SK284249B6

SK284249B6 - Medicinálny prípravok obsahujúci lipofilný inertný plyn

Info

Publication number: SK284249B6
Application number: SK1187-99A
Authority: SK
Inventors: Michael Georgieff
Original assignee: Michael Georgieff
Priority date: 1997-03-10
Filing date: 1998-03-06
Publication date: 2004-12-01
Also published as: PT864329E; SI0966291T1; JPH10251142A; ES2162437T3; PL189841B1; SK118799A3; EP0864329B1; ZA981958B; TWI241914B; US6328708B1; DK0966291T3; GR3035553T3; TW396040B; CN1104901C; US20020052573A1; DK0864329T3; NO994091L; DE19709704C2; DE59709351D1; CZ292767B6

Abstract

Prípravok obsahuje lipofilný inertný plyn v rozpustenej alebo dispergovanej forme, ktorý má farmakologický účinok. Uvedený prípravok je obzvlášť vhodný na navodenie anestézie.ŕ

Description

Vynález sa týka tekutého prípravku obsahujúceho lipofílný inertný plyn vo farmakologicky účinnej koncentrácii.

Doterajší stav techniky

Lipofilné inertné plyny sú inertné plyny majúce určitý stupeň rozpustnosti v tuku. Tá je vyjadrená rozdeľovacim koeficientom olej/plyn väčším než asi 0,05 (kryptón 0,5; argón 0,15; xenón 1,9). Na stanovenie tohto koeficientu sa obvykle používajú oleje, ako je n-oktanol alebo olivový olej. Alternatívne môže byť lipofilnosť inertných plynov definovaná pomocou takzvanej Ostwaldovej rozpustnosti (pozri Gerald L. Pollack a sp., J.Chem.Phys. 90 (11), 1989, „Solubility of xenón in 45 organic solvents including cycloalkanes, acids, and alkanals: experiment and theory“). Ostwaldova rozpustnosť znamená pomer koncentrácie molekúl plynu rozpustených v tekutom rozpúšťadle k ich koncentrácii v plynnej fáze za rovnováhy. Ostwaldova rozpustnosť pre xenón v n-hexáne pri 25 °C je asi 4,8. Výraz „lipofilný“, použitý v tomto texte je vymedzený pre plyn alebo plynnú zmes (za štandardných podmienok), majúce Ostwaldovu rozpustnosť v n-hexáne pri 25 °C väčšiu než asi 0,2.

Výraz „farmakologicky alebo farmaceutický účinný“ použitý v tomto texte znamená koncentráciu v tekutom prípravku, ktorá u pacienta vyvolá sedatívny, anestetický, analgetický, protizápalový alebo myorelaxačný účinok.

Xenón býva uvádzaný medzi iným ako inhalačné anestetikum, vzhľadom na anestezujúce a analgetické účinky tohto inertného plynu. Vzhľadom na to, že xenón je veľmi drahý, jeho použitie ako inhalačného anestetika znamená jeho veľkú spotrebu, a ošetrenie s týmto plynom je taktiež technicky veľmi nákladné, anestézia pomocou xenónu doposiaľ nebola v širšom meradle prijatá. Ale, pretože sú zjavné určité výhody použitia plynného xenónu v porovnaní s ďalšími plynnými anestetikami, uskutočňujú sa pokusy smerujúce k umožneniu použitia xenónu v širokom meradle, a to buď získaním tohto plynu jednoduchším a menej nákladným spôsobom, alebo jeho spätným získavaním z exhalovaného vzduchu.

Xenón je bezfarebný monoatomický inertný plyn bez zápachu a bez chuti s atómovým číslom 54. Xenón je päťkrát hustejší ako vzduch. Prirodzene sa vyskytujúci xenón obsahuje tiež izotopy, napríklad izotopy 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134 a 136. Taktiež sú dobre známe syntetické izotopy, ako xenón 114, xenón 133 a xenón 142. Tieto izotopy sa rozpadajú s polčasmi v rozmedzí 1,2 sekúnd až asi 40 dní. Predložený vynález sa netýka týchto rádioaktívnych izotopov xenónu s krátkym časom rozpadu.

Pri použití xenónu ako inhalačného anestetika je na jednej strane na dosiahnutie anestetického účinku potrebné použiť jeho veľké množstvo, a na druhej strane je vdychovaná koncentrácia obmedzená na 70 % alebo najviac 79 % tak aby sa zaistilo, že pacient prijme v inhalovanom médiu najmenej 21 % kyslíka. Tieto koncentrácie umožňujú určitý stupeň anestézie a analgézie, aj keď samé osebe nie sú dostatočné na zaistenie adekvátnej celkovej anestézie pacienta. Preto musia byť doplnené inhalačnými anestetikami, sedatívami alebo intravenóznymi anestetikami a analgetikami. V prípade intraabdominálnych alebo intratorakálnych zásahov musia tiež byť doplnené prostriedkami pre svalovú relaxáciu.

Nie je známe, či bol niekedy urobený pokus použiť tekutý prípravok obsahujúci lipofilné inertné plyny ako in jekčné anestetikum. Taktiež nie je známe použitie takýchto prípravkov na iné lekárske účely, napríklad ako analgetika alebo sedatíva.

V DE-A-39 40 389 je opísaný terapeutický prostriedok obsahujúci plyn, ktorý jc obsiahnutý v koncentrácii vyššej než zodpovedá prirodzenému stupňu nasýtenia týmto plynom. Medzi uvádzané plyny patri atmosférický kyslík, ozón a inertný plyn. V uvedenej publikácii je podrobne vysvetlené použitie uvedeného liečivého prostriedku pri liečení náhlych a kritických príhod a v terapii šoku, najmä podaním tohto prostriedku pacientovi infúziou ako krvnej náhrady a prenášača kyslíka. Ako špecifický prostriedok podľa tohto vynálezu je uvedený izotonický soľný roztok obsahujúci až 40 mg/1 kyslíka. V uvedenom spise však nie je žiadna informácia o možných účinkoch inertných plynov alebo oblastí použitia prostriedku obsahujúceho inertné plyny.

V DE-A-16 67 926 je uvedený farmakologický prijateľný soľný roztok obsahujúci rádioaktívny plyn. Predložený vynález sa však rádioaktívnych plynov netýka.

V DE-C-41 00 782 sú opísané vodné ozónové prípravky, ktoré sa môžu pacientovi podávať ako infuzne roztoky. V tejto publikácii sa však zdôrazňuje, že ozón má určité algicídne, baktericídne, fungicídne, sporocídne a virocídne účinky. Ďalej sa v tomto spise uvádza, že ozón reaguje v malom množstve s nenasýtenými mastnými kyselinami v krvi. Pretože sa ozón rýchlo rozkladá, odporúča sa pripraviť infúzne roztoky až v okamihu použitia.

Rovnako tak ako pri inhalačných anestetikách, je ďalej opísaný i súčasný stav v oblasti injekčných anestetík. Injekčné anestetiká sa používajú buď samé osebe (TIVA), alebo spoločne s plynnými anestetikami. Hoci jedným z pozoruhodných rysov bežne používaných intravenóznych anestetík je okamžitý nástup účinku, pravidelne majú pre príjemcu nevýhody. Je nutné zdôrazniť, že môžu mať len slabý, pokiaľ vôbec nejaký, inhibičný (analgetický) účinok na bolesť a ich účinok sa ťažko riadi. Výhoda vzniku psychickej bariéry u pacienta počas indukcie anestézie, kedy pacient na krátky čas stráca vedomie a je ušetrený masky na tvár a cxcitačného stavu, je vyvážená nevýhodou, ktorou je zvýšené riziko anestézie. Toto riziko je hlavne odvodené od skutočnosti, že len čo je anestetikum injekčné aplikované, anestéziológ už nemá na ďalší priebeh vplyv, takže priebeh anestézie je ovplyvňovaný iba procesmi vyskytujúcimi sa v organizme -distribúciou, enzymatickým odbúravaním a inaktiváciou, ako aj elimináciou pečeňou a/alebo obličkami. Ďalšie nevýhody injekčné aplikovaných anestetík, ktoré sa bežne používajú, sú nežiaduce účinky, ktoré býva obťažné zvládnuť (napríklad pokles krvného tlaku, bradykardia, rigidita, alergická reakcia) a v niektorých prípadoch aj vážne kontraindikácie. Ako je známe, intravenózne anestetiká sa často podávajú spoločne s analgetikami a prostriedkami pre svalovú relaxáciu, pričom prostriedky pre svalovú relaxáciu následne modifikujú farmakokinetiku, najmä polčas a to vo významnom rozsahu. Celkovo sa tak stáva schopnosť regulovať uvedený priebeh podstatne obťažnejšou.

