BG64583B1 - Лекарствен препарат, съдържащ липофилен инертен газ - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до препарат, подходящ за анестезия. Той съдържа липофилен газ с фармакологично действие в разтворено или дисперсно състояние. </P>

Description

(54) ЛЕКАРСТВЕН ПРЕПАРАТ, СЪДЪРЖАЩ ЛИПОФИЛЕН ИНЕРТЕН ГАЗ

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася за течен препарат, съдържащ липофилен инертен газ във фармакологично ефективна концентрация.

Предшестващо състояние на техниката

Липофилните инертни газове са инертни газове с известна разтворимост в мазнини. Тя се изразява, например, в масло/газ-коефициент на разпределяне по-голям от около 0.05 (криптон, 0.5; аргон, 0.15; ксенон, 1.9). Обикновено за определяне на този коефициент се използва n-октанол или маслинено олио. Липофилността на инертните газове може алтернативно да се дефинира с помощта на така наречената разтворимост на Оствалд (виж Gerald L. Pollack et al. in J.Chem. Phys., 90, (11), 1989 “Solubility of xenon in 45 organic solvents including cycloalkanes, acids, and alkanals: experiment and theory”). Разтворимост на Оствалд е отношението на концентрацията на разтворените газови молекули в течния разтворител към тяхната концентрация в газовата фаза при равновесие. Например, разтворимостта на Оствалд при 25°С в n-хексан на ксенона е около 4.8. Съответно, терминът “липофилен” тук означава газ или газова смес (при стандартни условия) с разтворимост на Оствалд поголяма от ок.0.2 в n-хексан при 25°С.

Фармакологично или фармацевтично ефективен тук означава концентрация на газа в течния препарат, при която препаратът действа на пациента като седатив, анестетик, аналгетик, антивъзпалител или мускулен релаксант.

Ксенонът се разглежда като инхалационен анестетик, тъй като този инертен газ има анестетично и аналгетично действие. Тъй като ксенонът е много скъп, а използването му като инхалационен анестетик предполага голяма консумация, както и това, че технически третирането с газ също е много скъпо, анестезията с ксенон не е широко приета. Поради очевидните предимства на газа ксенон в сравнение с другите газообразни анестетици, са правени опити за улеснено използване на ксенона в големи количества чрез намиране на по-лесен и по-евтин начин за получаването му, или чрез регенерирането му от издишалия въздух.

Ксенонът е безцветен, безмирисен, безвкусен едноатомен инертен газ с атомно число 54.

Той има пет пъти по-голяма плътност от въздуха. Ксенонът, който се намира в природата, съдържа също изотопи, например изотопите 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134, и 136. Известни са също синтетични изотопи като ксенон 114, 10 ксенон 133 и ксенон 142. Тези изотопи се разпадат с време на полуживот между 1.2 секунди и около 40 дни. Настоящото изобретение не се отнася за такива кратко живеещи радиоактивни изотопи на ксенона.

Когато ксенонът се използва като инхала- ционен анестетик, от една страна, са необходими големи количества, за да се постигне анестезиращо действие, а от друга страна, инспирационната концентрация е ограничена до 70 % или 20 най-много до 79 %, за да е сигурно, че в инхалирания от пациента въздух има поне 21 % кислород. Това обезпечава някаква степен на анестезия и аналгезия, макар че сама по себе си тя не осигурява адекватна обща анестезия на паци25 ента. Следователно, тя трябва да се допълни с инхалационни анестетици, седативи или с интравенозни анестетици и аналгетици. В случаите на коремни (абдоминалн) или гръдни (интраторакални) интервенции трябва да се добавят и мус3 0 кулни релаксанги.

Не е известно дали някога е правен опит да се използва течен препарат, съдържащ липофилен инертен газ като инжекционен анестетик. Също така не е известно използването на такива 3 5 препарати за други медицински цели, например за аналгезия или седатация.

DE-A-39 40 389 описва терапевтичен агент, съдържащ газ в концентрации, които са по-високи от естествената степен на насищане с 40 газа. Посочената публикация обяснява детайлно, че терапевтичният агент трябва да се използва при спешна помощ и шоково третиране, особено когато този агент се прилага на пациента чрез инфузия като кръвен заместител и преносител 45 на кислород. Съгласно изобретението агентът представлява изотоничен солев разтвор, съдържащ до 40 mg/1 кислород. В посочената публикация няма информация за възможната активност на инертните газове или пък за употребата 50 на агент, съдържащ инертни газове.

DE-A-16 67 926 се отнася за фармакологично допустим солев разтвор, съдържащ радиоактивен газ. Настоящото изобретение не се отнася за използване на радиоактивни газове.

DE-C-41 00 782 описва водни озонови препарати, които могат да се прилагат на пациентите като инфузионни разтвори. Във въпросната публикация се подчертава, че озонът има известно алгицидно, бактерицидно, фунгицидно, спорицидно и вирусцидно действие. Освен това се споменава, че озонът реагира за части от секундата с ненаситените мастни киселини в кръвта. Тъй като озонът се разпада много бързо, се препоръчва инфузионните разтвори да се приготвят в момента на употреба.

Както инхалационните анестетици, така и инжекционните анестетици са описани в специалната литература. Инжекционните анестетици се използват сами за себе си (TIVA) или заедно с газообразни анестетици. Използваните днес интравенозни анестетици имат едно изключително предимство, че имат незабавно действие, но те имат обикновено и множество недостатъци. Трябва да се отбележи, че те имат слабо болкоуспокояващо (аналгетично) действие, ако изобщо имат такова, и трудно се контролират. Така предимството от психичната защита на пациента по време на провеждане на анестезията, когато пациентът веднага загубва съзнание и е пощаден от маска на лицето и липсва етапа на възбуда, се губи от повишения риск на тази анестезия. Този риск произлиза от факта, че след инжектирането на анестетика, анестезиологьт не може вече да влияе на анестезията и тя се определя по-нататък от процесите в тялото - разпределение, ензимно разграждане и инактивиране, както и елиминиране през черния дроб и/или бъбреците. Други недостатъци на инжекционните анестетици, които са в текуща употреба, са страничните ефекти, които се контролират трудно (например, спадане на кръвното налягане, брадикардия, вкочаненост, алергична реакция), а в някои случаи и сериозни противопоказания. Както е известно, интравенозните анестетици често се прилагат заедно с аналгетици и мускулни релаксанти, които допълнително променят в значителна степен фармакокинетиката, особено полуживота. Общо взето, това прави контрола много по-труден.

