。普鲁泊福的早期制剂是用聚乙氧基化蓖麻油进行制备的。在使用这些制剂时观察到了过敏性样的反应，所以当前常用的制剂是含有豆油和精炼卵磷脂的水包油制剂(市场上由Zeneca生产的Diprivan)。Diprivan的制剂如下：
| 物质 | 数量 | 功用 |
| 普鲁泊福 | 10.0mg | 活性成分 |
| 豆油 | 100.0mg | 油相 |
| 卵磷脂 | 12.0mg | 乳化剂 |
| 甘油 | 22.5mg | 渗透剂 |
| 氢氧化钠 | 适量至pH 8.5 | |
| 水 | 适量至1.0mL |
不幸的是，卵磷脂和豆油的存在使得Diprivan适于作为微生物的生长介质，所以在将小瓶打开后必须采取措施以避免该制剂的污染。
Diprivan是注射用的水包油制剂，并且可以被广泛应用。但是，由于非胃肠道制剂不含有抗菌的防腐剂，所以会帮助微生物迅速生长，因此当进行操作时需要进行进行严格的无菌操作：高压灭菌不可行，使用孔径为0.2μm的滤膜进行的无菌过滤不能令人满意的通过Diprivan乳剂小滴。
Diprivan也与注射时的疼痛有关，人们进行了许多研究，以便发现一种可供替代的制剂。一般而言，这些制剂还是集中于乳剂，例如使用甘油三酯的制剂，但是这些制剂并没有表现出比Diprivan更多的优点，并且具有与之相似的问题，因此它们必须在严格无菌的条件下进行制备。
也研究了使用环糊精在水中制备普鲁泊福的可能性。所得制剂与Diprivan相比，表现出的药理学差异很小或没有药理学差异，并且由于在这些制剂中，普鲁泊福的溶解度依赖于一分子环糊精与一分子普鲁泊福的络合，所用这些制剂必须使用大量的环糊精。从商业角度看，这也是一定的限制因素。
在室温下，普鲁泊福是油类，不易溶于水。在所有制剂中都必须全面的考虑普鲁泊福分布所存在的忧患，如副作用，包括由于游离的普鲁泊福出现在血液中可能引起栓塞。这里所使用的与普鲁泊福有关的定义“游离”指的是与制剂水相相关的普鲁泊福，例如混悬于水相中的普鲁泊福微小滴，或溶解于水中的少量普鲁泊福。
为此原因而在静脉普鲁泊福制剂中含有水可混溶的共溶剂是不合乎需要的，其中所说的水可混溶的共溶剂如丙二醇。首先，在使用丙二醇的情况中，在进行该制剂的非胃肠道给药后出发现了不希望出现的医学作用，例如表面血栓静脉炎和渗入性(intravasal)溶血反应。其次，使用水可混溶的共溶剂会增加游离普鲁泊福在连续水相中的溶解度。例如，在室温下，普鲁泊福在84％水/16％丙二醇混合溶剂体系中的溶解度比普鲁泊福单独在水中的溶解度高大约50％。
因此，由于与水相有关的普鲁泊福与不希望出现的副作用有关，至少与注射时的剧烈疼痛有关，所以不希望使用任何能增强普鲁泊福在水中溶解度的共溶剂。
WO 00/10531是一篇中间文件，该文件提供了一种需要强烈机械搅拌或高速剪切来进行制备的微滴混悬液。该种混悬液动力学不稳定，并且能导致不希望产生的游离普鲁泊福的出现。
GB-A-1,472,793公开了在水性体系中一系列非离子表面活性剂浓缩物与基于乙醇或乙二醇的共溶剂结合溶解一系列普鲁泊福浓缩物的应用。为了得到令人满意的普鲁泊福溶解度水平，该制剂在存在丙二醇的条件下使用了泊洛沙姆，例如F68。因为上述已经给出的原因，与水可混溶的共溶剂能够增加游离普鲁泊福的水平，并且伴随有注射疼痛感。此外，该制剂不能用高压灭菌法进行灭菌。而且，作为例证的制剂当在室温下用适当的溶剂稀释十倍时不稳定。这样在注射时也会产生所不希望产生的游离普鲁泊福。
US-A-5,576,012公开了某些使化合物例如普鲁泊福进入溶液中的新的聚合物。这些聚合物不是泊洛沙姆，并且基于聚氧乙烯(PEO)/聚氧丙烯(PPO)的嵌段聚合物在这里被描述为具有很低的溶解性以及不适用于该制剂的增溶。
EP-A-796,616公开了基本上是普鲁泊福在水中的乳剂的微滴体系，普鲁泊福的小滴被位于微滴和水之间的界面处的表面活性剂分子所稳定。在这种结构中，表面活性剂的疏水部分与普鲁泊福相连，而其亲水部分与水相相连，从而稳定了该小滴。该系统中，游离普鲁泊福的水平相对较高。
泊洛沙姆，也被称为Pluronics(美国)和Lutrols(欧洲)，在过去已经被用于药物的增溶溶解。在泊洛沙姆中的被试验药物或者由于其在水中不溶而不易通过常用的方法进行给药，或者由于其毒性而需要被靶向给药。
一般而言，泊洛沙姆是无毒的聚合表面活性剂，并且是聚(α-氧乙烯基-b-氧丙烯基-α-氧乙烯基)三元嵌段共聚物。它们在水中的溶解度一般良好，但是各泊洛沙姆的性质变化较大。已经很好的研制出了可药用的各种泊洛沙姆，P407和P188，该泊洛沙姆已被特别批准用于非胃肠道给药。
在用泊洛沙姆进行靶向给药以及分散药物方面一直存在着一些问题。Munshi等，[Cancer Letters，118(1997)，13-19]发现，除非用超声破坏胶束，否则药物不能起效。在外科技术中超声的应用不仅花费昂贵，而且不希望使用该手段。