Anestézia zahrnuje stratu vedomia, analgéziu a svalovú relaxáciu. Ale nie je známa jedna samostatne intravenózne podávaná substancia, aktívna ako anestetikum, ktorá by účinným a bezpečným spôsobom vyvolávala všetky tieto tri zložky anestézie. Uvedený cieľ sa dosahuje použitím kombinácie aktívnych substancií. Bežne známe aktívne substancie však majú spoločný nežiaduci účinok, a to tak vzhľadom na farmakodynamiku, ako aj na farmakokinetiku. Predovšetkým je to zvýšenie vedľajších účinkov, ktoré nemusia byť len nežiaduce, ale pri anestézii môžu byť tiež

SK 284249 Β6 nebezpečné. Tieto účinky predovšetkým zahrnujú zvýraznené účinky na srdce a krvné cievy a na kardiovaskulárny kontrolný mechanizmus.

V US-A-4 622 219 je uvedené lokálne anestetikum, ktoré možno podávať intravenóznym spôsobom. Toto lokálne anestetikum pre injekčné podanie obsahuje mikrokvapky zložené predovšetkým z anestetík schopných odparenia, ako je napríklad metoxyfluran. Ale tento infúzny roztok je aktívny výlučne ako lokálne anestetikum. Celková anestézia alebo anestézia pacienta nie je v tomto vynáleze opísaná a ani sa nepredpokladá. V tejto súvislosti je potrebné zdôrazniť, že metoxyfluran je asi 440- krát aktívnejší ako plynné inhalačné anestetiká ako je xenón (aktivita jc vyjadrená ako minimálna alveolárna koncentrácia anestetika pri 1 atm (MAC); hodnoty MAC v % objemových sú nasledujúce: xenón 71; metoxyfluran 0,16).

Z uvedeného vyplýva významná potreba intravenózneho anestetika majúceho vysokú účinnosť, ktoré však nemá uvedené nevýhody.

Podstata vynálezu

Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť tekutý prípravok, ktorý možno použiť na navodenie anestézie, upokojenie, analgéziu a/alebo myorelaxáciu.

Ďalším cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť tekutý prípravok vhodný pri terapii zápalov.

Ďalším cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť infúzny prostriedok na navodenie alebo na udržanie anestézie, ktorý nebude mať žiadny z nedostatkov, opísaných a známych v odbore.

Ešte ďalší cieľ vynálezu sa týka spôsobov ošetrenia, pri ktorých sa prípravok parenterálne podáva na navodenie anestézie, upokojenia, analgézie a/alebo myorelaxácie. Hlavným cieľom predkladaného vynálezu je teda poskytnúť nové spôsoby navodenia anestézie, upokojenia, analgézie a/alebo myorelaxácie, a terapie zápalov.

V komplexnom vyjadrení, vynález poskytuje tekutý prípravok obsahujúci lipofilný inertný plyn v rozpustenej alebo v dispergovanej forme.

Vynález najmä zahrnuje využitie plynov jednotlivých alebo ich zmesí, ako je xenón a/alebo kryptón.

Ako bude podrobnejšie uvedené, prípravky podľa vynálezu prekvapujúco prejavujú systemický účinok na centrálny nervový systém.

Na rozdiel od fyziologických obmedzení použitia inertných plynov ako inhalačných anestetík, ako sú uvedené v súvislosti s xenónom, anesteziologické možnosti pri intravenóznom podaní lipofilného inertného plynu, napríklad xenónu, sú úplne odlišné. Umožňujú dosiaľ nepoznané zlepšenia a najmä, bezpečnosť pre pacienta. Dokonca aj prípravky, obsahujúce veľmi malé množstvá xenónu poskytujú zvýraznený anestetický a analgetický účinok. Toto je úplne prekvapujúce. Ďalej sa zistilo, že xenón neovplyvňuje nežiaducim spôsobom srdcový sval. Xenón taktiež nemá vplyv na srdcový systém vedenia. Uvedený inertný plyn teda nemá vôbec žiadny nežiaduci účinok na srdcový rytmus alebo kontraktilitu myokardu. Prípravok podľa vynálezu umožňuje dosiahnuť tak úplnú anestéziu, ako aj analgéziu u pacienta, čo umožňuje vypustiť ďalšie doplňovanie intravenóznymi sedatívami, anestetikami alebo analgetikami. Tiež je možné aplikovať dávky, ktoré vyvolávajú myorelaxáciu, takže doplňovanie myorelaxancia-mi sa taktiež stáva nadbytočné. Takže už počas navodzovania anestézie môže pacient byť podrobený anestézii, analgézii a myorelaxácii intravenóznym monoanestetikom, a je možné bez problémov uskutočniť intubáciu. Ďalej u pacientov trpiacich obštruktívnymi pľúcnymi chorobami ako je astma a ďalšie, sa uvádzajú problémy pri použití xenónu ako inhalačného anestetika. Predložený vynález všetky tieto problémy u pacientov prekonáva.

Zistilo sa, že podanie prípravku podľa vynálezu, na rozdiel od použitia xenónu vo forme inhalačného anestetika, znižuje potrebné dávky a poskytuje oveľa rýchlejší nástup a úspešný anestetický účinok. Zdá sa, žc pri použití tekutého prípravku podľa vynálezu dochádza ku zmene dispozícií xenónu vzhľadom na tkanivá a pravdepodobne tiež vlastnej absorpcie a distribúcie xenónu do tkanív. Jedným z možných vysvetlení je, že tieto tekuté prípravky (t. j. emulzie), obmedzujú xenón do vaskulámeho priestoru a znižujú tým jeho objem, ktorý sa distribuuje. Alternatívne vysvetlenie účinku, ktorý má xenón vo forme tekutého prípravku by mohlo byť, že emulzné vezikulá tekutého prípravku podľa vynálezu môžu po intravenóznom podaní zmenšovať pľúcnu elimináciu pri prvom priechode, urýchľovať pľúcny tranzit, alebo oboje.

Vynález taktiež otvára nové možnosti v doplnkovej intravenóznej medikácii, napríklad v prípade, že pacienta je dodatočne nutné upokojiť. Tieto prípady zahrnujú medzi iným formy náhradnej renálnej terapie, ako je hemofiltrácia, hemodiafiltrácia a hemodialýza, mimotelová oxidácia membrán alebo mimotelová eliminácia CO₂, a umelé systémy srdce-pľúca. V týchto prípadoch je možné podávať xenón pacientovi ako súčasť týchto terapeutických spôsobov. Prípravok podľa vynálezu môže byť podávaný infúziou a rovnako tak a/alebo v krvi, ktorá je obohatená xenónom.

Vynález poskytuje tekuté prípravky, ktoré z dôvodov svojich určitých lipofilných vlastností ľahko prijímajú plyn rozpustný v tuku ako je uvedený xenón a/alebo kryptón.

Ako príklady týchto tekutín možno uviesť krvné náhrady, najmä emulzie perfluorovaných derivátov uhľovodíkov (napríklad Perflubron).

