HU226485B1

HU226485B1 - Anaesthetic formulations containing propofol

Info

Publication number: HU226485B1
Application number: HU0300125A
Authority: HU
Inventors: John Meadows; Mayne James David Du
Original assignee: Maelor Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2009-03-02
Also published as: CN100376232C; WO2001064187A3; CA2401089C; HUP0300125A2; ATE324101T1; BR0108738A; US20070122467A1; RU2002123180A; ZA200206233B; WO2001064187A2; NO20024095D0; EP1259226B1; CA2401089A1; DK1259226T3; NO20024095L; HUP0300125A3; CZ20022914A3; ES2262628T3; KR20030011781A; KR100652552B1

Description

(54) Propofolt tartalmazó érzéstelenítő készítmények (57) Kivonat

A találmány tárgya propofolt tartalmazó vizes, micellás poloxamerkészítmény, amelyben a poloxamer előnyösen P234, P237, P338 vagy P407 kódszámú termék. A találmány tárgya továbbá a Propofol vizes készítménye, amelyben a Propofol poloxamerek szinergetikus elegyében van szolubilizálva. Utóbbi készítményben előnyösen a szinergetikus poloxamer elegy: P407 és P338, P234, P237, P188 vagy P108; P338 és P234, P237, P188 vagy P108; P234 és P118 vagy P108; vagy P237 és P188 vagy P108.

HU 226 485 Β1

A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 4 lap ábra)

HU 226 485 Β1

A találmány tárgyát képezik a Propofol új kiszerelései, azok alkalmazása és előállítási eljárásai.

A Propofolt [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenol, 2,6-diizopropil-fenol], amely egy injektálható érzéstelenítő, először már 1956-ban ismertették. A Propofol korai készítményeit polietoxilezett ricinusolajjal szerelték ki. Ezen készítményekkel anaphylactoid reakciókat tapasztaltak, és a jelenleg előnyben részesített kiszerelés egy „olaj a vízben típusú, szójaolajat és tisztított tojás-foszfatidot tartalmazó (a Zeneca vállalat által Diprivan márkanéven forgalmazott) készítmény. A Diprivan kiszerelése a következő:

összetevő	Mennyiség	Szerep
Propofol	10,0 mg	hatóanyag
Szójababolaj	100,0 mg	olaj
Tojás-lecitin	12,0 mg	emulgeálószer
Glicerin	22,5 mg	ozmotikus anyag
Nátrium-hidroxid	q.s. pH=8,5-hez
Víz	q.s. 1,0 ml-hez

Sajnos a lecitin és a szójababolaj jelenléte a Diprivant mikroorganizmusok növekedési közegévé teszi, ezért figyelni kell az ampulla felnyitása után a készítmény szennyeződésének megelőzésére.

A Diprivant injektálásra szolgáló „olaj a vízben” típusú emulzióként formulálják, és széles körben hozzáférhető. Azonban szigorúan csíramentes eljárásokat kell alkalmazni a Diprivan kezelése során, mivel a parenterális termék nem tartalmaz mikrobaellenes tartósítószereket, és ez mikroorganizmusok gyors elszaporodását idézheti elő. Az autoklávkezelés nem alkalmazható, és azon sterilizálószűrők, amelyek pórusméretei körülbelül 0,2 pm nagyságúak, nem alkalmasak a Diprivan emulzió cseppecskéi kielégítő mértékű átengedésére.

A Diprivan injektáláskor fájdalmat is okoz, és sok kísérlet történt alternatív készítmények előállítására. Általában ezek emulziók, így például triglicerideket alkalmazó emulziók előállítására koncentráltak, de ezek gyakran nem mutattak különös előnyt a Diprivanhoz képest, és hasonló problémáik vannak, mivel azokat szigorúan csíramentes körülmények között kell előállítani.

Vizsgálatok folytak a Propofol ciklodextrinek alkalmazásával vízben történő formulálásának lehetősége megtalálására is. A keletkező készítmények farmakológiailag kis vagy nem észlelhető különbséget mutatnak a Diprivanhoz képest, és hátrányuk, hogy az alkalmazott ciklodextrin mennyiségének nagynak kell lennie, mivel a Propofol oldékonysága a készítményben 1 molekula Propofol 1 molekula ciklodextrin általi komplexálásától függ. Ez kereskedelmi méretekben kivitelezhetetlen.

Szobahőmérsékleten a Propofol egy olaj, és nem könnyen oldódik vízben. Körültekintően kell eljárni bármely készítményben a Propofol alapos eloszlatásakor, mivel mellékhatások, ezen belül embóliaképződés fordulhat elő, ha szabad Propofol van jelen a véráramban.

A Propofollal összefüggésben a „szabad” kifejezés a jelen leírásban alkalmazva a készítmény vizes fázisával kapcsolatban lévő Propofolra vonatkozik, így például a vizes fázisban szuszpendált Propofol mikrocseppekre vagy olyan kis mennyiségre, amely képes vízben szolubilizálódni.

Többek között ez az oka annak, hogy nem kívánatos vízzel elegyedő elegyoldószerek, így például propilénglikol intravénás Propofol készítményekbe vitele. Először is, a készítmények parenterális adagolása után a propilénglikol esetében nemkívánatos mellékhatásokat, így például felületi thrombophlebítist és intranazális haemolitikus reakciókat tapasztaltak. Másodszor, vízzel elegyedő elegyoldószerek alkalmazása a szabad Propofol folytonos vizes fázisban megnövekedett oldékonyságát eredményezi. Például a környezet hőmérsékletén a Propofol oldékonysága egy 84% vízből és 16% propilénglikolból álló elegyoldószer-rendszerben körülbelül 50%-kal nagyobb, mint a Propofol oldékonysága önmagában alkalmazott vízben.

Ennek megfelelően a Propofol vízbéli oldékonyságának növelésére szolgáló elegyoldószerek egyike sem megfelelő, mivel a vizes fázissal érintkező Propofol nemkívánatos mellékhatásokat okoz, amelyek közül a legkisebb az injektáláskori akut fájdalom.

A WO 00/10531 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi bejelentés egy köztes dokumentum, és olyan mikrocseppes szuszpenziókat ismertet, amely az előállításhoz intenzív mechanikai keverést vagy erőteljes nyírást követel meg. Az ilyen szuszpenziók kinetikailag instabilak, és a nemkívánatos szabad Propofol jelenlétére vezethetnek.

A GB-A-1 472 793 számú brit szabadalmi leírás nemionos felületaktív anyag koncentrátumok köre és egy alkohol- vagy glikolalapú együttes oldószer alkalmazását ismerteti többféle Propofol koncentrátum vizes rendszerekben történő szolubilizálására. Egy poloxamert, az F68 kódszámú vegyületet példaszerűen ismertetik, és a Propofol szolubilizációjának kielégítő szintjei biztosítása érdekében a formulálás propilénglikol jelenlétét kívánja meg. A fenti okokból a vízzel elegyedő elegyoldószerek a szabad Propofol megnövekedett színijeit eredményezik, és injektálást kísérő fájdalmat okoznak. Továbbá e készítmény nem sterilizálható autoklávkezeléssel. Továbbá a példaszerűen ismertetett készítmény egy megfelelő oldószerrel 10-szeres hígításig szobahőmérsékleten nem stabil. Ez injektáláskor nemkívánatos szabad Propofolt eredményezne.