Kabanov等，[Journal of Controlled Release，22(1992)，141-158]公开了自己制备的包含药物、泊洛沙姆以及抗体的超大分子络合物，该络合物设法使包含在该络合物内的药物靶向给药。通过加入抗体实现胶束的靶向给药对于一般的麻醉剂而言并不实际。
Rapoport，N.，[Colloids and Surfaces B-Biointerfaces(1999)第16卷，no.1-4，93-111]建议将Pluronic胶束作为药物载体。其特别指出Pluronic胶束必须稳定，并且应消除胶束核心基团直接交联的可能性，这些都会影响到药物的负荷容量。第二种方法包括向稀释的Pluronic溶液中加入小浓度的植物油，该方法可以明显降低稀释时胶束的降解。在麻醉制剂中不希望引入无用的物质。优选的方法是在Pluronic胶束核心中聚合一种对温度敏感的LCST水凝胶。
因此，需要一种易于灭菌的普鲁泊福制剂。
也需要一种产生最小量游离普鲁泊福的普鲁泊福制剂。
现在已经令人吃惊的发现包含普鲁泊福的有效的泊洛沙姆胶束制剂在低浓度下稳定，并且该制剂是普鲁泊福有效的给药形式。
因此，本发明的第一方面是提供一种包含普鲁泊福的水性胶束泊洛沙姆制剂。
本发明独特的优点是可用少量可药用的化合物来溶解远高于以前可用量的普鲁泊福。因此，在优选的实施方案中，水是该制剂的主要部分。此外，该制剂实际上没有能引起注射疼痛的游离普鲁泊福。而且，即使在无限稀释时，本发明的制剂也基本上不会出现解胶束现象，这是一种对于注射非常有价值的性质，因为该制剂在血液中会被充分地无限稀释。
泊洛沙姆是表面活性剂，并且该表面活性剂是两亲性物质。换句话说，它们既包含亲水区，又包含疏水区，并且一般被用于脂肪物质在水中的增溶。在上述在水中某种的浓度中，表面活性剂倾向于形成表面活性剂分子的胶束团，表面活性剂分子聚集，其亲水部分朝向水，使其疏水部分朝向内部。随着浓度的增加，也可以观察到其它的结构，但是这些结构有些倾向于络合物。在观察中，每一表面活性剂在水里都具有最小浓度，低于该浓度时胶束分散(临界胶团浓度-CMC)，该含水表面活性剂制剂实际上是无结构的单聚体溶液。
表面活性剂胶束可以有效的进行包封，并且，在水中时该分子的疏水部分一般形成于该包封的内部。这些胶束易于与其它的物质相互作用，例如，如果该物质是油类，则该物质可以被完全包封在胶束内部，或形成缔合，从而可以有效的将该物质溶解于水中。
由于上述原因，人们不希望普鲁泊福以游离油的形式释放到血液中。因此，人们预见到用表面活性剂体系来增溶普鲁泊福的含水制剂存在着无法接受的危险性，这是因为表面活性剂胶束在低浓度下易于分散，尤其是在无限稀释时更是如此，例如在注射中就会遇到这种无限稀释的情况。
但是却相反的发现，在水中，在低于其它情况中所预期的温度和浓度下，普鲁泊福实际上能促进泊洛沙姆胶束的形成，并且一旦该胶束包含有普鲁泊福，则即使在无限稀释时它们也是稳定的。尽管不是对本发明所必需的，但是认为普鲁泊福被包封在胶束内部，并且足以显著的增强该胶束的稳定性。此外，在体内试验中(见下面的体内试验实施例)已经证明本发明的的含水普鲁泊福制剂至少和Diprivan一样有效，并且没有表现出胶束在血液中被稀释分解时所会表现出的任何副作用。
虽然泊洛沙姆的性质并不是本发明所必需的，但是，尤其是当该制剂用于给人给药时，其应当是可药用的。
尽管已经有现有技术的研究结果，但还是令人吃惊的发现普鲁泊福单独使用不仅能有效的稳定泊洛沙姆胶束，而且不需要将该胶束靶向使用，仅将普鲁泊福、表面活性剂和水进行十分简单的混合就能充分制备出本发明的制剂，即麻醉剂或镇痛剂。此外，该混合物可以没有问题的进行高压灭菌，一般可以通过简单的滚筒混合进行制备，该制剂热力学稳定，易于形成。
泊洛沙姆一般不起化学反应并且不与体系中的任何其它添加剂反应，其中所说的添加剂例如BSA(牛血清白蛋白)或盐如氯化钠。此外，pH对其影响很小或没有影响。因此，掺入适当的物质使普鲁泊福制剂适合于注射，不会出现问题。具体地，例如本发明优选与血液等渗的普鲁泊福制剂，以便不造成溶血。
泊洛沙姆的组成不同则变化很大，其特性一般由环氧乙烷单元与环氧丙烷的比例，以及环氧丙烷片段的分子量决定。在可得到的泊洛沙姆的一般范围内，一般发现环氧丙烷的平均分子量大于约1500D并且环氧乙烷的平均百分比大于约30％w/w的泊洛沙姆是适合的。更优选地，PPO部分至少为2000D且EO部分至少为40％w/w。但是，当使用泊洛沙姆混合物时，这些一般规则并不适用。
在本发明的制剂包含单一泊洛沙姆的情况中，优选地包含至少0.8％w/w普鲁泊福，更优选的制剂包含1％w/w。该范围的上限是由该体系支持较高浓度的普鲁泊福的能力决定的。当泊洛沙姆在水中的浓度为10％w/w时，当使用诸如P237的泊洛沙姆时，普鲁泊福的最大浓度约为3.2％。泊洛沙姆组合物甚至可以使之浓度比这一浓度更高。但是，普鲁泊福生理学有效的浓度是1％，所以更高的浓度导致需要更小的体积，这对于用药者而言是比较棘手的一件事。因此，普鲁泊福的浓度优选的在1％-1.5％w/w的范围内。
