TWI241914B - Medicinal preparation containing lipophilic inert gas - Google Patents
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Description
1241914 A7 B7 五、發明説明(/ ) 本發明係關於一種以藥理有效濃度含親脂惰性氣體之 液體製劑。 親脂惰性氣體爲於脂肪具有某種溶解度之惰性氣體。 例如可以油/氣體分配係數大約〇.〇5(氪0.5;氬0.15;氙1.9) 表示。典型使用正辛醇或橄欖油等油測量此種分配係數。 另外,惰性氣體之親脂性可參照所謂之奧思特沃(Ostwald) 溶解度定義(參考 Gerald L. Pollack et al.於 J.Chem.Phys. 90 (11),1989,「氙於45種有機溶劑包括環烷類,酸類及烷 醛類之溶解度:實驗與理論」)。奧思特沃(Ostwald)溶解度爲 於液體製劑之溶解氣體分子濃度對平衡時其於氣相之濃度 之比。如此氙於25 °C之奧思特沃(Ostwald)溶解度爲約4.8 於正己烷。如此,此處親脂性一詞定義爲具有奧思特沃 (Ostwald)溶解度於25 °C於正己烷大於約0.2之氣體或氣體 混合物(於標準條件下)。 須了解此處藥理或藥物有效性表示於液體製劑之濃度 其可於病人作爲鎭靜劑,麻醉劑,止痛劑,抗炎劑或肌肉 鬆弛劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此處討論氙作爲吸入性麻醉劑,原因爲此種氣體具有 麻醉及止痛作用。因氙價格極爲昂貴,故使用其作爲吸入 性麻醉劑消費高,使用氣體治療於技術上也極爲昂貴,故 使用氙之麻醉尙未廣爲人接受。但因氙氣比較其他氣態麻 醉劑顯然優異,故已經嘗試經由以更簡單更廉價之方式獲 得此種氣體,或經由呼出空氣中回收氙而方便大量使用氙。 -3-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 1241914 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 « B7五、發明説明(> ) 氙爲原子序54之無色無臭無味單原子惰性氣體。氙密 度比空氣高五倍。天然氙含有同位素,例如同位素124, 126,128,129,130,131,132,134 及 136。也已知 合成同位素例如氙1 14,氙133及氙142。此等同位素衰變 之半生期爲1.2秒至約40日。本發明並未涵蓋此種半生期 短的放射性氙同位素。 當氙用作吸入性麻醉劑時,一方面欲達成麻醉作用需 要極大量,他方面吸入濃度限於70%或至多79%俾確保病人 之吸入空氣內供應至少21 %氧氣。如此可獲得某種程度的 麻醉及止痛,但本身不足以確保病人充分獲得全身麻醉。 因此必須補充額外鎭靜劑或靜脈注射麻醉劑及止痛劑。以 腹內或胸腔內手術爲例,也須補充肌肉鬆驰劑。 未知是否曾經嘗試使用含親脂惰性氣體之液體製劑作 爲注射用麻醉劑,也未知使用此等製劑供其他醫藥用途例 如止痛或鎭靜。 DE-A· 3 9 40 3 89敘述含氣體濃度高於天然飽和濃度之治 療劑,所述氣體包括大氣氧氣,臭氧及惰性氣體。該公開 文獻詳細說明治療劑用於急救用藥及休克治療,特別治療 劑藉輸注投予病人作爲血液替代品及氧氣輸送劑。含高達 40毫克/升氧之等張鹽水溶液特別適用作爲根據該發明之治 療劑。該公開文獻未提供有關惰性氣體的可能活性或含惰 性氣體之治療劑之使用領域。 .DE-A- 16 67 926揭示含放射性氣體之藥理可接受性鹽水 溶液。該發明未述及放射性氣體。 -4 - _ 本紙張尺度適用中國國家橾窣(CNS ) Α4規格(2i〇X297公釐) " (请先閱讀背面之注意事項存填寫本貢) 1241914 Α7 Β7 五、發明説明(3) DE-C-41 〇〇 782敘述可投予病人作爲輸注溶液之水性臭 氧製劑。但該公開文獻強調,臭氧具有某些殺藻、殺菌' 殺真菌、殺孢子及殺病毒作用。該案又強調,臭氧部分與 血液中之未飽和脂肪酸二次反應。因臭氧快速崩解,故推 薦於使用現場準備輸注溶液。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 業界現況除敘述吸入性麻醉劑外,也敘述注射用麻醉 劑。注射用麻醉劑可本身(TIVA)或連同氣態麻醉劑使用。 雖然目前使用靜脈麻醉劑之顯著特點爲即刻發揮作用,但 必然有缺點。必須強調其僅出現微弱疼痛意志(止痛)作用 (若有的話)且難以控制。如此誘生麻醉過程中,病人的精神 保護因而可使病人瞬間喪失意識,且無須使用面罩及躁動 階段的優點,被麻醉風險增高的缺點所抵消。