WO2004052337A2 - Nasale pharmazeutische präparation enthaltend eine lipophile flüssige oder gasförmige wirksubstanz - Google Patents

Nasale pharmazeutische präparation enthaltend eine lipophile flüssige oder gasförmige wirksubstanz Download PDF

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WO2004052337A2
WO2004052337A2 PCT/EP2003/013591 EP0313591W WO2004052337A2 WO 2004052337 A2 WO2004052337 A2 WO 2004052337A2 EP 0313591 W EP0313591 W EP 0313591W WO 2004052337 A2 WO2004052337 A2 WO 2004052337A2
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xenon
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lipophilic
administration
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Michael Georgieff
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Michael Georgieff
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics

Definitions

  • Nasal pharmaceutical preparation containing a lipophilic liquid or gaseous active substance Nasal pharmaceutical preparation containing a lipophilic liquid or gaseous active substance
  • the present invention relates to the nasal application of pharmaceutically active lipophilic active substances which are liquid or gaseous under normal conditions (room temperature and normal pressure).
  • the gaseous or liquid active substance is preferably those substances which intervene in the events involved in the transmission of nerve stimuli or exert an influence thereon.
  • lipophilic substances which show pharmacologically relevant activity. These include in particular those compounds which have a so-called oil / water distribution coefficient (in n-octanol at 22 ° C.) of about 20 and above.
  • the anesthetically active compounds such as diethyl ether, divinyl ether, desflurane, sevoflurane, methoxyflurane, enflurane and isoflurane and the halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethyl chloride, trichlorethylene and halotane are particularly worth mentioning. These compounds are usually liquid at room temperature (20 ° C, standard pressure) but are easily volatilized.
  • there are also gaseous compounds such as nitrous oxide (N 2 O), ethylene, cyclopropane and acetylene, to which certain pharmacological effects are attributed.
  • a lipophilic gas is understood here to mean a molecule or gaseous compound which is gaseous under standard conditions (atmospheric pressure, 20 ° C.) and has a certain fat solubility. This is expressed, for example, by an oil / water coefficient greater than about 0.05 (xenon: 1.9). An oil such as n-octanol is usually used to measure this coefficient.
  • the lipophilic character can also be determined by the so-called Ostwald solubility (see Gerald L Pollak et al., 1 Chem. Phys.
  • the Ostwald solubility for xenon at 25 ° C is, for example, 4.8 in n-hexane.
  • Lipophilic in the sense of the present invention can alternatively be understood as a gas which has an Ostwald solubility greater than about 1.0 in n-hexane at 25 ° C.
  • the lipophilic substances addressed according to the invention are distinguished by the fact that, owing to their low water solubility, they cannot usually be used directly as such in liquid preparations, for example for the purpose of injection.
  • intranasal administration has fundamental advantages over other routes of administration.
  • the advantages include simplicity of use, rapid onset of action, use of small volumes and possible control by the patient himself.
  • Reservations against intranasal administration surely stem from the fact that, especially in the case of lipophilic or poorly soluble active substances Providing a nasal preparation not only ensures rapid absorption of the active ingredient, but also any damage to the nasal mucosa must be avoided.
  • rhinological preparations must not hinder the physiological protective function of the nasal mucosa.
  • hydrophilic forms are mainly used in practice as rhinologics, i.e.
  • aqueous sprays, rinsing solutions or nose drops aqueous solutions, aqueous suspensions and oil in water emulsions. Therefore, in many cases it is easier to provide an oral preparation that is not subject to the restrictions of a nasal preparation.
  • the invention thus relates to the use of a lipophilic, liquid or gaseous substance (as defined above) with a pharmacological effect for providing or producing an agent for intranasal administration of the lipophilic substance to a human or animal body.
  • the agent itself can be in the form of a liquid, spray (mist, etc.), suspension, emulsion, gas mixture or pure gas.
  • the pharmacological effect of the substance is preferably directed towards anesthesia, sedation, analgesia, muscle relaxation, anti-inflammation and / or neuroprotection or neuroregeneration.
  • the gas xenon is very particularly preferred as the substance.
  • the gas xenon can be present both in admixture with other gases or alone and in the form of a liquid preparation.
  • Gases containing xenon are, for example, gas mixtures which contain more than 50% by volume of xenon, particularly preferably more than 70% by volume of xenon, in particular more than 80% by volume of xenon.
  • the gas mixtures can contain one or more gases or gaseous substances at body temperature and normal pressure.
  • Gas mixtures that can be used are, for example, xenon-carbon dioxide gas mixtures.