Az US-A 5 576 012 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos új vegyületek, így például Propofol oldatba vitelére alkalmazott polimereket ismertet. Ezen polimerek nem poloxamerek, hanem polioxietilén (PEO)/polioxipropilén (PPO) alapú blokkpolimerek, amelyek igen alacsony szolubilizáló tulajdonságokkal rendelkező anyagok, és szolubilizátumok előállítására nem alkalmazható anyagok.

Az EP-A 796 616 számú európai szabadalmi leírás mikrocseppes rendszereket ismertet, amelyek lényegében a Propofol vízben képzett emulziói, amelyben a Propofol cseppeit felületaktív anyag molekulák stabili2

HU 226 485 Β1 zálják a mikrocseppek és a víz közötti határfelületen. E struktúrában a felületaktív anyag hidrofób része a Propofollal kapcsolódik össze, míg a hidrofil rész a vizes fázishoz kapcsolódik, így stabilizálja a cseppet. Ez a rendszer a szabad Propofol viszonylag nagy szintjeit eredményezi.

Poloxamereket, amelyeket „Pluronic-okként (Amerikai Egyesült Államok) és „Lutrol’-okként (Európa) is ismernek, a múltban hatóanyagok szolubilizálására alkalmazták. Azon hatóanyagok, amelyekre a poloxamereket tesztelték, vagy normális úton nehezen adagolhatok voltak azok vízben történő oldhatatlansága miatt, vagy célba kellett azokat juttatni, például azok toxicitása miatt.

A poloxamerek általában nem toxikus polimer felületaktív anyagok, és kémiailag poli(a-oxietilén-b-oxipropilén-a-oxietilén) triblokk-kopolimerek. Azok vízben való oldhatósága általában jó, de az egyes poloxamerek tulajdonságai lényegesen különbözhetnek egymástól. A különböző poloxamerek gyógyászatilag elfogadhatósága jól megalapozott, a P407 és P188 kódszámú poloxamerek parenterális alkalmazásra különösen elfogadhatók.

Vannak problémák hatóanyagok poloxamerek alkalmazásával történő célba juttatásával és eloszlatásával. Munshi és munkatársai a [Cancer Letters, 118, 13-19 (1997)] szakirodalmi helyen úgy találták, hogy nem lehetséges a hatóanyag normális hatása, ha nem ultrahangot alkalmaznak a micellák feltörésére. Az ultrahang alkalmazása a sebészeti eljárásokban nemcsak drága, de nem kívánatos is.

Kababnov és munkatársai a [Journal of Controlled Release, 22, 141-158 (1992)] szakirodalmi helyen önmagát összekapcsoló hatóanyagot, poloxamert és antitesteket tartalmazó szupramakromolekuláris komplexet ismertetnek, és az így képződött komplexbe foglalt hatóanyagot próbálják célba juttatni. Az inkorporáló antitestek útján a micellák célba juttatása egy általános érzéstelenítőre nem praktikus.

Rapoport, N. [Colloids and Surfaces B-Biointerfaces, 16, 1-4. szám, 93-111 (1999)] szakirodalmi helyen Pluronic-micellákat ismertet hatóanyag-hordozókként. Konkrétan megjegyzi, hogy a Pluronic-micellákat stabilizálni kell, és kizárja a lehetőségét a micellamagok közvetlen gyökös térhálósításának, mivel ez hátrányosan befolyásolja a hatóanyag-feltöltési kapacitást. Egy második mód szerint híg Pluronic-oldatokba alacsony koncentrációjú növényi olajat adnak, amely láthatóan csökkenti a hígítás következtében bekövetkező micellabomlást. Bármely külső hatóanyag bevitele egy érzéstelenítőkészítménybe nem kívánatos. Az előnyös mód egy hőmérséklet-reaktív LCST hidrogél polimerizálása a Pluronic-micellák magjában.

Ennek megfelelően igény van a Propofol olyan készítményére, amely könnyen sterilizálható.

Szintén igény van a Propofol olyan készítményére, amely minimalizálja a szabad Propofol mennyiségét.

Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy Propofolt tartalmazó hatásos poloxamerek micellás készítményei stabilak kis koncentrációkban, és hogy az ilyen készítmények a Propofolra hatásos adagolási formák.

Ennek megfelelően egyrészről találmányunk tárgya Propofolt tartalmazó vizes, micellás poloxamerkészítmény.

A találmány különös előnye, hogy gyógyászatilag elfogadható vegyületek kis mennyiségei alkalmazhatók a korábban alkalmazhatónál nagyobb mennyiségekben Propofol szolubilizálására. Ennélfogva előnyös kiviteli alakokban a víz képzi a készítmény nagyobb részét. Továbbá az ilyen készítmények lényegében nem tartalmaznak az injektáláskor fájdalmat okozó szabad Propofolt. Továbbá a találmány szerinti készítmények - úgy tűnik - lényegében nem mutatnak micellabomlást, még végtelen hígításoknál sem; ez egy olyan tulajdonság, amely injektálható készítményeknél különösen értékes, mert azok lényegében végtelen mértékig hígítódnak a véráramban.

A poloxamerek felületaktív anyagok, és a felületaktív anyagok amfifil anyagok. Más szavakkal mind hidrofil, mind hidrofób régiót tartalmaznak, és azokat általában zsíros anyagok vízben történő szolubilizálására alkalmazzák. Vízben bizonyos koncentrációk felett a felületaktív anyagok hajlamosak micellákat képezni ezek olyan felületaktív molekulák agglomerátumai, amelyek hidrofil részletükkel a víz felé fordulnak, és a hidrofób részleteket internalizálják. A koncentráció növelésével más struktúrák megjelenése is tapasztalható, de ezek nemritkán komplexek. A vizsgálatban valamennyi felületaktív anyag rendelkezik egy minimális vízbeli koncentrációval, amely alatt a micellák diszpergálódnak (kritikus micellakoncentráció: CMC), és a vizes felületaktív anyag készítmény lényegében szerkezet nélküli unimerek oldata.

A felületaktív anyag micellák hatásosan záródnak be, és vízben a molekula nagyobbik hidrofób részlete általában a bezáródás belső részét képzi. Ezen micellák könnyen kölcsönhatásba lépnek más anyagokkal, és - ha az anyag például egy olaj - akkor az anyag teljesen a micellán belülre kerülhet, vagy más módon kapcsolódhat össze azzal, ezáltal az anyagot vízben hatékonyan szolubilizálva.

A fent említett okokból nem kívánatos, hogy a Propofol szabad olajként szabaduljon fel a véráramban. Ennek megfelelően felületaktív anyag rendszer alkalmazása Propofol szolubilizálására egy vizes készítményben várhatóan elfogadhatatlan kockázattal járna, ahol bármely, alacsonyabb koncentrációknál a diszpergálásért felelős felületaktív anyag micella, különösen végtelen hígítás mellett például találkozna injektáláskor.