此種風險主 要來自於一旦注射麻醉劑,麻醉師無法再有效影響麻醉, 故麻醉過程僅由有機體體內出現的過程決定,亦即分佈、 酶分解及失活化以及經由肝臟及腎臟淸除。目前使用之注 射用麻醉劑之其他缺點爲副作用難以評估(例如血壓下降, 心跳過慢,僵硬,過敏反應)及某些病歷之嚴重禁忌症。因 已知靜脈用麻醉劑經常連同止痛劑及肌肉鬆弛劑投藥,故 後者額外修改藥力學特別半生期至顯著程度。整體而言, 大體更難控制麻醉情況。 麻醉包括催眠、止痛及肌肉鬆弛。但無單獨一種靜脈 用物質可作爲麻醉劑,而可有效安全地提供麻醉之此三種 組成。此種目標可使用活性物質組合達成。目前已知活性 物質就藥效學及藥理學兩方面而言皆有交互不良影響。特 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) ~— 1241914 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(t) 別副作用增強不僅非期望而且在麻醉過程危險。特別包括 對心臟及血管以及心血管控制機轉造成顯著影響。 US-A-4 622 219揭示一種可經靜脈投藥之局部麻醉劑。 lit種注射用局部麻醉劑含有主要由可氣化麻醉劑如迷梭夫 如任(methoxyflurane)組成的微小滴。但此種輸注溶液僅具 有局部麻醉作用。未說明也未考慮病人之全身麻醉或麻醉◊ 就此方面而言須強調迷梭夫如任(methoxy flurane)比氣態吸 入性麻醉劑例如氙活性高約440倍(活性以於1大氣壓時麻 醉劑之最低肺泡濃度(MAC)表示;MAC値爲%容積比:氙 71 ;迷梭夫如任(methoxyfluraiie):0.16)。 結果顯然需要一種不具有此等缺點之高活性靜脈用麻 醉劑。 如此本發明之目的係提供一種液體製劑,其可用於誘 生麻醉、鎭靜、止痛及/或肌肉鬆弛。 本發明之又一目的係提供一種發炎治療用液體製劑。 本發明之另一目的係提供一種誘生或維持麻醉之輸注 劑,其可克服前述先前技術之全部或若干缺點。 本發明之又另一目的係有關治療方法,其中製劑須經 腸外投藥而誘生麻醉、鎭靜、止痛及/或肌肉鬆弛。如此本 發明之槪略目的係提供誘生麻醉、鎭靜、止痛及/或肌肉鬆 驰之新穎方法及發炎治療。 以通俗說法,本發明提供一種含有呈溶解或分散形式 之親脂惰性氣體之液體製劑。 特別本發明意圖就此或呈混合物如氙及/或氪使用氣體 一 6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 1241914 五、發明説明(广) 如後文詳細討論,根據本發明之製劑出乎意外地對中樞神 經系統具有系統性作用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與使用惰性氣體作爲吸入性麻醉劑之生理限制相反, 如以氙說明,靜脈投予親脂惰性氣體例如氙之麻醉機率全 然不同。其可獲得至今爲止未知的改良,特別對病人之安 全性。即使含極少量氙之製劑也可獲得顯著麻醉及止痛。 此乃全然出乎意外者。又確定氙對心臟肌肉不具不良影響。 氙也對心臟傳導系統不會造成影響。如此惰性氣體對心臟 節律或心肌收縮力絲毫也無不良影響。根據本發明之製劑 可於病人達成完整麻醉及止痛,其又可使補充其他肌肉用 鎭靜劑、麻醉劑或止痛劑變成多餘。也可使用可達成中樞 肌肉鬆弛的劑量,因此使得補充肌肉用鬆弛劑也變成多餘。 如此於誘生麻醉期間,病人經由單一使用親脂惰性氣體經 由靜脈麻醉可接受麻醉、止痛及肌肉鬆弛,因此可毫無問 題地進行插管。又曾報告有關使用氙作爲患有阻塞性肺疾 如氣喘及其他病人作爲吸入性麻醉劑的問題。本發明也可 克服此種病人的問題。 發現投予根據本發明之製劑相對於使用氙作爲吸入性 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 麻醉劑,可減少劑量需求並產生更爲快速的麻醉效果起點 及由麻醉中恢復。似乎本發明之液體製劑改變氙的沉積, 可能也改變組織對氙之攝取與分佈。一種可能解釋爲液體 製劑(亦即乳液劑)可將氙約束於血管空間而減少分佈容 積。另一種氙呈液體製劑產生的效果之解釋,爲本發明之 液體製劑之乳液囊可減少初次通過肺臟攝取程度,於靜脈 一 7- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2Η)Χ 297公釐) 1241914 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(έ) 投藥後可加速通過肺臟或二者。 本發明也開啓補充靜脈用藥的新穎可能性,例如病人 額外需要鎭靜。包括各種形式的腎臟替代治療例如血液過 濾,血液滲濾及血液透析,體外膜氧合及體外二氧化碳淸 除及心肺機。