Perfluorované deriváty uhľovodíkov možno medzi inými spôsobmi podávať intrapulmonálne, takže pokiaľ obsahujú xenón, je možné ich použiť na liečenie akútneho poškodenia pľúc, ale na druhej strane ich možno použiť tiež na navodenie anestézie, upokojenia a/alebo analgézie na základe farmakologických účinkov xenónu. Intrapulmonálne podanie perfluorovaného derivátu uhľovodíka spolu s xenónom pre čiastočne kvapalnú ventiláciu a navyše pre anestéziu alebo iné miemenie bolesti znamená nový prístup k liečbe ťažkých respiračných kríz. Týmto spôsobom sa znovu prevzdušnia skolapsované, atelektatické oblasti pľúc, čo nemožno docieliť konvenčnou terapiou, a tieto oblasti pľúc sa tak pripravia na obnovu výmeny plynov.

Perfluorované deriváty uhľovodíkov možno tiež podávať intravenózne tak, že prípravok podľa vynálezu, založený na perfluorovaných derivátoch uhľovodíkov sa použije pre i. v. anestéziu pomocou xenónu. Ale perfluorované deriváty uhľovodíkov majú taktiež kapacitu prijať kyslík, čo ponúka možnosť intravenózneho podania perfluorovaných derivátov uhľovodíkov súčasne obsahujúcich kyslík.

Je teda možné nielen navodiť anestéziu, ale tiež navodiť anestéziu a dodávať (doplnkový) kyslík. Obťažné intubácie akéhokoľvek druhu potom možno uskutočňovať s dosiaľ nebývalým stupňom bezpečnosti pacienta, najmä je možné zabrániť hypoxii.

Je známou skutočnosťou, že veľký počet plynov má vysokú rozpustnosť v perfluorovaných derivátoch uhľovodíkov. Emulzia perfluorovaného derivátu uhľovodíka podľa vynálezu obsahuje napríklad až 90 % (hmotn./obj.) perflubronu (CjFp). Navyše je potrebné použiť emulgátory, napr.

fosfolipidy z kuracieho vaječného žĺtka. Tieto emulzie, ktoré možno spôsobom podľa vynálezu obohatiť xenónom, sú uvedené napríklad v práci J.A.Wahr a sp., Anesth.Analg., 1996, 82, 103-7.

Vhodné emulzie fluorovaných derivátov uhľovodíkov výhodne obsahujú 20 % hmotn./obj. až 125 % hmotn./obj. vysoko fluorovanej uhľovodíkovej zlúčeniny, napríklad polyfluorovaných bisalkyleténov, cyklických fluóruhľovodikových zlúčenín ako fluórdekalinu alebo perfluordekalínu, fluorovaného adamantánu alebo perfluorovaných amínov ako je fluorovaný tripropylamín a fluorovaný tributylamín. Tiež je možné použiť monobrómované perfluorované deriváty uhľovodíkov ako je napríklad 1-brómheptadekafluóroktán (C₈F₁₇Br), 1 -brómpentadekafluórheptán (C₇F₁₅Br) a 1-brómtridekafluórhexán (C₆F₁₃Br). Ďalšie zlúčeniny, ktoré je tiež možné použiť, zahrnujú perfluóralkylované étery alebo polyétery, napríklad (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂OCF(CF₃)₂, (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₃OCF(CF₃), (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂F, (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₃F a (C₆F₁₃)₂O.

Tiež je možné použiť chlórované deriváty uvedených perfluorovaných derivátov uhľovodíkov.

Kapacita na obohatenie uvedených perfluorovaných derivátov uhľovodíkov je značná. Obohatenie xenónom v množstve napríklad 1 až 10 ml/ml (pri asi 20 °C za štandardných podmienok) sa dosahuje najjednoduchšími spôsobmi. Tieto prípravky možno obohatiť inertným plynom napríklad tak, že sa nimi plyn nechá prechádzať. Objem plynu, ktorý má byť včlenený do tekutého prípravku podľa vynálezu potom možno stanoviť jednoduchými spôsobmi, ktoré sú pracovníkom v odbore známe, ako sú gravimetrické stanovenia alebo ďalšie analytické spôsoby, alebo stanovenie pomocou napríklad rádioaktívneho xenónu (t. j. xenón 133) spôsobom opísaným v práci Gerald L. Pollacka (pozri vyššie).

Vynález taktiež poskytuje (tukové) emulzie obsahujúce lipofilný inertný plyn rozpustený alebo dispergovaný v lipidovej fáze.

Zistilo sa, že xenón možno pridávať k (tukovej) emulzii v pozoruhodných množstvách. Dokonca najjednoduchšími spôsobmi možno xenón rozpustiť alebo dispergovať v koncentráciách 0,2 až 10 ml alebo viac v 1 ml emulzie (koncentrácie sú vztiahnuté na normálne podmienky t. j. 20 °C a atmosférický tlak). Koncentrácia xenónu závisí od mnohých faktorov, najmä od koncentrácie tuku alebo lipofilnej substancie. Spravidla sa prípravky podľa vynálezu „obohacujú“ xenónom až na hranici nasýtenosti. Ale je tiež možné, aby obsahovali veľmi malé koncentrácie, a to s výhradou, že pri intravenóznom podaní bude stále ešte pozorovaná farmakologická aktivita. V prípade 10 % tukovej emulzie je možné ľahko dosiahnuť koncentrácie xenónu v rozmedzí 0,3 až 2 ml xenónu na ml emulzie. Je však tiež samozrejme možné dosiahnuť vyššie hodnoty, napríklad 3, 4, 5, 6 alebo 7 ml xenónu na ml emulzie. Tieto tukové emulzie sú dostatočne stabilné, aspoň v plynotesných kontajneroch, z hľadiska uvoľnenia xenónu vo forme plynu počas obvyklého času uchovávania. Je však celkom prekvapujúce, že tieto emulzie možno obohatiť pretlakovým spôsobom na vysoké koncentrácie xenónu v emulzii, a tieto emulzie sú stále ešte dostatočne stabilné.

Rozpustnosť inertného plynu v emulziách možno zvýšiť použitím takzvaných promótorov rozpustnosti, ako sú menšie lipofilné zlúčeniny, ktoré môžu, ale nemusia mať farmaceutický účinok (molekulové hmotnosti od asi 30 do asi 1000; rozdeľovači koeficient n-oktanol/voda je výhodne väčší ako 500). Bolo tiež zistené, že aromatické zlúčeniny, ako sú 2,6-dialkylfenoly (napríklad 2,6-diizopropylfenol) významne zvyšujú kapacitu na obohatenie emulzii inertnými plynmi.

Veľký počet súčasných prác v odbore opisuje kontrastné látky obsahujúce plyn, vhodné na ultrazvukové vyšetrenia alebo záznam spektier nukleárnej magnetickej rezonancie. Základným rysom týchto kontrastných látok je tvorba oddelenej fázy obsahujúcej veľmi malé bublinky plynu (alebo i plynom plnené balóniky) (medzi inými poži WO-A96/39197, US-A-5 088 499, US-A-5 334 381, WO-A-96/41647). Na toto použitie bolo navrhnutých viac plynov, zahrnujúcich najmä vzduch, dusík, oxid uhličitý, kyslík a tiež inertné plyny vo všeobecnom zmysle (t. j. hélium, argón, xenón a neón). Iba v EP-B-0 357 163 sa uvádza v definíciách výrazov, že xenón obsahujúce médiá možno najmä použiť ako rontgenové kontrastné látky. Opäť je aj tu zdôraznené, že injekčný roztok musí obsahovať bublinky plynu. Ďalej vo WO-A-95/27438 sa uvádza použitie xenónu v spôsobe zobrazenia tohto vzácneho plynu nukleárnou magnetickou rezonanciou. Ale nikde nie je uvedený žiadny údaj, z ktorého by vyplývali analgetické alebo anestetické účinky xenónu pri jeho použití ako kontrastného média alebo pre spektrometriu. V skutočnosti by taký účinok bol v týchto prípadoch nežiaduci. Okrem toho, koncentrácia plynu v kontrastnej látke je taká malá, že nedosahuje prahovú koncentráciu pre farmakologický účinok. Preto kontrastné látky samé osebe alebo prostriedky určené na použitie v spektrometru nie sú zahrnuté v patentových nárokoch tejto prihlášky vynálezu.