Ehelyett azonban felismertük, hogy a Propofol elősegíti a poloxamerek micellaképzését vízben, olyan hőmérsékleteken és koncentrációknál, amelyek alacsonyabbak az egyébként vártnál, és hogy miután a micellák Propofolt tartalmaznak, azok stabilak maradnak végtelen hígítás mellett. Bár a találmány szempontjából nem lényeges, feltételezzük, hogy a Propofol a micella belsejébe kerül, és a micella stabilitása kiemelkedő mértékű növekedését szolgálja. Továbbá in vivő tesztek (lásd; az alábbiakban az in vivő tesztpéldát) kimutatták, hogy a találmány szerinti vizes Propofol készítmények legalább olyan hatásosak, mint a Dip3

HU 226 485 Β1 rivan, és hogy azok egyik mellékhatással sem rendelkeznek, amelyek jelentkeznének, ha a micellák hígításkor a véráramban diszaggregálódnak.

A poloxamer természete nem lényeges a találmány szempontjából, bár különösen ahol a készítményt embernek történő adagolásra szánjuk, annak gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie.

A szakterületen találtak ellenére meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a Propofol önmagában nemcsak hatásos a poloxamer micellák stabilizálására, de az sem szükséges, hogy a micellákat célzottan juttassuk el, és a Propofol, felületaktív anyag és víz különösen egyszerű elegye elégséges a találmány szerinti érzéstelenítő- vagy nyugtatókészítmény előállításához. Továbbá az elegy problémamentesen autoklávkezelhető, és általában előállítható egyszerű hengerkeveréssel, mivel a készítmények termodinamikailag stabilak és könnyen képződnek.

A poloxamerek általában nem reaktívak, és nem mutatnak válaszhatást más, a rendszerhez adott segédanyagokra, így például BSA-ra (marhaszérum-albumin), vagy sóra, így például nátrium-kloridra. Továbbá úgy tűnik, a kémhatás kis hatású, vagy ilyen hatás nem tapasztalható. Ennélfogva nem jelent problémát megfelelő anyagok bevitele a Propofol készítmény injektálásra alkalmassá tétele érdekében. Konkrétan előnyös, hogy a találmány szerinti Propofol készítmény a vérrel izotóniás legyen, hogy az ne okozzon például haemolysist.

A poloxamerek nagy különbözőségeket mutatnak azok összetevői tekintetében, és azokat általában az etilén-oxid-egységeknek a propilén-oxid-egységekhez viszonyított arányával és a propilén-oxid-blokk molekulatömegével jellemzik. A kapható poloxamerek általános körén belül általában úgy találtuk, hogy a propílénoxid körülbelül 1500 D-nál nagyobb átlagos molekulatömegével és az etilén-oxid körülbelül 30 tömeg%-nál nagyobb arányával rendelkező poloxamerek megfelelők. Előnyösebben a PPO-arány legalább 2000 D, míg az EO-arány legalább 40 tömeg%. Azonban ahol poloxamerek elegyeit alkalmazzuk, ezen általános szabály nem alkalmazható.

Ahol a találmány szerinti készítmények egy poloxamert tartalmaznak, ezek előnyösen 0,8 tömeg% Propofolt tartalmaznak, és az 1 tömeg%-ot tartalmazó készítmények előnyösebbek. A tartomány felső határát általában a rendszer nagyobb Propofol-koncentrációk tartására való képessége határozza meg. Vízben 10 tömeg% poloxamerkoncentraciónál a Propofol maximális koncentrációja körülbelül 3,2%, amikor például P237 kódszámú poloxamert alkalmazunk. A poloxamerkombinációk ezen értéket növelhetik. Azonban a fiziológiailag hatásos koncentráció 1%, így nagyobb koncentrációk esetén kisebb térfogatok szükségesek, amelyek viszont nehezen adagolhatok lehetnek. Ennélfogva előnyös az 1-1,5 tömeg% tartományban lévő Propofol-koncentráció.

Az egyes előnyös poloxamerek a P234, a P237, a P338 és a P407 kódszámú poloxamerek. A P188 csak 0,8% Propofolt vesz fel 10%-os vizes oldatban. A P407 különösen előnyös, mivel - bár az 1,7% Propofolt old fel - orvosi célokra elfogadott. A P234 és P338 jobbak, mint a P407, de egyikük sincs tanúsítva.

Hasonlóan, a P237 kiváló felvételi tulajdonságokat mutat, de még ezeket sem tanúsították.

Előnyösen találmányunkban poloxamerek kombinációit alkalmazzuk. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy az ilyen kombinációk szinergetikus hatásúak, ahol a PPO-blokkok különböző méretűek. Anélkül, hogy egy elmélethez kötődnénk, úgy véljük, hogy ez az elegymicellák képződése miatt következik be.

Amint azt fentebb említettük, a poloxamerek PPOegységekből és EO-egységekből állnak. A PPO-egységek általában hidrofóbok, és a micellák központi részletét képezik. A csak egy poloxamert tartalmazó micellákban a PPO-blokkok egymással összeállnak, míg az EO-blokkok szintén összeállnak egymással a külső oldalon, így termodinamikailag stabil rendszert képeznek. Különböző PPO-hosszal rendelkező poloxamerek elegymicellájában, ahol a különböző poloxamerek PPO-blokkjai beállnak, vagy „lyuk” marad a micella belsejében, vagy a rövidebb poloxamer EO-blokkja egy részletének kell a nagyobb molekula PPO-részletéhez igazodnia. Ez az állapot termodinamikailag nem stabil, és lényegesen különböző poloxamerekkel lényegében egyáltalán nem következik be.

A Propofol jelenlétével ezen problémákat sikerült megoldani, és a Propofol éppen elősegíti az elegymicellák képződését. Úgy tűnik, mintha a Propofol kompenzálná a PPO hosszúságbeli különbséget a rövidebb PPO-lánc végénél lévő tér elfoglalásával, ezáltal elhárul az igény akár a termodinamikailag kedvezőtlen EO- és PPO-kapcsolódás, akár a „lyukak” képződésére való hajlam vagy mindkettő tekintetében.

A Propofol elegymicellák stabilizálására irányuló képessége számos előnnyel rendelkezik. Először, az olyan mértékig stabilizálja a micellát, hogy miután képződött a micella, nem diszaggregálódik még végtelen hígításnál sem, így szabad Propofol nem szabadul fel. Másodszor, a hatás elegendően erős, hogy azon poloxamerek, amelyek normálisan nem képeznek micellát, vagy egyébként csak kevéssé oldékonyak vízben, könnyen képeznek micellákat a Propofol és más poloxamer jelenlétében, és az élénk keverés általában egyszerűen nem szükséges. Harmadszor, a micellák termodinamikailag stabilak, úgy, hogy azok nem diszaggregálódnak tárolás következtében, és szétesésig történő melegítés után a hűtés következtében ismét újra képződnek. Negyedszer, a szinergetikusan (erősítő hatással) képződött elegymicellák hatásosan aktívan csapdázzák a Propofolt úgy, hogy még kevesebb szabad Propofol van vizes oldatban, ezáltal tovább csökkentik az injektálás következtében fellépő fájdalmat. Végül a szinergetikus elegyekben kevesebb poloxamer szükséges 1% Propofol szolubilizálására, vagy egyidejűleg azonos mennyiség biztosítja, hogy lényegében valamennyi szabad Propofol felszívódjék.