特别优选的泊洛沙姆是P234、P237、P338和P407。在10％的水溶液中P188仅能吸收0.8％的普鲁泊福。虽然P407能溶解1.7％的普鲁泊福，但是还是特别优选P407，这是应为它已经被批准用于药用目的。P234和P338优于P407，但是二者都还未被批准用于药用。同样，P237也能提供极佳的吸收量，但是也是仍未被批准药用。
在本发明中有益的使用了泊洛沙姆组合物。令人吃惊的发现，该类组合物具有协同作用，在这些泊洛沙姆中PPO嵌段具有不同的尺寸。不受理论束缚，这被认为是由于形成混合胶束。
如上所述，泊洛沙姆包含PPO单元和EO单元。该PPO单元一般是疏水的，并且形成该胶束的中心部分。在仅有一种泊洛沙姆的胶束中，PPO嵌段相互排成一排，而EO嵌段在PPO外面排列成一排，形成热力学稳定的系统。在混合胶束中含有具有不同PPO长度的泊洛沙姆，当不同泊洛沙姆的PPO嵌段进行排列时，或者在胶束内部留下一个“洞”，或者较短链泊洛沙姆的EO嵌段部分必须与较大分子的PPO相连。这种情况是热力学不稳定的情况，并且对于基本上不同的泊洛沙姆而言，这种情况实际上不会发生。
当存在普鲁泊福时，这些问题都可以被克服，并且普鲁泊福实际上可以促经混合胶束的形成。普鲁泊福看起来可以通过占据较短链PPO的末端空间来补偿PPO长度的差异，因此可以避免与EO和PPO有关的不希望出现的热动力问题，或者可以避免任何出现“空洞”的倾向，或者二者均可以避免。
普鲁泊福稳定混合胶束的能力具有很多优点。首先，它能稳定胶束，将之稳定至不易分解的程度，使之一旦形成，即使在无限稀释的情况下也不会分解，因此不会释放出游离的普鲁泊福。其次，该作用足够强，不能正常形成胶束或仅能有限的溶于水的泊洛沙姆在存在普鲁泊福和另外一种泊洛沙姆的情况下也易于形成胶束，并且一般不需要进行强烈的混合。第三点，该胶束是热力学稳定的胶束，所以它们在储存期间不会解聚，并且即使加热破坏的话，冷却后又可以还原。第四点，具有协同作用，混合胶束可以积极有效地捕获普鲁泊福，所以在水溶液中可得到的游离普鲁泊福的量就更少，从而进一步减轻了注射疼痛感。最后，在协同混合物中，溶解1％的普鲁泊福需要较少的泊洛沙姆，或需要相同的量以确保基本所有的游离普鲁泊福都被吸收在内。
例如，被称为P407的泊洛沙姆(也被称为F127)与P188(也被称为F68)有协同性，当P407与P188的重量比为约7∶3时，能溶解在10%w/v泊洛沙姆水溶液中的普鲁泊福的最大浓度是最大的。尤其令人吃惊的是，10％w/v的P188水溶液仅能溶解的普鲁泊福的最大浓度约为0.8％，10％w/v的P407能溶解的普鲁泊福的最大浓度约为1.7％，而当两种泊洛沙姆以7∶3的比例使用时，能溶解的普鲁泊福的最大浓度约为3.5-3.8％。
因此，在优选的实施方案中，本发明提供了一种普鲁泊福水性制剂，在该制剂中，普鲁泊福被溶解于泊洛沙姆的协同混合物中。
优选仅使用两种泊洛沙姆。
普鲁泊福的优选浓度如上所定义。
如上面所表明的那样，虽然本领域技术人员易于确定哪种泊洛沙姆的组合是有协同作用的，但协同泊洛沙姆的PPO嵌段具有不同的重量。甚至P108和P188组合物也具有协同作用，例如，虽然P108本身的(10％P108)水溶液只能溶解少于0.1％的普鲁泊福，但是其可以有利地与P108一起使用。
P401的EO量太少，由于普鲁泊福不能充分克服其其在水中溶解度较差的缺点，所以其在本发明中不是特别有用。
一般而言，如果两种泊洛沙姆之间有差异，尤其是PPO部分有差异，则就会形成协同混合物。例如，P237和P234的混合物，或P188和P184的混合物没有协同作用，但是其它的混合物，如P407与P338、P234、P237、P188或P108；P338与P234、P237、P188或P108；P234与P188或P108；或P237与P188或P108都是有用的。
任何的协同比例都是可接受且有用的。一般而言，从约1∶1到约8∶2w/w的比例是有用的，优选1∶1到7∶3。
本发明进一步提供了一种哺乳动物优选人、患者的麻醉方法，它是通过给予有效量的本发明的制剂。
泊洛沙姆胶束的流体动力学半径倾向于不超过约10-20nm，易于过滤通过0.2μm的过滤器。该过滤器在商业上被用于给制剂灭菌，这是本发明的另外一个优点。Diprivan的主要缺陷是制剂的灭菌缺乏选择性。由于乳剂颗粒的尺寸一般在300nm(0.3μm)的范围内，所以该制剂不能被过滤通过0.2μm的过滤器，并且该乳剂不稳定，不能进行高压灭菌。与之相反，本发明的制剂的热动力学稳定，所起其可以进行过滤灭菌和/或高压灭菌。
当通过过滤就可以得到所需要的效果时可能就不会采用高压灭菌法，并且应当注意高压灭菌法可能具有毁坏胶束和大多数制剂的作用，以至于在高压灭菌后可能还需要进行制剂的重新混合。对本发明而言，这一点不会造成特别的问题，这是由于本发明的制剂是热力学稳定的制剂，因此，虽然有一些不便，但组分仍能重新回到该制剂有利的状态。还应当注意，如果在灭菌制剂中还存在其它组分，而升高温度又能对这些组分造成不利影响时，高压灭菌法就不适用。
本发明制剂的制备一般是简单直接的。虽然该制剂的组分可以以任何想要的次序被加入进去，但是应该意识到，由于普鲁泊福基本不溶于水，所以混合所采用的一般商业化方法是先制备泊洛沙姆的水溶液，然后再加入普鲁泊福。
