CZ20024044A3 - Čirá, vodná kompozice obsahující anestetikum - Google Patents

Abstract

Jsou popsané sterilní, farmaceuticky stabilní, autoklávované, čiré, vodné kompozice, obsahující propofol (2,6- diisopropyfenol), vhodné pro parenterální podávání. Kompozice se sestávají hlavně z komplexu propofolu s 2- hydroxypropyl-p-cyklodextrinem v hmotnostním poměru 1:30 až 1:60. Tento komplex propofolu a 2-hydroxypropyl-Pcyklodextrinu dává vzniknout čiré vodné kompozici, která je stabilní při autoklávování. Kompozice je účinnájako anestetikum. Způsob přípravy těchto synergických kompozic byl popsán.

Description

Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání

Oblast vynálezu

Vynález se týká farmaceutické kompozice propofolu, tedy (2,6-diisopropylfenolu) pro parenterální podávání. Vynález se konkrétně týká kompozic, ve kterých je propofol komplexován s 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinem (látka dále označována „HPBCD“). Vynález se zvláště týká čiré vodné kompozice komplexu propofol-HPBCD, která je stabilní při autoklávování a způsobu přípravy této kompozice.

Dosavadní stav vynálezu

Propofol je intravenózní anestetické činidlo charakterizované krátkou dobou odbourávání. Má požadované vlastnosti rychlého nástupu a konce anestetického působení po intravenózním podání a minimální akumulaci při dlouhodobém podávání.

Stejně, ačkoliv je propofol výhodná anestetická látka, představuje pro odborníky na lékové formulace velkou výzvu od okamžiku jeho objevení díky své nerozpustnosti ve vodě. Jeho první formulace byla 1% vodný roztok obsahující neiontovou povrchově aktivní látku Cremophor EL jako solubilizátor. Nicméně látce Cremophor EL byly prokázány některé nepříznivé reakce po intravenózním podání, včetně anafylaktické reakce.

Následně byla tato anestetická látka formulována jako emulze olej ve vodě obsahující 1 hmotn./obj.% propofolu s 10 hmotn./obj.% sojového oleje a 1,2 hmotn./obj. % purifikovaného vaječného fosfatidu. Emulze na lipidové bázi má několik nedostatků jako je malá fyzikální stabilita, potenciál pro vznik embolií, bolest při injekci a zvýšená tuková zátěž. Navíc při manipulaci s touto formulací je nezbytné dodržovat striktně aseptické podmínky, jelikož neobsahuje antimikrobiální konzervační látky a tak může podpořit rychlý růst mikroorganismů.

G. Trapani a kol. (J.P.S. Apríl 1998, 87(4), 514-518) studovali fyzikálně-chemické a anestetické vlastnosti mrazem vysušených inkluzních komplexů propofolu s 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinu ve stechiometrickém poměru 1:1 mol/mol (1:8 hmotn./hmotn.). Tímto způsobem bylo docíleno vzniku komplexu po pěti dnech kontinuálního míchání.

Farmaceutická kompozice obsahující inkluzní komplex propofolu a 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinu byla popsána v patentovém spise WO 96/32135. Při • · · · • ·

Μ · ·· · · · *

Za ··«· ···· · • · · · · · · · · · ··· · 4 94 4444 44 44 poměru propofo/u a 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinu 1:1,5 až 1: <2 mol/mol (1:11,79 až 1: <15,72 hmotn./hmotn.) bylo nezbytné další spolurozpouštědlo pro formulaci čirých bezbarvých roztoků. Při stechiometrii 1:2 až 1:2,5 mol/mol (1:15,72 až 1:19,65 hmotn./hmotn.) byl roztok čirý. Nicméně jsme zjistili, že tyto roztoky nejsou při autoklávování stabilní.

Výhodný způsob sterilizace specifikovaný ve farmaceutické literatuře je autoklávování produktu v konečném obalu. Dále, jelikož propofol je běžně podáván intravenózní cestou za účelem indukce a udržení celkové anestézie, koncová sterilizace je jediná výhodná alternativa, která nabízí vyšší důvěru ve vyhovění požadavku sterility.

Naším hlavním úkolem podle vynálezu je vyvinout čirou vodnou kompozici propofolu v komplexu s HPBCD, která je stabilní při autoklávování, a tím ji učinit vhodnou pro parenterální podávání u lidí a dalších savců.

