KR20090080046A - ｐＨ 표적화된 약물 운반용 조성물 및 방법 - Google Patents

ｐＨ 표적화된 약물 운반용 조성물 및 방법

Info

Publication number
KR20090080046A
KR20090080046A KR1020097008031A KR20097008031A KR20090080046A KR 20090080046 A KR20090080046 A KR 20090080046A KR 1020097008031 A KR1020097008031 A KR 1020097008031A KR 20097008031 A KR20097008031 A KR 20097008031A KR 20090080046 A KR20090080046 A KR 20090080046A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
pharmaceutically active
active substance
integer ranging
solution
Prior art date
Application number
KR1020097008031A
Other languages
English (en)
Inventor
다비드 레사드
라이빈 루오
도로시 레 가렉
데이먼 스미스
Original Assignee
라보팜 인코포레이트
라보팜 유럽 리미티드
라보팜(바베이도스) 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보팜 인코포레이트, 라보팜 유럽 리미티드, 라보팜(바베이도스) 리미티드 filed Critical 라보팜 인코포레이트
Publication of KR20090080046A publication Critical patent/KR20090080046A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F297/00—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer
    • C08F297/02—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type
    • C08F297/026—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type polymerising acrylic acid, methacrylic acid or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L53/00—Compositions of block copolymers containing at least one sequence of a polymer obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Compositions of derivatives of such polymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 포유류에 약학적으로 활성 물질을 표적화된 특히 pH 표적화된 운반을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 조성물은 pH-감응성 이블럭 조성물로, 특정 pH이상의 환경에 노출되면 약학적으로 활성 물질을 방출하게 된다. 조성물은 특히 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질의 경구 운반에 유용하다.

Description

ｐＨ 표적화된 약물 운반용 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR PH TARGETED DRUG DELIVERY}
본 출원은 미국 특허 출원 60/846,355(2006년 9월 22일 제출됨)을 우선권으로 주장한다(이 내용은 참고자료로 첨부함).
본 발명은 일반적으로 약학적으로 활성 물질의 표적화된 운반을 위한 조성물 및 방법에 관계하며, 좀더 구체적으로는 본 발명은 약학적으로 활성 물질을 pH 표적화 운반을 위한 조성물 및 그 방법에 관계한다.
포유류에서 약학적으로 활성 물질을 운반하기 위한 여러 방법들이 개발되어왔었다. 약학적으로 활성 물질들을 이들의 약리학적 효과를 부여할 수 있는 포유류의 부위로 운반하는 것이 목적이다. 그러나, 특정 물질들의 경우에는 주변 pH에 의해 중재될 수 있는 부위 특이적인 운반에 장점들이 있다는 것은 인지하는 바이다. 예를 들면, 위장의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하고, 위장을 통과하여 대장으로 가는 동안 흡수될 수 있도록 할 필요가 있는 경구 투여의 경우에 도움이 될 수 있을 것이다. 예를 들어 한 가지 방법은 pH 감응성 폴리머, 예를 들면, Eudragit으로 캡슐 또는 정제를 피복하여, 위장을 통과하는 동안 캡슐 또는 정제의 일체성을 유지시키고 내장에서 pH가 증가함에 다라 용해되도록 한다. 그러나, 이와 같은 코팅들은 캡슐 또는 정제내에 포함된 물에 용해되지 않은 약물의 용해성을 개선시키지는 못한다.
그 결과, 다른 pH 표적화된 약물 운반 시스템이 여전히 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 포유류에서 활성 성분들의 생체 이용성을 증가시키기 위하여 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질의 용해도를 증가시키고, pH 의존적 방식으로 활성 성분들을 운반하는 pH 감응성 이블럭(diblock) 공중합체로 구성된 조성물을 생산하는 것이 가능하다는 발견에 일부 근거한다. pH 허용 환경, 예를 들면 pH가 약 4보다 큰 환경에 노출되었을 경우에, 조성물은 포유류내에 흡수될 수 있도록 약학적으로 활성 물질을 방출한다. 조성물들은 특히 경구 약물 운반에 유용하다. 위장내에 있는 경우에, 조성물은 약학적으로 활성 물질의 실질적인 양(예를 들면 10% 미만)을 방출시키지 않는다. 그러나, 조성물이 위장을 벗어나 대장으로 가면, pH가 증가되어 조성물은 pH 의존적인 방식으로 약학적으로 활성 물질을 방출하기 시작한다.
한 측면에서, 본 발명은 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질을 pH 표적화 운반을 위한 조성물을 제공한다. 조성물은 (a) pH 감응성 이블럭 공중합체 다수; 그리고 (b) 이블럭 공중합체와 연결된 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질로 구성된다. 조성물은 또한 pH 약 2에서 수용성 용액과 접촉하였을 때, 약학적으로 활성 물질의 약 10%미만이 2시간 후에 방출되나, 최소 pH 6 또는 그 이상을 가지는 동일한 또는 유사한 조성물의 수용액에서는 약학적으로 활성 물질의 최소 60%가 2시간 이내에 조성물로부터 방출되는 추가 특징을 가진다. 조성물은 정제와 같은 건조형태로 투여되거나 생리학적으로 수용가능한 용액 또는 현탁액으로 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질의 표적 운반을 위한 pH-감응성 미셀(micellar) 조성물을 제공한다. 조성물은 (a) pH 감응성 이블럭 공중합체 다수를 포함하는 미셀; 그리고 (b) 미셀내에 배치된 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질로 구성된다. 약 pH가 2의 경우에 수용성 용액과 접촉하는 경우, 미셀로부터 2시간 후에 약학적으로 활성 물질의 약 10% 미만이 방출된다. 그러나, 최소 pH 6 또는 이보다 높은 경우 동일한 또는 유사한 수용액에 존재하는 경우, 2시간 이내에 미셀로부터 약학적으로 활성 물질의 최소 60%가 방출된다. 특정 환경 하에서, 2시간 이내에 미셀로부터 최소 70%, 또는 최소 80%의 약학적으로 활성 물질이 방출된다. 이블럭 공중합체는 제 1 블록과 제 2 블록을 포함한다. 한 구체예에서, 이블럭 공중합체의 제 1 블록은 폴리(에틸렌글리콜) 및 폴리(비닐피롤리돈)으로 구성된 군에서 선택된 모노머를 포함한다. 이블럭 공중합체의 제 2 블록은 (i) 메타아크릴산 및 아크릴산에서 선택된 이온가능한 모노머, 그리고(ii) 메타아크릴레이트 및 이의 유도체, 아크릴레이트 및 이의 유도체, 메타아크릴아미드 및 아크릴아미드로 구성된 군에서 선택된 소수성(hydrophobic) 모노머의 복합물을 포함한다.
한 구체예에서, 바람직한 폴리머는 블록 공중합체이고, 이때, 제 1 블럭은 에틸렌글리콜 모노머 소단위로 구성되며, 제 2 블록은 메타아크릴산과 n-부틸메타아크릴레이트의 모노머 소단위로 구성된다. 제 2 블럭에서, 모노머 소단위는 일반적으로 무작위로 조직되어 있다. 예를 들면, 모노머 소단위들은 메타아크릴 산 모노머 소단위 또는 메타아크릴 산 모노머 소단위들의 스트링이 n-부틸메타아크릴레이트 모노머 소단위 또는 n-부틸메타아크릴레이트 모노머 소단위 사이에 산재되어 있거나 이 역으로 배치되는 방식을 취하고 있다. 예시적인 이블럭 공중합체는 식 I로 나타낸다.
이때,
R은 H, 알킬, 하이드록실, 알콕실, 또는 할로겐이며;
a는 약 20 내지 약 60사이 범위에 정수이며;
b는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
d는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
e는 약 10 내지 약 50 범위의 정수를 나타내고;
b의 최소 하나는 >0 이 되며, d의 최소 한 가지는 >0 가 된다.
또 다른 측면에서 본 발명은 다음의 구성을 가지는 조성물을 제공한다:
(a) pH 감응성 이블럭 공중합체 다수, 이때 이블럭 공중합체는 구조식 I로 나타내며,
이때
R은 H, 알킬, 하이드록실, 알콕실, 또는 할로겐이며;
a는 약 20 내지 약 60사이 범위에 정수이며;
b는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
d는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
e는 약 10 내지 약 50 범위의 정수를 나타내고;
b의 최소 하나는 >0 이 되며, d의 최소 한 가지는 >0 가 되며; 그리고
(b) 이블럭 공중합체에 연합된 예를 들면, SN-38과 같은 캄프토테신(camptothecin) 유도체.