  • the carbon dioxide content of such xenon-carbon dioxide gas mixtures is e.g. B. 1, 10, 20, 50 or 90 vol .-%.
  • the addition of a gas to the xenon can be very advantageous if little xenon is to be brought into the body.
  • the gas composition when used as Anesthetics or anesthetics can be changed continuously or discontinuously (as needed).
  • Suitable liquid preparations with xenon or other lipophilic substances are disclosed in EP 0 864 329 AI (with regard to the gases) and DE 41 32 677 AI (with regard to the liposomal preparation with vaporizable inhalation anesthetics). Further suitable preparations can be found in WO 00/76545 and WO 01/08692. The content of these publications is fully incorporated into the present application by reference. If necessary, even minor adjustments have to be made here in order to make the aqueous formulations described there suitable for nasal administration.
  • the invention further relates to nasal solutions or suspensions which together with a liquid carrier at room temperature, for example water or a pharmaceutically suitable alcohol or other polar solvent
  • a lipophilic gas as defined above, for example xenon
  • a penetration enhancer such nasal solutions or suspensions differ from the anesthetic formulations according to the prior art in that they are in each case an isotonic aqueous solution which contains very specific selected penetration enhancers. These are compounds that increase the fluidity of the nasal membrane, that inhibit enzyme activity, that reduce the viscosity of the nasal mucus, or that make the active substance soluble.
  • Particularly suitable penetration enhancers are bile salts, surface-active substances, phosphorus lipids and in particular cyclodextrins.
  • a preparation liquid or gaseous
  • a lipophilic gas such as xenon
  • the invention further relates to a device for nasal application of a liquid or gaseous preparation with a feed (1) and a delivery device (2) for delivering the preparation into the nasal cavity.
  • this can be a tube that is guided through the nasal cavity and then releases the liquid preparation or the gas into the nasal cavity in the area of the nasal cavity.
  • a means for largely closing (3) the nasal cavity entrance (for example a sealing balloon) may be provided at the distal end of the delivery direction (2) .
  • a further closure element (4) at the distal end of the delivery device ie in the rear area of the nasal cavity (Choanae or pharynx).
  • the delivery device can also be designed as a balloon.
  • the film or coating can be in the form of a gel-like preparation.
  • Such a film or coating may not only facilitate the introduction of the delivery device into the nasal interior, but may also promote the transfer of the active ingredient into the mucosa. For this reason, it can be advantageous to integrate a penetration enhancer into the film or layer, as stated above.
  • hose materials are particularly permeable to xenon (for example silicone hoses) and other hoses are practically impermeable (for example Teflon hoses).
  • the supply of the preparation is achieved through a tube impermeable to xenon.
  • the dispenser then consists of a tube loop which is inserted into the nasal cavity when used and which is made of a material which is permeable to xenon.
  • the hose of the delivery device is then guided through the nasal cavity and ends again in the area of the nostril, which is preferably completely sealed apart from the hose inlets and outlets.
  • Another object of the invention is a delivery device for nasal application of a liquid preparation which contains a pharmacologically active lipophilic gas such as xenon, the delivery device consisting of a solid carrier.
  • the carrier can be both flexible and rigid. It is preferably a tampon whose size is adapted to the nasal cavity of a patient.
  • the carrier is preferably loaded with a liquid preparation containing xenon.
  • aqueous fat emulsion containing dissolved or suspended xenon with a concentration of 0.2-10 ml of the preparation is regarded as a model case for a preparation according to the invention (the concentration information here relates to the standard conditions: 20 ° C. and atmospheric pressure).
  • concentration information here relates to the standard conditions: 20 ° C. and atmospheric pressure.
  • these preparations are described in all details in DE 199 33 704 AI, which is fully incorporated here by reference with regard to its disclosure.
  • these preparations can also contain other water-soluble or water-insoluble pharmacologically active substances, all of which are disclosed in DE 197 09 704, the disclosure of which is fully incorporated by reference here.
  • preparations according to the invention can be combined with other known nasal preparations, for example with nasal opioids (alfentanil, fentanil, sufentanil, oxycodone, buprenorphine, butorphanol, etc.)
  • nasal opioids alfentanil, fentanil, sufentanil, oxycodone, buprenorphine, butorphanol, etc.
  • Figure 1 shows a device for nasal application in a simple embodiment.
  • the device essentially has a feed 1, a delivery device 2, a means for largely closing 3 the nasal cavity entrance and a balloon 6.
  • the device With the help of the delivery device 2, the device can be easily inserted into the nasal canal.
  • a gaseous and / or liquid preparation can then be introduced into the balloon 6 via the feed 1 and the delivery device 2.