Podstata vynálezu

Vynález se týká autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, která je vhodná pro parenterální podávání zahrnující propofol a 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin (HPBCD) v hmotnostním poměru propofol: HPBCD od 1:30 do 1:60.

Kompozice podle vynálezu dále zahrnuje další konvenční aditiva nezbytná pro parenterální lékovou formu.

Vynález se dále týká způsobu přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, která je vhodná pro parenterální podávání, zahrnující kroky:

1. přidání propofolu buď samotného, nebo ve formě roztoku za míchání k roztoku 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinu (HPBCD) buď ve vodě nebo jiných rozpouštědlech v hmotnostním poměru propofokHPBCD od 1:30 do 1:60;

2. udržování tohoto roztoku propofolu a HPBCD v těsném kontaktu, dokud není komplexace propofolu s HPBCD dokončena, což se projeví vyjasněním roztoku;

3. odstranění daného rozpouštědla, pokud není rozpouštědlem voda, a přídavek vody;

4. doplnění objemu vodou tak, aby vznikla požadovaná koncentrace propofolu v dané kompozici získané v kroku 3;

5. filtrace dané kompozice z kroku 4 přes filtry 2 až 0,2pm;

6. rozplnění filtrátu z kroku 5 do kontejnerů jako jsou vialky a ampule s následným probubláním dusíkem a uzavřením naplněných kontejnerů;

• · · · • · • · • ·· ·

7. autoklávování uzavřených kontejnerů naplněných daným filtrátem.

Vynález se dále týká autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, která je vhodná pro parenterální podávání jak je popsáno zde a připravená způsobem vynálezu, jak je popsáno výše.

Různá provedení vynálezu popsaná níže jsou aplikovatelná na vytvoření způsobu přípravy produktu a na produkt připravený tímto způsobem. Obsah propofolu v kompozici připravené podle vynálezu je v rozmezí přibližně od 1 mg/ml do 20 mg/ml, s výhodou asi od 2 mg/ml do 10 mg/ml, výhodněji asi 10 mg/ml a asi 2 mg/ml. Kompozice 10 mg/ml je vhodná jako bolus injekce a je nezbytné ji ředit, pokud má být použita pro kontinuální infúzi. Kompozice 2 mg/ml je vhodná pro kontinuální infúzi a nevyžaduje ředění před podáním.

Výhodný hmotnostní poměr propofolu a HPBCD je asi od 1:30 do 1:45. Výhodnější hmotnostní poměr je asi 1:30.

Konvenční aditiva, které mohou být použita ve způsobu podle vynálezu zahrnují běžně používaná aditiva jako jsou látky působící proti krystalizací, antioxidanty, pufry a izotonická ředidla, které v obvykle používaných množstvích neovlivňují čirost a stabilitu kompozice.

Látky působící proti krystalizací jsou vybrány ze skupiny farmaceuticky přijatelných sloučenin, jako je glycerin, propylenglykol, polyetylenglykol nebo nízkomolekulární látky. Výhodně je použitou látkou působící proti krystalizací glycerin.

Antioxidanty jsou vybrány ze skupiny farmaceuticky přijatelných látek, jako jsou etylendiamintetraoctová kyselina (EDTA) a její soli, disiřičitan sodný, acetylcystein, kyselina askorbová. S výhodou je použitým antioxidantem disodná sůl kyseliny etylendiamintetraoctové (EDTA).

Pufry jsou vybrané ze skupiny farmaceuticky přijatelných pufrujících systémů jako je fosfátový pufr, citrátový pufr, glycinový pufr obsahující jakoukoliv z běžně používaných sloučenin nebo směs sloučenin jako je kyselina citrónová, citran sodný, citran draselný, glycin, kyselina fosforečná, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný, fosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan draselný, dihydrogenfosforečnan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, kyselina chlorovodíková. Výhodně je použitým pufrem směs dihydrogenfosforečnanu draselného a hydroxidu sodného.

• ·· · • · · · • · » · · · » · · · ··· ·· ·· ···· ·· ··

Izotonická ředidla jsou vybrana ze skupiny farmaceuticky přijatelných ředidel, jako jsou roztoky dextrózy a chloridu sodného. S výhodou je jako izotonické rozpouštědlo používán roztok dextrózy.

Ve způsobu podle vynálezu je propofol přidán jako takový pro vytvoření komplexu s HPBCD nebo je přidán jako roztok ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle(ech) a rozpouštědlo je ze systému odstraněno poté, co je komplexace dokončena. Organická rozpouštědla jsou vybrána ze skupiny rozpouštědel, jako je etanol, metanol a isopropylalkohol nebo jejich směs. Výhodně je použité rozpouštědlo etanol.