특정 구체예에서, 조성물에는 치료요법적으로 효과량의 캄프토테신 유도체를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 pH 표적화된 약물 운반을 위한 pH-감응성 조성물을 만드는 방법을 제공한다. 한 가지 방법에서, 이 방법은 (a) pH 감응성 이블럭 공중합체, 예를 들면, 상기에서 설명된 공중합체, 그리고 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질을 포함하는 용액을 만들고; 그리고 (b) 단계 (a)의 용액을 건조시켜 건조된 산물을 만드는 단계로 구성된다.
한 구체예에서, (a) 단계에서 만들어진 용액은 pH가 7이상이다. 특정 환경하에서, 용액을 건조시켜 건조된 산물을 만들기 전에 pH 범위를 약 5 내지 7로 조절하는 것이 유익할 수 있을 것이다. 또한, 한 가지 방법에서, (a) 단계의 용액을 만들기 위해 복합시키기 전에, 약학적으로 활성 물질과 이블럭 공중합체를 상이한 용매에 용해시켰다. 또 다른 방법에서, (a) 단계의 용액을 만들기 위해 복합시키기 전에, 약학적으로 활성 물질과 이블럭 공중합체를 동일한 용매에 별도의, 별개 비율로 용해시켰다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질을 필요로 하는 포유류, 예를 들면 사람에 효과량을 투여하는 방법을 제공한다. 이 방법은 약학적으로 활성 물질의 효과량을 투여하기 위해 여기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 조성물을 투여하는 것으로 구성된다. 조성물들은 경구 또는 장관외( parenterally) 투여될 수 있을 것이다. 그러나, 이와 같은 조성물은 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질을 위산으로부터 보호하나 조성물이 위를 통과하여 위보다 pH가 더 높은 장으로 적절하게 운반되어 흡수될 수 있도록 경구 투여에 특히 유용하다. 조성물은 현탁액, 또는 용액, 건조형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 이와 같은 측면 및 다른 측면들, 특징들은 다음의 도면, 상세한 설명 및 청구범위에서 설명된다.
본 발명은 첨부된 도면을 통하여 설명하나, 이에 한정시키지 않는다.
도 1은 예시적인 pH-감응성 미셀 조성물의 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 조성물이 pH에 따라 어떻게 변화되는 지를 개략적으로 보여준다.
도 3은 pH 1.2, 수용성 매체에서 캄프토테신 유도체 SN-38을 포함하는 본 발명의 미셀 조성물의 용해 프로파일 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 pH6.8, SN-38 단독(-■-)의 또는 수용성 매체에서 본 발명의 미셀 조성물로부터 SN-38(-●-)의 용해 프로프일 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 CD1 생쥐에 SN-38을 단독으로 투여하였을 때(-■-)와 SN-38을 포함하는 조성물로 투여하였을 때(-○-)의 약리역학을 보여주는 그래프이다.
도 6은 생쥐에서 SN-38의 최대 내성 약량을 보여주는 그래프로써, -●-는 인산염 완충액을 나타내고, -■-는 25㎎/kg의 SN-38을 포함하는 미셀을 나타내고, -▲-는 50㎎/kg의 SN-38을 포함하는 미셀을 나타낸다.
도 7은 Swiss nude 생쥐에서 종양 용적에 대해 SN-38을 포함하는 미셀 조성물의 효과를 나타내는 그래프로써, -●-는 인산염 완충액을 나타내고, -■-는 25㎎/kg의 SN-38을 포함하는 미셀을 나타내고, -▲-는 50㎎/kg의 SN-38을 포함하는 미셀을 나타내고, -◆-는 100㎎/kg의 SN-38을 포함하는 미셀을 나타낸다.
본 발명은 포유류 예를 들면, 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질을 사람으로 운반하기 위해 pH-감응성 미셀을 이용하여 표적화된 운반 시스템을 만드는 것이 가능하다는 발견에 일부 근거한다. 조성물들은 특히 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질, 예를 들면, 캄프토테신 유도체, SN-38의 운반에 특히 유용하다.
pH 표적화 운반 시스템은 약 1 내지 4의 낮은 pH에서 안정적이며, 상당시간 예를 들면, 1 내지 2시간 후에 이와 같은 pH 범위에서 약학적으로 활성 물질의 10%미만의, 상당량을 방출하지 않는다. 포유류 위장의 pH는 약 1 내지 4가 될 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 위장에서 안정적이고, 조성물이 위장을 통과할 때 약학적으로 활성 물질이 상당량 방출되지 않는 것으로 간주된다. 일단, 조성물이 위를 지나 상위 및 하위 내장으로 들어가면 주변 pH가 증가된다. pH 약 4 내지 약 6의 범위에서 본 발명의 조성물은 그 내부에 배치된 약학적으로 활성 물질을 방출하기 시작한다. 그 결과, 조성물로부터 약물이 방출되어 내장에서 흡수되도록 한다.
도 1에서는 예시적인 미셀 조성물의 개략도를 나타내었다. 특히 예시적인 미셀(10)은 다수의 pH-감응성 폴리머로 구성되는데, 이들 각 폴리머는 소수성 부분(30)과 친수성 부분(40)을 포함한다. 특정 구체예에서, 친수성 부분은 pH-감응성(예를 들면, 음이온화가능한(anionizable)) 폴리머로 한정된다. 소수성 부분(30)은 미셀(10)의 수소성 코어를 한정한다. 친수성 부분(40)은 미셀의 친수성 외부를 한정한다. 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질(50)은 미셀(10)의 소수성 코어내에 선호적으로 분포된 것을 볼 수 있다.
pH에 대한 함수로써 본 발명의 조성물의 거동을 도 2에서 도식적으로 볼 수 있다. pH 1 내지 4의 범위에서, 미셀은 용액에서 응집되고, 이와 같은 조건하에서, 응집된 미셀은 2시간 이내에 미셀내에 배치된 약물의 10wt% 미만을 일반적으로 방출한다. pH 4 내지 pH 6의 범위에서, 응집된 미셀이 해체되어, 이와 같은 환경 하에서 2시간 이내에 미셀내에 배치된 약물의 약 40 내지 60wt%를 방출한다. pH가 6이상의 경우에, 별개의 미셀들이 해체되어 이블럭 공중합체와 약학적으로 활성 물질을 방출하여, 2시간 이내에 약물의 약 60wt% 이상을 방출한다. 도 2에서 볼 수 있는 것과 같이, 이들 세 가지 형태학적 상태의 각각은 pH에 대한 함수로써 서로 가역적으로 변화될 수 있다. 이들 성질들의 결과로써, pH 표적화 운반 시스템은 낮은 pH 예를 들면 1 내지 2(위장에서 볼 수 있는)에서는 안정적으로 응집되며, 2시간 후에도 약학적으로 활성 물질의 10% 미만 정도의 양을 방출하지 않는다. 일단 조성물이 위장을 통과하여 상부 내장으로 들어가면, 주변 pH가 증가된다. pH가 4 내지 6의 범위에서, 응집된 미셀이 해체되어 단일 미셀로 되기 시작하여 위장관의 벽의 점막에 부착될 수도 있다. 이때 상당량의 약물이 방출되는 것으로 보인다. pH가 추가 증가될 때, 내장에서 일어날 수 있는 상황으로써, 미셀은 해체되어 약물의 나머지를 내장 벽을 통과하기에 가장 적합한 분자형으로 방출한다.
적절한 약학적으로 활성 물질, 이블럭 공중합체의 선택, 본 발명의 조성물을 만드는 방법, 본 발명의 조성물의 투여 및 약량에 대해서 다음 단락에서 논의된다.
1. 약학적으로 활성 물질
본 발명의 조성물은 하나 또는 그 이상의 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질을 운반하는데 이용할 수 있는 것으로 이해한다.
“약학적으로 활성 물질(pharmaceutically active agent)”은 개체에서 국소적으로 또는 전신으로 작용하는 생물학적, 생리학적 또는 약학적으로 활성 물질인 임의 화학적 모이어티를 말한다. 여기에서 “약물”로도 언급되는 약학적으로 활성 물질의 예는 Merck Index, the Physicians Desk Reference, The Pharmacological Basis of Therapeutics과 같은 공지의 문헌에서 잘 설명되어 있는데 약물; 비타민; 미네랄 보충제; 질병 또는 질환의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 완화에 이용되는 물질; 신체 구조 또는 기능에 영향을 주는 물질; 프로-드럭, 생리적 환경에 위치한 후에 생물학적으로 활성을 가지거나 또는 더 많은 활성을 가지게 되는 물질 등이 포함되나 이에 한정시키지는 않는다. 여기에서 이용된 것과 같이, “물에 불용성인 약학적으로 활성 물질(water insoluble pharmaceutically active agent)”은 물에서 1㎎/㎖ 미만의 용해도를 가지는 약학적으로 활성 물질을 의미하는 것으로 이해된다.