Анестезията се състои от загуба на съзна ние, аналгезия и мускулна релаксация. Обаче няма едно единствено интравенозно вещество с анестетично действие, което да осъществява ефективно и безопасно тези три компонента на анестезията. Това се постига само при използване комбинации на различни активни вещества. Известните сега активни вещества имат противоположен ефект по отношение на фармакодинамиката и фармакокинетиката. Особено важно е, че има усилване на страничните ефекти, което е нежелателно и опасно в анестезията. Те включват изявено влияние върху сърцето и кръвоносните съдове и върху сърдечносъдовите контролни механизми.

US-A-4 622 219 описва локален анестетик, който може да се прилага интравенозно. Този инжекционен локален анестетик съдържа микрокапчици, съставени главно от изпаряващ се анестетик, например метоксифлуран. Този инфузионен разтвор е активен само като локален анестетик. Не е описана или разгледана обща анестезия или анестезия на пациент. В тази връзка трябва да се подчертае, че метоксифлураньт е 440 пъти по-активен от инхалационните газови анестетици като ксенона (активност, която се изразява като минимална алвеоларна концентрация на анестетика при 1 атм (МАС); МАС стойностите в обемни % са: ксенон, 71; метоксифлуран, 0.16).

Следователно, има значителна потребност от интравенозен анестетик с висока активност, който няма разглежданите недостатъци.

Техническа същност на изобретението

Цел на настоящото изобретение е да даде течен препарат, който да бъде използван за анестезия, седатация, аналгезия и/или мускулна релаксация.

Друга цел на настоящото изобретение да предостави течен препарат за противовъзпалителна терапия.

Цел на настоящото изобретение е и създаването на инфузионен препарат за предизвикване (индукция) или под държане на анестезия, който да няма нито един или някои от недостатъците на досега известните на специалистите препарати, описани по-горе.

Изобретението предлага течен препарат, съдържащ липофилен инертен газ в разтворена или дисперсна форма.

По-специално настоящото изобретение цели използването на газове или смеси от тях като ксенон и/или криптон.

Установено е, че препаратите съгласно настоящото изобретение имат системен ефект върху централната нервна система.

За разлика от физиологичните ограничения за използването на инертните газове като инхалационни анестетици, както е описано за ксенона, анестезиологичните възможности за интравенозно прилагане на липофилни инертни газове, например ксенон, са съвършено различни. Те позволяват неосъзнати досега възможности за подобрения и особено за безопасност на пациента. Даже препарати, които съдържат много малко количество ксенон, имат изразено анестетично и аналгетично действие. Това е съвсем неочаквано. Установено е, че ксенонът не оказва вредно влияние върху сърдечната мускулатура. Ксенонът също не влияе на сърдечната проводяща система. Така че инертният газ няма въобще вредно действие върху сърдечния ритъм или миокардната свиваемост. Препаратът съгласно изобретението позволява постигането както на пълна анестезия, така и на пълна аналгезия на пациента, което прави излишно добавянето на други интравенозни седативи, анестетици или аналгетици. Също така е възможно да се използват дози, с които се постига централна мускулна релаксация, така че става също излишно добавянето на мускулни релаксанти. Така че при прилагане на наркозата пациентът е подложен на едновременна анестезия, аналгезия и мускулна релаксация от моно-интравенозната наркоза с липофилния инертен газ, така че интубацията се извършва без проблеми. Описани са проблеми по отношение използването на ксенона като инхалационен анестетик при пациенти с обструктивни белодробни заболявания като астма и други. С настоящото изобретение се преодоляват проблемите с такива пациенти.

Установено е, че при прилагането на препарата съгласно настоящото изобретение, за разлика от използването на ксенона като инхалационен анестетик, дозите са намалени и се постига по-бързо начало и възстановяване на анестетичния ефект. Вероятно течният препарат съгласно изобретението променя разполагането на ксенона, както и вътрешното му поемане и разпреде ление в тъканите. Възможно обяснение може да бъде задържане на ксенона от течните препарати (т.е. емулсии) във васкуларното пространство и намаляване на обема на разпределяне. Алтернативно обяснение на ефекта на ксенона, подаден под формата на течен препарат, може да бъде намаляване на степента на първоначалното белодробно елиминиране, ускоряване на белодробното преминаване от емулгаторните частици на течния препарат съгласно настоящото изобретение след интравенозното му прилагане. Възможно е и двете обяснения да са валидни.

Изобретението отваря също възможности за добавяне на интравенозни медикаменти, например ако пациентът има нужда от допълнително седатиране (успокояване). Това включва формите на терапия чрез бъбречна замяна като хемофилтрация, хемодиафилтрация и хемодиализа, екстракорпорално мембранно насищане с кислород, екстракорпорално елиминиране на СО_2> и апарати сърце-бял дроб. В тези случаи ксенонът може да се даде на пациента като част от тези терапевтични процедури. Препаратът съгласно изобретението може да бъде вкаран чрез инфузия както и/или кръвта да бъде обогатена с ксенон.

Създадените съгласно изобретението течни препарати притежават липофилност, която позволява лесно поглъщане на мастноразтворими газове като гореспоменатите ксенон или криптон. Кръвните заместители, особено перфлуоровъглеродните емулсии (например Перфлуброн (Perflubron)), могат да се разглеждат като примери за такива течности.

Впрочем перфлуоровъглеродите могат да се прилагат интрапулмонарно, така че когато в тях е разтворен ксенон, те могат от една страна да лекуват остро (акутно) увреждане на белите дробове, а от друга да предизвикват анестезия, седатация и/или аналгезия на основата на фармакологичното действие на ксенона. Интрапулмонарното прилагане на перфлуоровъглерода заедно с ксенон за частична течна вентилация и допълнително за наркоза или още за облекчаване на болката е нов подход при лекуването на тежки респираторни кризи. То отваря колабирали, ателектатични площи на белия дроб, които не могат да бъдат достигнати при обикновената терапия, като по този начин тези площи от белия дроб се подготвят за възобновяване на газооб4 мена.