  • the balloon expands, bringing the nasal mucosa into contact with the balloon.
  • FIG. 2 shows a device for nasal application in a further embodiment.
  • the device essentially comprises an elastic silicone tube 11, a means for largely closing 3 the nasal cavity entrance, a feed
  • FIG. 3 shows a device for nasal application in a further embodiment.
  • the device essentially comprises a shaped channel 21, a balloon 6, which may or may not be stretched, a means for largely closing 3, a feed 1 and a discharge line 5.
  • the shaped channel 21 facilitates insertion into the nasal channel.
  • FIG. 4 shows the same device as shown in FIG. 3 with the balloon 2 inflated in a schematically illustrated nasal cavity 20.
  • the balloon can be inflated by supplying gas and / or liquid via the feed 1. After inflation, the balloon is essentially against the nasal mucosa.
  • the balloon 6 can be constructed from silicone plastic or any other non-gastight elastic plastic.
  • the balloon can be equipped with penetration enhancers to improve the passage of active ingredient into the nasal mucosa.
  • the outside of the balloon can be equipped with lubricants.
  • lipid emulsion can be loaded with xenon at a temperature of less than 10 ° C.
  • mice weight «30 g were subjected to a hot plate test (Wilson, SG, and Mogil, S. Measuring pain in the (knockout) mouse: big challenges in a small mammal. Behav. Brain Res. 2001; 125: 65-73 , Malmberg, AB, and Bannon, AW Models of nocicection: hot-plate, tail-flick, and formalin tests in rodents. Current Protocols in Neuroscience 1999; 8.9.1-8.9.15.) On a hot plate Ugo Basile apparatus subjected to "Biological Research Aparatus", model 7280. First, a 30% lipid emulsion was saturated with xenon at 1.5 bar.
  • mice were applied once in each nostril with 20 .mu.l of the xenon lipid emulsion, part of which was sneezed and a further part flows into the throat, after which the animals were given a rest period of between 0 and 60 minutes. After this rest period, the mice were placed on the plate heated to 50 ° C. The latency until the test mouse reacted (however type, such as jumping, twitching, licking the legs, etc.) No reaction was recognizable in the test mouse, it was removed from the plate after 60s.
  • Table 1 The rest time (in minutes) and the latency time (in seconds) observed during this rest time of a treated and an untreated mouse are shown.
  • a pig was anesthetized by inhalation anesthesia with sevoflurane (1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropyl ether).
  • a device for nasal application (layer thickness of the balloon 55 ⁇ m) was then inserted into each nostril and rinsed with xenon for about 3 minutes. The xenon concentration in the sagittal sinus was then measured.
  • Table 2 The xenon concentration measured in nl / ml blood in the sagittal sinus is shown during the test period of 15 minutes.
  • a xenon concentration greater than 190 nl / ml could be reached for 7 minutes.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer lipophilen flüssigen oder gasförmigen Substanz mit einer pharmakologischen Wirkung zur Bereitstellung oder Herstellung eines Mittels zur nasalen Verabreichung der lipophilen Substanz an einen menschlichen oder tierischen Körper.

Description

Nasale pharmazeutische Präparation enthaltend eine lipophile flüssige oder gasförmige Wirksubstanz
Die vorliegende Erfindung betrifft die nasale Applikation von pharmazeutisch wirksamen lipophilen Wirksubstanzen, die unter Normalbedingungen (Raumtemperatur und Normaldruck) flüssig oder gasförmig sind. Als gasförmige oder flüssige Wirksubstanz werden im Zusammenhang mit dieser Erfindung vorzugsweise solche Substanzen angesprochen, die in das Geschehen bei der Weiterleitung von Nervenreizen eingreifen oder darauf einen Einfluss nehmen.
Es sind eine Vielzahl von lipophilen Substanzen bekannt, die eine pharmakologisch relevante Wirksamkeit zeigen. Hierzu gehören insbesondere solche Verbindungen, die einen sogenannten Öl/Wasser-Verteilungskoeffizienten (in n-Octanol bei 22°C) von etwa 20 und darüber haben. Erwähnenswert in diesem Zusammenhang sind insbesondere die anästhetisch wirksamen Verbindungen wie beispielsweise Diethy- lether, Divinylether, Desfluran, Sevofluran, Methoxyfluran, Enfluran und Isofluran sowie die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Ethylchlorid, Trichlorethylen und Halotan. Diese Verbindungen sind in der Regel bei Raumtemperatur flüssig (20°C, Standarddruck) aber leicht zu verflüchtigen. Daneben gibt es aber auch gasförmige Verbindungen wie Lachgas (N2O), Ethylen, Cyclopropan und Acety- len, denen gewisse pharmakologische Wirkungen zugeschrieben werden.