여기에서 고려되는 조성물 및 조제물에는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 활성 물질이 포함될 수 있다. 예를 들면, 조성물에는 두 개, 세 개 또는 그 이상의 약학적으로 상이한 활성 물질을 포함할 수도 있다.
약학적으로 활성 물질은 조성물의 목적에 따라 매우 다양하다. 유용한 약학적으로 활성 물질의 광범위한 카테고리에는 다음의 치료요법적 카테고리가 포함되나 이에 한정되지는 않는다: 동화작용 물질, 항암제, 산중화물, 천식억제제, 항콜레스테롤제 및 항지질물질, 항응고제, 경련방지제, 지사제, 진토제, 항감염제, 소염제, 조병억제제, 항구토제, 항-신형성제, 비만억제제, 해열제, 진통제, 진경제, 항혈전제, 항뇨산혈증제, 항협심증제, 항히스타민제, 진해제, 식욕-억제제, 대뇌 확장제, 관상 확장제, 충혈완화제, 이뇨제, 진단제, 고혈당제, 최면제, 저혈당제, 신경근 약물, 말초 혈관확장제, 향정신제, 진정제, 흥분제, 갑상선 및 항갑상선제, 자궁 이완제, 비타민 및 프로드럭.
특정 구체예에서, 약학적으로 활성 물질은 항암제이다. 여기에서 설명되는 운반 시스템에 결합될 수 있는 예시적인 항암제에는 암사크린(amsacrine), 아나그레린(anagreline), 아나스트르로졸(anastrozole), 비칼루타미드(bicalutamide), 블레오마이신(bleomycin), 부술판(busulfan), 캄프토테신(camptothecin), 캄프토테신 유도체, 카르보플라틴(carboplatin), 카르무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 닥티노마이신(dactinomycin), 덱사메타손(dexamethasone), 에스트라무스틴(estramustine), 에토포시드(etoposide), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 메게스트롤(megestrol), 멜파란(melphalan), 미토마이신(mitomycin), 템시롤리무스(temsirolimus), 테니포시드(teniposide), 탁산(taxanes), 테스토스테론(testosterone), 트레티노인(tretinoin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine)이 포함된다. 예시적인 캄프토테신 유도체에는 10-하이드록시-캄프토테신, 7-에틸-lO-하이드록시-캄프토테신 (SN-38으로도 알려짐), 토포테칸(topotecan), 9-아미노캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, 10,11-메틸렌디옥시캄프토테신, 9-아미노-10,11 메틸렌디옥시캄프토테신, 9-클로로-10,l1-메틸렌-디옥시캄프토테신이 포함된다. 탁산에는 팔리탁셀 및 도세탁셀이 예시적으로 포함된다.
II . 이블럭 공중합체
여기에서 설명하는 약물 운반 시스템은 pH 감응성이며, 논의된 바와 같이 pH에 따라 달라지는 방식으로 약학적으로 활성 물질을 방출한다. pH-감응성은 조성물에 이용된 특정 이블럭 공중합체들에 부분적으로 근거한다.
이블럭 공중합체는 제 1 블록과 제 2 블록을 포함한다. 한 구체예에서, 이블럭 공중합체의 제 1 블록은 폴리(에틸렌글리콜) 및 폴리(비닐피롤리돈)으로 구성된 군에서 선택된 모노머를 포함한다. 이블럭 공중합체의 제 2 블록은 (i) 메타아크릴산 및 아크릴산에서 선택된 이온가능한 모노머, 그리고(ii) 메타아크릴레이트 및 이의 유도체, 아크릴레이트 및 이의 유도체, 메타아크릴아미드 및 아크릴아미드로 구성된 군에서 선택된 소수성(hydrophobic) 모노머의 복합물을 포함한다. 예시적인 폴리머 및 폴리머 중합체는 U.S. Patent No. 6,939,564에서 설명한다.
한 구체예에서, 바람직한 폴리머는 블록 공중합체이고, 이때, 제 1 블럭은 에틸렌글리콜 모노머 소단위로 구성되며, 제 2 블록은 메타아크릴산과 n-부틸메타아크릴레이트의 모노머 소단위로 구성된다. 제 2 블럭에서, 모노머 소단위는 일반적으로 무작위로 조직되어 있다. 예시적인 이블럭 공중합체는 식 I로 나타낸다.
이때,
R은 H, 알킬, 하이드록실, 알콕실, 또는 할로겐이며;
a는 약 20 내지 약 60사이 범위에 정수이며;
b는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
d는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
e는 약 10 내지 약 50 범위의 정수를 나타내고;
b의 최소 하나는 >0 이 되며, d의 최소 한 가지는 >0 가 된다.
또한, 예시적인 이블럭 공중합체는 구조식 II로 나타내며, 이때 제 1 블럭은 에틸렌글리콜 모노머 소단위이며, 제 2 블록은 메타아크릴 산 (B로 표시함)와 n-부틸메타아크릴레이트 (C로 표시함)의 모노머 소단위가 무작위로 배열된 것으로 구성된다. 제 2 블록에서 메타아크릴 산 (B)과 n-부틸메타아크릴레이트 (C)의 모노머 소단위는 다음과 같은 형태로 무작위하게 배치될 수도 있다는 것을 이해해야 한다. BBCC, BCBC, BCCB, CBCB, CBBC, CCBB.
이때,
R은 H, 알킬, 하이드록실, 알콕실, 또는 할로겐이며;
a는 약 20 내지 약 60사이 범위에 정수이며;
b는 30 내지 약 120 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
d는 10 내지 약 50 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타낸다.
또 다른 구체예에서, 바람직한 이블럭 공중합체는 20-60개 (적절하게는 40-50개, 좀더 바람직하게는 45개) 에틸렌글리콜 모노머 소단위로 구성된 제 1 블럭이 제2 블록에 연결된 구성을 포함하며, 이때 제 2 블록은 30-120개 (적절하게는40-110개) 메타아크릴 산 모노머 소단위와 10-50개 (적절하게는 20-40개) n-부틸메타아크릴레이트 모노머 소단위의 무작위 배열로 구성된다. 이와 같은 폴리머를 여기에서는 [폴리(에틸렌글리콜)]-폴리[(메타아크릴 산)-(n-부틸 메타아크릴레이트)] 또는 PEG-PMA라고 한다. 본 발명의 실시에 유용한 예시적인 폴리머는 다음 실시예 1에서 더욱 상세하게 설명한다.
상기 폴리머는 Schemes 1과 2에서 제시하는 합성 프로토콜을 이용하여 만들 수 있다.
Scheme 1
간단하게 설명하면, 폴리(에틸렌글리콜) (PEG) (MW 2,000)를 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해시키고, 수산화칼륨(KH)와 반응시켰다. 그 다음 tert-부틸 메타아크릴레이트 (t-BMA)와 n-부틸 메타아크릴레이트(n-BMA)를 반응 혼합물에 첨가하고, 20℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 생성된 PEG-블럭-P(nBMA-co-tBMA) 공중합체를 용매 기화를 통하여 수득하고, scheme 2에 따라 가수분해를 시킨다.
Scheme 2
예를 들면, Scheme 1의 PEG-블럭-P(nBMA-co-tBMA)를 1,4-디옥산 및 염산(HCl)과 복합하고 하룻밤동안 환류시켰다. 냉각 후에, 용매를 제거하고, 산물을 THF에 용해시켰다. 산물을 냉수에 침전시키고, 원심분리를 통하여 회수하였다. 그 다음 산물을 THF에 2회 재현탁시키고, 침전시키고, 원심분리를 통하여 회수하였다. 생성 산물을 냉동 건조기에서 건조시킨다.
III . pH - 감응성 조성물의 제조 방법 및 특징
논의된 바와 같이, 본 발명은 pH-표적화된 약물 운반을 위한 pH-감응성 조성물을 만드는 방법을 제공한다. 한 방법에서, 이 방법은 (a) pH-감응성 이블럭 공중합체 예를 들면, 단란 II에서 논의된 공중합체와 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질을 포함하는 용액을 만들고; 그리고 (b) (a)단계의 용액을 건조시켜 건조된 산물을 얻는 것으로 구성된다. 건조는 당분야에 공지된 여러 기술들, 예를 들면, 동결 건조, 분무 건조, 유체상 건조등을 통하여 실시할 수 있다.