Перфлуоровъглеродите могат също да се прилагат интравенозно, така че препаратът съгласно изобретението, който е на основата на перфлуоровъглероди, може да се използва за i.v. наркоза с ксенон. Перфлуоровъглеродите имат също способност да поглъщат кислород, така че се открива възможност за интравенозно прилагане на перфлуоровъглероди, които са едновременно наситени и с кислород. Така става възможно да се приложи не само наркоза, но и същевременно да се доставя кислород допълнително. Става възможно извършването на трудни интубации от всякакъв вид с непозната досега безопасност за пациента, именно избягване на хипоксията.

Известно е, че голям брой газове имат голяма разтворимост в перфлуоровъглеродните съединения. Перфлуоровъглеродна емулсия съгласно изобретението се състои примерно от до 90% (тегло/обем) перфлуброн (C₈F₁₇). Освен това са нужни и емулгатори, например яйчен жълтък от пиле. Такива емулсии, които могат да се наситят с ксенон съгласно изобретението, са описани, например от J. A. Wahr et al. in Anesth. Analg., 1996, 82, 103-7.

Подходящите флуоровъгперодни емулсии съдържат 20% w/v до 125% w/v високо флуорирано въглеводородно съединение, например полифлуорирани бисалкилетени, циклични флуоровъглеродни съединения като флуородекалин или перфлуородекалин, флуориран адамантан, или перфлуорирани амини като флуориран трипропиламин и флуориран трибутиламин. Възможно е също използването на монобромирани перфлуоровъглероди, например 1-бромохептадекафлуорооктан (CgF_l7Br) и 1-бромотридекафлуорохексан (C₆F₁₃Br), Могат да се използват и други съединения, включително перфлуороалкилирани етери или полиетери, например (CF3)₂ (CF₃O-(CF₂CF₂) ₂OCF (CF₃) ₂, (CF₃) ₂CFO (CF₂CF₂)jOCF(CF₃), (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂F, (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂) ₃F, и (C₆F₁₃)₂O. Могат също да се използват хлорирани производни на гореспоменатите перфлуоровъглероди. Капацитетът на натоварване на гореспоменатите перфлуоровъглеродни препарати е значителен. Поглъщане на ксенон, например 10 ml/ml (при около 20°С при стандартни условия), се постига по най-простия начин. Например тези препарати се насищат с инертен газ просто чрез прекарване на газа през тях. Газът, който трябва да се поеме от течния препарат съгласно настоящото изобретение, може да се измери с прости методи, известни на специалистите като гравиметрично измерване или други аналитични методи, или чрез контролни измервания с радиоактивен ксенон (ксенон 133), както е описано от Gerald L. Pollack (виж по-горе) .

Изобретението предлага също използването на (мастни) емулсии, съдържащи липофилния инертен газ, разтворен или диспергиран в течната фаза.

Установено е, че ксенонът може да бъде добавен в значителни количества към (мастни) емулсии. Даже по най-простия начин ксенонът може да бъде разтворен или диспергиран в концентрации от 0.2 до 10 ml или повече за ml емулсия (концентрациите се отнасят за стандартни условия, т. е. 20°С и нормално налягане). Концентрацията на ксенона зависи от голям брой фактори, особено от концентрацията на мазнината или липофилното вещество. Като правило препаратите съгласно изобретението се “натоварват” с ксенон до границата на насищането. Възможно е да се използват и много ниски концентрации, при условие че все още се наблюдава фармакологична активност при интравенозно прилагане. В случая на 10% мастна емулсия могат да се достигнат концентрации на ксенон от 0.3 до 2 ml ксенон на ml емулсия. Могат да се постигнат и по-високи концентрации, например 3,4,5, б или 7 ml ксенон за ml емулсия. Тези мастни емулсии са достатъчно стабилни, поне в херметични контейнери, за да не може ксенонът да се изпари по време на съхранението им. Изненадващо е, че тези емулсии могат да се наситят при свръхналягане до високи концентрации на ксенон в емулсията, при което тя остава достатъчно стабилна.

Разтворимостта на инертния газ в емулсиите може да се увеличи чрез използване на така наречените промотори на разтворимостта като по-нискомолекулни липофилни съединения, които могат да имат или да нямат фармацевтичен ефект (молекулно тегло от около 30 до около 1000; коефициент на разпределение п-октанол/ вода предимно над 500). Установено е, че ароматни съединения като 2,6-диалкилфеноли (например, 2,6-диизопропилфенол) подобряват съществено капацитета на натоварване на емулсиите с инертен газ.

Има много публикации в специалната литература, описващи контрастни среди, съдържащи газ, особено такива за ултразвукови изследвания или ядрено-магнитна резонансна спектроскопия. Основна особеност на такива контрастни среди е образуването на отделна фаза от много малки газови мехурчета (или даже напълнени с газ балончета) (виж WO-A-96/39197, USA-5 088 499, US-A-5 334 381, WO-A-96/41647). Предлагат се голям брой газове, по-специално въздух, азот, въглероден двуокис, кислород, както и инертни газове (например, хелий, аргон, ксенон и неон). Само в ЕР-В-0 357 163 е показано ясно, че ксенон съдържащите среди са особено подходящи като контрастни среди за рентгенови лъчи. Тук също е подчертано, че инжекционният разтвор трябва да съдържа газови мехурчета. WO-A-95/27438 показва използване на ксенон в метод за изобразяване на благороден газ с помощта на ядрено-магнитен резонанс. Никъде не се споменава, че ксенонът има аналгетично или анестетично действие, когато се използва за контрастна среда или за спекгроскопия. Такова действие би било нежелателно. Газовата концентрация в контрастните среди е толкова ниска, че не се достига граничната концентрация за фармакологично действие. Следователно, в настоящата заявка за патент няма претенции за контрастни среди или рецептури за спектроскопия. Течната фаза на препарата, която поглъща газа, т. е. която разтваря и/или диспергира газа, е образувана главно от така наречените мазнини, които са предимно естери на мастни киселини с дълги или средни вериги. Такива мастни киселини, наситени или ненаситени, съдържат от 8 до 20 въглеродни атома. Възможно е и използването на омега-3 или омега-6 мастни киселини, които съдържат до 30 въглеродни атома. Особено подходящи естерифицирани мастни киселини са растителните масла, например памучно масло, соево масло, и рапично масло, рибено масло и други подобни. Особено важни са препаратите под формата на така наречените емулсии масло-във-вода, където съдържанието на мазнина е обикновено 5 до 30 тегловни %, за предпочитане 10 до 20 тегловни %. Като правило, обаче, към мазнината се добавя емулгатор; подходящи емулгатори са соеви фос фатиди, желатин или яйчен фосфатид. Емулсиите се получават чрез емулгиране на водонеразтворимото масло и водата в присъствие на емулгатор, който е повърхностно активно вещество. Към водата могат да се добавят други полярни разтворители като етанол и гпицерол (пропиленгликол, хексиленгликол, полиетиленгликол, гликолови моноетери, водосмесваем естер и т.н.) Инертният газ може да се включи предварително в липидната фаза в предишен стадий. В найпростия случай вече приготвената емулсия се насища с ксенон. Това може да се извърши при различни температури, например при температури от 1 °C до стайна температура. В някои случаи е добре да се приложи налягане в съда, съдържащ емулсията, например до 8 atm или повече.