HPBCD je rozpuštěn ve vodě pro vytvoření komplexu s propofolem. Alternativně je HPBCD rozpuštěn ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle a rozpouštědlo je ze systému odstraněno poté, co je komplexace dokončena. Použitá organická rozpouštědla jsou etanol, metanol nebo jejich směs. Výhodně je použité rozpouštědlo etanol.

Ve způsobu podle vynálezu je komplexace propofolu a HPBCD docílena těsným kontaktem obou těchto složek. Vytvoření komplexu propofolu s HPBCD je dosaženo při teplotě v rozmezí 10 až 50 °C, s výhodou při pokojové teplotě.

Ve způsobu podle vynálezu jsou čtyři možnosti přidání propofolu k roztoku HPBCD:

Propofol HPBCD

1. jako takový vodný roztok

2. roztok v organickém rozpouštědle vodný roztok

3. jako takový roztok v organickém rozpouštědle

4. roztok v organickém rozpouštědle roztok v organickém rozpouštědle

U první možnosti přidání, jelikož propofol není rozpustný ve vodě, je těsného kontaktu docíleno mícháním konvenčními míchadly. Rychlejší komplexace je docíleno, pokud je pro vytvoření těsného kontaktu použito vysokoobrátkového mixéru, koloidního mlýnku nebo vysokotlakého homogenizéru.

U druhého, třetího a čtvrtého způsobu přidání je organické rozpouštědlo kompletně odstraněno pomocí vakua, s výhodou při teplotě menší než 50 °C.

Ve třetím a čtvrtém způsobu přidání je zbytek získaný po kompletním odstranění organického rozpouštědla rozpuštěn ve vodě nebo vodu obsahujících aditivech.

·«·· ·· ·· «· ···· • · · · · · 4 ·

Kompozice připravené způsobem podle vynálezu jsou specificky čiré, vodné roztoky připravené za řízených podmínek, jak je požadováno pro parenterální lékovou formu.

Způsobem podle vynálezu připravíme čiré, vodné kompozice propofolu, což je výhodné z toho hlediska, že se eliminuje zvýšená tuková zátěž, nepříznivé reakce, embolie, bolest při injekci. Kompozice je stabilnější a je snadná vizuální kontrola před podáním kompozice ve smyslu její čirosti.

Způsob podle vynálezu také nabízí výhodu terminální sterilizace v konečném kontejneru, což je výhodný postup popsaný ve farmaceutické literatuře. Terminální sterilizace je jediná výhodná alternativa, která nabízí vyšší důvěru ve vyhovění požadavku sterility při použití, způsobem podle vynálezu, připravené kompozice propofolu, který je běžně podáván Íntravenózně. Terminální sterilizace nabízí dále výhodu při uvolňování na základě parametrů, což znamená uvolnění dávky sterilizovaných produktů na základe dat zpracování produktu naproti uvolnění na základě přijetí vzorku k testování sterility.

Způsob podle vynálezu poskytuje kompozici, která je vhodná jako konečný produkt určený k prodeji. Studie akutní toxicity na myších probíhaly se vzorky, které byly skladovány 18 měsíců při teplotě 2 °C až 8 °C souběžně s čerstvě připravenými produkty, což naznačuje, že nedošlo ke změně z hlediska akutní toxicity.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude nyní popsán příklady, které jsou pouze ilustrativní a nikoliv omezující smyslu vynálezu.

Všechny výchozí materiály, použité v tomto příkladu, byly farmaceutické čistoty. Bylo použito konvenčního vybavení. Celé zpracování bylo prováděno v oblasti s kontrolovaným prostředím.

Příklad 1

V tomto příkladu byly připraveny dvě kompozice způsoby A a B. Postup přípravy B je srovnáním a není způsobem podle vynálezu. V tomto příkladu byly použity následující složky:

	Složka	A	B
a)	propofol	ig	ig
b)	2-hydroxypropyl-p-cyklQdextrin	30 g	20 g
c)	glycerin	2,25 g	2,25 g

• · ««

6ί • · • · • · 4 4 4 4 4

9 4 4 4 4 · ·· 4 4 4 44 44 44

d) disodná sůl EDTA

e) voda doplněna do

0,005 g 100 ml

0,005 g 100 ml

Postup:

2-Hydroxypropyl-p-cyklodextrin byl rozpuštěn v 55 ml vody při teplotě 25 °C až 30 °C. Propofol byl k roztoku HPBCD pomalu přidáván za silného míchání při teplotě 25 °C až 30 °C. Roztok byl dále míchán střední rychlostí po dobu 3 hodin při teplotě 25 °C až30°C.