此種例中氙可投予病人作爲治療過程的一部 分。然後也可輸注根據本發明之製劑及/或血液富含氙。 根據本發明,可提供液體製劑其由於某些親脂性容易 攝取前述氙或氪等脂溶性氣體。 血液替代品特別全氟化碳乳液劑(例如波伏汝玻戎 (Perflubron)可視爲此種液體範例)。 全氟化碳可經肺內等途徑投藥,故當載有氙時,一方 面可用來治療急性肺臟手術,他方面基於氙之藥理作用也 可用來誘生麻醉、鎭靜及/或止痛。肺內投予全氟化碳連同 氙供部分液體換氣,或額外供麻醉或止痛爲治療嚴重呼吸 危象的新穎辦法。再度打開無法藉習知治療達到的肺臟萎 縮而膨漲不全區域,因此將肺臟的此等區域準備妥重新進 行氣體交換。 全氟化碳也可經靜脈投藥,故基於全氟化碳之根據本 發明之製劑可利用氙用於靜脈麻醉。但全氟化碳也具有負 載氧之能力,故可靜脈投予同時負載氧之全氟化碳。如此 不僅可誘生麻醉同時也可誘生麻醉及供應(補充)氧氣。因此 可以過去未知的病人安全度換言之避免發生缺氧進行任一 種困難的插管手術。 一般已知大量氣體於全氟化碳化合物具有高溶解度。 —8一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 1241914 A7 B7 五、發明説明(y) 全氟化碳乳液劑例如含高達90%(重量/容積)波伏汝玻戎 (perflubron)(C8F17)。額外需要乳化劑如得自雞蛋卵黃的磷脂 質。此等根據本發明可負載氙之乳液劑由JLA.Wahr et al.的 報告於 Anesth. Analg. 1996,82,103-7。 適當氟化碳乳液劑較佳包括20% w/v至125 % w/v高度氟 化烴化合物例如多氟化二烷基乙烯類;環狀氟化碳化合物 例如氟十氫萘或全氟十氫萘;氟化金剛烷;或全氟化胺例 如氟化酸丙胺及氟化三丁胺。也可使用一溴化全氟化碳例 如1-溴十七氟辛烷(CsF17Bi*),1-溴十五氟庚烷(C7F15Br)及1-溴十三氟己烷(CeFuBi:)。也可使用其他化合物包含全氟烷化 醚及多元醚例如(CF〇2CFO(CF2CF2)2〇CF(CF〇2, (CF3)2CF〇(CF2CF2)3〇CF2(CF〇,(CF3)2CF〇(CF2CF2)2F , (CF〇2CF〇(CF2CF2)3F 及(C6F")2〇。 也可使用前述全氟化碳之氯化衍生物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前述全氟化碳製劑之負載容量顯著。利用最簡單手段 可達到例如1至10毫升/毫升之氙負載量。例如此等製劑可 單純經由惰性氣體通過其中而負載惰性氣體。含於本發明 之液體製劑之氣體容積可藉業界人士已知之簡單方法測 量,例如重量測量或其他分析手段,或如Gerald L. Pollack(參 見上文)所述以放射性氙(亦即氙133)作對照測量。 本發明也提供含親脂惰性氣體溶解或分散於脂相的(脂 肪)乳液劑。 發現氙可以可察覺數量添加至(脂肪)乳液劑。如此即使 _9一 本紙張尺度過用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 1241914 A7 B7 五、發明説明(& ) 利用最簡單手段,氙可以0.2至10毫升或以上/毫升乳液劑 之濃度溶解或分散(濃度係指標準條件例如20 °C及常壓)。 氙濃度與大量因素有關,特別脂肪濃度。原則上製劑”負載” 氙達飽和限度。但也可存在極小濃度例如靜脈投藥仍可見 藥理活性。以10%脂肪乳液劑爲例,可達氙濃度爲0.3至2 毫升氙/毫升脂肪乳液劑。當然也可達更高値例如3,4, 5,6或7毫升氙/毫升脂肪乳液劑。此等脂肪乳液劑極爲安 定,至少於氣密容器內極爲安定,原因爲經習知儲存期氙 不會呈氣體釋放出。相當出乎意外地發現,此等乳液劑可 以高壓負載氙至乳液含高濃度氙而乳液劑仍保持穩定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 業界有大量文獻敘述含氣體之造影劑,特別用於超音 波硏究或核磁共振光譜術。此種造影劑的主要特點爲形成 由極小的氣泡(或甚至氣體塡充汽球)組成的各別相(參考包 括 WO-A-96/39 1 97,US-A-5 008 499,US-A-96/4 1 647)。提 示使用多種氣體特別包括空氣、氮氣、二氧化碳、氧氣及 通常也包括惰性氣體(亦即氦、氬、氙及氖)。僅ΕΡ-Β-0 357 1 63以確定言詞敘述特別含氙介質可用作X光造影劑。此處 再度強調注射溶液必須含氣泡。又WO-A-95/2743 8揭示使 用氙於藉核磁共振將貴氣成像方法。但未曾提示具有止痛 或麻醉作用的氙用作造影劑或光譜術。事實上此種作用也 非期望。