특정 구체예에서, (a) 단계에서 생산된 용액은 pH가 7이상이다. 따라서, 특정 환경에서, 이 방법에는 (a) 단계후, (b) 단계 전에 pH를 약 pH 5 내지 pH 7, 예를 들면 pH 6으로 조정하는 단계가 추가 포함된다. 다른 구체예에서, 이블럭 공중합체를 포함하는 용액의 pH는 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질이 첨가되기 전에 pH를 약 5 내지 약 7로 조정한다.
특정 구체예에서, (a) 단계 이전에 pH-감응성 이블럭 공중합체와 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질은 동일 용매의 두 개의 별도 부분에서 별도로 용해시킨다. 용해후에, 용액을 복합시켜 (a) 단계 용액을 만든다. 다른 특정 구체예에서, 단계 (a) 전에, pH 감응성 이블럭 공중합체와 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질을 두가지 별도의 용매 예를 들면 유기 용매와 수용성 용매에 용해시키고, 이들을 나중에 혼합한다. 용해후에, 용액을 복합시켜, (a) 단계의 용액을 만든다.
예를 들면, 예시적인 수용성 용매에는 물, 완충액, 알칼리 용액, 염 용액 예를 들면 NaCl을 포함하는 용액이 포함된다. 또한, 예시적인 유기 용매에는 디메틸설폭시드(DMSO), 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올), 클로로포름, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 에틸 아세테이트, Class II 및 III 용매가 포함된다.
동적광산란법(dynamic light scattering)에 의해 측정하면, 생성된 미셀은 일반적으로 약 1000 nm 미만의 평균 직경을 가진다. 일반적으로 미셀은 약 20 nm 내지 약 950 nm, 약 30 nm 내지 약 750 nm, 약 40 nm 내지 600 nm, 약 50 nm 내지 약 500 nm, 약 50 nm 내지 약 950 nm, 약 50 nm 내지 약 750 nm, 약 50 nm 내지 약 600 nm, 약 50 nm 내지 약 400 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 200 nm 범위의 크기를 가진다.
또한, 약학적으로 활성 물질을 약 5% 내지 약 80wt% 포함하는 입자 크기 분포를 결정하기 위해 동적광산란법에 의해 측정하였을 때 pH-감응성 미셀은 적재하중(loading capacity)을 가진다. 특정 구체예에서, 여기에서 설명된 조성물들은 약 5wt% 이상의 약학적으로 활성 물질 예를 들면, 약 5 % 내지 약 80 %wt, 또는 약 10 % 내지 약 60 %wt, 또는 약 15 % 내지 약 40 %wt를 포함한다. 적하 과정에 이용된 약학적으로 활성 물질의 상대적 양과 폴리머를 달리하면 상이한 적재하중을 얻을 수 있을 것이다.
약물 방출 역학은 37℃에서 통상의 HPLC를 통하여 pH6.8의 인산염 완충액으로 방출되는 약물의 양을 측정함으로써 결정할 수 있다.
IV . 약량 및 투여
특정 환경하에서, 단락 III에서 만들어진 건조된 조성물을 포유류 예를 들면, 사람에게 고형 약형 예를 들면, 분말, 케이크 또는 정제의 형태로 직접 투여할 수 있다. 또는, 사용하기 전에, 건조된 산물을 생리학적으로 수용가능한 용액, 예를 들면, 물, 염 용액 또는 덱스트로즈 용액에 재구성시켜 용액 또는 현탁액을 만든다.
투여 약량과 방식은 환자의 요구, 활성 성분의 약동학, 치료 의사의 특정 지시 등에 따라 다양하게 변화될 수 있다는 것으로 이해한다. 예를 들면, 본 발명의 임의 조성물의 약량은 환자의 증상, 나이, 체중, 치료 또는 예방해야 할 질병의 성질 및 중증도, 투여 경로 및 해당 조성물의 형태에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 활성 물질의 치료요법적 효과량을 제공하도록 되어있다. “치료요법적 효과량”이란 임의 치료에 적용되는 잇점/위험 비율이 적정선에서 어느 정도의 원하는 국소 또는 전신 효과를 창출하는 물질의 양을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 특정 조성물을 이와 같은 치료에 이용되는 적절한 잇점/위험 비율의 양이 되도록 충분한 양으로 투여될 수 있다.
일반적으로, 활성 성분의 치료요법적 효과량은 약 0.1 내지 약 100 mg/체중/1일, 좀더 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50mg/체중/1일이다. 본 발명의 조성물의 약량은 당업자에 공지된 기술에 의해 바로 결정될 수 있다. 주어진 환자에서 치료가 최대 효과를 가지기 위한 임의 특정 조성물의 투여 시간 및 양은 해당 조성물의 활성, 약리역학 및 생체 이용성, 환자의 생리적인 상태(나이, 성별, 질병 형태, 질병 단계, 전반적인 신체 상태, 약물의 주어진 약량 및 타입에 대한 반응성을 포함), 투여 경로 등에 따라 달라질 것이다.
또한, 투여되는 초기 약량은 원하는 혈액 수준 또는 조직 수준을 신속하게 얻을 수 있도록 상기 상한 수준이상으로 투여할 수도 있거나 또는 초기 약량을 최적 수준보다 낮게 할 수도 있으며, 매일 약량을 특정 상황에 대해 치료 과정 동안에 점진적으로 증가시킬 수도 있다. 원하는 경우, 매일 약량을 투여를 위해 다중 약량으로 나눌 수도 있는데 예를 들면 하루에 2 내지 4회로 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 장관외로 투여될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 장관외 투여 방식에는 예를 들면, 국소, 경피, 피하, 정맥, 근육, 기관내, 직장, 질내 및 비강내 투여를 포함한다. 또한 단일 또는 다중 약량으로 투여하는 것에 추가하여, 투여 방식에 따라 조성물을 큰 환약(bolus) 또는 주입을 통하여 투여할 수도 있다.
여기에서 설명된 조성물들은 질환을 치료하는데 유용하나, 암 예를 들면, 종양, 신생물, 임파종 또는 백혈병을 치료하는데 특히 유용하다. 본 발명의 조성물은 결장, 폐, 전립선, 유방, 뇌, 피부, 두부 및 목, 간, 췌장, 골, 고환, 난소, 자궁경부, 신장, 위, 식도의 암 증후 및 백혈병 및 육종을 치료 또는 완화시키는데 이용될 수 있다. SN-38을 포함하는 미셀은 특히 결장 암, 예를 들면, 전이성 결장 암에 특히 효과가 있을 것이다.
본 발명은 다음의 실시예를 통하여 설명되겠지만 이들 실시예는 설명을 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 이에 한정시키고자 하는 의도는 없다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1 - 예시적인 이블럭 공중합체의 합성
이 실시예는 폴리에틸렌글리콜-b-[폴리(n-부틸메타아크릴레이트)-co-폴리-(아크릴 산)] (PEG-PMA)를 만드는 프로토콜을 설명한다.
간략하게 설명하면, 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르(PEG-ME) (Aldrich Chemicals, Oakville, Ontario)는 사용하기 전에 톨루엔으로 공비 증류(azeotropic distillation)에 의해 건조시켰다. 수산화칼륨(KH) (Aldrich Chemicals, Oakville, Ontario) 30 wt.%/미네랄 오일, tert-부틸 메타아크릴레이트(t-BMA), n-부틸 메타아크릴레이트(n-BMA)는 사용하기 전에 저온 증류(cryo-distillation)를 통하여 정제시켰다.
SCHEME 1은 중간생성물 PEG-블럭-P(nBMA-co-tBMA)의 합성을 보여준다.
20.0 g PEG (MW 2,000, (10.0 mmol)를 150 mL 톨루엔(135℃ 수조)와 함께 공비 증류를 통하여 건조시켰다. 폴리머는 4시간 동안 진공하에서 100℃에서 추가 건조시켰다. 폴리머를 실온으로 냉각시킨 후에, 600mg KH (15.00mmol, 2000mg (2.0 mL), 미네랄 오일에 30% KH 분산)를 아르곤 대기하에 첨가하고, 진공에 15분간 둔다. 700 mL의 새로 증류된 THF를 첨가하여 폴리머를 용해시켰다. KH와 PEG 사이에 반응은 2시간 동안 교반시키면서 실행하였다. 그 다음, 새로 증류된 64mL t-BMA (56g MW142.2, 393.8 mmol)와 36mL n-BMA (28.6g MW142.2, 151.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 블록 공중합반응을 위하여 용액을 2시간 동안 20℃에서 교반시켰다. 생성된 중간생성물 PEG-블럭-P(nBMA-co-tBMA) 폴리머는 용매 기화후에 수거하였다.
SCHEME 2는 중간생성물 PEG-블럭-P(nBMA-co-tBMA)이 pH 감응성 PEG-PMA 이블럭 공중합체로 전환되는 것을 보여준다.