K tomuto roztoku byl za středního míchání přidán glycerin a 0,5 ml 1hmotn./obj.% disodné soli EDTA. Objem roztoku byl vodou doplněn na 100 ml. Výsledný čirý roztok byl filtrován přes filtr 0,2 pm, rozplněn v dusíkové atmosféře do skleněných vialek, které byly uzavřeny a autoklávovány.

Zatímco kompozice A zůstala po autoklávování čirá, kompozice B se zakalila. Tento příklad ukazuje, že poměr propofolu a HPBCD je důležitý, pokud chceme získat kompozici stabilní při autoklávování.

Obsah propofolu v kompozici byl stanoven pomocí HPLC detekcí při vlnové délce 270 nm na koloně 4,6 mm x 25 cm se sorbentem L1. Rychlost průtoku byla nastavena na 1,5 ml za minutu. Mobilní fáze obsahovala vodu, acetonitril a metanol v objemovém poměru 30:50:20.

Způsob zpracování A dal kompozici s obsahem propofolu 10 mg/ml, byl opakován ve větším měřítku a kompozice byly použity pro studie stability. Výsledky studie stability jsou ukázány v tabulce 1.

Příklad 2:

V tomto příkladu byly připraveny dvě kompozice způsoby C a D. Postup přípravy D je srovnáním, není způsobem podle vynálezu. V tomto příkladu byly použity následující složky.

	Složka	C	D
a)	propofol	ig	Ig
b)	2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin	30 g	20 g
c)	glycerin	2,25 g	2,25 g
d)	disodná sůl EDTA	0,005 g	0,005 g
e)	voda doplněna do	100 ml	100 ml

• 44 ·

4«

f)

5% roztok dextrózy doplněn do 500 ml

500 ml

7* ♦ · ' 9 4 4«

4 4 4

4 4 4 4 4 4

Postup:

Postup byl stejný jako v příkladu 1. Nicméně po doplnění objemu vodou do 100 ml byl roztok dále naředěn do objemu 500 ml 5% roztokem dextrózy, aby se tak získala koncentrace propofolu 2 mg/ml. Roztok byl poté filtrován přes filtr 0,2gm, rozplněn v dusíkové atmosféře do skleněných vialek, které byly uzavřeny a autoklávovány jako v příkladu 1. Po autoklávování zůstala kompozice C čirá, zatímco kompozice D se zakalila.

Obsah propofolu byl stanoven metodou popsanou v příkladu 1.

Způsob přípravy C dal kompozici s obsahem propofolu 2 mg/ml, byl opakován ve větším měřítku a kompozice byla použita pro studie stability. Výsledky testování stability jsou ukázány v tabulce 1.

Kompozice C z příkladu 2 byla použita ve studii na zvířatech a výsledky jsou prezentovány v tabulce 2.

Příklad 3:

V tomto příkladu byly připraveny dvě kompozice zůsoby E a F. Postup přípravy F je srovnáním, není způsobem podle vynálezu. V tomto příkladu byly použity následující složky:

Složka	E	F
a)	propofol	0,2 g	0,2 g
b)	2-hydroxypropyl-^-cyklodextrin	69	4g
c)	glycerin	0,45 g	0,45 g
d)	disodná sůl EDTA	0,001 g	0,001 g
e)	dextróza	5g	5g
f)	voda doplněna do	100 ml	100 ml

Postup:

2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin byl rozpuštěn v 55 ml vody při teplotě 25 °C až 30 °C. Propofol byl k roztoku HPBCD pomalu přidáván za silného míchání při teplotě 25 °C až30°C.

*·

4 44 4 4 4 ·· · 4 · · 4 · · 4 ς* 9 9 9 4 4 4 4

4 4 4 4 4 444 4 · 4 «44 «444

4*4 44 44 «444 44 44

Roztok byl dále míchán střední rychlostí po dobu 3 hodin při teplotě 25 °C až 30 °C.