Съгласно изобретението е възможно използването на мастни емулсии, като тези за интравенозно подхранване. Тези мастни емулсии се състоят от подходяща мастна основа (соево или слънчогледово масло) и подходящ емулгатор (фосфатиди). Обикновено използваните емулсии са Intralipid®, Intrafad®, Lipofundin®S и Liposyn®. По-подробна информация върху тези мастни емулсии може да се намери в G. Kleinberger, и Н. Pamperl, Infusionstherapie, 108117 (1983). Обикновено мастните емулсии съдържат също добавки, които правят осмоларността на водната фаза, заобикаляща мастната фаза под формата на липозоми, изотонична с кръвта. За тази цел могат да се използват глицерол и/ или ксилитол. Често е полезно да се добави към мастната емулсия антиоксидант, за да се избегне окислението на ненаситените мастни киселини. Особено подходящ за тази цел е витамин Е (DL-токоферол).

Липозомите, които се образуват от по-горе споменатите триглицериди или обикновено от така наречените фосфолипидни молекули, са найдобрата липидна фаза, особено за емулсиите масло-във-вода. Фосфолипидните молекули обикновено се състоят от водоразтворима част, образувана от най-малко една фосфатна група, и липидна част, образувана от мастна киселина или естер на мастна киселина.

US-A-5 334 381 описва подробно как се извършва натоварването на липозомите с газ. Подходящ съд се напълва с липозоми, т.е с емулсия масло-във-вода, и към него се подава газа под налягане. В този процес температурата може да се понижи до 1°С. Газът под налягане се разтваря постепенно и преминава в липозомите. При освобождаване на налягането могат да се образуват малки газови мехурчета, но те се капсулират от липозомите. По този начин е възможно на практика при условия на свръхналягане да се поддържа ксенонът или другите инертни газове разтворен в емулсията. Такива препарати могат да се използват съгласно изобретението, при условие че не се образува отделна газова фаза вън от липозомите и е налице желаното фармакологично действие.

Липидите, които образуват липозомите, могат да бъдат с природен или синтетичен произход. Примери за такива материали са холестерол, фосфатидилхолин, фосфатидилетаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерол, фосфатидилнозитол, сфингомиелин, гликосфингомиелин, глюколипиди и т. н. Повърхността на липозомите може да се модифицира с полимер, например полиетиленгликол.

Получените препарати съгласно изобретението имат редица предимства. След инжектиране на препарат съгласно изобретението се наблюдава незабавен анестетичен ефект, който може лесно да се контролира, за разлика от всички известни досега инжекционни анестетици. Препаратът съгласно изобретението освен анестетично действие проявява едновременно и аналгетично действие, а при събуждане има еуфоричен ефект. Елиминирането му от тялото зависи изключително от дишането. Концентрацията на ксенона при интравенозния анестетик може лесно да се измери в издишвания въздух. Постиганият по този начин контрол на анестезията е невъзможен при досега известните разпространени интравенозни анестетици.

Изобретението предлага лекарствен течен препарат, съдържащ липофилен инертен газ във фармакологично ефективна концентрация, като не се взимат под внимание препаратите, използвани като контрастна среда или за спектрометрията. Под фармакологично активно тук се разбира анестетично (включително субанестетично) аналгетично, мускулно релаксиращо, седативно и/или противовъзпалително действие. Фармакологичната ефективност на настоящото изобретение може да се свърже със системно действие върху централната нервна система.

За постигане на субанестетично действие примерно в лекарствения препарат трябва да се разтвори 0.2 до 0.3 ml ксенон на ml емулсия. Това означава, че аналгетичното и/или седативното действие на препарата трябва да започва при съдържание на ксенон най-малко 0.2 ml/ml емулсия. Противовъзпалителното действие на препарата може да се наблюдава още при 0.1 ml/ml емулсия. Наблюдавано е, че при непрекъсната инфузия за над 30 s на 20 ml емулсия, съдържаща 0.3 ml Хе за ml емулсия се постига субанестетично състояние при пациент, тежащ около 85 kg. Когато се работи с перфлуоровъглеродна емулсия с високо съдържание на ксенон: 1 до 4 ml Хе на ml емулсия, 20 ml от тази емулсия, инфузирани за над 30 s, предизвикват анестезия. Инфузионна скорост от най-малко 7.5 ml/min е достатъчна за поддържане на анестезията. При тази скорост общо 470 ml емулсия са достатъчни за едночасова операция (начално вкарване 20 ml, поддържане 450 ml). При съдържание на ксенон 3 ml/ml емулсия това съответства на общо 1410 ml обем на ксенона, т.е. на 16.6 ml/kg за тяло, тежащо 85 kg, в продължение на 1 h. Във всеки случай, специалистът лесно може да определи ефективната концентрация на ксенон по метода на пробите и грешките.

Както е отбелязано по-рано, присъствието на емулсията или липидната фаза в течния препарат съгласно изобретението оказва влияние върху фармакологичното действие. По-горе дадените концентрационни граници са валидни за препарати, съдържащи 10 до 40% (тегло/обем) липидни или флуоровъгяеродни емулсии. Настоящото изобретение се отнася и за емулсии, съдържащи над 40% w/v до 125% w/v въглеводородни съединения, например техни флуорирани и/или хлорирани производни. При използване на такива емулсии капацитетът на натоварване може да бъде много по-висок от посочените погоре граници. Не трябва да се забравя, че самите емулсии усилват действието на ксенона в течния препарат. Така че, при определени случаи необходимата концентрация на ксенона може да бъде драстично по-ниска.