간략하게 설명하면, 700mL 1,4-디옥산과 4당량의 HCl ("1900 mmol HCl " 162 mL HClconc)을 SCHEME 1의 생성물에 첨가하였다. 첨가 후에 혼합물을 하룻밤동안 재환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 생성 산물을 THF에 용해시키고, 약 200 mL으로 농축시켰다. 혼합물을 냉수에서 침전시키고, 10분간 10,000rpm에서 원심분리시켜 정제하였다. 흰색의 원료 산물을 얻었다. 산물을 THF에 다시 용해시키고, 물로 침전시키고, 침전물을 원심분리를 통하여 수거하였다. 이 과정을 1회 반복하였다. 최종적으로 생산된 흰색의 원료 산물을 동결 건조시켰다. 이 과정에 따라 다양한 PEG-PMA 배취물이 생산되었다. 생성된 PEG-PMA 폴리머의 특징을 기술하였다.
표 1에는 13가지 상이한 폴리머 배취 조성물들을 요약하였다.
1) 생성 폴리머의 구조는 NMR을 통하여 특징지었다. PEG-PMA의 각 공동모노머의 중합 정도(DP)는 1H NMR 스펙트로스코피(Bruker 300 MHz)를 통하여 결정하였다.
2) 생성 폴리머의 분자량은 1H NMR 스펙트로스코피(Bruker 300 MHz)를 통하여 결정하였다.
3) 생성 폴리머의 분자량은 정적광산란(static light scattering:SLS)를 통하여 유도하였다.
실시예 2: SN -38을 함유하는 pH - 감응성 조성물들
이 실시예에서는 캄프토테신 유도체, SN-38를 운반하기 위한 pH-감응성 약물 비이클을 만드는 프로토콜을 설명한다.
실시예 1에서 생산된 PEG-PMA 폴리머를 0.1M 수산화나트륨(NaOH)에 용해시켜 최종 PEG-PMA 농도가 50 mg/mL되도록 한다. 별도로, SN-38을 0.1M NaOH에 용해시켜 최종 농도가 4 mg/mL이 되도록 하고, 이와 같은 조건하에서는 노란색을 띄었다. 그 다음 두 용액을 혼합하였다. 생성된 용액도 노란색이었다.
그 다음 생성된 용액은 노란색이 없어질 때 까지 HCl 또는 0.1M 구연산으로 적정하였다. 그 다음 SN-38의 농도가 1 mg/mL 될 때까지 물을 첨가하였다. pH는 측정하였을 때 일반적으로 약 5.5 내지 7.0 범위가 된다. 약물 적재 수준은 약 10wt%이나 활성 성분과 적재 과정에 이용되는 폴리머의 비율을 다양하게 함으로써 약물 적재 수준을 약 5% 내지 80wt%까지 가지는 유사 조성물을 준비할 수도 있다.
생성된 용액을 바이알(바이알당 약 1ml 용액)에 나누어 넣고 냉동시켰다. 그 다음 냉동된 용액을 24시간 동안 탁상용 냉동 건조기(Flexidry MP, FTS 시스템)를 이용하여 냉동 건조시켰다. 냉동 건조에 의해 건조된 케이크가 만들어지는데 이는 인산염 완충액 pH6.8과 같은 수용성 용매에 용액 또는 현탁액으로 바로 재구성될 수도 있다. 일단 재구성되면, SN-38 용액/현탁액은 실온에서 4시간 내지 24시간 동안 용액에 유지되었다.
실시예 3 - SN -38을 포함하는 조성물의 방출 역학
실시예 2에서 설명된 방법에 의해 생산된 SN-38을 포함하는 미셀은 다음과 같은 특징을 가졌다.
실시예 2에 따라 1 mg SN-38 및 9 mg PEG-PMA을 포함하는 미셀 조성물을 pH 1.2의 수용성 HCl 2㎖에 첨가하였다. pH 1.2 는 사람 위장내 pH가 된다. 약물 방출율을 통상의 HPLC를 통하여 측정하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었는데, SN-38(-●-)은 pH1.2에서 8시간 후에도 실질적인 방출이 없었다는 것을 설명하였다.
이 실험을 더 높은 pH, 특히 pH6.8의 용액에서 반복하였다. 간략하게 설명하면, SN-38의 용해는 실시예 2에서 설명하는 것과 같이 준비된 SN 단독 또는 SN-38을 포함하는 미셀로 측정할 수 있다. 실시예 2에서 생산된 냉동 건조된 케이크를 pH 6.8의 인산염 완충액에 첨가하고, 약물 농도를 수용성 HCl(pH 1.2)를 이용하여 실시한 실험과 동일한 조건하에서 측정하였다. 그 결과를 도 4에 요약하였다.
도 4는 500 mg/L SN-38을 포함하고 약 6시간 동안 이 농도에서 유지되는 용액을 만들기 위해 1시간 내에 미셀(-●-)로부터 용해된다는 것을 설명한다. 대조적으로, SN-38 단독(-■-)은 동일한 조건하에서 용액으로부터 신속하게 침전된다. 본 발명의 미셀 조성물(pH 6.8)은 Zetasizer (Malvern, UK)을 이용한 정적광산란에 의해 측정하였을 때 평균 입자 크기가 약 50-200nm를 가진다는 것을 확인하였다.
실시예 4 - SN -38을 포함하는 조성물을 이용한 약리역동학, 독성 및 효과 연구
본 실시예에서는 본 발명의 미셀 조성물을 이용하여 SN-38가 in vivo로 운반될 수 있다는 것을 설명한다. 10 mg/kg SN-38 단독 또는 SN-38을 포함하는 미셀을 두 그룹의 생쥐(그룹당 6마리)에 경구 투여하였다. SN-38 단독의 경우, SN-38를 물에 넣어 투여하였다. SN-38 미셀의 경우, SN-38 미셀은 인산염 완충액 pH 6.8을 이용하여 투여하였다. 혈장 샘플을 투여 후 상이한 시간대에 회수하고 약물 농도를 측정하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었는데, 미셀 조성물로부터 방출된 SN-38의 농도는 -○-으로 나타내었고, SN-38 단독의 경우는 -●-으로 나타내었다. 결과에서 본 발명의 미셀 조성물로부터 SN-38을 이동시킬 수 있다는 것이 설명된다. 대조적으로 SN-38 단독으로는 혈장으로 운반되지 않는 것으로 보였다.
독성 연구는 Swiss nude 생쥐(HT-116 종양 세포를 가짐 (사람 결장 암 세포)상에서 실시하였다. 세 그룹의 생쥐(그룹당 3마리 동물)에 인산염 완충액, 25 mg/kg SN-38을 포함하는 미셀, 50mg/kg SN-38을 포함하는 미셀 또는 100 mg/kg SN-38을 포함하는 미셀을 경구로 투여하였다. 동물의 상대적인 체중을 시간대별로 측증하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었는데, 25 mg/kg 및 50 mg/kg 은 HT-116 종양을 가진 생쥐에서 내성이 있는 것으로 보였다. 100 mg/kg 약량은 생쥐의 체중이 20% 줄었고, 일부 생쥐는 죽었기 때문에 내성이 다소 약하였다.
연구 동안에 시간에 따른 생쥐 체중을 기록하였고, 본 발명의 조성물의 효과를 나타내기 위해 종양의 크기도 측정하였다. 그 결과를 포 7에 나타내었는데, SN-38 미셀을 포함하는 그룹(n=3)[-■- 25㎎/kg의 SN-38 미셀; -▲- 50㎎/kg의 SN-38 미셀; -◆- 100㎎/kg의 SN-38 미셀]은 인산염완충액(-●-)만을 제공받은 대조군보다 종양 진행이 늦었다는 것을 보여주었다.
실시예 5 - 사람 결장 암종 세포의 침투성
이 실시예의 목적은 in vitro에서 사람 결장 세포(Caco-2 결장 암종 세포)에 의한 SN-38 취입을 평가하기 위함이었다.