K tomuto roztoku byl za středního míchání přidán glycerin a 0,1 ml 1 hmotn./obj.% disodné soli EDTA. Za středního míchání byl dále k roztoku přidána dextróza rozpuštěná ve 20 ml vody. Objem roztoku byl dále doplněn vodou na 100 ml. Výsledný čirý roztok byl filtrován přes filtr 0,2pm, rozplněn v dusíkové atmosféře do skleněných vialek, ty byly uzavřeny a autoklávovány. Zatímco kompozice E zůstala po autoklávování čirá, kompozice F se zakalila.

Tento příklad ukazuje, že poměr propofolu a HPBCD je důležitý, pokud chceme získat kompozici stabilní při autoklávování.

Příklad 4:

V tomto příkladu byly použity následující složky:

a)	propofol	1 9
b)	2-hydroxypropyl-3-cyklodextrin	30 g
c)	glycerin	2,25 g
d)	disodná sůl EDTA	0,005 g
e)	absolutní alkohol (etanol)	62 ml
f)	voda doplněna do	100 ml

Postup:

2-Hydroxypropyl-p-cyklodextrin byl rozpuštěn v 60 ml etanolu při teplotě 25°C až 30 °C. Propofol byl rozpuštěn ve zbývajícím množství etanolu a byl přidán k roztoku HPBCD za silného míchání při teplotě 25 °C až 30 °C. Tento roztok byl dále míchán střední rychlostí 15 minut při teplotě 25 °C až 30 °C. Alkoholický roztok byl na rotační odparce odpařen za vakua při teplotě 40 °C, dokud nebyl zcela vysušen.

Získaný pevný komplex byl kompletně rozpuštěn v 55 ml vody za vzniku čirého vodného roztoku.

Glycerin a 0,1 ml 1 hmotn./obj.% disodné soli EDTA byl přidán k roztoku za středního míchání. Objem roztoku byl dále doplněn vodou na 100 ml. Výsledný čirý roztok byl filtrován přes filtr 0,2μηι, rozplněn v dusíkové atmosféře do skleněných vialek, ty byly uzavřeny a autoklávovány. Kompozice zůstala po autoklávování čirá.

V tomto příkladu byly použity následující složky:

4 4 ·· ·	·· 44	4 4	4 94 4
9:	4 4 4 4	4 4 4 4
	4 4 4	4 4 4 4
·· · ♦ »	9 · · 4 · 4	4 4	4 9

Příklad 5:

a)	propofol	0,2 g
b)	2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin	6g
c)	glycerin	0,45 g
d)	disodná sůl EDTA	0,001 g
e)	absolutní alkohol (etanol)	13 ml
f)	dextróza	5g
g)	voda doplněna do	100 ml

Postup:

2-Hydroxypropyl-p-cyklodextrin byl rozpuštěn ve 12 ml etanolu při teplotě 25 °C až 30 °C. Propofol byl rozpuštěn ve zbývajícím množství etanolu a byl přidán k roztoku HPBCD za silného míchání při teplotě 25 °C až 30 °C. Tento roztok byl dále míchán střední rychlostí 15 minut při teplotě 25 °C až 30 °C. Alkoholický roztok byl na rotační odparce odpařen za vakua při teplotě 40 °C, dokud nebyl zcela vysušen.

Získaný pevný komplex byl úplně rozpuštěn v 55 ml vody za vzniku čirého vodného roztoku.

Glycerin a 0,1 ml 1 hmotn./obj.% disodné soli EDTA byl přidán k roztoku za středního míchání.

Požadované množství dextrózy bylo rozpuštěno ve 30 ml vody. Roztok dextrózy byl přidán do roztoku propofolu a HPBCD za středního míchání a objem byl doplněn vodou na 100 ml. Výsledný čirý roztok byl filtrován přes filtr 0,2μΓη, rozplněn v dusíkové atmosféře do skleněných vialek, ty byly uzavřeny a autoklávovány.

Kompozice zůstala po autoklávování čirá.

Příklad 6

Způsoby G, H a I byly připraveny tři kompozice. Postup přípravy H je srovnáním, není způsobem podle vynálezu. V tomto příkladu byly použity následující složky.

Složka G H

9 1 9 g 20 g

a) propofol

b) 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin g

g • to · to to • •toto • to · tototo ···· ·«· to· ·· ···· ·* ·«

c) voda doplněna do 100 ml 100 ml 100 ml

Postup:

2-Hydroxypropyl-p-cyklodextrin byl rozpuštěn v 55 ml vody při teplotě 25 °C až 30 °C. Propofol byl k roztoku HPBCD pomalu přidáván za silného míchání při teplotě 25 °C až30°C.