Von besonderem Interesse im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind pharmakologisch wirksame lipophile Gase. Unter einem lipophilen Gas wird hier ein bei Standardbedingungen (Atmosphärendruck, 20°C) gasförmiges Molekül oder gasförmige Verbindung verstanden, die eine gewisse Fettlöslichkeit hat. Ausdruck hierfür ist beispielsweise ein Öl/Wasser-Koeffizient von größer als etwa 0,05 (Xenon: 1,9). Üblicherweise wird ein Öl, wie n-Octanol zur Messung dieses Koeffizienten eingesetzt. Den lipophilen Charakter kann man auch über die sogenannte Ostwald- Löslichkeit (siehe Gerald L Pollak et al., 1 Chem. Phys. 90 (11), 1989, "Solubility of Xenon in 45 organic solvents including Cycloalkanes, Acids and Alkanals: Experiment and Theory") erfassen. Die Ostwald-Löslichkeit für Xenon bei 25°C beträgt beispiels- weise in n-Hexan 4,8. Unter lipophil im Sinne der vorliegenden Erfindung kann man alternativ ein solches Gas verstehen, das eine Ostwald-Löslichkeit größer etwa 1,0 in n-Hexan bei 25°C aufweist. Die erfindungsgemäß angesprochenen lipophilen Substanzen zeichnen sich dadurch aus, dass sie wegen ihrer geringen Wasserlöslichkeit üblicherweise nicht unmittelbar als solche in flüssigen Präparationen, beispielsweise zum Zwecke der Injektion, eingesetzt werden können. Damit diese Wirkstoffe überhaupt parenteral (d. h. i.V., s.c, i.m., oder i.p.) verabreicht werden können, ist es notwendig, dass diese Substanzen in wasserlöslicher Form oder zumindest in einer wässrigen Suspension verfügbar sind. Im Stand der Technik wird deshalb vorgeschlagen, diese Verbindungen in wasserlösliche Formen zu überführen. Dies kann auf verschiedenste Art und Weise geschehen. So beschreibt die DE 41 32 677 die Herstellung von Liposomen, die flüchtige Inhalationsnarkotika enthalten. Diese Druckschrift verweist auch auf die weiteren aus dem Stand der Technik möglichen Verfahrensweisen um lipophile Wirkstoffe in eine wasserlösliche Form zu überführen. Das amerikanische Patent US 4,725,442 offenbart sogenannte "Mikrotröpfchen", die aus Phospholipiden und wasserunlöslichen Wirksubstanzen wie Methoxyfluoran gebildet werden. Solche Tröpfchen entfalten dann Wirksamkeit als Lokalanästhetikum.
Die DE 4432 378 AI beschreibt liposomale injizierbare Formulierungen für lipophile, schwer lösliche Wirkstoffe in Form von Liposomen, die durch kurzkettige Fettsäuren stabilisiert werden.
Die anästhetische, analgetische und neuroprotektive Wirkung des lipophilen Gases Xenon ist allgemein bekannt. So beschreibt N. Franks in Nature, Vol. 396, 26. November 1998 sowie in WO 00/76545 und WO 01/08692 die Wirksamkeit von Xenon als Inhibitor von NMDA Rezeptoren und erklärt damit die anästhetische Wirkung des Xenons. Franks erwähnt in den zuvor genannten PCT-Anmeldungen auch die Möglichkeit, dass Xenon in einer flüssigen Präparation (beispielsweise in einer Lipidemul- sion) bereitzustellen und zu den angegebenen pharmazeutischen Zwecken entweder intravenös, neuraxial oder transdermal zu verabreichen.
Keines der vorstehend genannten Dokumente schlägt die Verabreichung lipophiler pharmakologisch wirksamer Substanzen auf intranasalem Wege vor. Dabei hat eine intranasale Verabreichung grundlegende Vorteile gegenüber anderen Verabreichungswegen. Zu den Vorteilen gehört die Einfachheit der Anwendung, ein rascher Wirkungseintritt, Einsatz kleiner Volumina und eine mögliche Kontrolle durch den Patienten selber. Vorbehalte gegen eine intranasale Verabreichung rühren sicherlich daher, dass insbesondere im Falle lipophiler bzw. schwer löslicher Wirkstoffe bei der Bereitstellung einer Nasenpräparation nicht nur eine rasche Absorption des Wirkstoffes gewährleistet, sondern auch jegliche Schädigung der Nasenschleimhaut vermieden werden muss. So dürfen beispielsweise rhinologische Präparate die physiologische Schutzfunktion der Nasenschleimhaut nicht behindern. Aus diesen Gründen werden in der Praxis als Rhinologika überwiegend die sogenannten hydrophilen Formen eingesetzt, also wässrige Sprays, Spüllösungen oder Nasentropfen (wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen und Öl in Wasser Emulsionen). Deshalb erweist es sich in vielen Fällen als einfacher, eine orale Präparationen bereitzustellen, die nicht den Beschränkungen einer Nasenpräparation unterliegen.