Például a P407 néven ismert poloxamer (amelyet F127 néven is ismernek) szinergetikus tulajdonságokkal bír a P188 kódszámú (amelyet F68 néven is ismernek) poloxamerrel, úgy, hogy a 10 vegyes%-os poloxamer vizes oldatban szolubilizálható Propofol-koncentrációja akkor a legnagyobb, mikor a P407 és P188 ará4

HU 226 485 Β1 nya körülbelül 7:3 tömegarány. Ez különösen meglepő, mivel 10 vegyes%-os P188 vizes oldat maximum körülbelül 0,8% Propofol-koncentrációt, és 10 vegyes% P407 oldat maximum körülbelül 1,7% Propofol-koncentráclót képes megtartani, míg a poloxamerek 7:3 aránya körülbelül 3,5-3,8% Propofol maximális koncentrációt képes megtartani.

Ennélfogva egy előnyös kiviteli alakban a találmány a Propofol vizes készítményére vonatkozik, ahol a Propofol poloxamerek szinergetikus elegyében van szolubilizálva.

Előnyösen csak két poloxamer van jelen.

A Propofol előnyös koncentrációi a fentiekben meghatározottak.

Amint azt fent megjegyeztük, a szinergetikus poloxamerek PPO-blokkjai - úgy tűnik - különböző tömegűek, bár az könnyen meghatározható a szakember által, hogy a poloxamerek mely kombinációi szinergetikusak. Még a P108 és P188 kódszámú poloxamerek kombinációja is szinergetikus, bár a P108 kódszámú poloxamer kevesebb mint 0,1% Propofolt szolubilizál önmagában (10% P108 vízben), és előnyösen alkalmazható például P188 kódszámú poloxamerrel.

Úgy tűnik, hogy a P401 túl kevés EO-t tartalmaz, és nem különösebben alkalmazható a találmányban, mivel annak vízben való oldékonyságának hiányát nem jelentősen pótolja a Propofol.

Általában feltéve, hogy különbség van két poloxamer között, különösen a PPO-részletek között, szinergetikus elegy képződik. Például P237 és P234 kódszámú poloxamerek elegye vagy P188 és P184 kódszámú poloxamerek elegye nem szinergetikus, de más elegyek, így például: P407 és P338, P234, P237, P188 vagy P108; P338 és P234, P237, P188 vagy P108; P234 és P118 vagy P108; vagy P237 és P188 vagy P108 kódszámú poloxamerek elegye alkalmazható.

Bármely elfogadható szinergetikus arány alkalmazható. Általában körülbelül 1:1-8:2 tömegarány alkalmazható, míg az 1:1-7:3 tömegarány előnyös.

Nyilvánvaló, hogy találmányunk eljárást is ismertet egy emlős, előnyösen ember fájdalomcsillapítására, a találmány szerinti készítmény hatásos mennyiségének adagolása útján.

A poloxamerek micellái hidrodinamikai sugarai nem hajlamosak meghaladni a körülbelül 10-20 nm-t, és könnyen szűrhetők 0,2 pm-es szűrőn keresztül. Az ilyen kereskedelmi forgalomban kapható szűrőket alkalmazzák általában készítmények sterilizálására, és ez találmányunk további előnye. A Diprivan fő hátránya a készítmény sterilizálási lehetőségei hiánya. Az nem szűrhető 0,2 pm-es szűrőn keresztül, mivel az emulziórészecskék mérete általában a 300 nm (0,3 pm) régióban van, és az emulzió is túl instabil az autoklávkezeléshez. Ezzel szemben a találmány szerinti készítmények termodinamikailag stabilak, úgyhogy azok sterilitásig is szűrhetők, és/vagy autoklávkezelhetők is.

Az autoklávkezelés nem kívánatos lehet, ahol a szűrés elérte a kívánt hatást, és az is megjegyzendő, hogy az autoklávkezelés a micellák szétesésének hatásával járhat, és általában a készítmény ismételt elegyítése válhat szükségessé az autoklávkezelés után. Ez általában nem jelent különös problémát, mivel a találmány szerinti készítmények termodinamikailag stabilak, és ezért az összetevők a készítmény előnyös állapotába könnyen visszaállnak, bár az kényelmetlen lehet. Az is megjegyzendő, hogy az autoklávkezelés lehet, hogy nem megfelelő, ha már olyan összetevők vannak jelen a steril készítményben, amelyeket a megemelt hőmérsékletek hátrányosan befolyásolhatnak.

A találmány szerinti készítmények előállítása általában egyértelmű. Bár a készítmények összetevői hozzáadhatok bármely sorrendben, az nyilvánvaló, hogy a Propofol lényegében vízben oldhatatlan, ezért az általában kívánatos keverési eljárás szerint először a poloxamer vízben képzett oldatát előállítjuk, majd a Propofolt hozzáadjuk.

A P507 kódszámú poloxamer könnyen oldható vízben, de a víz és a poloxamer keverés melletti melegítésével általában növelhető a micellaképződés sebessége. Továbbá bizonyos poloxamerek megemelt hőmérsékleteket kívánnak meg vízben történő kielégítő micellaképződésük érdekében. Általában körülbelül 10 vegyes% poloxamerkoncentrációk alkalmazhatók találmányunkban, de a poloxamerek koncentrációi akár egyedüli poloxamer, akár elegy esetében - a szakember által kiválaszthatók, és általában azok körülbelül 0,5% fölött és körülbelül 20% alatt vannak. Előnyösebb koncentrációk az 5-15% közötti koncentrációk. Bizonyos poloxamerek gélesednek nagyobb koncentrációknál, és minden olyan poloxamerkoncentráció, amely testhőmérsékleten gélt képez, különösen a Propofollal való összekapcsolódásakor, kerülendő injektálási célokra. Előnyös poloxamer elegyek azok, amelyek fokozzák a Propofol-felvételt és/vagy gátolják a gélesedést, különösen testhőmérsékleten.

A Propofol hozzáadható bármely fázisban, de esetünkben előnyös a Propofol a poloxamer egy vizes oldatához történő hozzáadása. A Propofol természetes állapotban olaj és a poloxamer oldathoz egyszerűen hozzáadható, és az oldatba hengerkeverési eljárással bevihető.

A Propofolt tartalmazó micellák hidrodinamikai mérete nem tűnik az alkalmazott keverési eljárás természetétől függőnek. A kíméletes hengerkeverés kicsit lassabban biztosítja a Propofol szolubilizációját, mint a nagy nyírási keverés, de a nagy nyírási keverés hajlamos habképződést eredményezni, és a keletkező felső részt hagyni kell visszaállni az oldat alkalmazhatósága előtt.

A Diprivan körülbelül 1 vegyes% Propofol-koncentrációt tartalmaz, és ez úgy tűnik, jól működik. A találmány szerinti készítményekben a Propofol koncentrációja úgy van kiszerelve, hogy a Diprivan készítménnyel körülbelül ekvivalens Propofol-mennyiséget tartalmazzon, és meghatároztuk, hogy a találmány szerinti 1 % Propofolt tartalmazó készítmények a Diprivanhoz hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A Propofol alacsonyabb koncentrációi egyidejűleg a találmány szerinti készítmény nagyobb térfogatai adagolását kívánják meg, míg a nagyobb koncentrációk nagyobb óvatossággal kezelendők. Ennélfogva

HU 226 485 Β1 a körülbelül 0,5-2% tartományban lévő Propofol-koncentrációk általában előnyösek, míg a körülbelül 1% a legelőnyösebb.