P407易溶于水，但是当混合的时候，对水和泊洛沙姆进行加热能增加胶束形成的速度。此外，某些泊洛沙姆需要进行加热以便在水中形成令人满意的胶束。一般而言，在本发明中使用的泊洛沙姆浓度约为10％w/v，但是，无论是单个的或是混合的，泊洛沙姆的浓度可以由本领域技术人员进行选择，一般高于0.5且低于约20％。更优选的浓度是从5到15％，更更优选的浓度为6到14％，最优选的浓度为8到12％。某些泊洛沙姆在较高的浓度下会开始胶凝，任何能在体温下胶凝的泊洛沙姆浓度，尤其是在存在普鲁泊福时，应当避免将其用于注射目的。优选的泊洛沙姆混合物是能增强普鲁泊福的吸收和/或抑制胶凝，尤其是在体温下的胶凝作用。
普鲁泊福可以在任何阶段被加入，但是目前优选的是向泊洛沙姆的水溶液中加入普鲁泊福。普鲁泊福的自然态是油，仅能被加入到泊洛沙姆溶液中，以滚筒(roller)混合技术掺入到该溶液中。
包含普鲁泊福胶束的流体动力学尺度似乎并不取决于所用混合方法的性质。缓缓地进行滚筒混合获得的普鲁泊福的溶解比高速剪切混合略微更慢，但高速剪切混合易于产生泡沫，并且在使用该溶液前需要使所得的泡沫进行沉降。
Diprivan含有约1％w/v的普鲁泊福浓度，这一浓度表现出来的效果良好。在本发明制剂中，普鲁泊福的浓度优选的是含有与Diprivan制剂大约相等的普鲁泊福量，并且已经确认包含1％普鲁泊福的本发明的制剂具有与Diprivan类似的药理学性质。较低浓度的普鲁泊福需要给予较高容积的本发明的制剂，而较高浓度的需要更加小心地进行操作。因此，一般优选的普鲁泊福浓度范围为约0.5％到约2％，最优选约1％。
本发明的制剂易于用制备Diprivan的费用的一部分来进行制备；在制备后可进行灭菌；没有能支持制剂内微生物增殖的组分；并且其基本稳定，该制剂的所有性质都直接与Diprivan形成对照。
本发明的制剂所需要的组分十分有限。对基本的制剂而言，普鲁泊福、表面活性剂和水就足够了，但是，十分优选的是任何可注射的制剂中都由例如生理盐水组成，这是为了使该制剂与血液等张或等渗。在本发明的制剂中，为了得到约300mOsm的渗透压，适用的水平约为0.45％，一般希望得到的渗透压范围为280-320mOsm。在该范围外的任何值也可以被使用，但是在注射时可能会产生可察觉的疼痛。
除了想要得到与血液等渗的制剂外，一般还希望将其它组分的数量降至最低，并确保应给病人应用的任何制剂都是无菌的。如果该制剂能进行灭菌，并且本发明的简单制剂不易支持微生物的生长，那么该问题就不成为问题。然而，如果希望加入灭菌剂、稳定剂、或抑菌剂，也可以加入，现有技术中的普鲁泊福制剂包含偏亚硫酸氢钠和EDTA(乙二胺四乙酸)，如果需要的话，这些物质也可被加入到本发明的制剂中去。
在现有技术中，本领域技术人员易于理解如何将本发明的制剂给予人或动物。随着年龄的增加，所需要使用的普鲁泊福的量减少，但是，一般而言，性别或体重对于普鲁泊福的总需求没有什么特殊的影响，并且一般而言，1.5mg/kg到约2.5mg/kg的普鲁泊福的量足以产生普通的麻醉效果，同时麻醉剂长期输液需要的剂量为每小时约4-12mg/kg，在给药后约1分钟内出现最大作用效果，该作用的持续时间为约5到10分钟。较低的连续剂量能提供镇静作用。本发明的制剂一般用非胃肠道的注射给药的形式给予病人，但是其它的给药形式，例如经由导管给药的方式也具有相似的效果。为了减少痛苦，一般优选相对较大的静脉进行给药。
本发明的制剂可以是任何适合的形式并且可以被装于任何适合进行灭菌的容器中。如果必要，该容器可以在使用前直接进行高压灭菌，虽然这种方法不是优选的方法，并且一般也不方便。
虽然一般并不优选高浓度的表面活性剂，并且在某些泊洛沙姆的情况中，高浓度能导致出现不希望出现的凝胶化，但是本发明的制剂也可以是浓缩物的形式。因此，本发明的制剂一般优选的是适于直接注射的形式。在该种容器中，如果合适的话，任何包含本发明制剂的安瓿(例如)都可通过适合的注射器直接给予该制剂来进行应用。
更一般的，安瓿或其它容器都是易于被刺穿的，或具有可移去的封口或盖子，以使得可以使用注射器来吸取溶液，或该溶液可以被直接倾倒到注射器或其它的病人给药装置中。
在附图中：
图1表示连续稀释对存在于10％w/v P407水溶液中的胶束的水性流体动力学尺度的影响，其中所说的P407不含普鲁泊福或包含1.0％w/v溶解了的普鲁泊福；
图2表示pH对包含1％溶解的普鲁泊福的P407胶束(10％w/v的水溶液)的流体动力学半径的影响；
图3表示加入电解质(NaCl)对包含1％溶解的普鲁泊福的P407胶束(10％w/v的水溶液)的流体动力学半径的影响；以及
图4表示加入球蛋白牛血清白蛋白(BSA)对10％P407、1％普鲁泊福制剂的流体动力学半径的影响。
本发明将会用下面非限制性的实施例进行阐述，除非特别说明，所有的百分比都是重量/体积百分比，且所用的都是灭菌的去离子水。
实施例1
样品的制备
泊洛沙姆储备液(500ml)：