Препаратът съгласно изобретението може да се комбинира с всички известни инхалационни анестетици, т. е. i.v. прилагането да се придружава от инхалационна анестезия. В комбинирана употреба с райски газ или ксенон и/или дру ги анестетици като халотан, диетилов етер, севофлуран, десфлуран, изофлуран, Етран и др., количеството на инхалирания анестетик може да се намали.

Възможно е също и при някои обстоятелства е благоприятно да се включи друг фармакологично активен агент освен инертния газ в препарата. Това може да бъде например интравенозен седатив или анестетик. В зависимост от това дали този агент е водоразтворим или мастноразтворим той се намира във водната или липидната фаза заедно с ксенона. Установено е, че

2,6-диизопропилфенола, който е ефикасен анестетик (примерно 1.5-20 mg/ml), е особено подходящ за тази цел. Също така е подходящ етомидата в концентрации 0.1-2 mg/ml (Hypnomidate®, производно на имидазол-5-карбоновата киселина). Използвайки разтворен ксенон в добавка към друг анестетик, е възможно да се намали концентрацията на диизопропилфенола или етомидата, необходима за анестезията. Така например, в 1 ml мастна емулсия съгласно изобретението (съдържаща около 0.1 g мазнина на ml емулсия) може да се добавят освен ксенона 2.5 20 mg 2,6-диизопропилфенол, т.е например 2.5, 5.0, 7.5, 10, 15 или 20 mg.

Намерено е, че присъствието на 2,6-диизопропилфенол показва няколко неочаквани ефекта: 1) при добавяне на 2,6-диизопропилфенол капацитетът на натоварване на Intralipid-емулсии се увеличава; 2) концентрациите и на 2,6диизопропилфенола и на ксенона (инертен газ), необходими за постигане на анестетичен ефект, са по-ниски, но все още се наблюдава аналгетичен ефект на ксенона; 3) този начин на прилагане позволява TIVA (обща интравенозна анестезия), включително аналгезия, като се избягват недостатъците на досега известните методи - странични ефекти и липса на контрол; 4) за пръв път се използва летлив аналгетик (ксенон) за интравенозно прилагане. Веществото, имащо анестетично, аналгетично, или седативно действие и присъстващо заедно с ксенона може да бъде друг анестетик, аналгетик, мускулен релаксант или седатив. Примери за други подходящи анестетици са барбитуратите (барбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, секобарбитал, хексобарбитал и тиопентал) и опиоиди. Известни аналгетици са съединенията от типа на морфина, например петидин, левометадон, декстроморамид, пентазоцин, фентанил и алфентанил. Могат да се използват и по-слаби аналгетици като производните на антраниловата киселина (флуфенамилова киселина, мефенамилова киселина, производни на акриловата киселина (диклофенак, толметин, зомепирак), производни на арилпропионовата киселина (ибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен) и производни на индолоцетната и инденоцетаата киселини (индометацин, сулиндак). Използваните мускулни релаксанти са централни мускулни релаксанти като баклофен, каризопродол, хлордиазепоксид, хлормезанон, хлороксазон, дантролен, диазепам, фенирамидол, мепробамат, фенпробамат и орфенадрин. Седативи, използвани съгласно изобретението могат да бъдат бензодиазепиновите производни като триазолам, лорметазебан, клотиазепам, флуразепам, нитразепам и флунитразепам. Препаратите съгласно изобретението могат да се използват за следните цели:

a) интравенозна индукция на анестезия (в някои случаи се добавя поддържащ компонент като 2,6-диизопропилфенол или етомидат);

b) спомагателно интравенозно прилагане заедно с инхалационна анестезия с ксенон или друг газ (например райски газ или десфлуран) с цел да се намали значително количеството на общо консумирания газ;

c) поддържане на анестезия за продължителен период, например в случаи, когато съдържащият инертен газ препарат се прилага като спомагателен заедно с 2,6-диизопропилфенол или етомидат; това позволява силно намаляване на концентрацията на диизопропилфенола и съответно става възможна продължителна анестезия без странични ефекти;

d) тъй като ксенонът притежава аналгетично действие, чрез комбинирането му с други инхалационни или интравенозни анестетици може да се намали съществено или изобщо да не се добавя допълнителен аналгетик;

e) интравенозните ксенонови препарати, независимо от това дали са комбинирани с други инхалационни или интравенозни анестетици, намаляват необходимостта от мускулни релаксанти до степен, при която те изобщо могат да бъдат избегнати. Както може да се види от горните обяснения, изобретението не се ограничава само до анестезията като област за приложение. Терминът анестезия тук включва както възбуж дането, така и поддържането на анестезията. Препаратите съгласно изобретението имат също действие, отстраняващо болката, което може да бъде съществено в комбинация с анестезията. При определени обстоятелства отстраняването на болката, примерно терапията на акутна и хронична болка, излиза на преден план и често допълнителното субанестетично или седативно действие е желано. Интравенозното прилагане на субанестетична доза за дълъг период от време (1 час до няколко дни) проявява нарастващо болкоинхибиращо действие. Една особена област на приложение на препаратите съгласно изобретението като анестетици е спешната медицина. Там често е необходимо много кратки фази на събуждане, последвани от дълбока болкоуспокояваща анестезия. Друг пример е акутното лечение на сърдечни инфаркти. В този случай препаратите съгласно изобретението служат за понижаване на симпатетичния тон и облекчаване на болката. Така че препаратите съгласно изобретението могат да се използват най-общо в противовъзпалителната и болкоуспокояващата терапия. Още една възможност за прилагане на препаратите съгласно изобретението е локалната им употреба.

Тук могат да се разглеждат и възможности за създаване на мазила и кремове (мастни емулсии или липозоми) и други подобни, които биха могли да се използват при увредени тъкани.

Тези препарати могат също да се впръскват в кухини и стави за оказване на фармакологично действие.

Мазилата и кремовете съгласно изобретението са особено подходящи за локално облекчаване на болка. Мазилото трябва да се нанесе върху мястото за лечение и след това да се постави херметично покритие на раната. Изобретението съответно може да се приложи за пластири, върху които е нанесен препарата съгласно изобретението от страната, която се поставя върху раната, и има формата на обикновен пластир, който от другата страна има херметизиращо покритие.