Caco-2 세포 층은 다음과 같이 준비하였다. Caco-2 세포를 12-웰 Transwell 플레이트상에 콜라겐-피복된 미세다공성, 폴리카르보네이트 막 상에서 약 60,000세포/㎠의 밀도로 접종시켰다. 세포들은 5% CO2와 가습 인큐배이터내에서 10% 태아 송아지 혈청(FBS), 1% 비필수 아미노산(NEAA), 1% L-글루타민, 페니실린(100U/㎖), 스트렙토마이신(100㎍/㎖)이 보충된 높은 포도당(4.5 g/L) DMEM에 유지시켰다. 배양물의 배지는 세포 찌꺼기 및 죽은 세포를 제거하기 위해 접종 후 24시간에 교환하였다. 배지를 3주간 격일로 교환하였다. 이동 실험 전에 세포 단층의 각 배취는 상피관통 전기 저항(TEER) 측정 및 대조군 화합물, 프로프라놀올(10μM), 핀돌올(10μM), 아테놀올(10μM),디고신(5μM)의 침투성 측정을 통하여 확인하였다. 침투성 검사 완충액 I(pH 7.4)은 15 mM D(+)포도당, 10 mM HEPES를 포함하는 Hanks Buffer Salt Solution (HBSSg), pH 7.4 ± 0.1이다. 검사 완충액 II (pH 6.5)는 15 mM D(+)포도당, 10mM MES을 포함하는 HBSSg, pH 6.5 ± 0.1이다. 장치는 검사 기간 동안 가습된 인큐베이터에서 37℃, 5% CO2로 항온처리되었다. Caco-2 세포를 세척 완충액(10mM HEPES, 15mM 포도당을 포함하는 HBSS, pH 7.4)으로 2회 세척하였다.
분석을 위한 미셀 샘플들은 다음과 같이 준비하였다. 실시예 2에서 논의된 바와 같이 SN-38 미셀 조성물을 준비하였고, HBSS 완충액(buffer I - pH 7.4 또는 buffer II - pH 6.5)에 용해시켜 1.0 mg/L SN-38 또는 10 mg/L SN-38을 포함하는 용액을 만들었다. 용액을 단층에 접한 제1저장기(도너 저장기)에 넣고, HBSS 완충액은 단층에 접한 제2저장기(리시피언트 저장기)에 둔다. Endothelin-12 저항성 미터(World Precisions, Boston, MA)를 이용하여 SN-38의 이동을 측정하였다. 표 12에 그 결과를 요약하였다.
결과에서 pH-감응성 미셀로 조제하였을 경우 SN-38는 Caco-2 세포층을 침투할 수 있다는 것을 알 수 있다. 이 데이터에 근거하여, SN-38은 in vivo에서 흡수될 수 있으며, 이는 실시예 4의 설치류에서 실시한 연구와 일치하는 것으로 간주된다.
실시예 6 - 도세탁셀(Docetaxel)을 포함하는 조성물
이 실시예에서는 도세탁셀을 포함하는 pH-감응성 조제물을 준비하는 것에 대해 설명한다. 간단하게 설명하면, 실시예 1에서 준비된 것과 같은 PEG-PMA를 0.1M NaOH에 용해시켜 최종 농도를 50 mg/mL으로 만든다. 별도로, 도세탁셀을 t-부탄올에 20 mg/mL 농도로 용해시켰다. 무색의 용액을 얻었다. 두 용액을 함께 혼합하여 무색의 용액을 만든다.
생성된 혼합물은 pH가 약 5.8 내지 약 6.5사이가 될 때까지 0.1M 구연산으로 적정하였다. 도세탁셀의 최종 농도가 1 mg/mL가 될 때 까지 물을 첨가하였다. pH는 약 5.5 내지 7.0이 되었고, 약물 적재 수준은 5% 내지 20%였다.
용액을 1 내지 18㎖ 용액을 포함하는 바이알에 나누고, 냉동 건조기를 이용하여 -60℃에서 냉동시켰다. 냉동된 용액은 3일간 동결 건조시켰다. 건조된 케이크를 얻었고, 이는 인산염 완충액, pH6.8,로 재구성시킬 수 있다. 용액에는 도세탁셀이 37℃에서 6시간 이상 남아있었음을 확인하였다.
실시예 7 - 파클리탁셀(Paclitaxel)을 포함하는 조성물
이 실시예에서는 파클리탁셀을 포함하는 pH-감응성 조제물을 준비하는 것에 대해 설명한다. 간단하게 설명하면, 실시예 1에서 준비된 것과 같은 PEG-PMA를 0.1M NaOH에 용해시켜 최종 농도를 50 mg/mL으로 만든다. 별도로, 파클리탁셀을 t-부탄올에 8mg/mL 농도로 용해시켰다. 무색의 용액을 얻었다. 두 용액을 함께 혼합하여 무색의 용액을 만든다. 생성된 혼합물은 pH가 약 5.8 내지 약 6.5사이가 될 때까지 0.1M 구연산으로 적정하였다. 파클리탁셀의 최종 농도가 1 mg/mL가 될 때 까지 물을 첨가하였다. pH는 약 5.5 내지 7.0이 되었고, 약물 적재 수준은 5% 내지 40%였다.
용액을 1 내지 18㎖ 용액을 포함하는 바이알에 나누고, 냉동 건조기를 이용하여 -60℃에서 냉동시켰다. 냉동된 용액은 3일간 동결 건조시켰다. 건조된 케이크를 얻었고, 이는 물로 재구성시킬 수 있다. 테스트된 조건하에서 용액에는 파클리탁셀이 실온에서 6시간 이상 남아있었음을 확인하였다.
참고문헌 첨부
여기에 언급된 특허 및 과학 논문 각각을 참고를 목적으로 첨부하였다.
동등물
본 발명은 구체예를 통하여 설명되었지만 본 발명은 본 발명의 범위에 벗어나지 않고 이의 광범위한 측면을 포함하며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해 한정된다.

Claims (32)

  1. 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질을 pH-표적화된 운반을 위한 조성물에 있어서, 조성물은
    (a) pH 감응성 이블럭 공중합체 다수; 그리고
    (b) 이블럭 공중합체(diblock copolymers)와 연결된 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질로 구성되며;
    이때, 조성물이 pH 약 2에서 수용성 용액과 접촉하였을 때, 약학적으로 활성 물질의 약 10%미만이 2시간 후에 방출되나, 최소 pH 6 또는 그 이상을 가지는 수용액에서는 약학적으로 활성 물질의 최소 60%가 2시간 이내에 조성물로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 이블럭 공중합체의 제1블럭은 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리(비닐피롤리돈)에서 선택된 모노머를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 이블럭 공중합체의 제 2 블록은 (i) 메타아크릴산 및 아크릴산에서 선택된 이온가능한 모노머 소단위와, 그리고(ii) 메타아크릴레이트 및 이의 유도체, 아크릴레이트 및 이의 유도체, 메타아크릴아미드 및 아크릴아미드로 구성된 군에서 선택된 소수성(hydrophobic) 모노머를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 이블럭 공중합체는 식 I로 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
    이때,
    R은 H, 알킬, 하이드록실, 알콕실, 또는 할로겐이며;
    a는 약 20 내지 약 60사이 범위에 정수이며;
    b는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
    d는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
    e는 약 10 내지 약 50 범위의 정수를 나타내고;
    b의 최소 하나는 >0 이 되며, d의 최소 한 가지는 >0 가 된다.
  5. 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질을 pH 표적화된 운반을 위한 pH-감응성 미셀 조성물에 있어서, 조성물은
    (a) pH 감응성 이블럭 공중합체 다수를 포함하는 미셀; 그리고
    (b) 미셀내에 분포된 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질로 구성되며;
    이때, 조성물이 pH 약 2에서 수용성 용액에서 미셀 조성물로부터 약학적으로 활성 물질의 약 10%미만이 2시간 후에 방출되나, 최소 pH 6 또는 그 이상일 때 미셀 조성물로부터 약학적으로 활성 물질의 최소 60%가 2시간 이내에 조성물로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 pH-감응성 미셀 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 이블럭 공중합체는 식 I로 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
    또 다른 측면에서 본 발명은 다음의 구성을 가지는 조성물을 제공한다:
    (a) pH 감응성 이블럭 공중합체 다수, 이때 이블럭 공중합체는 구조식 I로 나타내며,
    이때
    R은 H, 알킬, 하이드록실, 알콕실, 또는 할로겐이며;
    a는 약 20 내지 약 60사이 범위에 정수이며;
    b는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
    d는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
    e는 약 10 내지 약 50 범위의 정수를 나타내고;
    b의 최소 하나는 >0 이 되며, d의 최소 한 가지는 >0 가 된다.