通过将50g泊洛沙姆或泊洛沙姆混合物加入到350ml蒸馏水中来制备10％w/v泊洛沙姆溶液。然后用悬挂式(overhead)搅拌器进行混合直至其完全溶解。然后将该溶液用蒸馏水添加至500ml。
普鲁泊福制剂(20ml)：
通过将0.2g普鲁泊福加入到上述制备的20ml储备液中来制备1％w/w普鲁泊福制剂。然后将该溶液放置在滚筒式混合器上进行混合直至所有的普鲁泊福都被溶解(用视觉评估进行测定)，这一过程通常需要整夜的时间，或足够长的时间，有时多至72小时。除非另外指出，该方法是后面所有实施例中混合普鲁泊福时所使用的方法。
实施例2
普鲁泊福在泊洛沙姆水溶液中的增溶溶解
普鲁泊福制剂也是通过用高速剪切混合器混合约5分钟来进行制备的。虽然这样增加了普鲁泊福的溶解速率，但是在使用前仍然需要大量的工作量和时间以便使得在混合期间形成的泡沫消失。
泊洛沙姆P407被用作普鲁泊福在水性基本制剂中的溶解剂。发现可以用简单的滚筒混合或高速剪切混合来制备在10％w/vP407中包含有1％w/v普鲁泊福的目视澄清的溶液。该泊洛沙姆胶束的流体动力学尺度是使用Oros，Dynapro 801动态光散射/分子尺度仪进行评估，所得的结果见下面的表1。
表1
高速剪切与滚筒混合的比较
| 混合方法 | P407浓度(％w/v) | 普鲁泊福浓度(％w/v) | 温度(℃) | 流体动力学半径(nm) |
| 高速剪切 | 10 | 1.0 | 22 | 10 |
| 滚筒 | 10 | 1.0 | 22 | 11 |
轻轻搅拌，普鲁泊福自动溶解于泊洛沙姆溶液中。用这种轻轻搅拌的方法就能制备稳定均匀体系的事实表明，向含水体系中加入的普鲁泊福是通过溶解于泊洛沙姆胶束中的机理而不是通过乳化的机理来进行溶解的。胶束增溶，例如普鲁泊福结合进入P407胶束中，可以产生一种热力学稳定的体系。对于该体系而言，十分希望仅通过轻轻的搅拌就能使溶剂与被溶解物质进行充分接触。与之相反，多数乳剂都被列为动力学稳定的体系。对于该类体系而言，必须施用足够的能量以在其形成前能克服显著的活化能；该能量一般是通过某些形式的高速剪切混合来被施加到其中。同样的，虽然给予足够的时间或输入足够的能量，例如离心分离，也可以使这些体系破裂，但是，一旦形成，对任何脱乳化过程都存在显著的活化能屏障。虽然动力学稳定的体系能保持长时间的稳定，但是，热力学稳定体系，诸如本发明的这些体系，具有工业上无限长时期的稳定性。
实施例3
在泊洛沙姆溶液中的最大普鲁泊福浓度
为了测定在表面活性剂体系中普鲁泊福的最大添加浓度(MAC)，将适量的普鲁泊福加入到30ml储备液中，然后用实施例1所述的方法进行混合直至普鲁泊福溶解，或直至出现一定量的普鲁泊福已经不能再被溶解。从普鲁泊福被完全溶解的样品中取出10ml的试样量，进行粒度分析。通过加入适量的普鲁泊福并进行如上所述的混合可以增加剩余溶液中的普鲁泊福浓度。对每一泊洛沙姆/表面活性剂溶液重复进行该过程，直至测得普鲁泊福的最大添加浓度(MAC)。
下面的表2表示的是在被研究的泊洛沙姆溶液中最大添加浓度(MAC)的测定结果。
表2
25℃下，在多种10％w/v泊洛沙姆溶液中普鲁泊福的MAC
| 泊洛沙姆 | 组成 | ％w/wPPO | ％w/wPEO | MAC<sup>*</sup>(％w/v) |
| P124 | 21个PO单位，14个EO单位 | 60 | 40 | ＜0.1％ |
| P188 | 30个PO单位，120个EO单位 | 20 | 80 | 0.8％ |
| P237 | 39个PO单位，156个EO单位 | 30 | 70 | 3.2-3.3％ |
| P338 | 56个PO单位，224个EO单位 | 20 | 80 | 2.0-2.2％ |
| P407 | 57个PO单位，196个EO单位 | 30 | 70 | 1.5-1.7％ |
*MAC：最低的数代表被认为完全溶解，即视觉上清澈的普鲁泊福的最大浓度；较高的数代表被认为是不能完全溶解的普鲁泊福的最低浓度
在用％PO和PPO嵌段长度定义的泊洛沙姆结构和MAC间没有表现出明显的相关性。对5％w/v泊洛沙姆溶液进行的研究表明，P124和P188分别到40℃和57℃才能形成胶束，因此在室温下它们在水溶液中并不能以胶束的形式存在。但是，上述结果表明，在P188中存在普鲁泊福时，在室温下就可以诱导胶束的形成。同样地，5％的P237在大约34℃才能形成胶束，但是在存在普鲁泊福时，在室温下就可以诱导胶粒形成，因此使之能够溶解大量的普鲁泊福。
表2a表示了一系列单独实验的结果(室温下，在用简单滚筒混合法制备的各种泊洛沙姆的10％w/w水溶液中普鲁泊福的MAC)。
表2a
| 泊洛沙姆 | MAC(％w/w) |
| P237 | 3.2 |
| P338 | 2.2 |
| P407 | 1.7 |
| P188 | 0.8 |
| P234 | 2.0 |
| P401 | 0.1 |
| P184 | 0.1 |
| P124 | ＜0.1 |
| P108 | ＜0.1 |