В най-общ смисъл, изобретението може да се разбира като течен или гелообразен препарат, съдържащ инертен газ в разтворена или диспергирана форма. Както е показано тук, използвайки като пример мастна емулсия, течният или гелообразен препарат съгласно изобретението се характеризира с това, че съдържа газ с фармакологично действие, разтворен във фино диспергирана отделна фаза. Като правило тази отделна фаза е диспергираната фаза на дисперсията или емулсията. Възможно е също отделната фаза, съдържаща газа, да бъде непрекъсната фаза. Препаратите съгласно изобретението обикновено са така съставени, че дисперсната фаза е тази, която е способна да разтваря газа. Що се отнася до липофилния инертен газ, една от възможностите е да се използва мастна емулсия с отделни много, малки капчици или липозоми, които го съдържат в разтворена форма. Най-общо може да се твърди, че препаратите съгласно изобретението са предимно емулсии, в които обикновено диспергираната фаза съдържа активния газ.

Примери за изпълнение на изобретението

Експериментална част

Мастни емулсии

Търговски достъпните препарати Intralipid (от Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen) се използват като мастни емулсии в следващите примери. Тези емулсии се състоят главно от соево масло, З-вп-фосфатидилхолин (от пилешки яйчен жълтък) и глицерол. Една мастна емулсия Intralipid*10 има следния примерен състав:

Соево масло 100 g (3-8п-фосфагидил)холин от пилешки яйчен белтък 6 g

Глицерол 22.0 g

Инжекционна вода ad 1000 g pH 8.0 се постига с натриев хидроксид Енергийна стойност/л: 4600 kJ (1100 kcal) Осмоларност: 260 mOsm/1

Една мастна емулсия Intralipid® 20 има следния примерен състав:

Соево масло 200 g (З-вп-фосфатидил) холин от пилешки яйчен белтък 12 g

Глицерол 22.0 g

Инжекционна вода ad 1000 ml pH 8.0 се постига с натриев хидроксид Енергийна стойност/л: 8400 kJ (2000 kcal) Осмоларност: 270 mOsm/1

Насищане на перфлуоровъглеродни емулсии с ксенон

Серия от перфлуоровъглеродни емулсии са приготвени или търговски доставени и наситени с ксенон. Всички емулсии са използвани по един и същ начин, както и препаратите Intralipid, описани по-горе, т. е. опитното животно се анестезира бързо чрез инжекция в ухото (около 1 ml).

Всяка от емулсиите се поставя в чаша и се насища с ксенон, който барботира през нея.

Използвани са следните перфлуорвъглеродни съединения: перфлуорохексилоктан (1), перфлуородекалин (2), перфлуброн (C₈F₁₇) (3).

Използваните емулгатори за приготвяне на емулсиите са например лецитин от яйчен жълтък (Lipoid Е100 от Lipoid GmbH, Ludwigshafen), Pluronic PE6800 и Pluronic F68.

При всички емулсии е установено, че 40% (тешо/обем, т.е. тегло на перфлуоровъглеродното съединение към обема на емулсията) могат да поемат 1 до 4 ml ксенон за ml емулсия.

Изследвания с опитни животни

За да се демонстрира ефикасността на препаратите съгласно изобретението, е проведен експеримент върху 24 прасета на възраст 14 до 16 седмици и тежащи 36.4 - 43.6 kg. Те са разделени случайно в общо 6 групи, които са анестезирани по конвенционалния начин или с емулсии съгласно изобретението. Във всички групи анестезията е предизвикана интравенозно с инжектиране наведнаж на пентобарбитон (8 mg/kg тегло на тялото) и бупренорфин (0.01 mg/kg тегло на тялото). По-нататък анестезията продължава с конвенционални инхалационни анестетици (райски газ или смес ксенон/кислород) или чрез интравенозно прилагане на пентобарбитон и бу-пренорфин. В една група (сравнителна група) анестезията бе поддържана с интравенозно прилагане на 2,6-диизопропилфенол (10 mg /1 ml емулсия). В две групи прасета (съгласно изобретението), всяка от по четири животни, поддържането на анестезията се осъществи чрез интравенозна инфузия на 1 ml/kg/h от 10 % тегл. мастна емулсия съгласно изобретението, която предварително е наситена с ксенон (около 0.6 ml ксенон за ml емулсия; гравиметрично измерване; по-високи концентрации ксенон са получени чрез насищане на емулсия Intralipid® 10 под ксенонова атмосфера от 5 до 7 bar (до около 2.0 ml). В група 2 са инжектирани с мастна емулсия допълнително 7.5 mg/kg тегло на тялото/h 2,6диизопропилфенол .

Прасетата са подложени на хирургична интервенция (стандартна интервенция: разрязване (секция) на лявата феморална артерия) (идентична във всяка група и за всяко опитно животно), след което са записвани нивото на адреналин, сърдечният пулс, артериалното кръвно налягане и консумацията на кислород. Установено е също колко допълнително количество пентобарбитон трябва да се приложи, за да се достигне изискваното ниво на аналгезия и дълбочина на анестезия за всяка група.

Таблица

Група	Адреналин pg/ml	Сърдечен пулс [min*1]	Артериално кръвно налягане [mm Hg]	VO2 [ml/min]	Пентобарбитон mg/kg/min
Сравни-	60	115	110	410	0.25
телна	134	120	105	391	0.36
група	112	105	115	427	0.31
	85	98	101	386	0.42
Група 1	38	112	112	341	0.09
	21	106	100	367	0.04
	16	95	104	348	0.11
	30	112	118	334	0.15

Група 2 10	88	100	325	-
23	100	85	346	-
14	94	93	331	-
8	104	87	354	-

При оценка на резултатите, отнасящи се до групите, които са анестезирани по конвенционалния начин (не са представени таблично), се вижда, че анестезията с ксенон/кислород значително превъзхожда другите методи. Неочаквано подобни и добри са резултатите на двете групи, които са получили интравенозно мастната емулсия съгласно изобретението (група 1 и група 2); оказа се възможно да се постигне значително подобрение в случая на комбинираното прилагане заедно с 2,6-диизопропилфенол (група 2), което се вижда от по-ниското ниво на адреналина (по-малък стрес) и от липсата на необходимост въобще за добавяне на пентобарбитон.