Lipidová fáza prípravku, ktorá sa obohacuje plynom, t. j. ktorá môže plyn rozpúšťať a/alebo dispergovať, je tvorená hlavne takzvanými tukmi, kde uvedené tuky sú v podstate estery mastných kyselín s dlhým a stredným reťazcom. Tieto mastné kyseliny, nasýtené alebo nenasýtené obsahujú 8 až 20 atómov uhlíka. Ale je taktiež možné použiť omega-3 alebo omega-6 mastné kyseliny, ktoré môžu obsahovať až 30 atómov uhlíka. Vhodné esterifikované mastné kyseliny sú najmä rastlinné oleje, napríklad bavlníkový olej, sójový olej a bodliakový olej, rybí olej a podobne. Hlavnou zložkou týchto prirodzene sa vyskytujúcich olejov sú triglyceridy mastných kyselín. Obzvlášť významné sú prípravky vo forme takzvaných emulzií typu olej vo vode, kde pomer tuku v emulzii je konvenčné v rozmedzí 5 až 30 % hmotnostných, výhodne je tento pomer 10 až 20 % hmotnostných. Spravidla je však spoločne tukom obsiahnutý i emulgátor, kde medzi overené emulgátory patria fosfatidy zo sóje, želatína alebo vaječný fosfatid. Tieto emulzie možno pripraviť emulgáciou oleja, ktorý je nemiešateľný s vodou, s vodou v prítomnosti emulgátora, čo je obvykle povrchovo aktívny prostriedok. Vodný podiel môže zahrnovať aj polárne rozpúšťadlá, ktorých príklady sú etanol a glycerol (propylénglykol, hexylénglykol, polyetylénglykol, monoétery glykolu, ester miešateľný s vodou, atď). Inertný plyn môže byť už v predchádzajúcom stupni včlenený do lipidovej fázy. V najjednoduchšom prípade sa však vopred pripravená emulzia obohatí xenónom. Tento proces môže prebiehať pri rôznych teplotách, napríklad pri teplotách od 1 °C do teploty miestnosti. Užitočné býva občasné zvýšenie tlaku v nádobe obsahujúcej emulziu až napríklad na 8 atmosfér alebo viac.

V uskutočnení podľa vynálezu je tiež možné použiť tukové emulzie typu, ktorý sa používa pri intravenóznej výžive. Tieto mastné emulzie obsahujú v podstate vhodný tukový základ (sójový olej alebo slnečnicový olej) a emulgátor s dobrou znášanlivosťou (fosfatidy). Všeobecne používané tukové emulzie zahrnujú Intralipid^R, lntrafat^R, Lipofundin^RS a Liposyn*. Podrobnejšie informácie o týchto tukových emulziách sú uvedené v práci G. Kleinbergera a H.

Pamperleho, Infusionstherapie, 108-117 (1983) 3. Tieto tukové emulzie tiež všeobecne obsahujú aditíva, upravujúce osmomolaritu vodnej fázy, obklopujúcej tukovú fázu prítomnú vo forme lipozómov, izotonickú s krvou. Na tento účel je možné použiť glycerol a/alebo xylitol. Ďalej sa často používa prídavok antioxidačného prostriedku k tukovej emulzii, aby sa zabránilo oxidácii nenasýtených mastných kyselín. Na tento účel je obzvlášť vhodný vitamín E (DL-tokoferol).

Takzvané lipozómy, ktoré možno pripraviť z uvedených triglyceridov a tiež všeobecne z takzvaných fosfolipidových molekúl, sú obzvlášť výhodné ako lipidová fáza a to najmä v prípade emulzie typu olej vo vode. Tieto molekuly fosfolipidov sú vo všeobecnosti tvorené časťou rozpustnou vo vode, ktorú tvorí najmenej jedna fosforečnanová skupina, a lipidovou časťou, ktorá je odvodená od mastnej kyseliny alebo od esteru mastnej kyseliny.

V US-A-5 334 381 je podrobne znázornený spôsob obohacovania lipozómov plynom. Veľmi všeobecne možno uviesť, že zariadenie sa naplní lipozómami, t. j. emulziou typu olej vo vode, a dovnútra sa zavedie pod tlakom plyn. Teplotu spracovania je potom možné znížiť až na 1 °C. Plyn sa pod tlakom postupne rozpúšťa a prechádza do lipozómov. Len čo sa zariadenie odtlakuje, môžu sa vytvoriť malé bublinky, ktoré sa však do lipozómov zapuzdria. Tak je možné v praktickom uskutočnení zachytiť plyn ako xenón alebo iné plyny, za hyperbarických podmienok v napríklad tukovej emulzii. Tieto prípravky možno taktiež použiť pri aplikácii spôsobu podľa vynálezu s výhradou, že sa v nich nevytvára plynná fáza oddelená z lipozómov a za podmienky, že bude zaistený požadovaný farmakologický účinok.

Lipidy, ktoré tvoria lipozómy, môžu byť prírodného alebo syntetického pôvodu. Príklady týchto materiálov zahrnujú cholesterol, fosfatidylcholín, fosfatidyletanolamín, fosfatídylserín, fosfatidylglycerol, fosfatidylinozitol, sfingomyelin, glykosfingolipidy, glukolipidy, glykolipidy atď. Povrch lipozómov môže navyše byť modifikovaný polymérom, napríklad polyetylénglykolom.

Prípravky podľa vynálezu majú teda veľa výhod. Zistilo sa, že po aplikácii injekcie prípravku podľa vynálezu prakticky ihneď začína prebiehať proces anestézie, ktorý je možné na rozdiel od známych injektabilných anestetík ľahko ovládať. Ale prostriedok podľa vynálezu nemá iba anestetický účinok, ale súčasne má analgetický účinok a pri budení taktiež euforizačný účinok. Eliminácia z organizmu je závislá výhradne od respirácie. Okrem toho pri použití týchto intravenóznych anestetík je možné ľahko stanoviť koncentráciu xenónu v exhalovanom vzduchu. Týmto spôsobom je teda možné docieliť riadenú anestéziu, čo až dosiaľ nebolo možné s obvykle používanými intravenóznymi anestetikami.

Vynález teda poskytuje liečivé tekuté prípravky obsahujúce lipofilný inertný plyn vo farmakologicky účinnej koncentrácii s tou výhradou, že sa vylučuje ich použitie ako kontrastných látok alebo prostriedkov na spektrometriu. Výraz „farmakologicky účinný“ použitý v tomto texte znamená anestetický (vrátane subanestetického), analgetický, myorelaxačný, sedativny a/alebo protizápalový účinok. Farmakologická účinnosť podľa vynálezu môže predovšetkým byť vztiahnutá k systemickému účinku na centrálny nervový systém.

Na dosiahnutie subanestetického účinku môže byť obohatenie xenónom v liečivých prípravkoch napríklad v rozmedzí asi 0,2 až 0,3 ml xenónu na ml emulzie. To znamená, žc analgetický a/alebo sedativny účinok možno zaistiť, ak uvedené prípravky majú obsah xenónu najmenej 0,2 ml/ml emulzie. Protizápalový účinok je možné pozorovať už pri koncentrácii 0,1 ml/ml emulzie. Zistilo sa, že pomocou plynulej infúzie 20 ml emulzie obsahujúcej 0,3 ml Xe na ml emulzie trvajúcej 30 sekúnd sa vyvoláva subanestetický stav u pacienta s hmotnosťou asi 85 kg. Pri použití vysoko obohatenej perfluórderivátovej uhľovodíkovej emulzie obsahujúcej napríklad 1 až 4 ml xenónu na ml emulzie, môže napríklad 20 ml tejto emulzie podanej infúziou trvajúcou 30 sekúnd indukovať anestéziu. Na udržanie anestézie môže byť dostatočná rýchlosť infúzie najmenej 7,5 ml/min. Na 1-hodinovú operáciu je tak možné použiť 470 ml emulzie (navodenie : 20 ml; zachovanie : 450 ml). Pri obsahu xenónu 3 ml xenónu na ml emulzie to zodpovedá objemu xenónu 1410 ml, t.j. xenónovej frakcii spotrebovanej pri inhalačnej anestézii (pri hmotnosti 85 kg je teda zodpovedajúca spotreba 16,6 ml na kg za hodinu).