Roztok byl dále míchán střední rychlostí po dobu 3 hodin při teplotě 25 °C až 30 °C.

Objem roztoku byl dále doplněn vodou na 100 ml. Výsledný čirý roztok byl filtrován přes filtr 0,2 μιτι, rozplněn v dusíkové atmosféře do skleněných vialek, které byly uzavřeny a autoklávovány. Zatímco kompozice G a I zůstaly po autoklávování čiré, kompozice H se zakalila.

Tento příklad ukazuje, že poměr propofolu a HPBCD je důležitý, pokud chceme získat kompozici stabilní při autoklávování.

Příklad 7:

V tomto příkladu byly použity následující složky:

a)	propofol	1 g
b)	2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin	30 g
c)	dihydrogenfosforečnan draselný	0,476 g
d)	hydroxid sodný	0,028 g
a)	voda doplněna do	100 ml

Postup:

Pufrační roztok byl připraven rozpuštěním dihydrogenfosforečnanu draselného a hydroxidu sodného v 55 ml vody.

2-Hydroxypropyl-p-cyklodextrin byl rozpuštěn ve výše uvedeném pufračním roztoku při teplotě 25°C až 30 °C. Do roztoku HPBCD byl za silného míchání pomalu přidán propofol při teplotě 25 až 30 °C. Objem byl doplněn na 100 ml vodou.

Výsledný čirý roztok byl filtrován přes filtr 0,2 μιτι, rozplněn v dusíkové atmosféře do skleněných vialek, které byly uzavřeny a autoklávovány. Kompozice zůstala po autoklávování čirá.

• fc · fcfc · • ·

Příklad 8

V tomto příkladu byly použity následující složky.

fc fcfc · fcfc fcfcfcfc · • fcfc · · · · fcfc fcfcfc* fc* fcfc

a)	propofol	1 g
b)	2-hydroxypropyl-3-cyklodextrin	30 g
c)	absolutní alkohol (etanol)	60 ml
d)	voda doplněna do	100 ml

Postup:

2-Hydroxypropyl-3-cyklodextrin byl rozpuštěn v 60 ml etanolu při teplotě 25 °C až 30 °C. Propofol byl přidán k roztoku HPBCD za silného míchání při teplotě 25 °C až 30 °C. Tento roztok byl dále míchán střední rychlostí 15 minut při teplotě 25 °C až 30 °C. Alkoholický roztok byl na rotační odparce odpařen za vakua při teplotě 40 °C, dokud nebyl zcela vysušen.

Získaný pevný komplex byl úplně rozpuštěn v 55 ml vody za vzniku čirého vodného roztoku. Objem roztoku byl dále doplněn vodou na 100 ml. Výsledný čirý roztok byl filtrován přes filtr 0,2 gm, rozplněn v dusíkové atmosféře do skleněných vialek, ty byly uzavřeny a autoklávovány. Kompozice zůstala po autoklávování čirá.

Příklad 9

V tomto příkladu byly použity následující složky.

a)	propofol	1 g
b)	2-hydroxypropyl-3-cyklodextrin	30 g
c)	absolutní alkohol (etanol)	2 ml
d)	voda doplněna do	100 ml

Postup:

2-Hydroxypropyl-3-cyklodextrin byl rozpuštěn v 55 ml vody při teplotě 25 °C až 30 °C.

Propofol byl rozpuštěn ve 2 ml etanolu a přidán k roztoku HPBCD za silného míchání při teplotě 25 °C až 30 °C. Tento roztok byl dále míchán střední rychlostí 60 minut při teplotě 25 °C až 30 °C. Tento roztok byl na rotační odparce odpařen za vakua při teplotě 40 °C, dokud nebyl alkohol zcela odstraněn. Objem roztoku byl dále doplněn ····

I» vodou na 100 ml. Výsledný čirý roztok byl filtrován přes filtr 0,2 pm, rozpínán v dusíkové atmosféře do skleněných vialek, které byly uzavřeny a autoklávovány.

Kompozice zůstala po autoklávování čirá.

Všechny výše uvedené příklady jasně ukazují, že komplexace propofolu s 2-hydroxypropyl-3-cyklodextrinem v hmotnostním poměru 1:30 až 1:60 stabilizuje produkt při autoklávování.