此外,造影劑之氣體濃度也過小,故無法達成限 制藥理作用的濃度。因此先前申請案未曾申請造影劑本身 或組合物用於光譜術。 攝取氣體亦即可溶解及/或分敗氣體的製劑之脂相主 —10— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1241914 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(f) 由所謂的脂肪形成,脂肪大體爲長鏈及中鏈脂肪酸之酯。 此等脂肪酸無論飽和或未飽和含8至20個碳原子。但也可 使用ω -3或ω -6脂肪酸,其含高達30個碳原子。適當酯化 脂肪酸特別爲植物油如棉仔油,大豆油,及薊油,魚油等。 天然油類之主要成分爲脂肪酸三酸甘油酯。呈所謂水包油 型乳液之製劑特別要緊,乳液中脂肪比例習知爲5至30%重 量比,較佳10至20%重量比。但原則上,乳化劑與脂肪共 同存在證實乳化劑爲大豆磷脂,明膠或卵磷脂。適當乳液 劑可經由於乳化劑,乳化劑通常爲界面活性劑存在下以水 乳化水不溶混的油製備。其他極性溶劑也可與水共同存在 例如乙醇及甘油(丙二醇,己二醇,聚乙二醇,二醇一醚類, 水可溶混酯等)。惰性氣體可於前一處理步驟已經攙混於脂 相。但最簡單情況下,製備妥的乳液載有氙。可於各種溫 度例如1°C至室溫進行。偶而此處可對含乳液劑之容器施加 壓力例如高達8大氣壓或以上。 根據本發明,可使用脂肪乳液劑例如用於靜脈進食。 脂肪乳液劑主要包含適當脂肪基劑(大豆油或葵花仔油)及 忍受度良好的乳化劑(磷脂)。通常使用的脂肪乳液劑爲殷澈 利匹(Intralipid),殷澈費(Intrafat),利波芳定司(Lipofundin S)及利波辛(Liposyn)。脂肪乳液劑之進一步細節參考G. K1 e i n b e r g e r 及 Η · P a m p e r 1,I n f u s i ο n s t h e r a p i e,10 8 - 1 17 ( 19 8 3) 3。脂肪乳液劑通常也含有添加劑,添加劑可使包圍呈脂小 體形式的脂相的水相滲透度與血液呈等張性。甘油及/或木 糖醇可用於此種目的。此外經常可添加抗氧化劑至脂肪乳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1241914 A7 B7__ 五、發明説明(/〇 ) 液劑以防未飽和脂肪酸氧化◊維生素E(DL-生育酚)特別適 合此項目的。 所謂脂小體其可由前述三酸甘油酯形成,但通常也可 由所謂的磷脂質分子形成作爲脂相特別優異,以水包油型 乳液劑尤爲如此。磷脂質分子通常係包含由至少一個磷酸 酯基形成的水溶性部分,及一個衍生自脂肪酸或脂肪酸酯 之脂質部分組成。 US-A-5 334 38 1詳細舉例說明脂小體如何負載氣體。更 爲槪略說明,裝置塡充脂小體亦即水包油型乳液劑,然後 裝置於內部以氣體加壓。過程中溫度降至低抵1°C。氣體於 加壓下逐漸溶解並進入脂小體內部。隨後當解除壓力時形 成小氣泡但已經被脂小體捕捉住。如此實際上可於高壓條 件下保持氙氣或其他氣體於脂肪乳液劑。此種製劑也可用 於本發明,但於脂小體外側不可形成個別氣相及必須可發 揮期望的藥理作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 形成脂小體的脂質可爲天然或合成來源。材料範例有 膽固醇,磷脂基膽鹼,磷脂基乙醇胺,磷脂基絲胺酸,磷 脂基甘油,磷脂基肌糖醇,鞘磷脂,糖鞘脂質,葡萄糖脂 質,糖脂質等。此外脂小體表面例如可藉聚合物例如藉聚 乙二醇修改。 如此根據本發明之製劑具有多種優點。可見注射根據 本發明之製劑後,大體即刻出現麻醉效果。其與全部已知 之注射用麻醉劑相反,其容易控制。但根據本發明之製劑 不僅具有麻醉作用,同時也具有止痛作用,及甦醒時具有 -12_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) ~ ' 1241914 A7 B7 五、發明説明(// ) 欣快作用。由體內的淸除絕對僅依呼吸決定。此外,採用 靜脈麻醉可於呼出氣體內容易測量氙濃度。藉此方式,可 以習知靜脈麻醉無法達成的方式達成麻醉控制。 如此本發明提供一種以藥理有效濃度含親脂惰性氣體 之醫藥液體製劑,但不包括用作對比介質或光譜術之製劑。 須了解此處藥理有效表示麻醉(包括次麻醉),止痛,肌肉鬆 弛,鎭靜及/或抗炎。特別本發明之藥理效果係與對中樞神 經系統的系統性作用有關。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 欲達到次麻醉作用,醫藥製劑中之氙負載僅爲約0.2至 〇·3毫升氙/乳液劑。如此表示對氙含量至少0.2毫升/毫升乳 液劑之製劑可確保止痛及/或鎭靜作用。