A találmány szerinti készítmények könnyen előállíthatok a Diprivan előállítási költségei töredékéért, azok előállítás után sterilizálhatok, és azok nem tartalmaznak olyan összetevőket, amelyek elősegítik a készítményben mikroorganizmusok számának a többszöröződését, és azok lényegében stabilak, ezen tulajdonságok mind eltérnek a Diprivanéitól.

A találmány szerinti készítmények igen kevés összetevőt igényelnek. Propofol, felületaktív anyag és víz elégséges az alapkészítményhez, de nagymértékben előnyös, hogy az injektálható készítményt sóoldattal állítsuk elő, például a készítmény a vérrel izotóniássá vagy izoozmotikussá tétele érdekében. A találmány szerinti készítményekben körülbelül 300 mOsm ozmolaritás elérése érdekében a megfelelő koncentráció körülbelül 0,45%, míg általában kívánatos a körülbelül 280-320 mOsm tartomány. Ezen tartományon kívül eső bármely érték alkalmazható, de lehetséges, hogy az érzékelhető fájdalomra vezet.

Eltekintve a készítmény vérrel való izotóniássá tételének kívánatosságától, általában előnyös más összetevők számának minimalizálása és annak biztosítása, hogy a páciensnek adott minden készítmény steril legyen. Mivel a készítmény az előállítás után sterilizálható, és mivel a találmány szerinti egyszerű készítmények nem könnyen segítik mikroorganizmusok növekedését, ez nem jelent problémát. Mindazonáltal ha szükséges például sterilizálószerek, stabilizálószerek vagy bakteriosztát hatóanyagok bevitele, akkor ez végrehajtható, és a Propofol technika állásához tartozó készítményeibe foglalt nátrium-metabiszulfit és EDTA (etilén-diamin-tetraecetsav) kívánt esetben a találmány szerinti készítményekbe is foglalható.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti készítmények hogyan adagolhatok embernek vagy állatnak. Az életkor növekedésével általában kevesebb Propofol szükséges, de általában úgy tűnik, hogy nincs különös hatása a nemnek vagy a testtömegnek a Propofol általános mennyiségi követelményére, és hogy a Propofol 1,5 mg/kg-tól a körülbelül 2,5 mg/kg-ig terjedő mennyiségei általában elegendők általános fájdalomcsillapítás kiváltására, míg fájdalomcsillapításra hosszú távú infúzió körülbelül 4 mg/kg/óra dózist kíván, és a maximális hatás az adagolástól számított körülbelül 1 percen belül következik be, és a hatáshossz körülbelül adagolás után 5-10 perc. Alacsonyabb állandó dózisok szedálást eredményezhetnek. A találmány szerinti készítményeket általában egy páciensnek parenterálisan, injekció útján történő adagolásra szánjuk, de az adagolás más formái, így például a katéteren keresztüli adagolás hasonló hatást biztosít. Általában egy viszonylag nagy vénába történő adagolás előnyös a fájdalom minimalizálása érdekében.

A találmány szerinti készítmények előállíthatok bármely megfelelő formában, és kiszerelhetők a sterilitás fenntartására megfelelő bármely tárolóban. Ha szükséges, a tárolók közvetlenül az alkalmazás előtt autoklávkezelhetők, bár ez nem előnyös, és általában nem kényelmes.

A találmány szerinti készítmények előállíthatok koncentrátumokként, bár a felületaktív anyagok nagy koncentrációi általában nem előnyösek, és bizonyos poloxamerek esetében az gélesedésre vezethet, amely nem kívánatos. Ennek megfelelően általában előnyös, hogy a találmány szerinti készítményeket közvetlen injektálásra megfelelő formában állítjuk elő. Ilyen kapacitásban bármely (például) ampulla, amely a találmány szerinti készítményt tartalmazza, ha az megfelelő, alkalmazható közvetlenül egy megfelelően kialakított fecskendőben a készítmény adagolására.

Általánosabban, az ampulla vagy más tároló lehet átszúrható, vagy tartalmazhat eltávolítható zárat vagy fedelet, úgy, hogy a fecskendő alkalmazható legyen az oldat felszívására, vagy az oldat lehet közvetlenül a fecskendőbe vagy más készülékbe önthető a páciensnek történő adagolásra.

A leíráshoz tartozó ábrákon a következők szerepelnek:

az 1. ábra az egymást követő hígítás hatását mutatja a micellák vizes hidrodinamikai méreteire, olyan, kezdetben 10 vegyes% koncentrációjú vizes P407 oldatban, amely vagy 1,0 vegyes% szolubilizált Propofolt tartalmaz, vagy nem tartalmaz hatóanyagot, a 2. ábra a pH hatását mutatja 1 % szolubilizált Propofolt tartalmazó P407 micellák hidrodinamikai sugaraira (10 vegyes%-os koncentrációjú vízben képzett oldat), a 3. ábra a hozzáadott elektrolit (NaCI) hatását mutatja 1% szolubilizált Propofolt tartalmazó P407 micellák (10 vegyes%-os vízben képzett oldat) hidrodinamikai sugaraira, és a 4. ábra a globuláris protein marhaszérum-albumin (BSA) hozzáadásának hatását mutatja a 10%-os P407,1%-os Propofolt tartalmazó készítmény hidrodinamikai sugaraira.

Találmányunkat a következőkben az alábbi, nem korlátozó példák segítségével szemléltetjük, amelyekben eltérő megállapítás hiányában valamennyi százalékos értéket vegyes%-ként értünk, és a hozzáadott víz steril, ionmentesített víz.

1. példa

A minták előállítása

Poloxamer-törzsoldatok (500 ml) vegyes%-os poloxamer oldatokat állítunk elő 50 g poloxamer vagy poloxamer elegy 350 ml desztillált vízhez adásával. Ezt azután felülről mozgatott keverővei keverjük, amíg az teljesen feloldódik. Ezt az oldatot desztillált vízzel 500 ml térfogatúra állítjuk be.

Propofol készítmények (20 ml) tömeg%-os Propofol készítményeket állítunk elő 0,2 g Propofol 20 ml, a fentiek szerint előállított törzsoldathoz adásával. Az oldatokat hengerkeverőre helyezzük, és általában egy éjszakáig, vagy elég hosszú

HU 226 485 Β1 ideig, időnként legfeljebb 72 óráig, de addig keverjük, amíg a Propofol szolubilizálódik (amelyet megtekintéssel állapítunk meg). Eltérő megjelölés hiányában a Propofol keverésére ezen eljárást alkalmazzuk valamennyi ezt követő példában. 5

2. példa

A Propofol szolubilizálása vizes poloxamer oldatokban

Propofol készítményeket is előállítunk nagynyitású 10 keverő körülbelül 5 percig történő alkalmazásával. Bár ez a Propofol szolubilicáziós sebességét növeli, az nagyobb munkatérfogatokat kíván meg, és időre van szükség, hogy a keverés közben képződött hab alkalmazás előtt eltűnjön.