• 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 9999 9

999 9999

99 9999 99 99

Tabulka 1

Výsledky stability pro čirý roztok propofolu při doporučené teplotě skladování 2 °C až 8 °C

Doba trvání	Příklad 1 - vzorek A obsah propofolu 10 mg/ml	Příklad 2 - vzorek C obsah propofolu 2 mg/ml
fyzikální pozorování	test	fyzikální pozorování	test
počátek	čirý bezbarvý roztok	100,70%	čirý bezbarvý roztok	101,60%
6 měsíců	čirý bezbarvý roztok	100,22%	čirý bezbarvý roztok	99,80%
12 měsíců	čirý bezbarvý roztok	99,16%	čirý bezbarvý roztok	99,52%
18 měsíců	čirý bezbarvý roztok	98,73%	čirý bezbarvý roztok	98,65%

• ·· · • ·· · ·· ···♦

Tabulka 2

Srovnávací studie čirého roztoku propofolu (PCS)* ^** a propofolové emulze (PE) z hlediska nástupu a trvání anestezie u myší prováděnou intraperitoneálně.

Dávka	10 mg/kg	20 mg/kg	40 mg/kg	80 mg/kg	120 mg/kg
Typ produktu	PE	PCS	PE	PCS	PE	PCS	PE	PCS	PE	PCS
Čas nástupu v min	**	2,32 až 2,84	**	0,73 až 1,93	**	0,52 až 1,23	1,60 až 3,30	0,20 až 1,06	0,50 až 1,54	0,17 až 0,95
Délka trvání anestezie v min		0,013 až 0,053		5,39 až 6,47		14,33 až 18,73	10,18 až 17,08	13,58 až 47,36	52,54 až 59,74	41,29 až 43,87

* Příklad 2, vzorek C ** Žádný nástup účinku

Propofolová emulze (PE) - připravena předchozím postupem se sojovým olejem a vaječným fosfatidem

Claims (32)

1. Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje propofol a 2hydroxypropyl-p-cyklodextrin (HPBCD) ve hmotnostním poměru propofol:HPBCD v rozmezí od 1:30 až 1:60.

2. Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že kompozice dále obsahuje další konvenční aditiva nezbytná pro parenterální lékovou formu.

3. Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároku 1 až 2, vyznačující se tím, že obsah propofolu je v rozmezí 1 mg/ml až 20 mg/ml.

4. Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že obsah propofolu je 10 mg/ml.

5. Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že obsah propofolu je 2 mg/ml.

6. Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že použitý hmotnostní poměr propofolu a HPBCD je přibližně 1:30.

7. Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že další konvenční aditiva nezbytná pro parenterální lékovou formu jsou vybrána ze skupiny farmaceuticky přijatelných aditiv, jako jsou látky působící proti krystalizaci, antioxidanty, pufry a izotonická ředidla.

8. Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že látky působící proti krystalizaci jsou vybrány ze skupiny farmaceuticky přijatelných sloučenin, jako je glycerin, propylenglykol, polyetylenglykol nebo jejich směs.

9. Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že antioxidanty jsou vybrány ze skupiny farmaceuticky přijatelných látek, jako

15Í

4 44 4 4 4

4·4 44

44 44 4« • 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 • 44 4444 4

4 4 4 4 4 4 4

44 4444 44 44 jsou etylendiamintetraoctová kyselina a její soli, disiřičitan sodný, acetylcystein, kyselina askorbová a jejich směs.

lO.Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že pufry jsou vybrané ze skupiny farmaceuticky přijatelných pufrujících systémů, jako je fosfátový pufr, citrátový pufr, glycinový pufr.

H.Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že izotonické ředidlo je roztok dextrózy nebo chloridu sodného.

12. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároku 1 až 11, vyznačující se tím, že se za současného míchání přidá buď samotný propofol, nebo propofol ve formě roztoku k 2-hydroxypropyl-3-cyklodextrinu, rozpuštěném buď ve vodě, nebo jiných rozpouštědlech, v hmotnostním poměru propofol: 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin od 1:30 do 1:60, přičemž se roztok propofolu a 2-hydroxypropyl-3-cyklodextrinu udržuje v těsném kontaktu, dokud není komplexace propofolu s 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinem úplná, což se projeví vyjasněním roztoku, načež se provede případné odstranění daného rozpouštědla, pokud není rozpouštědlem voda, a přidá se voda pro doplnění objemu tak, aby vznikla požadovaná koncentrace propofolu v kompozici, dále se provede filtrace kompozice přes filtry 2 až 0,2 gm a poté se filtrát rozplní do kontejnerů, jako jsou vialky a ampule s následným probubláním dusíkem a naplněné kontejnery se uzavřou, načež se provede autoklávování uzavřených kontejnerů naplněných filtrátem.

13. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání konvenčních aditiv nezbytných pro parenterální lékovou formu, před filtračním krokem.

14. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 a 13, vyznačující se tím, že obsah propofolu je v rozmezí 1 mg/ml až 20 mg/ml.

15. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že obsah propofolu je 10 mg/ml.

• · «· ·

4U· · · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

949 99 99 4999 99 99

16. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že obsah propofolu je 2 mg/ml.

17. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 16, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr propofolu a 2-hydroxypropyl-3-cyklodextrinu je 1:30.

18. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 17, vyznačující se tím, že se přidá propofol jako takový k 2-hydroxypropyl-3-cyklodextrinu, který je rozpuštěný ve vodě.

19. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 18, vyznačující se tím, že se propofol jako takový přidá k 2-hydroxypropyl-3-cyklodextrinu, který je rozpuštěný ve vodě a těsný kontakt obou látek se docílí použitím vysokoobrátkového mixéru, koloidního mlýnku nebo vysokotlakého homogenizéru.

20. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 19, vyznačující se tím, že se pro komplexaci s 2-hydroxypropyl-3-cyklodextrinem propofol rozpustí ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle jako je etanol, metanol, isopropanol nebo jejich směs a přidá se k roztoku 2-hydroxypropylβ-cyklodextrinu ve vodě.

21. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 20, vyznačující se tím, že se roztok propofolu vetanolu přidá k roztoku 2-hydroxypropyl-3-cyklodextrinu ve vodě.

22. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 21, vyznačující se tím, že se propofol jako takový přidá k 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinu ve farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech jako je etanol, metanol nebo jejich směs.

23. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 22, • ···· ·· ·« ···· • · « ·«·· » · ·

1*9 · · · ····

1 A ··«· · · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 99 vyznačující se tím, že se propofol jako takový přidá k 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinu, který je rozpuštěný v etanolu.

24. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 23, vyznačující se tím, že pro komplexaci s 2-hydroxypropyl-3-cyklodextrinem se propofol rozpustí ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech jako je etanol, metanol, isopropanol nebo jejich směs a přidá se k roztoku 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrinu ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech jako je etanol, metanol, isopropanol nebo jejich směsi.

25. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 24, vyznačující se tím, že se propofol ve formě etanolického roztoku přidá k etanolickému roztoku 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinu.

26. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 25, vyznačující se tím, že aditiva, nezbytná pro parenterální lékovou formu, jsou vybrána ze skupiny farmaceuticky přijatelných aditiv jako jsou antioxidanty, látky působící proti krystalizací, pufry a izotonická ředidla.

27. Způsob přípravy autoklávované stabilní čiré vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 26, vyznačující se tím, že látky působící proti krystalizací jsou vybrány ze skupiny farmaceuticky přijatelných sloučenin, jako je glycerin, propylenglykol, polyetylenglykol nebo jejich směs.

28. Způsob přípravy autoklávované stabilní čiré vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 27, vyznačující se tím, že antioxidanty jsou vybrány ze skupiny farmaceuticky přijatelných látek, jako jsou etylendiamintetraoctová kyselina a její soli, disiřičitan sodný, acetylcystein, kyselina askorbová a jejich směs.

29. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 28, vyznačující se tím, že pufry jsou vybrané ze skupiny farmaceuticky přijatelných pufrujících systémů jako je fosfátový pufr, citrátový pufr, glycinový pufr.

30. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 12 až 29, • tttttt α· ··*·

ΙΟ» · · · φ ···· · «·· ··* ···· • o ·· ·· ···· ·« vyznačující se tím, že použité izotonické ředidlo je roztok dextrózy nebo roztok chloridu sodného.

31. Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 připravená způsobem podle kteréhokoliv z nároků 12 až 30.

32. Autoklávovaná, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání zejména jak je pospáno v textu a v příkladech vynálezu.

33. Způsob přípravy autoklávované, stabilní, čiré, vodné farmaceutické kompozice propofolu, vhodné pro parenterální podávání zejména jak je pospáno v textu a v příkladech vynálezu.

34. Autoklávované, stabilní, čirá, vodná farmaceutická kompozice propofolu, vhodná pro parenterální podávání připravená zejména způsobem jak je pospáno v textu a v příkladech vynálezu.