於0.1毫升/毫升乳 液劑也觀察得抗炎作用。發現連續輸注歷30秒時間,20毫 升含0.3毫升氙/毫升乳液劑的乳液劑可對體重約85公斤病 人產生次麻醉情況。當使用含2至4毫升氙/毫升乳液劑之 高度負載全氟化碳乳液劑時,例如20毫升乳液劑以30秒時 間輸注俾誘生麻醉。至少7.5毫升/分鐘輸注速率即足夠維 持麻醉。如此經一小時手術共使用470毫升乳液劑。若氙含 量爲3毫升氙/毫升乳液劑,則相當於氙容積1410毫升(亦即 吸入麻醉消耗的氙分量)(以體重85公斤爲基準,爲每小時每 公斤消耗量16.6毫升)。 總而言之,業界人士容易藉嘗試錯誤決定有效氙濃度。 如前文指出,於根據本發明之液體製劑存在有乳液劑或液 相對藥理作用有影響。如此前述濃度限制爲乳液劑含有10 至40%(重量/容積)之値或氟碳化合物乳液。但本發明也涵 一 13— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 1241914 Α7 Β7 五、發明説明(/L) 蓋包含高於40% w/v及至多125% w/v例如烴化合物;例如 其氟化及/或氯化衍生物之乳液劑。使用此種乳液劑,液體 製劑之負載能力可遠高於前述限度。他方面如前述,乳液 劑就此影響氙於液體製劑的效果。如此用於某些適應症要 求氙濃度顯著降低。 如此根據本發明之製劑可以任一種已知之吸入性麻醉 劑倂用’以及靜脈投藥伴隨之吸入性麻醉。與笑氣或氙及/ 或與其他麻醉劑例如鹵仿,乙醚,綏佛伏如潤(sevoflurane), 對斯伏如潤(desflurane),埃梭伏如潤(isoflurane),依思潤 (Ethrane)等合倂使用時,某些情況下可減低吸入性麻醉劑之 使用濃度或用量。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又可能且於某些情況下也較佳,除惰性氣體外,製劑 內包含另一種藥理活性劑。例如可爲靜脈鎭靜劑或麻醉劑。 依據藥劑爲水溶性或脂溶性而定,連同氙存在於水相或脂 相。發現有效麻醉劑2,6-二異丙基酚(例如1.5-20毫克/毫 升)特別適合此種目的。濃度0.1-2毫克/毫升之矣特米對 (etomidate)(Hypnomidate,咪嗤-5-竣酸衍生物)也適合。除 其他麻醉劑外,使用溶解氙可降低麻醉所需例如二異丙基 酚或矣特米對(etomidate)濃度。如此例如1毫升根據本發明 之脂肪乳液劑(每毫升乳液劑含約0.1克)除氙外含有2.5-20 毫克2,6-二異丙基酚,亦即例如2·5,5.0,7.5,1〇, 15或20毫克。 以極爲普通的說法,具有麻醉、止痛或鎭靜作用的物 質當與氙一起存在時可能變成另一種麻醉劑、止痛劑、肌 一 14— 本紙張尺度適用中國阈家橾率(CNS ) A4規相210X297公釐) ' 1241914 A7 __B7 五、發明説明(/3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 肉鬆弛劑或鎭靜劑。其他適當麻醉劑範例有巴比妥酸鹽(巴 比妥’苯基巴比妥,戊基巴比妥,閉環巴比妥,己基巴比 妥及硫戊基巴比妥等)及雅片製劑。已知止痛劑包括嗎啡類 化合物例如氫嗎啡酮,氧嗎啡酮,可待因,氫可待因酮, 希巴貢(thebacon),希卑英(thebaine),及海洛英。也可使用 嗎啡合成衍生物例如偏希定(pethidine),里佛眉瑟凍 (levomethadone),底克抽摩雷米(dextromoramide),潘達若 幸(pentazocine ),芬達諾(fentanyl)及雅芬答尼(alfentanil)。 也可使用較不強效止痛劑如胺茴酸衍生物(孚盧扉納米酸 (flufenamic acid)),眉扉納米酸(mefenamic)),丙烯酸衍生 物(蒂克羅非納克(diclofenac),妥美丁(tolmetin),若美匹瑞 克(zomepirac)),芳基丙酸衍生物(依布普羅芬(ibuprofen), 納普羅克森(naproxen),扉諾普羅芬(phenoprofen),克透普 羅芬(ketoprofen))及呵睢乙酸或茚乙酸衍生物(殷都美特辛 (indometacin),蘇林對克(sulindac))。