Szolubilizálószerként a Propofolhoz Poloxamer P407-et alkalmazunk vízalapú készítményekben. Úgy találjuk, hogy optikailag tiszta, 1 vegyes% Propofolt 10 vegyes% P407-ben tartalmazó oldatok állíthatók elő akár egyszerű hengerkeveréssel, akár nagynyitású keveréssel. A poloxamer micellák hidrodinamikai méretét Oros, Dyna-pro 801 Dynamic Light Scattering/Molecular Sizing Instrument alkalmazásával mérjük, és az eredményeket az alábbi, 1. táblázatban mutatjuk be.

1. táblázat

Nagynyírás és hengerkeverés

Keverési eljárás	P407-koncentráció (vegyes%)	Propofol-koncentráció (vegyes%)	Hőmérséklet (’C)	Hidrodinamikai sugár (nm)
Nagynyírás	10	1,0	22	10
Hengerkeverés	10	1,0	22	11

A Propofol vizes poloxamer oldattá történő szolubilizálása spontán módon kíméletes keverés következtében bekövetkezik. Az a tény, hogy stabil homogén 25 rendszerek állíthatók elő ilyen kíméletes keverés alkalmazásával, jelzi, hogy a Propofol vizes rendszerbe vitele poloxamer micellákba történő szolubilizáció mechanizmusán keresztül történik emulgeálási mechanizmus helyett. A micellás szolubilizáció, mint amilyen a 30 Propofol bevitele P407 micellákba, termodinamikailag stabil rendszert eredményez. Energetikailag előnyös ezen rendszertípusra, hogy ilyen kíméletes keverés szükséges a szolubilizáló vivőanyag és a szolubilizált egységek közötti megfelelő érintkezés elősegítésére. 35 Ezzel szemben a legtöbb emulzió kinetikailag stabil rendszerekként jellemezhető. Az ilyen rendszereknél képződésük előtt megfelelő mennyiségű energiát kell alkalmazni a jelentős mértékű aktiválási energia leküzdésére, ezen energiát általában a nagynyírásos keve- 40 rés bizonyos formáján keresztül alkalmazzuk. Hasonlóan, miután az létrejött, jelentős aktiválási energia gát alakul ki bármely deemulgeálási folyamattal szemben, bár ezen rendszerek feltörhetők, ha megfelelő idő vagy megfelelő energiabevitel, például centrifugálás rendel- 45 kezésre áll. Bár kinetikailag stabil rendszerek stabilak maradhatnak hosszú ideig, a termodinamikailag stabil rendszerek - mint amilyenek a találmány szerinti rendszerek - technikailag végtelen hosszú ideig tartó stabilitással rendelkeznek.

3. példa

Maximális Propofol-koncentrációk poloxamer oldatokban

A Propofol maximális hozzáadott koncentrációja (MAC) meghatározása érdekében felületaktív anyag rendszerekben a Propofol megfelelő mennyiségét 30 ml törzsoldathoz adjuk, és az 1. példában ismertetett módon keverjük, amíg a Propofol szolubilizálódik, vagy amíg az nyilvánvalóvá válik, hogy a Propofol adott mennyisége nem szolubilizálható. 10 ml aliquotot veszünk olyan mintákból, amelyekben a Propofol teljesen szolubilizálódott részecskeméret-analízis céljából. A megmaradó oldatban a Propofol koncentrációját megfelelő mennyiségű Propofol hozzáadásával és a fentiek szerinti keveréssel növeljük. Ezen folyamatot valamennyi Poloxamer-felületaktív anyag oldatra addig ismételjük, amíg a Propofol maximális hozzáadott koncentrációját (MAC) meghatározzuk.

Az alábbi 2. táblázat a Propofolra a maximális hozzáadott koncentráció (MAC) meghatározása eredményeit mutatja a vizsgált poloxamer oldatokban.

2. táblázat

MAC Propofolra számos 10 vegyes%-os poloxamer oldatra 25 °C hőmérsékleten

Poloxamer	Készítmény	PPO tömeg%	PEO tömeg%	MAC* (vegyes%)
P124	PO 20 egység, EO 14 egység	60	40	<0,1%
P188	PO 30 egység, EO 120 egység	20	80	0,8%
P237	PO 39 egység, EO 156 egység	30	70	3,2-3,3%

HU 226 485 Β1

2. táblázat (folytatás)

Poloxamer	Készítmény	PPO tömeg%	PEO tömeg%	MAC* (vegyes%)
P338	PO 56 egység, EO 224 egység	20	80	2,0-2,2%
P407	PO 57 egység, EO 196 egység	30	70	1,5-1,7%

* MAC jelentése: a kisebb érték a Propofol azon legnagyobb mennyiségét jelenti, amelyet úgy Ítéltünk meg, hogy teljes mértékben szolubilizálódott, azaz optikailag tiszta; a nagyobb érték a Propofol azon legalacsonyabb koncentrációját jelenti, amelyet úgy ítélünk meg, hogy nem teljesen szolubilizálódott.

Úgy tűnik, hogy nincs nyilvánvaló összefüggés a PO% és a PPO blokkhosszúság tekintetében a poloxamer struktúra és a MAC között. Az 5 vegyes%-os poloxamer oldatok vizsgálatai megmutatták, hogy a P124 és P188 nem képez micellát sorrendben 40 °C és 57 °C hőmérsékletig, és ezáltal nem micellaként jelennek meg vizes oldatban szobahőmérsékleten. Azonban a fenti eredmények jelzik, hogy a Propofol jelenléte P188 rendszerekben szobahőmérsékleten micellaképződést vált ki. Hasonlóan, ahol P237-ről kimutatták, hogy 5 vegyes%-os koncentrációban 34 °C hőmérséklet körül micellát képez, a Propofol jelenléte micellaképződés kiváltását eredményezi szobahőmérsékleten, ezáltal lehetővé téve a Propofol nagy mennyiségei szolubilizálását.

A 2a. táblázat a kísérletek egy külön sorozata eredményeit mutatja (a Propofol MAC értéke különböző po- 20 loxamerek 10 tömeg%-os vizes oldataival, egyszerű hengerkeveréssel szobahőmérsékleten).

2a. táblázat

Poloxamer	MAC (vegyes%)
P237	3,2
P338	2,2
P407	1,7
P188	0,8
P234	2,0
P401	0,1
P184	0,1
P124	<0,1
P108	<0,1

A „P” poloxamerekre alkalmazott nevezéktan a jelen példában és általában leírásunkban úgy értendő, hogy az első két szám 100-zal szorozva a PPO-blokk 40 átlagos molekulatömegét jelenti, míg az utolsó számjegy 10-zel szorozva a poloxamer tömeg%-ban kifejezett etilén-oxid-tartalmát mutatja. Ennélfogva P407 kódszámú poloxamerre a PPO-blokk átlagos molekulatömege 4000 dalton, míg etilén-oxid-koncentrá- 45 ciója 70 tömeg%.