Стойностите, показани на таблицата, потвърждават, че препаратът съгласно изобретението превъзхожда всички достъпни понастоящем интравенозни анестетици, особено по отношение на добавъчната аналгетична сила. При сравнение (виж сравнителната група) се вижда, че прасетата от група 1(10 тегл.% мастна емулсия наситена с ксенон) показват по-малък стрес (ниво на адреналина), по-ниска консумация на кислород (VO₂) и по-ниски концентрации на добавен пентобарбитон (т.е. по-добра анестезия). Разликата спрямо традиционно използваните интравенозни анестетици се вижда още по-добре, кога25 то се сравняват резултатите в група 2 (10% мастна емулсия с 2,6-диизопропилфенол и обогатяване с ксенон) по отношение на сравнителната група. Не само стресът (нивото на адреналин) е значително по-нисък. При доста по-нисък сърдечен пулс и по-ниско артериално кръвно налягане, съчетани с по-малко изразходване на кислород, става възможно да се премахне прилагането на допълнителни количества пентобарбитон. Изследването на перфлуоровъглеродните препарати бе извършено с друга група (4 прасета с тегло на тялото от 31.4 до 39.8 кг). При тази експериментална група е използвана 40% перфлуоровъглеродна емулсия със съдържание на ксенон 2.1 ml на ml емулсия. За индукция и интубация прасетата са получили 20 ml от емулсията интравенозно за повече от 20 s (съответстващи на 1.34 ml ксенон/kg тегло на тялото). След интубацията и респирацията ксенона е инфузиран непрекъснато интравенозно над 30 min, като за това време опитните животни са получили общо 75 ml емулсия (съответстваща на 10 ml ксенон kg-'h-¹). Следващата таблица показва опитните резултати за нивото на адреналина, сърдечния пулс, артериалното кръвно налягане и поглъщането на кислород.

Адреналин [pg/ml]	Сърдечен пулс [min-1]	Артериално кръвно налягане [mm Hg]	VO2 [ml/min]
8	90	101	301
6	87	96	320
10	94	98	308
5	100	106	316

Резултатите показват, че при увеличаване на натоварването с ксенон и увеличаване на скоростта на инфузия (над 5 ml/kg/h) пълната анестезия може да се постигне само с използване на препарата съгласно изобретението. Установено 5 е даже, че поглъщането на кислород (VO₂) е намалено и стресът от анестезията (нивото на адреналина и сърдечния пулс) е по-малък

Опит върху собственото тяло Авторът на настоящото изобретение е извършил опит върху себе си с препарата съгласно настоящото изобретение, за да провери ефикасността на този препарат. При този опит е приготвена мастна емулсия от Intrlipid® 10, наситена с ксенон, както е описано по-горе. Гравиметрично е определено, че препаратът съдържа около 0.7 ml ксенон в 1 ml емулсия. Анестезията е била предизвикана чрез инжектиране на 30 ml от въпросната емулсия за време от около 20 s. След това анестезията е била поддържана чрез инфузия със скорост 120 ml/h на въпросната емулсия. След около 20 min прилагането на течния препарат е спряно. След около 30 s след спирането авторът се е върнал в съзнание и малко след това събрал колегите си за подробно обсъждане на проведения опит. По време на този опит след предизвикването на пълна анестезия следва поддържане на анестезията със спонтанно дишане, при което е наблюдавана много добра аналгезия (виж таблицата по долу). Изобретателят не е имал главозамайване или други странични ефекти, наблюдавани обикновено след анестезия с познатите досега на специалистите анестетични агенти като 2,6-диизопропилфенол (пропофол).

Време [min’1)	Кръвно Налягане	Движения	Лед за стомашна реакция	Забележки
0	115/65	-	да	-
+20 сек	110/70	-	не	анестезия
5	110/75	не	не	анестезия
10	115/75	не	не	анестезия
15	115/80	не	не	анестезия
20	120/75	не	не	анестезия
+30 сек	120/75	да	не	буден
25	120/80	да	да	буден

Опитът е повторен три пъти, при което са наблюдавани практически идентични резултати.

В никой от тези опити не се е наблюдавала акутна или видима токсичност.

Други варианти на настоящото изобретение

След по-нататъшни изследвания с ксенонсъдьржащи емулсии бе установено, че описаното досега изобретение може да разшири обхвата си извън благородните газове ксенон и криптон. В областта на анестезията има непрекъснат спор относно предпочетеното използване на инхалационната пред интравенозната анестезия (J. Clin Anesth., vol 8, May 1996). По-специално, много експерти все още смятат, че инхалационната анестезия в значителна степен превъзхожда интравенозната анестезия. Проблемът на последната е, че страничните ефекти, дълбочината на анестезия и крайната концентрация не могат да се контролират лесно. Оказва се, че 4 5 досега никой не е предлагал да се използват инхалационните анестетици като активни агенти при интравенозната анестезия. В този контекст терминът анестезия се отнася за загуба на съзнание, а не само локален ефект.

За целите на инхалац ионната анестезия се използват някои летливи течности като халотан (CF3-CHBr). Освен това се използват етери и халогенирани етери, като метоксифлуран, енфлуран и изофлуран. Тези съединения са течности при стайна температура (20°С; стандартно налягане), но са летливи. Такива инхалационни анестетици често се използват в комбинация с други газове, например заедно с райски газ.

US-A-4 622 219 със заглавие “Метод за индуциране на локална анестезия чрез използване на микрокапчици от общ анестетик” показва, че микрокапчици от общия анестетик метоксифлуоран, обвити от мономолекулен слой от димиристоил фосфатидилхолин, могат да се прилагат интрадермално или интравенозно на пациенти за индуциране на локална анестезия. Там е подчертано, че ефектът е само локален. Целта на тази работа е била да преодолее недостатъка от локалното увреждане, причинявано от инжектиране на органична фаза в кожата или друга тъкан. Съответно, обвиването на органичната фаза в микрокапки цели да се избегне нейната коалесценция. В примерите е показано, че количеството на покриващото вещество никога не надхвърля 1% m/v на пълните микрокапки, съдържащи препарата.

Съгласно по-широката идея на настоящото изобретение, целта е да се предложи течен препарат за използване в общата анестезия.