在本实施例中用于“P”泊洛沙姆的术语一般而言具有如下的含义，当其前两位数字乘以100时，代表的是PPO嵌段的平均分子量，而当其最后一位数字乘以10时，代表的是泊洛沙姆的环氧乙烷含量(％w/w)。因此，对于P407而言，其PPO嵌段的平均分子量为4000道尔顿，同时环氧乙烷的含量为70％w/w。
可以看出，如果PPO少于2000D，或EO含量少于40％时，泊洛沙姆10％w/w的水溶液基本上就不能支持1％的普鲁泊福溶液。
实施例4
普鲁泊福在水中的溶解度
用Perkin Elmer Lambda 5UV/Vis分光光度计来进行分析。
通过连续稀释来制备两套标准品：
1.10％泊洛沙姆P407/1％普鲁泊福水溶液。
2.1％普鲁泊福的乙醇(EtOH)溶液。
将其分别用水和EtOH来进行稀释。在进行其UV吸收光谱数据测定前将该标准品再稀释100倍。
普鲁泊福的最大吸收波长(λmax)约为272nm，并且对于其1％乙醇溶液、在10％P407中的1％水溶液，或饱和水溶液而言该波长并未改变。该乙醇和泊洛沙姆溶液都与0.02％以上浓度的普鲁泊福成线性。利用这一性质，可以推测出饱和水溶液中普鲁泊福的浓度约为1×10-3M。
实施例5
普鲁泊福对泊洛沙姆胶束形成/解胶束化的影响
附图1表示连续稀释对包含或不包含溶解的1.0％w/v的普鲁泊福的原始浓度为10％w/v的P407水溶液中胶束尺度的影响。结果表明在低于P407通常仅以单聚体存在的浓度时，在普鲁泊福体系中存在胶束。胶束的存在可以通过对该样品进行目视评估来得到支持。在该体系中存在的普鲁泊福仍然处于溶解状态，在样品的表面观察不到胶束分解时所产生的情况。这表明普鲁泊福作为PPO片段优选的溶剂，能够消除胶束的分解。在PPO和普鲁泊福之间的亲和力使得热动力学上的解胶束作用不易发生。正如上面所表明的，在P237和P188体系中存在普鲁泊福时，可以在室温下诱导胶束形成，而如果不存在普鲁泊福时，5.0％w/v的P237和P188水溶液分别到34℃和57℃才能形成胶束。
实施例6
制剂稳定性
a)pH和加入的电解质(NaCl)对包含溶解了1％普鲁泊福的P407胶束(10％w/v水溶液)流体动力学半径的影响分别见图2和图3。
可以看出，在该体系中胶束的流体动力学半径不受所存在的盐或制剂pH变化的影响，该流体动力学班半径(13-15nm)仍然在该体系胶束的正常尺度范围内，大约14nm。胶束尺度与pH以及离子强度基本无关的事实可以被看作是泊洛沙姆和普鲁泊福分子非离子性质的反映。
b)为了对用于静脉注射的本发明的泊洛沙姆制剂的稳定性进行初步评估，研究了添加球蛋白牛血清白蛋白(BSA)对10％P407、1％普鲁泊福制剂流体动力学半径的影响。结果见图4。
图4表明包含胶束的普鲁泊福的流体动力学半径基本不受添加的BSA影响，这一事实表明在蛋白质和泊洛沙姆胶束之间没有强烈的相互作用。
实施例7
混合泊洛沙姆体系
在泊洛沙姆总浓度为10％w/w时，在各种混合泊洛沙姆体系中普鲁泊福的MAC值见下面的表3。所有的值都是以％w/w为单位。
表3
| 泊洛沙姆A | 泊洛沙姆B | MAC普鲁泊福 | 按比例的MAC | 泊洛沙姆A | 泊洛沙姆B | MAC普鲁泊福 | 按比例的MAC |
| P338 | P188 | P407 | P188 | ||||
| 10 | 0 | 2.2 | 2.2 | 10 | 0 | 1.7 | 1.7 |
| 7 | 3 | 2.2 | 1.8 | 7 | 3 | 3.5 | 1.4 |
| 3 | 7 | 1.8 | 1.2 | 3 | 7 | 2.75 | 1.1 |
| 0 | 10 | 0.8 | 0.8 | 0 | 10 | 0.8 | 0.8 |
| P234 | P237 | P407 | P237 | ||||
| 10 | 0 | 2 | 2 | 10 | 0 | 1.7 | 1.7 |
| 7 | 3 | 1.7 | 2.4 | 7 | 3 | 3.2 | 2 |
| 3 | 7 | 1.9 | 2.8 | 3 | 7 | 3.2 | 2.5 |
| 0 | 10 | 3.2 | 3.2 | 0 | 10 | 3.2 | 3.2 |
| P188 | P184 | P401 | P108 | ||||
| 10 | 0 | 0.8 | 0.8 | 10 | 0 | ＜0.1 | ＜0.1 |
| 7 | 3 | ＜0.8 | 0.7 | 7 | 3 | ＜0.1 | ＜0.1 |
| 3 | 7 | ＜0.8 | 0.6 | 3 | 7 | ＜0.1 | ＜0.1 |
| 0 | 10 | ＜0.5 | ＜0.5 | 0 | 10 | ＜0.1 | ＜0.1 |
| P401 | P407 | P108 | P188 | ||||
| 10 | 0 | ＜0.1 | ＜0.1 | 10 | 0 | ＜0.1 | ＜0.1 |
| 7 | 3 | ＜0.1 | 0.5 | 7 | 3 | 0.4 | 0.2 |
| 3 | 7 | ＜0.1 | 1.2 | 3 | 7 | 1 | 0.6 |