肌肉鬆弛劑可爲中樞 肌肉鬆弛劑,例如巴克羅芬(baclofen),克里梭普羅多 (carisoprodol),嘻羅蒂瑞波克斯(chlordiazepoxide),瞎羅眉 若諾內(chlormezanone),喀羅樓克撒諾(chloroxazone),丹稠 林(dantrolene),黛熱盼(diazepam),費尼剌米多拉 (phenyramidola),眉普羅巴馬特(meprobamate),芬普羅巴馬 特(phenprobamate)及俄費那得林(orphenadrine^根據本發明 可使用的鎭靜劑包括苯駢二氮雜萆衍生物,如特里諾闌 (triazolam),羅美塔瑞班(lormetazeban),克羅替瑞磐 (clotiazepara),伏如剌瑞磐(flurazepam)’尼車瑞磐(nitrazepam) —15— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1241914 A7 ___ B7 五、發明説明(/f) 及伏如尼車瑞磐(flunitrazepam)。 因此根據本發明之製劑可用於若干目的: a) 靜脈誘生麻醉(選擇性使用2,6-二異丙基酚或矣特米 對(etonndate)作爲支撐成分); b) 與使用氙或另一種氣體(例如笑氣或對斯伏如潤 (desflurane))吸入性麻醉平行補充靜脈投藥,可顯著減少氣 體的整體用量; c) 長時間維持麻醉,含惰性氣體製劑選擇性僅能連同2, 6-二異丙基紛或矣特米對(etomidate)(舉例)使用作爲補充用 藥;因例如二異丙基酚濃度可顯著降低,故可達成長時間 麻醉而大體無副作用; d) 因氙具有止痛作用,故經由倂用氙與吸入麻醉劑或靜 脈麻醉劑,可察覺地減少或全然免除補充止痛劑; e) 靜脈氙製劑,包括倂用或未倂用吸入或靜脈麻醉劑, 可減少肌肉鬆弛劑的需求至全然免用肌肉鬆弛劑。 由前文敘述顯然易知,本發明非僅限於用於麻醉領域。 此處麻醉一詞包括誘生及維持麻醉。但此外,根據本發明 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之製劑也具有疼痛消除作用,合倂麻醉變成顯著。但某些 情況下,消除疼痛例如急性及慢性疼痛治療,也自然可獲 得經常需要的額外次麻醉或鎭靜作用。以低於麻醉劑量長 時間(1小時至數日)靜脈投藥可使止痛作用增強。根據本發 明之製劑作爲麻醉劑之一種特殊使用領域爲急診用藥。此 處經常須要於深度無痛性麻醉後甦醒期短。另一例爲緊急 治療心肌梗塞。此種例中根據本發明之製劑用來降低交感 —16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 1241914 A7 ____ B7_ 五、發明説明(/女) 神經張力及緩和疼痛。因此根據本發明之製劑約可極爲一 般性地用於發炎及疼痛治療。此處另一種可能包括局部使 用根據本發明之製劑。 也可考慮軟膏劑及乳膏劑(脂肪乳液劑或脂小體)等其 例如可施用於受傷組織。此等製劑也可噴灑於腔室或關節 內達成藥理作用。 根據本發明之軟膏劑或乳膏劑特別適合局部緩和疼 痛。此處軟膏劑施用於待處理區可選擇性提供氣密創傷包 封。因此本發明也可利用硬膏劑發揮效果,硬膏劑之待施 用於創傷該側載有根據本發明之製劑,而另一側且呈習知 硬膏覆蓋物形式可選擇性爲氣密設計。 最廣義言之,須了解本發明爲含有呈溶解或分散形式 之惰性氣體之液體或仿凝膠製劑。如此處使用脂肪乳液劑 爲例驗證,根據本發明之液體或仿凝膠製劑之特點,爲其 含有具藥理作用之氣體溶解於細分之個別相。原則上個別 相爲分散液或乳液的分散相◊但含氣體之個別相亦可爲連 續相。根據本發明之製劑通常係由本身具有溶解氣體性質 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之分散相組成。至於使用親脂惰性氣體,一種可能爲脂肪 乳液劑含有個別極小的脂肪小滴或脂小體,則其中可含有 溶解形式的惰性氣體。但槪略而言,根據本發明之製劑較 佳爲乳液劑,其中分散相通常含有活性氣體。 本發明之又一具體例爲一種誘生麻醉、鎭靜、止痛、 肌肉鬆弛之方法及發炎治療方法。治療過程中液體製劑通 常藉腸外途徑投予病人。此外本發明係關於一種經由投予 -17— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 1241914 A7 B7 五、發明説明(//) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前述製劑維持麻醉之方法。此種方法中,投予根據本發明 之液體製劑可確保快速開始期望效果。前述任一種根據本 發明之方法之特殊優點在於液體製劑可長時間例如數分鐘 或數小時投藥而未引起例如發炎等副作用。 實驗節 脂肪乳液劑 市售的殷澈利匹(Intralipid)製劑(得自法瑪西亞普強公 司)用作下列實例的脂肪乳液劑。