Každý skúsený pracovník ľahko experimentálne Stanovi účinnú koncentráciu xenónu. Ako už bolo uvedené, prítomnosť emulzie alebo lipidovej fázy v tekutom prípravku podľa vynálezu má vplyv na farmakologický účinok. Uvedené koncentračné limity sa môžu použiť pre prípravky obsahujúce 10 až 40 % (hmotn./obj.) lipidovej emulzie alebo emulzie obsahujúcej fluorovaný derivát uhľovodíka. Ale tento vynález predpokladá aj použitie emulzií obsahujúcich viac ako napríklad 40 % hmotn./obj a až do 125 % hmotn./obj. napríklad uhľovodíkových zlúčenín; napríklad ich fluorovaných a/alebo chlórovaných derivátov. Tieto emulzie môžu mať tiež kapacitu na obohatenie vyššiu ako sú uvedené limity. Na druhej strane, ako je uvedené, tieto emulzie samé osebe ovplyvňujú účinnosť xenónu v tekutých prípravkoch. Pre určité indikácie je teda požadovaná koncentrácia xenónu významne nižšia.

Prípravok podľa vynálezu možno kombinovať s každým známym inhalačným anestetikom, t. j. i. v. podanie môže byť spojené s inhalačnou anestéziou. V kombinácii s aplikáciou rajského plynu alebo xenónu a-'alebo s inými anestetikami ako je halotan, dietyléter, sevofluran, desfluran, izofluran, Ethran atď., môže byť koncentrácia alebo množstvo použitého inhalačného anestetika znížené.

Ďalej je možné, a za určitých okolností tiež výhodné, keď prípravok okrem inertného plynu obsahuje ďalší farmakologicky aktívny prostriedok. Môže to byť intravenózne podávaný sedativny alebo anestetický prostriedok. V závislosti od toho, či tento prostriedok je rozpustný vo vode alebo v tukoch, tak bude prítomný vo vodnej fáze alebo spoločne s xenónom v lipidovej fáze. Ako obzvlášť vhodný prostriedok na tento účel sa ukázal byť 2,6-diizopropylfenol (napr. 1,5 - 20 mg/ml), čo je účinné anestetikum. Vhodné je tiež použitie etomidatu v koncentráciách 0,1-2 mg/ml (Hypnoimidate^R, derivát kyseliny imidazol-5-karboxylovej). Použitie rozpusteného xenónu navyše k ďalším anestetikám umožňuje použiť nižšie koncentrácie napríklad diizopropylfenolu alebo etomidatu ako sú nutné na anestéziu. Napríklad 1 ml tukovej emulzie podľa vynálezu (obsahujúcej asi 0,1 g tuku na ml emulzie), môže obsahovať 2,5-20 mg 2,6-diizopropylfenolu, t. j. napríklad 2,5; 5,0; 7,5; 10; 15 alebo 20 mg, navyše ku xenónu.

Autori vynálezu zistili, že prítomnosť 2,6-diizopropylfenolu vyvoláva niekoľko prekvapujúcich účinkov: 1. prídavkom 2,6-diizopropylfenolu sa kapacita obohatenia napríklad emulzií Intralipidu zvýši; 2. koncentrácie tak 2,6-diizopropylfenolu ako aj xenónu (inertného plynu) nutné na dosiahnutie anestetického účinku sú nižšie, pričom je ale stále zrejmý analgetický účinok xenónu, 3. tento spôsob podania za prvé umožňuje dosiahnutie TIVA (celková intravenózna anestézia), ktorá zahrnuje analgéziu a nemá nedostatky dosiaľ sa vyskytujúce v odbore, ktoré zahrnujú ok rem iného vedľajšie účinky a nemožnosť riadenia; 4. ide o prvé použitie prchavého analgetika (xenón) intravenóznym spôsobom podania.

Veľmi všeobecne uvedené, zložka s anestetickým, analgetickým alebo sedatívnym účinkom, ktorá je obsiahnutá v prípravku spoločne s xenónom, môže byť ďalšie anestetikum, analgetikum, myorelaxačný prostriedok alebo sedatívum. Príklady ďalších vhodných anestetík zahrnujú všeobecne barbituráty (medzi inými barbital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital, hexobarbital a thiopental), a opiáty. Známe analgetiká zahrnujú medzi inými zlúčeniny morfínového typu, napríklad hydromorfon, oxymorfon, kodeín, hydrokodon, thebakon a heroín. Je tiež možné použiť syntetické deriváty morfmu, napríklad pethidin, levomethadon, dcxtromoramid, pentazocin, fentanyl a alfentanil. Taktiež je možné použiť menej účinné analgetiká ako sú deriváty kyseliny antranilovej (kyselina flufenamová, kyselina mefenamová), deriváty kyseliny akrylovej (diklofenak, tolmetin, zomepirak), deriváty kyseliny arylpropiónovej (ibuprofén, naproxen, fenoprofen, ketoprofen) a deriváty kyseliny indoloctovej a indenoctovej (indometacin, sulindak). Použité myorelaxanciá musia byť zo skupiny centrálnych myorelaxačných prostriedkov, ako je napríklad baklofen, karizoprodol, chlordiazepoxid, chlormezanon, chloroxazon, dantrolen, diazepam, fenyramidol, meprobamat, fenprobamat a orfenandrin. Sedatíva, ktoré možno použiť v uskutočnení podľa vynálezu zahrnujú medzi inými deriváty benzodiazepinu ako je triazolam, lormetazeban, klotiazepam, flurazepam, nitrazepam a flunitrazepam.

Prípravok podľa vynálezu môže teda slúžiť na niekoľko účelov:

a) na intravenózne navodenie anestézie (prípadne s 2,6-diizopropylfenolom alebo etomidatom ako podpornou zložkou);

b) na doplnkové paralelné intravenózne podanie pri inhalačnej anestézii xenónom alebo iným plynom (napríklad rajským plynom alebo desfluranom), čim je možné významným spôsobom znížiť množstvo celkovo použitého plynu;

c) na udržiavanie anestézie počas dlhšieho času, ak je prípravok obsahujúci inertný plyn pripadne podávaný iba ako doplnok spolu s napríklad 2,6-diizopropylfenolom alebo etomidatom; keďže napríklad koncentráciu diizopropylfenolu možno v tomto prípade významne znížiť, je možné uskutočniť predĺženú anestéziu prakticky bez vedľajších účinkov;

d) pretože xenón má analgetické účinky, je možné v spojení s inhalačným anestetikom alebo intravenóznym anestetikom znateľne znížiť alebo celkom vypustiť doplnkovú analgéziu;

e) intravenózne xenónové prípravky, či už v spojení s inhalačnými, alebo s intravenóznymi anestetikami, znižujú potrebu aplikovať myorelaxačné prostriedky až do stavu ich úplného vysadenia.

Ako je z uvedeného zjavné, vynález nie je obmedzený iba na anestéziu ako oblasť použitia. Výraz anestézia tu zahrnuje tak navodenie anestézie ako jej priebeh. Okrem toho však majú prípravky podľa vynálezu taktiež účinky eliminujúce bolesť, čo v spojení s anestéziou jc významné. Za určitých okolnosti, napríklad v terapii akútnej a chronickej bolesti, sa dostáva eliminácia bolesti do popredia, a požaduje sa určitý stupeň prídavného subanestetického alebo sedatívneho účinku. Intravenózne podanie subanestetickej dávky počas dlhej časovej periódy (1 h až niekoľko dní) spôsobuje zvýšený účinok inhibície bolesti. Špecifickou oblasťou aplikácie prípravku podľa vynálezu ako anestetika je oblasť rýchlej lekárskej pomoci. Tu je často nutné, aby oblasť prebudenia nasledujúca po anestézii do bezbolestného stavu bola obzvlášť rýchla. Ďalším príkladom je akútne ošetrenie srdcového infarktu. V tomto prípade sa prípravok podľa vynálezu použije na zníženie sympatického tonusu a zmiernenie bolesti. Prípravok podľa vynálezu možno teda použiť ako veľmi všeobecne použiteľný prípravok v protizápalovej terapii a terapii bolesti. Ďalšou možnosťou medzi inými možnosťami je topická aplikácia prípravku podľa vynálezu.