Es wurde jetzt überraschend festgestellt, dass bei bestimmten lipophilen Substanzen, deren pharmakologische Wirkung im Zusammenhang mit der Nervenreizweiterleitung steht bei nasaler Verabreichung nicht nur eine schnelle Absorption über die Mukosa stattfindet, sondern zugleich eine höhere oder zumindest gleichartige Konzentration der pharmakologisch wirksamen Substanz in der cerebrospinalen Flüssigkeit erreicht wird.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung einer lipophilen, flüssigen oder gasförmigen Substanz (wie oben definiert) mit einer pharmakologischen Wirkung zur Bereitstellung oder Herstellung eines Mittels zur intranasalen Verabreichung der lipophilen Substanz an einem menschlichen oder tierischen Körper. Das Mittel selber kann bei der Verabreichung als Flüssigkeit, Spray (Nebel, etc.), Suspension, Emulsion, Gasmischung oder reines Gas vorliegen. Vorzugsweise richtet sich die pharmakologische Wirkung der Substanz auf die Anästhesie, die Sedierung, die Analgesie, die Muskelrelaxierung, die Entzündungshemmung und/oder die Neuroprotektion bzw. Neuroregeneration. Ganz besonders bevorzugt ist als Substanz das Gas Xenon. Dabei kann erfindungsgemäß das Gas Xenon sowohl in Abmischung mit anderen Gasen als auch alleine sowie in Form einer flüssigen Präparation vorliegen. Xenonhaltige Gase sind beispielsweise Gasgemische, die mehr als 50 Vol.-% Xenon, besonders bevor- zugt mehr als 70 Vol.-% Xenon, insbesondere mehr als 80 Vol.-% Xenon enthalten. Die Gasgemische können neben Xenon ein oder mehrere Gase oder bei Körpertemperatur und Normaldruck gasförmige Stoffe enthalten. Verwendbare Gasgemische sind beispielsweise Xenon-Kohlendioxid-Gasgemische. Der Kohlendioxid-Gehalt solcher Xenon-Kohlendioxid-Gasgemische ist z. B. 1, 10, 20, 50 oder 90 Vol.-%. Die Beimischung eines Gases zum Xenon kann sehr vorteilhaft sein, wenn wenig Xenon in den Körper gebracht werden soll. Die Gaszusammensetzung beim Einsatz als Anästhesiemittel oder Narkosemittel kann kontinuierlich oder diskontinuierlich (je nach Bedarf) geändert werden.
Geeignete flüssige Präparationen mit Xenon oder anderen lipophilen Substanzen werden in der EP 0 864 329 AI (bezüglich der Gase) und der DE 41 32 677 AI (bezüglich der liposomalen Präparation mit verdampfbaren Inhalationsnarkotika) offenbart. Weitere geeignete Präparationen können der WO 00/76545 und der WO 01/08692 entnommen werden. Der Inhalt dieser Druckschriften wird durch Bezugnahme vollständig in die vorliegende Anmeldung übernommen. Gegebenenfalls sind hier noch geringere Anpassungen vorzunehmen, um die dort beschriebenen wässri- gen Formulierungen für eine nasale Verabreichung geeignet zu machen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin nasale Lösungen oder Suspensionen, die einen bei Raumtemperatur flüssigen Träger, beispielsweise Wasser oder ein pharma- kologisch geeigneter Alkohol oder andere polare Lösungsmittel zusammen mit
Wasser, ein lipophiles Gas (wie oben definiert, beispielsweise Xenon) in gelöster oder suspendierter Form und eine Penetrationsverstärker umfassen. Solche nasalen Lösungen oder Suspensionen unterscheiden sich von den anästhetischen Formulierungen nach dem Stand der Technik dadurch, dass es sich in jedem Fall um eine isotone wässrige Lösung handelt, die ganz bestimmte ausgewählte Penetrationsverstärker enthält. Hierbei handelt es sich um Verbindungen, die die Fluidität der Nasenmembran steigern, die die Enzymaktivität inhibieren, die die Viskosität des Nasenschleims vermindern oder die Wirksubstanz löslich machen. Ganz besonders geeignete Penetrationsverstärker sind Gallensalze, oberflächenaktive Substanzen, Phosphorlipide und insbesondere Cyclodextrine.