此種乳液劑主要包含大豆 油,3-均磷脂基膽鹼(得自雞蛋卵黃)及甘油◊殷澈利匹 (Intralipid) 10脂肪乳液劑例如具如下組成: 大豆油100克 得自雞蛋卵黃之(3-均磷脂基)膽鹼6克 甘油22.0克 注射用水加至1000毫升 以氫氧化鈉調整至PH8.0 能値/升:4600千焦(1100千卡) 滲透壓:260 mOsm/1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 殷澈利匹(Intralipid) 20脂肪乳液劑例如具如下組成: 大豆油200克 得自雞蛋卵黃之(3-均磷脂基)膽鹸12克 甘油22.0克 注射用水加至1000毫升 以氫氧化鈉調整至PH8.0 能値/升:8400千焦(2000千卡) 一 18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公瘦) 1241914 A7 B7 五、發明説明(/7) 滲透壓:270 mOsm/1 以氙負載全氟化碳乳液劑 製備或購買一系列全氟化碳乳液劑並負載以氙。製劑 之活性利用動物模式(兔)證實。全部乳液劑皆以前述殷澈利 匹(Intralipid)製劑之相同方式使用,以及實驗動物注射於耳 (約1毫升)快速麻醉。 各乳液劑置於燒杯內並使氙氣通過乳液而負載氙氣。 使用下列全氟化碳化合物:全氟己基辛烷(1),全氟十氫 萘(2),波伏汝玻戎(perflubronMCsF^KS)。 乳化劑例如卵黃磷脂(利波以德(Lipoid) E 100得自利波 以德公司),普龍尼克(PUronic) PE6800及普龍尼克F68也用 於製備乳液劑。 全部乳液劑皆爲僅40% (重量/容積,亦即全氟化碳化合 物重量對乳液劑容積)之全氟化碳乳液劑攝取1至4毫升氙/ 毫升乳液劑。 實驗動物硏究 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 欲驗證根據本發明可控制麻醉,本例爲維持麻醉,對 14至16週齡體重36.4-43.6千克的24頭豬進行實驗。隨機 分成三組接受麻醉。各組中麻醉係以大劑量注射戊基巴比 酮(pentobarbitone) (8毫克/千克體重)及布普連莫芬 (buprenorphine)(0.01毫克/千克體重)經靜脈誘生麻醉。一組 (比較組)中麻醉係藉靜脈投予2,6-二異丙基酚(10毫克/1 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1241914 A7 B7 五、發明説明(/(Γ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升乳液劑)維持β欲維持麻醉,兩組豬(根據本發明)各含 四頭接受靜脈輸注1毫升/千克/小時10%重量比根據本發明 之脂肪乳液劑,該乳液劑事先以氙飽和(約0.3毫升氙/毫升 乳液劑)。第二組中,除脂肪乳液劑外額外投予7.5毫克/千 克體重/小時2,6-二異丙基酚。 豬動手術(標準手術:剖開左股動脈)(各組實驗動物皆 同)並記錄腎上腺素濃度,心搏率,動脈血壓及氧消耗量。 也建立是否需要額外戊基巴比酮來使各組的止痛及麻醉深 度達到要求的程度。 組別 腎上腺素 心搏率 動脈血壓 V〇2 戊基巴比酮 要求値〔pg/ml〕 〔πύη ·ι〕 [mmHg ] [ml/min ] [mg/kg/min ] 比較組 60 115 110 410 0.25 134 120 105 391 0.36 112 105 115 427 0.31 85 98 101 386 0.42 第1組 3 8 112 112 341 0.09 組 2 第 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一尺 :紙 本 1 6 0 0 3 4 2 13 12 1 6 5 ο 9 8 8 4 9 8 0 4 8 0 5 3 7 0 0 1 1 8 9 8 -20- 準 標 家 I釐 公 7 9 2 1241914 A7 B7 五、發明説明(/7 ) 評估以習知方式麻醉各組相關結果(未列表於此)顯示 氙/氧混合物麻醉顯著優於其他方法。出乎意外地,接受靜 脈投予根據本發明之脂肪乳液劑之兩組(第1組及第2組)顯 示同樣有利結果,甚至如腎上腺素濃度較低(壓力較小)且絲 毫也無須戊基巴比酮(驗證於合倂投予2,6-二異丙基酚(第 2組)之例可達成顯著改良)。 表中指示數値顯示,含氙製劑優於全部目前可得之靜 脈麻醉劑,特別考慮含氙製劑額外具有止痛強度。如此第1 組豬(10%重量比以氙飽和的脂肪乳液劑)經由比較(參照比 較組)顯示窘迫(腎上腺素濃度)顯著降低,氧需求量降低 (VO〇及戊基巴比酮需求量降低(亦即麻醉較佳)。相對於業 界現況之靜脈麻醉劑之差異,於第2組(10%含2,6-二異丙 基酚且富含氙之乳液劑)與比較組比較的結果更爲明顯。顯 示不僅窘迫(腎上腺素濃度)顯著降低。心搏率顯著降低及動 脈血壓下降,加上氧需求量降低,故可免除投予額外量戊 基巴比酮。