Taktiež pripadá do úvahy aplikácia prípravku vo forme mastí a krémov (tukové emulzie alebo lipozómy) a podobných foriem na poškodené tkanivo. Tieto prípravky môžu byť tiež na dosiahnutie farmakologického účinku nanášané postrekom do dutín a kĺbov.

Masti a krémy podľa vynálezu sú obzvlášť vhodné na lokálne zmiernenie bolesti. Masť sa aplikuje na plochu určenú na ošetrenie a prípadne sa zabezpečí vzduchotesným obalom. Týmto spôsobom sa vynález realizuje pomocou náplasti, ktorá obsahuje na strane priliehajúcej k rane prípravok podľa vynálezu, na strane druhej má formu obvyklej náplasti, ktorá môže byť riešená vo forme povrchu neprepúšťajúceho vzduch.

V najširšom zmysle možno vynález chápať ako tekutý alebo gélovitý prípravok obsahujúci inertný plyn v rozpustenej alebo v dispergovanej forme. Ako je v tejto prihláške demonštrované na príklade tukovej emulzie, tekutý alebo gélovitý prípravok podľa vynálezu je charakterizovaný tým, že obsahuje plyn majúci farmakologický účinok, rozpustený v jemne rozptýlenej, oddelenej fáze. Touto oddelenou fázou je spravidla dispergované fáza disperzie alebo emulzie. Ale touto oddelenou fázou obsahujúcou plyn môže tiež byť disperzné prostredie. Prípravky podľa vynálezu majú všeobecne také zloženie, že dispergovaná fáza sama osebe má vhodné vlastnosti na rozpúšťanie plynu. Z hľadiska použitého lipofílného inertného plynu je preto jednou z možností tuková emulzia, obsahujúca oddelené veľmi malé tukové kvapôčky alebo lipozómy obsahujúce inertný plyn v rozpustenej forme. Veľmi všeobecným spôsobom možno uviesť, že prípravky podľa vynálezu sú výhodne emulzie, v ktorých dispergovaná fáza obvykle obsahuje aktívny plyn.

Ďalej vynález zahrnuje spôsob navodenia anestézie, upokojenia, analgézie, svalovej relaxácie a protizápalovej terapie. V priebehu takéhoto ošetrenia sa tekutý prípravok podáva pacientovi obvykle parenterálnym spôsobom. Okrem toho vynález zahrnuje spôsob udržovania anestézie podaním opísaného tekutého prípravku. Uvedeným spôsobom podania tekutého prípravku podľa vynálezu sa zaistí rýchly nástup opísaných účinkov. Zvláštna výhoda všetkých uvedených spôsobov podľa vynálezu spočíva v skutočnosti, žc tekutý prípravok podľa vynálezu možno podávať počas dlhodobých intervalov od niekoľkých minút až do niekoľkých hodín, a to bez vyvolania napríklad zápalových vedľajších účinkov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Experimentálna časť

Tukové emulzie

V nasledujúcich príkladoch sa použijú ako tukové emulzie obchodne dostupné prípravky Intralipid (dostupné pri firme Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen). Tieto emulzie sú v podstate zložené zo sójového oleja, 3-sn-fosfatidylcholínu (z kuracieho vaječného žĺtka) a z glyccrolu. Napríklad tuková emulzia Intralipid^Rl 0 má nasledujúce zloženie:

sójový olej 100 g (3-sn-fosfatidyl)cholín z kuracieho vaječného žĺtka 6 g glyccrol 22,0 g voda pre injekciu ad 1000 ml

Hodnota pH sa upraví na 8,0 hydroxidom sodným. Energetická hodnota/1: 4600 kJ (1100 kcal). Osmomolarita: 260 mOsm/1.

Napríklad tuková emulzia Intralipid^R20 má nasledujúce zloženie:

sójový olej 200 g (3-sn-fosfatidyl)cholín z kuracieho vaječného žĺtka 12 g glycerol 22,0 g voda pre injekciu ad 1000 ml

Hodnota pH sa upraví na 8,0 hydroxidom sodným. Energetická hodnota/1 : 8400 kJ (2000 kcal). Osmomolarita: 270 mOsm/1.

Obohatenie emulzií obsahujúcich perfluorované deriváty uhľovodíka xenónom.

Boli pripravené alebo zakúpené série emulzií obsahujúcich perfluorované deriváty uhľovodíkov a uvedené emulzie boli obohatené xenónom. Aktivity prípravkov boli overované na modeloch na zvieratách (králik). Všetky emulzie boli použité rovnakým spôsobom ako opísané prípravky s Intralipidom, t. j. pokusné zviera bolo rýchlo anestezované injekciou aplikovanou do ucha (asi 1 ml).

Každá z emulzií bola vnesená do kadičky a obohatená xenónom spôsobom, pri ktorom sa plynný xenón nechal prechádzať emulziou.

Boli použité nasledujúce perfluorované deriváty uhľovodíkov: perfluórhexyloktán (1), perfluórdekalín (2), perflubron (C₈F₁₇) (3).

Na prípravu emulzií boli tiež použité emulgátory, napríklad lecitín z vaječného žĺtka (Lipoid E100 od firmy Lipoid GmbH, Ludwigshafen), Pluronic PE6800 a Pluronic F68.

Zo všetkých týchto emulzií sa iba emulzia tvorená perfluórderivátom uhľovodíka s koncentráciou 40 % (hmotnosť/objem, t. j. hmotnosť perfluórderivátu uhľovodíka k objemu emulzie), ukázala ako vhodná prijať 1 až 4 ml xenónu v ml emulzie.

Štúdie na pokusných zvieratách

Na preukázanie účinnosti prípravkov podľa vynálezu bol uskutočnený pokus na 24 prasatách vo veku 14 až 16 týždňov, s hmotnosťou 36,4 - 43,6 kg. Zvieratá boli náhodne rozdelené do celkom 6 skupín, a bola zavedená anestézia buď obvyklým spôsobom, alebo spôsobmi s emulznými prostriedkami podľa vynálezu. Vo všetkých skupinách bola anestézia navodená intravenóznou injekciou dávkou pentobarbitonu (8 mg/kg telesnej hmotnosti) a buprenorflnu (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti). Pokračovanie anestézie potom bolo uskutočnené pomocou obvyklých inhalačných anestetík (rajský plyn alebo zmes xenón/kyslík). V jednej skupine (porovnávacia skupina) bola anestézia udržovaná intravenóznym podaním 2,6-diizopropylfenolu (10 mg/1 ml emulzie). V ďalších dvoch skupinách prasiat (spôsob podľa vynálezu), z ktorých každá zahrnovala 4 jedincov, bola zvieratám podaná intravenózna infúzia v dávke 1 ml/kg/h 10 % (hmotn.) tukovej emulzie podľa vynálezu, ktorá bola vopred nasýtená xenónom (asi 0,6 ml xenónu na ml emulzie; gravimetrické stanovenie; vyššie podiely xenónu boli dosiahnuté v emulziách vzniknutých sýtením uvedeného Intralipidu^R 10 xenónom pri tlaku 5 až 7 barov (až asi 2,0 ml)). V skupine 2 bol navyše zvieratám podávaný s tukovou emulziou súčasne 2,6-diizopropylfenol v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti/h.