Erfindungsgemäß wird somit zum ersten Mal die Verwendung einer Präparation (flüssig oder gasförmig) als nasales Anästhetikum beschrieben, wobei die Präparation ein lipophiles Gas wie Xenon umfasst bzw. enthält und welches über die nasale Mukosa direkt in das Gehirn aufgenommen wird und dort seine Wirkung entfaltet.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine Vorrichtung zur nasalen Applikation einer flüssigen oder gasförmigen Präparation mit einer Zufuhr (1) und einer Abgabeeinrichtung (2) zur Abgabe der Präparation in die Nasenhöhle. Im einfachsten Fall kann es sich hier um einen Schlauch handeln, der durch die Nasenkavität geführt wird und im Einsatz dann im Bereich der Nasenkavität die flüssige Präparation oder das Gas in den Nasenraum abgibt. Zusätzlich kann am distalen Ende der Abgabeein- richtung (2) ein Mittel zum weitgehenden Verschließen (3) des Nasenhöhleneingangs (beispielsweise ein Verschlussballon) vorgesehen sein. Darüber hinaus ist es auch möglich, noch ein weiteres Verschlusselement (4) am distalen Ende der Abgabeeinrichtung, d. h. im hinteren Bereich der Nasenhöhle (Choanae bzw. Pharynx) vorzuse- hen. Nach einer weiteren Ausführungsform kann die Abgabeeinrichtung auch als ein Ballon ausgebildet sein. Es ist möglich, die Abgabeeinrichtung noch mit einem Film zu überziehen bzw. zu beschichten. Der Film oder die Beschichtung kann als gelartige Präparation vorliegen. Ein solcher Film oder eine solche Beschichtung erleichtert gegebenenfalls nicht nur das Einführen der Abgabeeinrichtung in den Naseninnen- räum, sondern sie kann auch den Übergang des Wirkstoffs in die Mukosa fördern. Aus diesem Grunde kann es vorteilhaft sein, in den Film oder die Schicht einen Penetrationsverstärker, wie vorstehend ausgeführt, zu integrieren.
Überraschend wurde jetzt gefunden, dass bestimmte Schlauchmaterialien für Xenon besonders durchlässig sind (beispielsweise Silikonschläuche) und andere Schläuche wiederum praktisch undurchlässig sind (beispielsweise Teflonschläuche). So ist nach einer bevorzugten Ausführungsform vorgesehen, dass die Zufuhr der Präparation (entweder als Gas oder als gesättigte Emulsion) durch einen für Xenon undurchlässigen Schlauch erreicht wird. Die Abgabeeinrichtung besteht dann aus einer Schlauch- schleife, die beim Einsatz in die Nasenhöhle eingeführt wird und die aus einem für Xenon durchlässigen Material besteht. Der Schlauch der Abgabeeinrichtung wird dann durch die Nasenhöhle geführt und endet wieder im Bereich der Nasenöffnung, die vorzugsweise abgesehen von den Schlauchzuführungen und Ableitungen, vollständig abgedichtet wird.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Abgabeeinrichtung zur nasalen Applikation einer flüssigen Präparation, die ein pharmakologisch wirksames lipophiles Gas wie Xenon enthält, wobei die Abgabeeinrichtung aus einem festen Träger besteht. Der Träger kann sowohl flexibel als auch starr sein. Vorzugsweise handelt es sich um ein Tampon, der in seiner Größe der Nasenhöhle eines Patienten angepasst ist. Vorzugsweise wird der Träger mit einer flüssigen, Xenon-haltigen Präparation beladen.
Als Modelfall für eine erfindungsgemäße Präparation wird eine wässrige Fettemulsion angesehen, die gelöstes oder suspensiertes Xenon mit einer Konzentration von 0,2- 10 ml der Präparation enthält (die Konzentrationsangabe bezieht sich hier auf die Standartbedingungen: 20°C und Atmosphärendruck). Solche Präparationen werden in allen Einzelheiten in der DE 199 33 704 AI beschrieben, die hier durch Bezugnahme hinsichtlich ihrer Offenbarung vollständig aufgenommen wird. Diese Präparationen können aber auch neben dem Xenon weitere wasserlösliche oder wasserunlösliche pharmakologisch wirksame Substanzen enthalten, in allen Einzelheiten offenbart in der DE 197 09 704, deren Offenbarung durch Bezugnahme hier vollständig aufgenommen wird. Darüber hinaus lassen sich die erfindungsgemäßen Präparationen mit weiteren bekannten nasalen Präparationen kombinieren, beispielsweise mit nasalen Opioiden (Alfentanil, Fentanil, Sufentanil, Oxycodon, Buprenorphin, Butorphanol usw.)