Látható, hogy ahol a PPO kevesebb, mint 2000 D vagy az EO kisebb, mint 40%, ott a poloxamer 10 tömeg%-os vizes oldata lényegében alkalmatlanná válik egyszázalékos Propofol oldat megtartására. 50

4. példa

A Propofol vízoldékonysága

Az elemzéseket Perkin Elmer Lambda 5 UV/Vis spektrofotométer alkalmazásával hajtottuk végre. 55

Standardok két sorozatát állítjuk elő a következők sorozathígításával:

1. 10% P407 kódszámú poloxamer/1 %-os Propofol oldat vízben.

2. 1%-os Propofol oldat etanolban (EtOH). 60

A hígításokat megfelelően vízzel és EtOH-lal hajtjuk végre. A standardokat azok UV-abszorpciós spektruma mérése előtt 100-szorosára hígítjuk.

A Propofolra a maximális abszorpciós hullámhossz (Kmax.) körülbelül 272 nm és 1%-os etanolban képzett oldatra, 1%-os 10%-os P407 poloxamer vízben képzett oldatára vagy telített vizes oldatra nem változik. Mind az etanol, mind a poloxamer oldatokra vonatkozó diagramok lineárisak 0,02 vegyes%-os Propofol-koncentrációig. Ezek alkalmazásával lehetséges a Propofol koncentrációjának becslése körülbelül 1^x 10^_3 M telített vizes oldatban.

5. példa

A Propofol hatása a poloxamerak micellaképződési/micellamagszűnési viselkedésére

A leíráshoz tartozó 1. ábra a micellák vizes hidrodinamikai méreteire az egymást követő hígítás hatását mutatja kezdetben 10 vegyes%-os vizes P407 poloxamer oldatban, amely vagy 1 vegyes% szolubilizált Propofolt tartalmaz, vagy nem tartalmaz ilyen hatóanyagot. Az eredmények jelzik, hogy a micellák vannak jelen a Propofol rendszerben olyan koncentrációkban, amelyek alatt a P407 kódszámú poloxamer általában csak unimerek formájában lenne jelen. A micellák jelenlétét a minták megtekintéses értékelése támasztja alá. Az ezen rendszerekben jelen lévő valamennyi Propofol szolubilizálva marad, mivel nem volt található a minták felületén semmi, ami várható lett volna, ha a micelladiszaggregáció bekövetkezne. Ez alapján feltételezhető, hogy a Propofol preferenciális oldószerként hat a PPO-szegmensekre, ezáltal kizárja a micelláris diszaggregációt. A PPO és a Propofol közötti affinitás valószínűleg a micellabomlást termodinamikailag kevésbé előnyössé teszi. Amint azt fentebb megjegyeztük, a Propofol jelenléte a P237 és P188 rendszerekben magában foglalja a szobahőmérsékleten történő micellaképződést, míg az egyszerű, 5 vegyes%-os P237 és P188 vizes oldatok nem képeznek micellát sorrendben 34 °C-ig és 57 °C hőmérsékletig.

HU 226 485 Β1

6. példa

Készítménystabilitás

a) A pH és a hozzáadott elektrolit (NaCI) hatását az 1% szolubilizált Propofolt tartalmazó P407 micellák (10 vegyes% vízben) hidrodinamikai sugarára gyako- 5 rolt hatását sorrendben a 2. és 3. ábrán mutatjuk be.

Látható, hogy a micellák hidrodinamikai sugarait a rendszerben nem befolyásolja a só jelenléte vagy a készítmény pH-változása, mivel a hidrodinamikai sugarak (13-15 nm) a rendszerben a micellák normál-mérettartományán belül maradnak, amely körülbelül 14 nm.

A micellaméret pH-tól és ionerősségtől való alapvető függetlensége felfogható mind poloxamer, mind a Propofol molekulák nemionos természete tükröződéseként.

b) Intravénás injektálás után a találmány szerinti poloxamerkészítmények fizikai stabilitása előzetes felmérése érdekében a globulárls protein marhaszérumalbumin (BSA) az 1%-os Propofolt tartalmazó 10%-os P407 készítmény hidrodinamikai sugaraira gyakorolt hatását vizsgáljuk. Az eredményeket a 4. ábrán mutatjuk be.

A 4. ábra mutatja, hogy a Propofolt tartalmazó micellák hidrodinamikai sugarai lényegében a BSA hozzáadásától függetlenek, amely alapján feltételezhető, hogy erős kölcsönhatás van a protein és a poloxamer micellák között.

7. példa

Elegy poloxamer rendszerek

A Propofol MAC értékeit különböző elegy poloxamer rendszerekben, 10 tömeg% össz-poloxamerkoncentrációnál az alábbi, 3. táblázatban mutatjuk be. Valamennyi értéket tömeg%-ban adtunk meg.

3. táblázat

A poloxamer	B poloxamer	MAC Propofol	Pro rata MAC	A poloxamer	B poloxamer	MAC Propofol	Pro rata MAC
P338	P188			P407	P188
10	0	2,2	2,2	10	0	1,7	1,7
7	3	2,2	1,8	7	3	3,5	1,4
3	7	1,8	1,2	3	7	2,75	1,1
0	10	0,8	0,8	0	10	0,8	0,8
P234	P237			P407	P237
10	0	2	2	10	0	1,7	1,7
7	3	1,7	2,4	7	3	3,2	2
3	7	1,9	2,8	3	7	3,2	2,5
0	10	3,2	3,2	0	10	3,2	3,2
P188	P184			P401	P108
10	0	0,8	0,8	10	0	<0,1	<0,1
7	3	<0,8	0,7	7	3	<0,1	<0,1
3	7	<0,8	0,6	3	7	<0,1	<0,1
0	10	<0,5	<0,5	0	10	<0,1	<0,1
P401	P407			P108	P188
10	0	<0,1	<0,1	10	0	<0,1	<0,1
7	3	<0,1	0,5	7	3	0,4	0,2
3	7	<0,1	1,2	3	7	1	0,6
0	10	1,7	1,7	0	10	0,8	0,8
P188	P237
10	0	0,8	0,8
7	3	2	1,5
3	7	2	2,5
0	10	3,2	3,2

Erősítő hatás megállapítható, amikor az elegyrendszerekre kísérletileg meghatározott MAC nagyobb, mint az egyedi poloxamer összetevők mindegyike szó- 60 lubilizációs kapacitása pro rata összeadásából számított érték. Ezen pro rata értékeket összehasonlítás céljából foglaljuk a táblázatba.

HU 226 485 Β1

Példaszámítás: P407/P188 elegyek

MAC 10% P407=1,7% MAC 10% P188=0,8%

Pro rata MAC érték 7% P407/3% P188-ra= (0,7x 1,7)+(0,3*0,8)=1,19+0,24=1,4%

Hasonlóan 3% P407/7% P188-ra a pro rata MAC érté- 5 ke 1,1%.

Ennek megfelelően a fenti 3. táblázatban szinergizmus (erősítő hatás) a P407/P188, a P407/P237, a P388/P188 és a P188/P108 elegyekre kimutatható. Az elegyek PPO-blokk hosszúságbeli különbözőség ész- 10 revehető.

A P234/P237; P188/P184; P401/P407; és P401/P108 elegyek nem mutatnak bizonyítható erősítő hatást. Az elegyek hasonló PPO-blokk hosszúságai észrevehetők a P401/P108 kivételével. Ebben az esetben a 15 P401 lényegében vízben oldhatatlan szobahőmérsékleten, és úgy tűnik, hogy ezt nem változtatja meg a P108.