Pokusné prasatá potom boli podrobené chirurgickému zásahu (štandardný zásah: rez ľavej femorálncj artérie) (rovnaký v každej skupine a rovnaký pre každé pokusné zviera) a bola stanovená hladina adrenalínu, srdcovej frekvencie, arteriálny tlak krvi a spotreba kyslíka. Tiež bolo stanovené, ako veľkú dávku ďalšieho pentobarbitonu je potrebné podať, aby bola dosiahnutá požadovaná analgetická hladina a hĺbka anestézie v každej skupine.

Tabuľka

Skupina	Adrenalín [pg/ml]	Srdcová frekvencie [min’]	Arteriálny krvný tlak [mm Hu]	VOj [ml/min]	Potreba pentobarbitonu (mg/ka/minl
porovná- skupina	60	115	110	410	0,25
134	120	I0S	391	0,36
112	105	11$	427	0,31
85	98	101	386	0.42

	38	112	112	341	0.09
21	106	100	367	0.04
16	95	104	348	0.11
30	112	118	334	0.1$

skupina 2	10	88	too	32S
23	100	85	346
14	94	93	331
8	104	87	354

Z hodnotenia výsledkov získaných zo skupín anestezovaných konvenčným spôsobom (nie sú v tabuľke znázornené) vyplýva, že anestézia zmesou xenón/kyslík je výrazne lepšia než ostatné spôsoby. Prekvapujúco sa však zistilo, že dve skupiny, ktorým bola intravenóznym spôsobom podaná emulzia podľa vynálezu (skupina 1 a skupina 2), majú podobne priaznivé výsledky, a dokonca je možné docieliť významné zlepšenie v prípade kombinovaného podávania spoločne s 2,6-diizopropylfenolom (skupina 2), čo dokazuje nižšia hladina adrenalínu (menší stres) a vôbec žiadna potreba pentobarbitonu.

Z hodnôt uvedených v tabuľke vyplýva, že prípravok podľa vynálezu je lepší v porovnaní so všetkými bežne používanými intravenóznymi anestetikami, najmä z hľadiska dodatočnej analgetickej účinnosti. Pokusné prasatá skupiny 1 (10 % (hmotn.) tuková emulzia nasýtená xenónom) majú v porovnaní (pozri porovnávacia skupina) významne nižší stres (hladina adrenalínu), nižšiu spotrebu kyslíka (VO₂) a nižšiu potrebu dávky pentobarbitonu (t. j. lepšiu anestéziu). Tento rozdiel vzhľadom na súčasne používané intravenózne anestetické prostriedky jc ešte ďaleko zjavnejší pri porovnaní výsledkov dosiahnutých so skupinou 2 (10 % tuková emulzia s 2,6-diízopropylfenolom obohatená xenónom) s porovnávacou skupinou. Tuje zrejmý okrem iného výrazne znížený stres (hladina adrenalínu). Súčasne s výrazne zníženou srdcovou frekvenciou a s nižším arteriálnym krvným tlakom, a ďalej s nižšou potrebou kyslíka, je možné vysadiť prídavné podávanie pentobarbitonu.

Použitie prípravkov obsahujúcich perfluorované deriváty uhľovodíkov bolo hodnotene v ďalšej skupine (4 prasatá s telesnou hmotnosťou 31,4 až 39,8 kg). Ku štúdiu v tejto pokusnej skupine bola použitá 40 % emulzia perfluórderivátu uhľovodíka s obsahom xenónu 2,1 ml v ml emulzie. Na navodenie a intubáciu bolo prasatám podané intravenózne 20 ml emulzie počas 20 sekúnd (čo zodpovedá 1,34 ml xenónu/kg telesnej hmotnosti). Po intubácii a respirácii bol xenón kontinuálne podávaný intravenóznou infúziou počas 30 minút tak, že zvieratá obdržali celkom 75 ml emulzie (čo zodpovedá 10 ml xenónu kg'^lh'¹).

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené výsledky hodnôt stanovenia hladiny adrenalínu, srdcovej frekvencie, arteriálneho krvného tlaku a spotreby kyslíka. Z výsledkov vyplýva, že zvýšenou dávkou xenónu a použitím vyšších rýchlostí infúzie (nad 5 ml/kg/h) je možné uskutočniť úplnú anestéziu a to s použitím len prostriedku podľa vynálezu. Celkovo bolo zhrnuté, že spotreba kyslíka (VO₂) je nižšia a anestézia je menej stresujúca (hladina adrenalínu a srdcovej frekvencie).

Adrenalín \| pg/ml 1	Srdcová frekvencia [min '1	Artcriálny krvný tlak Imm Hg]	VO: [ml/min]
8	90	101	301
6	87	96	320
10	94	98	308
5	100	106	316

Pokus na vlastnom tele

Autor vynálezu uskutočnil pokus s prípravkom podľa vynálezu, aby stanovil jeho účinnosť. Pri tomto pokuse bola tuková emulzia obsahujúca Intralipid^Rl 0 obohatená xenónom opísaným spôsobom. V obohatenom prípravku bolo gravimetrický stanovené asi 0,7 ml xenónu v 1 ml emulzie. Anestézia bola navodená injekčnou aplikáciou 30 ml uvedenej emulzie počas 20 sekúnd. Bol zistený bezprostredný nástup anestézie. Anestézia potom bola udržovaná infúziou uvedenej emulzie rýchlosťou asi 120 ml/h. Po asi 20 minútach bolo podávanie tekutého prípravku zastavené. Za asi 30 sekúnd bol už autor vynálezu pri vedomí a krátko na to vyzval svojich spolupracovníkov k podrobnej diskusii o uskutočnenom pokuse. Počas pokusu bolo zistené úplné navodenie anestézie a potom jej udržanie za spontánnej respirácie a s veľmi dobrou analgéziou (pozri uvedená tabuľka). Pokusná osoba neuviedla závrat ani iné vedľajšie účinky, ktoré sú obvykle pozorované pri aplikácii dosiaľ používaných anestetických prostriedkov ako je 2,6diizopropylfeno! (propofol).

Čas Krvný tlak [min]

Pohyby Reakcia na kocku Poznámky ľadu na bruchu centrácia nemôžu byť ľahko riadené. V každom prípade však dosiaľ nikto nepredložil návrh využiť inhalačné anestetiká v súvislosti s intravenóznou anestéziou, t. j. ako účinnú zložku. V tejto súvislosti sa výraz anestézia týka straty vedomia a nielen iba lokálnych účinkov.

Na účel inhalačnej anestézie sa dosiaľ v odbore používajú určité prchavé tekutiny ako je halotan (CF₃-CHBr). Ďalej sa používajú étery a halogénované étery, ako je metoxyfluran, enfluran a izofluran. Tieto zlúčeniny sú pri teplote miestnosti (20 °C; atmosférický tlak) tekuté, ale prchavé. Tieto inhalačné anestetiká sa často používajú v kombinácii s ďalšími plynmi, napríklad s rajským plynom.

V US-A-4,662,219 nazvanom „Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a generál anesthetic“ je uvedené, že mikrokvapky celkového anestetika metoxyfluoranu potiahnuté monomolekulámou vrstvou dimyristoylfosfatidylcholínu možno aplikovať pacientom intradermálne alebo intravenózne na navodenie lokálnej anestézie. V tejto práci sa však zdôrazňuje, že uvedený účinok je lokálny. Problémom riešeným v tejto práci bolo prekonanie nevýhody lokálneho poškodenia vyvolaného injekčnou aplikáciou organickej fázy do kože alebo do iných tkanív. V tejto práci sa navrhuje použitie vrstvy vyrobenej z určitých zlúčenín, ktorá zabraňuje koalescencii organickej fázy. Ako je uvedené v príkladoch, množstvo uvedenej zlúčeniny neprevyšuje v žiadnom prípade asi 1 % hmotn./obj. celkového množstva mikrokvapiek obsiahnutých v prípravku.

Podľa širšej koncepcie predkladaného vynálezu je cieľom vynálezu poskytnúť tekutý prípravok, ktorý je vhodný na celkovú anestéziu.