Figur 1 zeigt eine Vorrichtung zur nasalen Applikation in einer einfachen Ausführungsform.
Dabei weist die Vorrichtung im wesentlichen eine Zufuhr 1, eine Abgabeeinrichtung 2, ein Mittel zum weitgehenden Verschließen 3 des Nasenhöhleneingangs und einen Ballon 6 auf. Mit Hilfe der Abgabeeinrichtung 2 kann die Vorrichtung einfach in den Nasenkanal eingeführt werden. Anschließend kann eine gasförmige und/oder flüssige Präparation über die Zufuhr 1 und die Abgabeeinrichtung 2 in den Ballon 6 eingebracht werden. Dabei dehnt sich der Ballon aus, wodurch die Nasenschleimhaut in Kontakt mit dem Ballon gebracht wird.
Figur 2 zeigt eine Vorrichtung zur nasalen Applikation in einer weiteren Ausführungsform. Die Vorrichtung umfasst im wesentlichen einen elastischen Silikonschlauch 11, ein Mittel zum weitgehenden Verschließen 3 des Nasenhöhleneingangs, eine Zufuhr
I und eine Ableitung 5. Nach dem Einführen in den Nasenkanal kann eine gasförmi- ge und/oder flüssige Präparation über die Zufuhr 1 in den elastischen Silikonschlauch
II gelangen.
Figur 3 zeigt eine Vorrichtung zur nasalen Applikation in einer weiteren Ausführungsform. Die Vorrichtung umfasst im wesentlichen einen Formkanal 21, einen Ballon 6, welcher gedehnt bzw. nicht gedehnt vorliegen kann, ein Mittel zum weitgehenden Verschließen 3, eine Zufuhr 1 und eine Ableitung 5. Der Formkanal 21 erleichtert die Einführung in den Nasenkanal. Figur 4 zeigt die gleiche Vorrichtung, wie in Figur 3 dargestellt, bei aufgeblasenem Ballon 2 in einer schematisch dargestellten Nasenhöhle 20. Das Aufblasen des Ballons kann durch Zuführung von Gas und/oder Flüssigkeit über die Zufuhr 1 bewerkstelligt werden. Nach dem Aufblasen liegt der Ballon im wesentlichen an der Nasenschleimhaut an.
Der Ballon 6 kann aus Silikonkunststoff oder jedem anderen nicht gasdichten elastischen Kunststoff aufgebaut sein. Zur Verbesserung des Übergangs von Wirkstoff in die Nasenschleimhaut kann der Ballon mit Penetrationsverstärkern ausgerüstet sein. Ferner kann die Außenseite des Ballon mit Gleitmitteln ausgerüstet sein.
Es ist möglich die Zuleitung über die Zufuhr 1 der Vorrichtung kontinuierlich oder diskontinuierlich zu betreiben. Hierzu können übliche Bauteile wie Ventile eingesetzt werden. Ferner ist es möglich die erfindungsgemäße Präparation vorab zu kühlen oder zu heizen. Beispielsweise kann man eine Lipidemulsion bei einer Temperatur von weniger als 10 °C mit Xenon beladen.
Beispiel 1 Hot Plate Test
Mäusen (Gewicht « 30 g) wurden einem Hot Plate Test (Wilson, S.G., and Mogil, S. Measuring pain in the (knockout) mouse: big challenges in a small mammal. Behav. Brain Res. 2001;125:65-73, Malmberg, A.B., and Bannon, A.W. Models of nocicep- tion: hot-plate, tail-flick, and formalin tests in rodents. Current Protocols in Neuros- cience 1999;8.9.1-8.9.15.) auf einer Hot Plate Apparatur von Ugo Basile „Biological Research Aparatus", Modell 7280, unterzogen. Zunächst wurde eine 30%ige Lipidemulsion mit Xenon bei 1.5 bar gesättigt. Den Mäusen wurde in jedes Nasenloch einmal 20 μl der Xenon-Lipidemulsion appliziert, wobei ein Teil abgeniest wird und ein weiterer Teil in den Rachen fließt. Anschließend wurden den Tieren eine Ruhezeit zwischen 0 und 60 min gegeben. Die Mäuse wurden nach dieser Ruhezeit auf die auf 50 °C temperierte Platte gegeben. Gemessen wurde die Latenzzeit bis zur Reaktion der Versuchsmaus (wie auch immer geartet, z.B. Sprung, Zucken, Lecken der Beine u.a.). Falls an der Versuchsmaus keine Reaktion zu erkennen war, wurde diese nach 60s von der Platte genommen.