| 0 | 10 | 1.7 | 1.7 | 0 | 10 | 0.8 | 0.8 |
| P188 | P237 | ||||||
| 10 | 0 | 0.8 | 0.8 | ||||
| 7 | 3 | 2 | 1.5 | ||||
| 3 | 7 | 2 | 2.5 | ||||
| 0 | 10 | 3.2 | 3.2 |
当试验测定的混合体系的MAC值大于分别按所添加的各泊洛沙姆组分的比例计算所得的增溶容积值时就表明存在协同作用。这些按比例计算的值也被列在表中以便于比较。
计算实例：P407/P188混合物
MAC 10％P407＝1.7％ MAC 10％PI88＝0.8％
按比例计算的7％P 407/3％P 188的MAC值＝(0.7×1.7)+(0.3×0.8)
＝1.19+0.24
＝1.4％
类似的，对于3％P407/7％P188，按比例计算的MAC＝1.1％
因此，在上面的表3中表现出协同作用的混合物有：P 407/P188；P407/P237；P338/P188和P188/P108。在这些混合物中PPO嵌段长度有显著差异。
混合物：P234/P237；P188/P184；P401/P407；以及P 401/P108没有表现出明显的协同作用。在这些混合物中，除P401/P108外，其于物质的PPO嵌段长度明显相似。在这种情况中，P401在室温下基本不溶于水，而这一性质看起来并没有被P108所抵消。
体内试验实施例
通过对Wistar大鼠静脉给药后睡眠时间的评估而对本发明的普鲁泊福制剂与可买到的Diprivan乳剂的麻醉作用进行了比较研究。两种制剂都包含1％普鲁泊福。该试验用制剂是包含10％泊洛沙姆(8％P407/2％P188)和1％普鲁泊福的0.9％的生理盐水水性制剂，该制剂在混合后，将其通过0.2μm的过滤器进行灭菌。用新配制的20ml小瓶的Diprivan作为对照。
以10、15和20mg/kg的剂量，1ml/kg/10秒的速度，将试验制剂和Diprivan乳剂分别进行静脉注射。记录每只大鼠开始睡觉和睡眠持续时间。在给药后1分钟，测得呼吸速率周期为大约20秒。对复原(righting)和步行以及复原和协调(正常步态)间的间隔也进行了记录。
实验
以1ml/kg/10秒的速度将试验制剂和Diprivan乳剂通过尾静脉注射给药。
用于进行研究的治疗组如下：
组 静脉处理 剂量
(mg/kg)
1 试验制剂 10
2 试验制剂 15
3 试验制剂 20
4 Diprivan 10
5 Diprivan 15
6 Diprivan 20
在静脉给药后立即将大鼠放置于恒温环境中(约32℃)。记录每只大鼠开始睡眠(失去正位反射)和睡眠持续的时间(用重新出现正位反射所需的时间来表示)。在失去正位反射后1分钟，所记录的呼吸速率周期约为20秒。对复原和步行之间以及复原和协调(正常步态)之间的间隔也进行了记录。
用Student的t检验，将进行了试验制剂给药的动物的睡眠时间、呼吸速率以及恢复时间与用同样剂量水平的Diprivan进行处理的动物进行比较。
所得结果见表4和表5。
表4
试验制剂静脉给药对睡眠时间的影响
| 组 | 静脉处理 | 剂量(mg/kg) | 平均睡眠时间(分钟±sd) |
| 123456 | 在生理盐水中的试验制剂在生理盐水中的试验制剂在生理盐水中的试验制剂DiprivanDiprivanDiprivan | 101520101520 | 7.3±0.8610.4±1.5414.3±2.867.9±1.5210.7±2.0416.3±2.20 |
sd：标准偏差
表5
试验制剂静脉给药对步行、协调和呼吸时间的影响
| 组 | 静脉处理 | 剂量(mg/kg) | 在正常反射恢复和下面各行为间的不同时间(分钟±sd)： | 在1分钟内的呼吸速率(±sd) | |
| 步行 | 协调(正常步态) | ||||
| 123456 | 生理盐水中的试验制剂生理盐水中的试验制剂生理盐水中的试验制剂DiprivanDiprivanDiprivan | 101520101520 | 0.8±0.910.5±0.370.5±0.270.5±0.380.6±0.420.3±0.27 | 4.2±0.894.0±1.004.6±1.104.0±1.283.9±1.434.5±1.43 | l15.2±11.33117.3±10.05102.3±18.68120.6±10.08115.8±9.92101.1±12.97 |
sd：标准偏差
研究
用10、15和20mg/kg的静脉给药剂量、用试验制剂进行处理的动物的睡眠时间、呼吸速率和恢复时间(步行并且协调的时间)与用同样剂量的Diprivan进行处理的动物所得的结果十分相似。在用普鲁泊福这两种制剂所测定的任何参数间都没有统计学上的显著差异。
因此，这说明本发明易于制备并且制备价格低廉、易于灭菌并且性质稳定的普鲁泊福制剂具有可与Diprivan相媲美的药理学性质。
Claims (36)