Tento cieľ je riešený tekutým prípravkom tvoreným emulziou/disperziou, ktorá je najmenej 5 % hmotn. (hmotn./obj.) a obsahuje anesteticky účinné množstvo zlúčeniny (I), (II), (III) alebo (IV):

R*R*

II

R¹ —C —X —C —R⁵ _m

I I

R³R

115/65 áno

+ 20 s	110/70	-	nie	anestézia
5	110/75	nie	nie	anestézia
10	115/75	nie	nie	anestézia
15	115/80	nie	nie	anestézia
20	120/75	nie	nie	anestézia
+ 30 s	120/75	áno	nie	bdejúci
25	120/80	áno	áno	bdejúci

R¹

I

R² — C — R⁴

I

R³ (U),

Uvedený pokus bol trikrát zopakovaný a boli zistené prakticky rovnaké výsledky.

V žiadnom z uvedených pokusov neboli pozorované žiadne príznaky akútnej alebo zdanlivej toxicity.

Ďalšie uskutočnenia podľa vynálezu

Po uskutočnení ďalších štúdií s emulziami obsahujúcimi xenón došlo k úvahám, že využitie opísaného vynálezu ďaleko prevyšuje použitie vzácnych plynov ako sú xenón a kryptón. V oblasti anestézie stále pokračuje diskusia o tom, či sa má používať inhalačná alebo intravenózna anestézia. Veľa expertov je stále presvedčených o tom, že inhalačná anestézia je podstatne vhodnejšia ako intravenózna anestézia. Problémom intravenóznej anestézie sú vedľajšie účinky a skutočnosti, že hĺbka anestézie a konečná respiračná konR¹ R³ \ /

C = C / \

R² R (111),

R¹ —C s C —R² (IV), kde R¹ až R⁶ vzájomne nezávisle znamenajú vodík, C_rC₃alkylovú skupinu alebo halogén a X znamená jednoduchú väzbu alebo kyslík, alebo síru.

Anesteticky účinné zlúčeniny môžu zahrnovať napríklad éter, ako je dietyléter, divinyléter, desfluran, sevoflu8 ran, metoxyfluran, enfluran a izofluran. Halogénované uhľovodíky môžu byť chloroform, etylchlorid, trichlóretylén a halotan. Ďalej možno uviesť anesteticky účinné organické plyny, ako sú etylén, cyklopropán a acetylén.

Substituenty R¹ až R⁶ môžu nezávisle znamenať vodík, Ci-C₃alkylovú skupinu a halogén. Z halogénov možno predpokladať najmä použitie fluóru, brómu a jódu. Uvedené C_rC₃alkylové skupiny môžu byť substituované, a to najmä uvedenými halogénmi. Ďalej môžu byť dva zvyšky, napríklad R¹ a R⁴ spojené a môžu tak tvoriť 5- alebo 6-členný kruh (ktorý opäť môže obsahovať heteroatóm ako je kyslík, alebo menej výhodne, síra).

Výhodne sa použijú zlúčeniny, ktoré majú rozdeľovači koeficient olej/voda 50 až 1000. Napríklad enfluran má koeficient olej/voda 120 a metoxyfluran má tento koeficient 400.

Prekvapujúce je, že pri intravenóznej aplikácii týchto prípravkov je anestetický alebo sedatívny účinok celkový a nielen iba lokálny. Tento účinok je o to viac prekvapujúci vzhľadom na US-A-4,622,219, podľa ktorého sa predpokladá použitie obzvlášť vysokých koncentrácií napríklad metoxyfluranu.

V prípravku podľa vynálezu je obzvlášť dôležitý vysoký obsah lipidu. Zistilo sa, že lipidová frakcia prípravku je kritickým parametrom tohto prípravku, a v širšom aspekte uskutočnenia vynálezu musí zahrnovať najmenej 5 % hmotnostných (m/v). V uskutočneniach podľa vynálezu je výhodné použitie tukových emulzií, v ktorých obsah lipidu je asi 10 až 40 % (m/v).

V uskutočnení podľa vynálezu je výhodné použiť dobre známe prchavé tekutiny, ktoré sa dosiaľ v odbore používali ako inhalačné anestetiká. Tieto zlúčeniny sú čisto vo vode rozpustné zlúčeniny, ktoré sú transportované krvným tokom väzbou na krvné bunky a proteíny. Ešte nebolo nikde oznámené, že tieto zlúčeniny môžu mať pri podaní v tekutom prípravku účinok na centrálny nervový systém.

Prípravky podľa vynálezu možno ľahko pripraviť zmiešaním výhodných tekutých zlúčenín s už pripravenou emulziou, ako sú tukové emulzie Intralipid^R 10 alebo Intralipid^R20. Vo výhodnom spôsobe prípravy uvedeného prípravku sa zmiešané zložky spracujú ultrazvukom.

Obohatenie emulzií rôznymi prchavými anestetikami

Nasledujúce prchavé anestetiká boli zmiešané v množstvách 1 až 5 ml s 50 ml emulzie Intralipid^R20 alebo Intralipid^Rl 0: halotan chloroform dietyléter metoxyfluran enfluran izofluran desfluran sevoflurán divinyléter

Tieto zlúčeniny sa ľahko v emulziách rozpúšťajú bez tvorby separovanej fázy alebo zrazenín. Občas museli byť zmiešané kompozície spracované zahriatím a miešaním, alebo boli krátko spracované ultrazvukom.

Účinnosť prípravkov bola hodnotená na laboratórnych krysách. Pripravené anestetiká boli podané intravenóznou injekciou (0,5 ml). Bezprostredný nástup anestézie bol zistený najmä pri halotane, enflurane a metoxyflurane. Tento test prežili všetky pokusné zvieratá.

Autor vynálezu uskutočnil tiež pokus na vlastnom tele. Získal 5 ml intravenóznej infúzie (v 40 ml Intralipido vej^R10 emulzie bol obsiahnutý 1 ml halotanu). Po injekčnej aplikácii prípravku bol ihneď spozorovaný nástup anestetického účinku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tekutý prípravok vo forme emulzie na navodenie a'alcbo udržanie anestézie, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje lipofilný inertný plyn v koncentrácii, ktoráje účinná pre uvedený anestetický účinok.
2. Tekutý prípravok vo forme emulzie na navodenie upokojenia, vyznačujúci sa tým, že obsahuje lipofilný inertný plyn v koncentrácii, ktorá je účinná pre uvedený sedatívny účinok.
3. Tekutý prípravok vo forme emulzie na navodenie analgézie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje lipofilný inertný plyn v koncentrácii, ktorá je účinná pre uvedený analgetický účinok.
4. Tekutý prípravok vo forme emulzie na navodenie myorelaxácie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje lipofilný inertný plyn v koncentrácii, ktoráje účinná pre uvedený myorelaxačný účinok.
5. Tekutý prípravok vo forme emulzie na použitie v protizápalovej terapii, vyznačujúci sa tým, že obsahuje lipofilný inertný plyn v koncentrácii, ktorá je účinná pre uvedený protizápalový účinok.
6. Tekutý prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje v rozpustenej alebo v dispergovanej forme xenón.
7. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je vo forme emulzie perfluórderivátu uhľovodíka.
8. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tukovej emulzie vrátane emulzie typu olej vo vode alebo lipozomálnej emulzie.
9. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že navyše obsahuje v rozpustenej forme ďalší farmakologický prostriedok.
10. Prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že tento ďalší farmakologicky aktívny prostriedok je anestetický, analgetický, sedatívny alebo myorelaxačný prostriedok určený na intravenózne podanie.
11. Prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že tento ďalší farmakologicky aktívny prostriedok je 2,6-diizopropylfenol, etomidat alebo jeho derivát.
12. Prípravok podľa nároku 10, vyznačuj úci sa t ý m , že tento ďalší farmakologicky aktívny prostriedok je fentanyl alebo alfentanil.
13. Infúzny prostriedok pre anestéziu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov.
14. Použitie tekutej emulzie obsahujúcej xenón na navodenie a/alebo udržanie anestézie.