Tabelle 1: Dargestellt sind die Ruhezeit (in Minuten) und die bei dieser Ruhezeit beobachtete Latenzzeit (in Sekunden) einer behandelten und einer unbehandelten Maus.
Ruhezeit Latenzzeit Ruhezeit Latenzzeit
Mausart Mausart Maus Maus erfindungsgemäßer erfindungsgemäßer
Xenon-Suspension Xenon-Suspension (Kontrollversuch) (Kontrollversuch)
/ min / s / min / s
0 21
5 55 5 23
10 49 10 21 15 27
20 37 20 19
30 45 30 27
40 58 40 23
50 40
60 37 60 23
Beispiel 2 Nasale Gabe von Xenon beim Schwein
Ein Schwein wurde mit Hilfe einer Inhalationsnarkose mit Sevofluran (1,1,1,3,3,3- Hexafluoroisopropylether) narkotisiert. Anschließend wurde in jedes Nasenloch eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur nasalen Applikation (Schichtdicke des Ballons 55 μm), eingeführt und ca. 3 Minuten mit Xenon gespült. Danach wurde die Xenon Konzentration im Sinus Sagittalis gemessen.
Tabelle 2: Dargestellt ist die gemessene Xenon Konzentration in nl/ml Blut im Sinus Sagittalis während der Versuchsdauer von 15 Minuten.
Zeit c (Xenon)
/ min / [nl/ml]
0 215
1 250
2 190
3 200
4 220
5 1100
7 200
10 145
15 0
Es konnte eine Xenon Konzentration größer als 190 nl/ml (Blut im Sinus Sagittalis) während 7 Minuten erreicht werden.

Claims

Ansprüche
1. Verwendung einer lipophilen, flüssigen oder gasförmigen Substanz mit einer pharmakologischen Wirkung zur Bereitstellung oder Herstellung eines Mittels zur nasalen Verabreichung der lipophilen Substanz an einem menschlichen oder tierischen Körper.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabrei- chung der Anästhesie dient.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung der Sedierung dient.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung der Analgesie dient.
5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung der Muskelrelaxierung dient.
6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung der Anti-Inflammation dient.
7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabrei- chung der Neuroprotektion oder Neuroregeneration dient.
8. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das lipophile Gas Xenon enthält.
9. Nasale Lösung oder Suspension umfassend
(a) einen bei Raumtemperatur flüssigen Träger,
(b) ein lipophiles Gas in gelöster oder suspendierter Form und
(c) einen Penetrationsverstärker.
10. Nasale Lösung oder Suspension nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die nasale Lösung oder Suspension eine isotone wässrige Lösung ist.
11. Nasale Lösung oder Suspension nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Penetrationsverstärker Cyclodextrin umfasst.
12. Vorrichtung zur nasalen Applikation einer flüssigen oder gasförmigen Präparation mit einer Zufuhr (1) und einer Abgabeeinrichtung (2) zur Abgabe der Präparation in die Nasenhöhle.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung mindestens ein Mittel zum weitgehenden Verschließen (3) des Nasenhöhleneingangs am proxalen Ende der Abgabeeinrichtung (2) umfasst.
14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass am distalen Ende der Abgabeeinrichtung (2) ein weiteres Verschlusselement (4) vorgese- hen ist um die Nasenhöhle im hinteren Bereich (Choanae bzw. Pharynx) zu verschließen.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Zufuhr ein für lipophile Gase undurchlässiger Schlauch ist.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich eine Ableitung (5) für eine Rückführung einer flüssigen Präparation nach Durchlaufen der Abgabeeinrichtung (2) vorgesehen ist.
17. Abgabeeinrichtung zur nasalen Applikation einer flüssigen Präparation, die ein pharmakologisch wirksames lipophiles Gas enthält, dadurch gekennzeichnet, dass diese Abgabeeinrichtung ein fester Träger ist.
18. Abgabeeinrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger mit einer flüssigen, Xenon-haltigen Präparation beladen ist.
19. Abgabeeinrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparation Xenon umfasst.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0864328A1 (de) * 1997-03-10 1998-09-16 Michael Dr. Georgieff Vorrichtung zur gesteuerten Anästhesie, Analgesie und/oder Sedierung
WO2000076545A1 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Imperial College Of Science, Technology And Medicine Anaesthetic formulation comprising an nmda-antagonist and an alpha-2 adrenergic agonist
DE10045845A1 (de) * 2000-09-14 2002-04-04 Messer Griesheim Gmbh Xenon als Arzneimittel

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