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 對另一組(4頭體重31.4至39.8千克豬)進行使用全氟化 碳製劑之硏究。氙含量爲2.1毫升/毫升乳液劑之40%全氟化 碳乳液劑用於實驗組。供誘導及插管,豬靜脈接受20毫升 乳液劑歷20秒時間(相對於1.34毫升氙/千克體重)。於插管 及呼吸後,氙連續靜脈輸注歷30分鐘時間’如此實驗動物 共接受75毫升乳液劑(相對於1〇毫升氙/千克/小時) 下表指示腎上腺素濃度,心搏率’動脈血壓及氧消耗 量之實驗結果。結果顯示經由提高氙之負載量及輸注速率 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇><297公釐) 1241914 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) (高於5毫升/千克/小時)僅使用根據本發明之裝置即可執行 完全麻S?。整體而言甚至可降低氧需求量(v〇2)及麻醉之窘 迫減少(腎上腺素濃度及心搏率)。 腎上腺素 心搏率 動脈血壓 V〇2 〔pg/ml〕 l min'1 ] 〔 mmHg〕 C ml/min ) 8 90 101 301 6 87 96 320 l〇 94 98 308 5 100 106 316 自身身體實驗 發明人使用.根據本發明之製劑進行實驗來決定製劑的 效果。本實驗中殷澈利匹(Intraiipid) 10脂肪乳液劑如前述 載有氙。藉重量測量法測知該製劑含有約1.5毫升氙於1毫 升乳液劑。以約30秒時間注射20毫升乳液劑誘生麻醉,觀 察到即刻開始麻醉,隨後以約40毫升/小時乳液劑輸注速率 維持麻醉。經約10分鐘後終止投予液體製劑。約30秒後發 明人恢復意識,隨後不久,召喚同僚詳細討論進行的硏究。 發明人報告並無使用先前技術眾所周知的麻醉劑例如2, 6-二異丙基紛(普羅波佛(propofol))麻醉後經常出現的頭昏 眼花或其他副作用。 前述各實驗皆未觀察得急性或顯著毒性。 -22— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2ί〇Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·= 1—·-· ( I I- - -- m 二 In· HI、一 ^
Claims (1)
1241914 六、申請專利範圍 第87 1 02607號「含有親脂性惰氣的醫藥製劑」專利案 ( 2005年5月修正) 六、申請專利範圍 1 . 一種誘生及/或維持麻醉之乳劑型式液體製劑,其含 有可有效作爲麻醉劑濃度之氙氣。 2·—種誘生鎭靜之乳劑型式液體製劑,其含有可有效作 爲鎭靜劑濃度之氣氣。 3.—種誘生止痛之乳劑型式液體製劑,其含有可有效作 爲止痛劑濃度之氣氣。 4 · 一種誘生肌肉鬆弛之乳劑型式液體製劑,其含有可有 效作爲肌肉鬆驰劑濃度之氙氣。 5·—種發炎治療用乳劑型式液體製劑,其含有可有效作 爲抗發炎劑濃度之氙氣。 6 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之液體製劑,其 含有呈溶解或分散形式之氙。 7 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之液體製劑,係 呈全氟化碳乳液劑劑型。 8 .如申請專利範圍第1至5項中任一項之液體製劑,其 係呈脂肪乳劑劑型包括水包油型乳劑或分散液及脂小 體乳劑。 9 .如申請專利範圍第1至5項中任一項之液體製劑,其 中額外存在有呈溶解形式之另一種藥理製劑。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之液體製劑,其中該額外藥理 1241914 六、申請專利範圍 活性劑爲靜脈用麻醉劑、止痛劑、鎭靜劑或肌肉鬆弛 劑。 11 ·如申請專利範圍第1 〇項之液體製劑,其中該額外藥 理活性劑爲2,6-二異丙基酚,矣特米對(etomidate) ,或其衍生物。 1 2 .如申請專利範圍第丨〇項之液體製劑,其中該額外藥 理活性劑爲芬達諾(fen tanyl)或雅芬答尼 (alfentanil) ° 1 3 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之液體製劑,其 用於麻醉用輸注劑。 1 4 · 一種如申請專利範圍第1至1 2項中任一項含氙氣液 體製劑之用途,其用於誘生及/或維持麻醉用製劑之 製造。
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