  7. 제1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, pH가 6 또는 그 이상에서, 약학적으로 활성 물질의 최소 70%가 2시간 이내에 조성물로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, pH가 6 또는 그 이상에서, 약학적으로 활성 물질의 최소 80%가 2시간 이내에 조성물로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 활성 물질은 항암제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 항암제는 캄프토테신 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 캄프토테신 유도체는 SN-38인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 미셀은 평균 직경이 약 20nm 내지 약 950 nm인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 미셀은 평균 직경이 약 50nm 내지 약 200 nm인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. (a) pH 감응성 이블럭 공중합체 다수, 이때 이블럭 공중합체는 구조식 I로 나타내며,
    이때
    R은 H, 알킬, 하이드록실, 알콕실, 또는 할로겐이며;
    a는 약 20 내지 약 60사이 범위에 정수이며;
    b는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
    d는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
    e는 약 10 내지 약 50 범위의 정수를 나타내고;
    b의 최소 하나는 >0 이 되며, d의 최소 한 가지는 >0 가 되며; 그리고
    (b) 이블럭 공중합체에 연합된 캄프토테신(camptothecin) 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 캄프토테신 유도체는 SN-38인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질의 pH 표적화 운반을 위한 조성물을 만드는 방법에 있어서, 이 방법은
    (a) pH 감응성 이블럭 공중합체와 약학적으로 활성 물질을 포함하는 용액을 만들고; 그리고
    (b) (a) 단계의 용액을 건조시켜 건조된 산물을 만드는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, (a) 단계에서 생성된 용액은 pH가 약 7이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16 항 또는 제 17항에 있어서 (a) 단계후 그리고 (b) 단계전에 용액의 pH를 약 5 내지 약 7로 조정하는 단계가 추가로 포함된 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, pH를 약 6으로 조정하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 16 항에 있어서, (a) 단계에서 생성된 용액은 pH가 약 5 내지 7인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 16항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, (a) 단계 전에 pH 감응성 이블럭 공중합체와 약학적으로 활성 물질을 동일한 용매의 두 가지 별도 부분에 따로 용해시킨 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 16항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, (a) 단계 전에 pH 감응성 이블럭 공중합체와 약학적으로 활성 물질을 상이한 용매에 용해시킨 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 16항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, (a) 단계에서 약학적으로 활성 물질은 항암제인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 항암제는 캄프토테신 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 캄프토테신 유도체는 SN-38인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 16-25항중 어느 한 항에 있어서, pH 감응성 이블럭 공중합체 소단위는 식 I로 정의되며
    이때
    R은 H, 알킬, 하이드록실, 알콕실, 또는 할로겐이며;
    a는 약 20 내지 약 60사이 범위에 정수이며;
    b는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
    d는 0 내지 약 20 범위에서 정수로 각 경우마다 독립적인 수를 나타내며;
    e는 약 10 내지 약 50 범위의 정수를 나타내고;
    b의 최소 하나는 >0 이 되며, d의 최소 한 가지는 >0 가 된다.
  27. 제 16-25항중 어느 한 항에 있어서, 생리학적으로 수용가능한 용액에 건조된 산물을 재구성시키는 단계가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 16-27항중 어느 한 항에 따라 생성된 조성물.
  29. 물에 불용성인 약학적으로 활성 물질을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 방법에 있어서, 이 방법은 제 1-15항 및 28항중 임의 한항에 따른 약학적으로 활성 물질의 효과량이 포함된 조성물을 포유류에게 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 조성물은 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 29 항에 있어서, 조성물은 장관외(parenterally)로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 포유류에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 제9-11, 14항 또는 15항중 어느 한항에 따른 항암제 효과량이 포함된 조성물을 포유류에 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020097008031A 2006-09-22 2007-09-24 ｐＨ 표적화된 약물 운반용 조성물 및 방법 KR20090080046A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84635506P 2006-09-22 2006-09-22
US60/846,355 2006-09-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090080046A true KR20090080046A (ko) 2009-07-23

Family

ID=39153921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097008031A KR20090080046A (ko) 2006-09-22 2007-09-24 ｐＨ 표적화된 약물 운반용 조성물 및 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20090258071A1 (ko)
EP (1) EP2081548A2 (ko)
JP (1) JP2010504318A (ko)
KR (1) KR20090080046A (ko)
AU (1) AU2007298674A1 (ko)
BR (1) BRPI0716890A2 (ko)
CA (1) CA2699184A1 (ko)
IL (1) IL197680A0 (ko)
MX (1) MX2009003092A (ko)
WO (1) WO2008035229A2 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060198891A1 (en) 2004-11-29 2006-09-07 Francois Ravenelle Solid formulations of liquid biologically active agents
CA2635187A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-05 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Oligonucleotide duplexes and uses thereof
FR2932485A1 (fr) * 2008-06-12 2009-12-18 Univ Pasteur Polymere a liberation colique specifique quel que soit le ph
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
EP2563349A4 (en) * 2010-04-23 2014-03-19 Paladin Labs Inc NON-INTRAVENOUS-MODIFIED FORM COMPRISING A SOLID FORMULATION OF A BIOLOGICALLY ACTIVE LIQUID AGENT AND USES THEREOF
CN102675500B (zh) * 2011-03-07 2015-05-13 深圳英利华生物技术有限公司 利用有机镁试剂制备高分子负载有机锡化合物的方法及应用

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US284267A (en) * 1883-09-04 Full size
US4016332A (en) * 1972-05-01 1977-04-05 Ppg Industries, Inc. Mercaptan blocked thermosetting copolymers
US3933940A (en) * 1973-02-08 1976-01-20 Ppg Industries, Inc. Mercaptan blocked thermosetting copolymers
GB1575343A (en) * 1977-05-10 1980-09-17 Ici Ltd Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds
DE3001013A1 (de) * 1980-01-12 1981-07-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vinylpyrrolidonpolymerisate, ihre herstellung und ihre verwendung zur herstellung von blutersatzfluessigkeiten
JPS5767860A (en) * 1980-10-15 1982-04-24 Fuji Photo Film Co Ltd Material for multilayer analysis
ATE37983T1 (de) * 1982-04-22 1988-11-15 Ici Plc Mittel mit verzoegerter freigabe.
US4565854A (en) * 1983-04-07 1986-01-21 Kuraray Co., Ltd. Polymer having thiol end group
JPS6019790A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
US6312679B1 (en) * 1986-08-18 2001-11-06 The Dow Chemical Company Dense star polymer conjugates as dyes
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
JP2517760B2 (ja) * 1989-05-11 1996-07-24 新技術事業団 水溶性高分子化医薬製剤
US5041516A (en) * 1989-06-21 1991-08-20 Cornell Research Foundation, Inc. Dendritic molecules and method of production
US5206410A (en) * 1989-08-31 1993-04-27 University Of South Florida Multifunctional synthons as used in the preparation of cascade polymers or unimolecular micelles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5154853A (en) * 1991-02-19 1992-10-13 University Of South Florida Unimolecular micelles and method of making the same
FR2678168B1 (fr) * 1991-06-28 1993-09-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge.
CA2087125A1 (en) * 1992-01-23 1993-07-24 Mridula Nair Chemically fixed micelles
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
US5840319A (en) * 1992-10-08 1998-11-24 Alakhov; Valery Yu Biological agent compositions
US5552156A (en) * 1992-10-23 1996-09-03 Ohio State University Liposomal and micellular stabilization of camptothecin drugs
US5543158A (en) * 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
ES2104518T1 (es) * 1994-03-07 1997-10-16 Dow Chemical Co Conjugados dendrimeros bioactivos y/o directores hacia diana.
JP3631755B2 (ja) * 1994-03-23 2005-03-23 明治製菓株式会社 ポリオキシエチレン含有脂質二本鎖誘導体
NL9401886A (nl) * 1994-05-27 1996-01-02 Dsm Nv Samenstelling bestaande uit een dendrimeer en een in het dendrimeer opgesloten actieve stof, een werkwijze voor de bereiding van een dergelijke samenstelling en een werkwijze voor het vrijgeven van de actieve stof.