In vivő tesztpélda

Vizsgálatot hajtunk végre egy találmány szerinti 20 Propofol készítmény érzéstelenítő hatásának a kereskedelmi forgalomban kapható Diprivan emulzióéval történő összehasonlítására, hím Wistar-patkányoknak intravénás adagolása utáni alvási idő mérésével. Mindkét készítmény 1 % Propofolt tartalmaz. A tesztkészítmény 25 10% poloxamert (8% P407/2% P188) és 1% Propofolt tartalmazó 0,9%-os sóoldatból álló vizes készítmény, amelyet a sterilizálás érdekében keverés után 0,2 pm szűrőn öntünk keresztül. Az összehasonlításhoz a Diprivan friss 20 ml ampulláit alkalmazzuk. 30

A tesztkészítményeket és a Diprivan emulziókat egyszeri intravénás injekcióval adagoljuk 10, 15 és 20 mg/kg dózisokban, 1 ml/kg/10 másodperc sebességgel. Az alvás kezdetét és az alvási idő tartamát valamennyi patkányra rögzítjük. Az adagolás befejezése 35 után 1 perccel a légzési gyakoriságot 20 másodperces időtartamon keresztül mérjük. Az ébredés és mozgás és ébredés és koordináció (normális tartás) közötti időt szintén rögzítjük.

Kísérleti rész

Intravénásán a farokvénán keresztül 1 ml/kg/10 másodperc sebességgel tesztkészítményt és Diprivan emulziót adagolunk.

A vizsgálatra alkalmazott kezelési csoportok a következők:

Csoport	Intravénás kezelés	Dózis (mg/kg)
1.	Tesztkészítmény	10
2.	Tesztkészítmény	15
3.	Tesztkészítmény	20
4.	Diprivan	10
5.	Diprivan	15
6.	Diprivan	20

Közvetlenül az intravénás adagolás után a patkányokat állandó hőmérsékletű környezetbe (körülbelül 32 °C) helyezzük. Az alvás kezdetének idejét (ébredési reflex hiánya) és az alvás időtartamát valamennyi patkányra (amelyet az ébredési reflex ismételt megjelenéséig eltelt idő jelez) rögzítjük. Az ébredési reflex megszűnése után 1 perccel a légzési gyakoriságot 20 másodperces időtartamra rögzítjük. Az ébrenlét és mozgás közötti és az ébrenlét és koordináció (normálmozgás) közötti szünetet is rögzítjük.

Az alvásidőket, a légzési gyakoriságot és az ébredési időket valamennyi tesztkészítménnyel kezelt állatra az azonos dózisszintű Diprivannal kezeitekkel Student-féle t-próba alkalmazásával összevetjük.

Az eredményeket a 4. és 5. táblázatban mutatjuk be.

4. táblázat

A tesztkészítmény intravénás adagolásának hatása az alvási időre

Csoport	Intravénás kezelés	Dózis (mg/kg)	Átlagos alvási idő (perctátlagos eltérés)
1.	Tesztkészítmény sóoldatban	10	7,3±0,86
2.	Tesztkészítmény sóoldatban	15	10,4±1,54
3.	Tesztkészítmény sóoldatban	20	14,3±2,86
4.	Diprivan	10	7,9±1,52
5.	Diprivan	15	10,7±2,04
6.	Diprivan	20	16,3±2,20

5. táblázat

A tesztvegyület intravénás adagolásának hatása a mozgásra, koordinációra és légzési időre

Csoport	Intravénás kezelés	Dózis (mg/kg)	Időbeni különbség (perctsd) az ébredési reflex visszaszerzése között és	Légzési gyakoriság 1 perc alatt (±sd)
mozgás	koordináció (normálmozgás)
1.	tesztkészítmény sóoldatban	10	0,8±0,91	4,2±0,89	115,2±11,33

HU 226 485 Β1

5. táblázat (folytatás)

Csoport	Intravénás kezelés	Dózis (mg/kg)	Időbeni különbség (perc±sd) az ébredési reflex visszaszerzése között és	Légzési gyakoriság 1 perc alatt (±sd)
mozgás	koordináció (normálmozgás)
2.	tesztkészítmény sóoldatban	15	0,5±0,37	4,0±1,00	117,3±10,05
3.	tesztkészítmény sóoldatban	20	0,5±0,27	4,6±1,10	102,3±18,68
4.	Diprivan	10	0,5+0,38	4,0±1,28	120,6±10,08
5.	Diprivan	15	0,6+0,42	3,9±1,43	115,8±9,92
6.	Diprivan	20	0,3±0,27	4,5±1,43	101,1±12,97

sd jelentése átlagos eltérés

Tapasztalat

10, 15 és 20 mg/kg intravénás dózisokban a tesztkészítménnyel kezelt állatok alvási idői, légzési gyakoriságai és ébredési idői (a mozgásig és koordinációig eltelt idő) igen hasonlóak azon állatokéhoz, amelyeket azonos dózisokban Diprivannal kezeltek. Nincsenek statisztikailag szignifikáns különbségek a Propofol két kiszerelései között egyetlen mért paraméterben sem.

Ennek megfelelően kimutattuk, hogy a találmány szerinti Propofol készítmények, amelyeket könnyű és olcsó előállítani, és amelyek könnyen sterilizálhatok és stabilak, közvetlenül összehasonlítható farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek a Diprivan készítményekhez képest.

Claims

1. A propofol vizes készítménye, ahol a propofol poloxamerek szinergetikus elegyében van szolubilizálva, ahol a poloxamerek egymáshoz viszonyított aránya 1:1-8:2 tömegarány.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely csak két poloxamert tartalmaz.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a szinergetikus elegy: P407 és P338, P234, P237, P188 vagy P108; P338 és P234, P237, P188 vagy P108; P234 és P118 vagy P108; vagy P237 és P188 vagy P108.

4. Az 1-3. igénypontok szerinti készítmény, amelyben az össz-poloxamerkoncentráció nagyobb, mint 0,5 tömeg% és kisebb, mint 20 tömeg%.

5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amelyben az össz-poloxamerkoncentráció 6-14 vegyes%.

6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, amelyben az össz-poloxamerkoncentráció 8-12 vegyes%.

7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti készítmény, amelyben az össz-poloxamerkoncentráció körülbelül 10 tömeg%.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a két poloxamer egymáshoz képest 1:1-7:3 tömegarányban van jelen.

9. A 3-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a poloxamerek P407 és P188 kódszámú poloxamerek, amelyek egymáshoz viszonyított aránya sorrendben 7:3 tömegarány.

10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely legalább 1 tömeg% Propofolt tartalmaz.

11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely micellái nem bomlanak végtelen hígítás mellett.

12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely a vérrel izotóniás.

13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti, propofolt, poloxamereket és vizet tartalmazó készítmény.

14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti, propofolt, poloxamereket és sóoldatot tartalmazó készítmény.

15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely sterilizálószerek, stabilizálószerek és bakteriosztátok köréből választott, legalább egy összetevőt is tartalmaz.