Тази цел е реализирана с течен препарат, съставен от емулсия/дисперсия в концентрация най-малко 5 тегл.% (m/v) и съдържащ анестетично ефективно количество от съединение I, II, III или IV:

	Ri
R2	- С - X -	С - R5	I
	Ra	Re
	Ri
R2	- С - R« 1		II
	R3

RiRs » </ ¹¹¹ / X R2R*

Ri - С - С - R2[у където R_t до R₆ независимо един от друг са водородни атоми, С(-С₃-алкил или халоген и X е проста връзка или кислород или сяра, като дадените съединения (I-IV) са течности или газове при стайна температура (20°С) и имат коефициент на разпределение масло/вода (в октанол; 20°С) около 20.

Анестетично ефективни съединения могат да бъдат примерно етери като диетил етер, дивинил етер, десфлуран, севофлуран, метоксифлуран, енфлуран и изофлуран. Халогенирани въглеводороди могат да бъдат хлороформ, етилхлорид, трихлоретилен и халотан. Освен това, анестетично ефективни органични газове могат да бъдат етилен, циклопропан и ацетилен.

Заместителите R, до R₆ могат да бъдат независимо водород, С |-С₃-алкил и халоген. От халогените се имат предвид главно флуор, бром и йод. В Cj-Cj-алкил групите може да има заместители, предимно горепосочените халогени. Освен това два заместителя, например R! и R₄ могат да бъдат свързани в 5- или 6-членен пръстен (който от своя страна може да съдържа хетероатом като кислород или по-малко предпочетено сяра). Използват се предимно съединения имащи коефициент на разпределение масло/ вода от 50 до 1000. Например, енфлуоранът има коефициент на разпределение масло/вода 120, коефициентът на метоксифлурана е 400.

Неочакван е фактът, че тези препарати могат да се прилагат интравенозно, показвайки общ анестетичен или седативен ефект, а не само локален. Още по-неочакван е този ефект, ако се вземе под внимание патент US-A-4 622 219, в който се използват особено високи концентрации от примерно метоксифлуран.

От особено значение е високото съдържание на липид в препарата съгласно изобретението. Установено е, че липидната фракция на препарата има критична роля. Съгласно по-широките аспекти на изобретението липидната фракция на препарата трябва да бъде най-малко 5% тегл. (m/v). Съответно в изобретението се предпочита използването на мастни емулсии, които съдържат от 10 40 %(m/v) липид.

В настоящото изобретение се предпочита използването на познати летливи течности, на- 5 миращи приложение досега като инхалационни анестетици. Тези съединения са просто водоразтворими и се пренасят през кръвния поток чрез свързване с кръвните клетки и протеини. Досега никога не е съобщавано, че такива съединения имат ефект върху централната нервна система при прилагане като течен препарат.

халотан хлороформ метоксифлуран енфлуран десфлуран севофлуран

Препаратите съгласно изобретението могат да се приготвят лесно чрез смесване на избраното течно съединение с вече получената емулсия, например мастни емулсии Intralipid*10 или Intra-lipid®20. Предпочетеният начин за получаване на препарата включва обработка с ултразвук на смесените компоненти.

Натоварване(насищане) на емулсии с различни летливи анестетици

Следните летливи анестетици са смесени в количества от 1 до 5 ml с 50 ml емулсии Intralipid®20 или Intralipip®10:

диетилетер изофлуран дивинилетер

Тези съединения се разтварят с лекота в емулсиите без да образуват отделна фаза или утайка. В някои случаи смесите трябва да се нагряват или разбъркват или пък да се подлагат на кратка обработка с ултразвук.

Ефикасността на препаратите е изпитана на лабораторни плъхове. Анестетичният препа- ₂ 5 рат е инжектиран интравенозно (0.5 ml). В случаите на използване на халотан, енфлуран и метоксифлуран е наблюдавано незабавно начало на анестезия. Всички лабораторни плъхове останаха живи след теста. Изобретателят проведе опит jo и със самия себе си. Той получи интравенозна инфузия от 5 ml (1 ml халотан, разтворен в 40 ml емулсия Intralipid® 10) . След инжектирането на препарата е наблюдавано незабавно начало на анестетичния ефект. 35

Claims (14)

1. Патентни претенции

   1. Течен препарат под формата на емулсия за предизвикване (индуциране) и/или под- 40 държане на анестезия, който съдържа липофилен инертен газ в ефективна анестетично концентрация.
2. 2. Течен препарат под формата на емулсия за индуциране на седатация, който съдържа ₄ 5 липофилен инертен газ в ефективна седативно концентрация.
3. 3. Течен препарат под формата на емулсия за индуциране на аналгезия, който съдържа липофилен инертен газ в ефективна аналгетично концентрация.
4. 4. Течен препарат под формата на емулсия за индуциране на мускулна релаксация, който съдържа липофилен инертен газ в ефективна мускулно-релаксиращо концентрация.
5. 5. Течен препарат под формата на емулсия за противовъзпалителна терапия, който съдържа липофилен инертен газ в ефективна за противовъзпалителна терапия концентрация.
6. 6. Течен препарат съгласно всяка от предходните претенции, който съдържа ксенон в разтворена или дисперсна форма.
7. 7. Препарат съгласно всяка от предходните претенции, който е под формата на перфлуоровъпгеродна емулсия.
8. 8. Препарат съгласно претенции 1 до 6, който е под формата на мастна емулсия, която може да бъде емулсия масло-във-вода или липозомна емулсия.
9. 9. Препарат съгласно всяка от предходните претенции, в който е добавен друг фармакологичен агент в разтворено състояние.
10. 10. Препарат съгласно претенция 9, в който добавеният друг фамакологично активен агент е анестетик, аналгетик, седатив или мускулен релаксант, който трябва да се приложи интравенозно.
11. 11. Препарат съгласно претенция 10, в който добавеният фармакологично активен агент е 2,6-диизопропилфенол, етомидат или тяхно производно.
12. 12. Препарат съгласно претенция 10,вкой то добавеният фармакологично активен агент е фентанил или алфентанил.
13. 13. Инфузионен агент за анестезия, който съдържа препарата съгласно всяка от предходните претенции.
14. 14. Използване на ксенон съдържаща течна емулсия за производство на лекарствено средство за индукция и/или поддържане на анестезия.