1.一种普鲁泊福的含水制剂，其中普鲁泊福被溶解于泊洛沙姆的协同混合物中，其中该泊洛沙姆的协同混合物中各泊洛沙姆之间的比例为1∶1到8∶2 w/w，
前提条件是，当泊洛沙姆为P407和P188时，相对于1g普鲁泊福，P407的存在量不为2g，P188的存在量不为3g。
2.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于该制剂仅包含两种泊洛沙姆。
3.按照权利要求1所述的制剂，其中所述协同混合物是：
(i)P407与P338、P407与P234、P407与P237、P407与P188或P407与P108；或者
(ii)P338与P234、P338与P237、P338与P188或P338与P108；或者
(iii)P234与P188或P234与P108；或者
(iv)P237与P188或P237与P108。
4.按照权利要求2所述的制剂，其中所述协同混合物是：
(i)P407与P338、P407与P234、P407与P237、P407与P188或P407与P108；或者
(ii)P338与P234、P338与P237、P338与P188或P338与P108；或者
(iii)P234与P188或P234与P108；或者
(iv)P237与P188或P237与P108。
5.按照权利要求3所述的制剂，其中所述协同混合物是P407与P188。
6.按照权利要求4所述的制剂，其中所述协同混合物是P407与P188。
7.按照权利要求1所述的制剂，其中的总泊洛沙姆浓度高于0.5％w/v，并且低于20％w/v。
8.按照权利要求2所述的制剂，其中的总泊洛沙姆浓度高于0.5％w/v，并且低于20％w/v。
9.按照权利要求3所述的制剂，其中的总泊洛沙姆浓度高于0.5％w/v，并且低于20％w/v。
10.按照权利要求4所述的制剂，其中的总泊洛沙姆浓度高于0.5％w/v，并且低于20％w/v。
11.按照权利要求5所述的制剂，其中的总泊洛沙姆浓度高于0.5％w/v，并且低于20％w/v。
12.按照权利要求6所述的制剂，其中的总泊洛沙姆浓度高于0.5％w/v，并且低于20％w/v。
13.按照权利要求7-12任何一项所述的制剂，其中的泊洛沙姆总浓度在6到14％w/v之间。
14.按照权利要求13所述的制剂，其中的泊洛沙姆总浓度在8到12％w/v之间。
15.按照权利要求13所述的制剂，其中的泊洛沙姆总浓度为10％w/v。
16.按照权利要求14所述的制剂，其中的泊洛沙姆总浓度为10％w/v。
17.按照权利要求1所述的制剂，其中所述两种泊洛沙姆之间的重量比为从1∶1到7∶3w/w。
18.按照权利要求5所述的制剂，其中所述两种泊洛沙姆之间的重量比为从1∶1到7∶3w/w。
19.按照权利要求6所述的制剂，其中所述两种泊洛沙姆之间的重量比为从1∶1到7∶3w/w。
20.按照权利要求18所述的制剂，其中所述泊洛沙姆是P407和P188，其比例是重量比为7∶3。
21.按照权利要求19所述的制剂，其中所述泊洛沙姆是P407和P188，其比例是重量比为7∶3。
22.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于该制剂包含至少1％w/w的普鲁泊福。
23.按照权利要求5所述的制剂，其特征在于该制剂包含至少1％w/w的普鲁泊福。
24.按照权利要求6所述的制剂，其特征在于该制剂包含至少1％w/w的普鲁泊福。
25.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于该制剂与血液等渗。
26.按照权利要求5所述的制剂，其特征在于该制剂与血液等渗。
27.按照权利要求6所述的制剂，其特征在于该制剂与血液等渗。
28.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于该制剂由普鲁泊福、泊洛沙姆和水组成。
29.按照权利要求5所述的制剂，其特征在于该制剂由普鲁泊福、泊洛沙姆和水组成。
30.按照权利要求6所述的制剂，其特征在于该制剂由普鲁泊福、泊洛沙姆和水组成。
31.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于该制剂由普鲁泊福、泊洛沙姆和生理盐水组成。
32.按照权利要求5所述的制剂，其特征在于该制剂由普鲁泊福、泊洛沙姆和生理盐水组成。
33.按照权利要求6所述的制剂，其特征在于该制剂由普鲁泊福、泊洛沙姆和生理盐水组成。
34.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于该制剂还进一步包含至少一种选自灭菌剂、稳定剂、和抑菌剂的组分。
35.按照权利要求5所述的制剂，其特征在于该制剂还进一步包含至少一种选自灭菌剂、稳定剂、和抑菌剂的组分。
36.按照权利要求6所述的制剂，其特征在于该制剂还进一步包含至少一种选自灭菌剂、稳定剂、和抑菌剂的组分。
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