US5863919A (en) * 1994-07-25 1999-01-26 University Of South Florida Lock and key micelles and monomer building blocks therefor
US5620850A (en) * 1994-09-26 1997-04-15 President And Fellows Of Harvard College Molecular recognition at surfaces derivatized with self-assembled monolayers
US5656611A (en) * 1994-11-18 1997-08-12 Supratek Pharma Inc. Polynucleotide compositions
US6221959B1 (en) * 1994-11-18 2001-04-24 Supratek Pharma, Inc. Polynucleotide compositions
US5492996A (en) * 1995-02-21 1996-02-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Alcohol soluble benzazole polymers
US5736156A (en) * 1995-03-22 1998-04-07 The Ohio State University Liposomal anf micellular stabilization of camptothecin drugs
EP0822217B1 (en) * 1995-04-19 2002-10-23 Kazunori Kataoka Heterotelechelic block copolymers and process for producing the same
US5908777A (en) * 1995-06-23 1999-06-01 University Of Pittsburgh Lipidic vector for nucleic acid delivery
EP0842209B1 (en) * 1995-07-28 2006-10-11 Genzyme Corporation Multiblock biodegradable hydrogels for use as controlled release agents for drugs and tissue treatment agents
SI9620107A (sl) * 1995-08-10 1998-10-31 Kazunori Kataoka Blok polimer, ki ima funkcionalne skupine na obeh svojih koncih
US5770627A (en) * 1995-08-16 1998-06-23 University Of Washington Hydrophobically-modified bioadhesive polyelectrolytes and methods relating thereto
KR0180334B1 (ko) * 1995-09-21 1999-03-20 김윤 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
US5702717A (en) * 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
US5955509A (en) * 1996-05-01 1999-09-21 Board Of Regents, The University Of Texas System pH dependent polymer micelles
AU3585397A (en) * 1996-06-27 1998-01-14 G.D. Searle & Co. Particles comprising amphiphilic copolymers, having a cross-linked shell domain and an interior core domain, useful for pharmaceutical and other applications
US6060518A (en) * 1996-08-16 2000-05-09 Supratek Pharma Inc. Polymer compositions for chemotherapy and methods of treatment using the same
TW520297B (en) * 1996-10-11 2003-02-11 Sequus Pharm Inc Fusogenic liposome composition and method
GB9623051D0 (en) * 1996-11-06 1997-01-08 Schacht Etienne H Delivery of DNA to target cells in biological systems
CA2296381A1 (en) * 1997-07-15 1999-01-28 Rhodia Chimie Method for producing polymers using micellar polymerization
US20020164374A1 (en) * 1997-10-29 2002-11-07 John Jackson Polymeric systems for drug delivery and uses thereof
US20030059465A1 (en) * 1998-05-11 2003-03-27 Unger Evan C. Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
US5939453A (en) * 1998-06-04 1999-08-17 Advanced Polymer Systems, Inc. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
US6407117B1 (en) * 1998-06-18 2002-06-18 The George Washington University Method of administering camptothecin compounds for the treatment of cancer with reduced side effects
KR20010079526A (ko) * 1998-07-13 2001-08-22 추후제출 용해성 생분해 유전자 전달 담체인 폴리-ｌ-리신의폴리에스테르 유사체
IN191203B (ko) * 1999-02-17 2003-10-04 Amarnath Prof Maitra
AU4564200A (en) * 1999-04-29 2000-11-17 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
DE19919785A1 (de) * 1999-04-30 2000-12-07 Wella Ag Haarbehandlungsmittel mit Polymeren aus ungesättigten Sacchariden, ungesättigten Saccharidsäuren oder deren Derivaten
KR100360827B1 (ko) * 1999-08-14 2002-11-18 주식회사 삼양사 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
JP3523821B2 (ja) * 2000-02-09 2004-04-26 ナノキャリア株式会社 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物
DE10008895A1 (de) * 2000-02-25 2001-08-30 Beiersdorf Ag Stabilisierung oxidations- und/oder UV-empfindlicher Wirkstoffe
GB2359747B (en) * 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
US7550157B2 (en) * 2000-05-12 2009-06-23 Samyang Corporation Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer
US7217770B2 (en) * 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
US6338859B1 (en) * 2000-06-29 2002-01-15 Labopharm Inc. Polymeric micelle compositions
CZ20031515A3 (cs) * 2000-11-09 2003-09-17 Neopharm, Inc. Komplexy SN-38 s lipidem a způsob jejich použití
KR100446101B1 (ko) * 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
US6939564B2 (en) * 2001-06-08 2005-09-06 Labopharm, Inc. Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes
US6780428B2 (en) * 2001-06-08 2004-08-24 Labopharm, Inc. Unimolecular polymeric micelles with an ionizable inner core
US7094810B2 (en) * 2001-06-08 2006-08-22 Labopharm, Inc. pH-sensitive block copolymers for pharmaceutical compositions
JP2004532277A (ja) * 2001-06-08 2004-10-21 パウダージェクト ワクチンズ，インコーポレーテッド 噴霧凍結乾燥組成物
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US6756449B2 (en) * 2002-02-27 2004-06-29 Medtronic, Inc. AnB block copolymers containing poly (vinyl pyrrolidone) units, medical devices, and methods
US6780324B2 (en) * 2002-03-18 2004-08-24 Labopharm, Inc. Preparation of sterile stabilized nanodispersions
US7018655B2 (en) * 2002-03-18 2006-03-28 Labopharm, Inc. Amphiphilic diblock, triblock and star-block copolymers and their pharmaceutical compositions
JP2003342168A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
EP1393719A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-03 Munich Biotech AG Camptothecin-carboxylate formulations
WO2004035032A2 (en) * 2002-08-20 2004-04-29 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
KR100502840B1 (ko) * 2002-09-04 2005-07-21 학교법인 포항공과대학교 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물
WO2004035013A2 (en) * 2002-10-21 2004-04-29 L'oreal Process for dissolving lipophilic compounds, and cosmetic composition
US20040091528A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Soluble drug extended release system
US7332527B2 (en) * 2003-05-16 2008-02-19 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Cross-linked ionic core micelles
US20040247624A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
US20040258754A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Valery Alakhov Compositions for oral administration of camptothecin and its analogs
US7262253B2 (en) * 2003-12-02 2007-08-28 Labopharm, Inc. Process for the preparation of amphiphilic poly (N-vinyl-2-pyrrolidone) block copolymers
CA2536096A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating contracture
US20060198891A1 (en) * 2004-11-29 2006-09-07 Francois Ravenelle Solid formulations of liquid biologically active agents
US20060127459A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-15 Lei Huang Urogenital infection inhibition
US7383600B2 (en) * 2005-04-05 2008-06-10 Carrigan Stephen A Convertible dock ramp

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010504318A (ja) 2010-02-12
IL197680A0 (en) 2009-12-24
US20090258071A1 (en) 2009-10-15
WO2008035229A2 (en) 2008-03-27
MX2009003092A (es) 2009-05-08
EP2081548A2 (en) 2009-07-29
BRPI0716890A2 (pt) 2013-10-22
WO2008035229A3 (en) 2009-08-13
AU2007298674A1 (en) 2008-03-27
CA2699184A1 (en) 2008-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10632081B2 (en) Intralymphatic delivery of hyaluronan nanoparticle for cancer metastasis
KR20090080046A (ko) ｐＨ 표적화된 약물 운반용 조성물 및 방법
CN104530256A (zh) 透明质酸维生素e琥珀酸酯聚合物及其制备和用途
Lei et al. Co-delivery of paclitaxel and gemcitabine via a self-assembling nanoparticle for targeted treatment of breast cancer
JP2010528105A (ja) 癌の診断と治療を同時に遂行する抗癌剤
KR20180097707A (ko) 생분해성 양친매성 폴리머, 그것에 의해 제조되는 폴리머 베시클, 및 폐암표적 치료제의 제조에 있어서의 사용
WO2021057007A1 (zh) 一种雷帕霉素纳米缓释剂及其制备方法
US20230078391A1 (en) Pharmaceutical compositions containing mixed polymeric micelles
Zhang et al. Zwitterionic targeting doxorubicin-loaded micelles assembled by amphiphilic dendrimers with enhanced antitumor performance
CN101984958A (zh) 纳米级阿苯达唑微粉及其制备方法
US20160346398A1 (en) Cross-linked hyaluronic acid for drug delivery and pharmaceutical preparation using same
CN109464676A (zh) 一种壳寡糖光敏靶向纳米粒的制备方法及产品
CN106620714B (zh) 7-乙基-10-羟基喜树碱-聚合物偶联药物及其纳米制剂制备方法
CN112999159A (zh) 一种ha介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层及其制备方法
WO2023005953A1 (zh) 载药单分子纳米聚合物、前药、胶束、药物递送系统及制备方法和用途
Huang et al. Black phosphorus assisted polyionic micelles with efficient PTX loading for remotely controlled release and synergistic treatment of drug-resistant tumors
CN115120738B (zh) 一种咪喹莫特前药纳米粒及其制备方法和应用
CN114904012B (zh) 一种活性氧自补充的两亲性嵌段共聚物-药物偶联物、其制备方法及其用途
CN115844822A (zh) 一种口服载药胶束组合物及其制备方法
CN113041355B (zh) 一种可精准调控联用药物比率的共递送纳米药物及应用
CN105037739A (zh) 具有精氨酸穿膜作用的还原敏感型聚合物及其制备方法与应用
CN109224082B (zh) 一种大分子前药纳米药物、制备方法及其应用
CN107693487B (zh) 一种蒽环类抗肿瘤抗生素复方胶束及其制备方法与用途
CN101791410B (zh) 抗感染药物-多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用
CN114903872B (zh) 共递雷公藤红素和Bcl-2-功能转换肽的树状大分子自组装体及制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid