JP2005533062A

JP2005533062A - キセノン含有ガスによる脳保護

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Publication number: JP2005533062A
Application number: JP2004512773A
Authority: JP
Inventors: ノイペーター; ピルガーカルステン; ライレ−ハーンマティアス
Original assignee: Messer Griesheim GmbH
Current assignee: Messer Griesheim GmbH
Priority date: 2002-06-12
Filing date: 2003-06-12
Publication date: 2005-11-04
Also published as: EP1515732A1; ATE420650T1; US20050255168A1; DK1515732T3; WO2003105871A1; DE50311092D1; ES2321185T3; CN1668315A; US7235264B2; AU2003246415A1; EP1515732B1; PT1515732E

Abstract

キセノン又はキセノン含有ガス及び場合によりＮＯ源は脳保護用の薬剤として使用される。脳保護は、種々の原因の、とりわけ不確かな病因の血流欠損の結果としての脳機能障害の軽減又は抑制として定義される。脳血流欠損の予防用の脳保護のための薬剤は、脳障害の発生後の治療のために、どのような原因（認知、知覚又は運動の種類）のものであれ使用できる。

Description

本発明は、キセノン及び場合によりＮＯ源を含有する薬剤に関する。

ＷＯ０２／２２１４１号Ａ２においてキセノン又はキセノン含有ガスを医薬品、特に心臓循環剤としての使用が記載されている。

ＤＥ１９９３３７０４号Ａ１には親油性ガス、例えばキセノンを含有する液状の製剤を神経保護及び神経再生のために使用することが記載されている。

神経保護及び神経再生では、神経細胞中のＮＭＤＡレセプターへの作用によって個々の神経細胞の保護及び再生が進行する。ＮＭＤＡレセプターの活性の調節による神経保護はＵＳ６２７４６３３号から公知である。

脳の酸素供給不足は脳障害をもたらす。

本発明の課題は、代替薬剤、特に脳障害の治療のための薬剤を提供することである。

キセノン又はキセノン含有ガスを、特に吸入によって投与すると脳内での酸素供給が改善されることが判明した。更にこうして脳内での酸素欠乏による認知、知覚及び運動の続発状態及び後遺症が緩解され、又はそれどころか治癒される。

本発明の対象は、請求項１に記載される特徴を有する脳保護用の薬剤である。

脳保護は、種々の原因の、とりわけ不確かな病因の血流欠損の結果としての脳機能障害の軽減又は抑制として定義される。脳血流欠損の予防用の脳保護のための薬剤は、脳障害の発生後の治療のために、どのような原因（認知、知覚又は運動の種類）のものであれ使用できる。

脳保護用の薬剤は、ヒト又は哺乳動物の脳をその損傷の前に、特に酸素欠乏による損傷の前に保護する。該薬剤は、単独で個々の神経細胞に作用するわけではなく、脳又は脳の一部に作用する。脳保護用の薬剤は、特に脳内の血管に作用する。

当面の成果では、キセノン投与による脳血流の改善が予示されている。ここ当分の成果によれば、キセノンは血管拡張薬として、特に毛細血流域で毛細血管拡張薬として作用する。

更に仮の結果によれば脳の自己調節が生じたままになるか、又は改善される。脳内の酸素供給は高められる。

従って本発明の更なる対象は、キセノン又はキセノン含有ガスを脳血管拡張薬、有利には脳毛細血管拡張薬、特に毛細血流域で脳毛細血管拡張薬として使用することである。

本発明の更なる対象は、キセノン又はキセノン含有ガスを、脳血管拡張用の薬剤の製造のため、有利には脳毛細血管拡張用の薬剤の製造のため、特に毛細血流域での脳毛細血管拡張用の薬剤の製造のために使用することである。

キセノン又はキセノン含有ガス混合物は、更に脳内の血行障害の治療用の薬剤の製造のため、脳血流欠損の治療用の薬剤の製造のため、認知障害の治療用の薬剤の製造のため、脳保護用の薬剤の製造のため、認知機能障害（kognitiven Leistungsstroerung）の予防用及び／又は治療用の薬剤の製造のため、術後にも、卒中発作の治療用の薬剤の製造のため、卒中発作の予防用の薬剤の製造のため、脳内の酸素供給の改善用の薬剤の製造のため、虚血後症候群の治療用の薬剤の製造のため、脳内の血行促進用の薬剤の製造のために用いられる。

更にキセノン又はキセノン含有ガス混合物は、有利には酸素欠乏を伴う状態、特に脳内の酸素供給不足を伴う状態の治療用の薬剤として使用される。例えばキセノン又はキセノン含有ガス混合物は、緊急事態に、例えば雪崩の犠牲者の治療に使用される。キセノン又はキセノン含有ガス混合物は、脳の酸素化の改善用の薬剤の製造のためにも使用される。

キセノン又はキセノン含有ガス混合物は、更に認知不全又は脳不全、特に脳外科手術の後の術後認知不全の治療用の薬剤の製造のために、一般的な外科手術後に人工心肺（ＨＬＭ）並びに心臓支援システム（心臓支援）を使用していても用いられる。

脳機能不全は、微小循環、酸素利用及び代謝機能の障害に関係している。従って該薬剤は、脳障害、例えば微小循環、酸素利用及び代謝機能の障害の治療のためにも用いられる。

該薬剤は、脳血流及び微小循環の向上をもたらす。

従って本発明の更なる対象は、キセノン又はキセノン含有ガス混合物を、認知不全、特に術後認知不全の治療用の薬剤の製造のために使用することである。更に本発明の対象は、キセノン又はキセノン含有ガス混合物を脳機能不全の治療用の薬剤の製造のために使用することである。

脳保護用の薬剤及び前記の適応症の薬剤は、キセノン又はキセノン含有ガス混合物を含有する。該薬剤は、有利にはガス状のキセノン又はキセノン含有ガス混合物からなる。該薬剤は、例えばキセノンガス、キセノン及び酸素からのガス混合物又はキセノン、酸素及び不活性ガスからの混合物からなる。

脳保護用の薬剤及び前記の適応症の薬剤（簡略的に薬剤と呼称する）は、有利にガス状であり、特に該薬剤は投与に際して固体又は液体の成分を含有せず、従って投与に際して有利には純粋な気相として存在する。脳保護用の薬剤及び前記の適応症の薬剤は、有利には吸入によって肺を介して投与される。該薬剤はまた人工心肺によっても投与される。該薬剤は、有利にはヒトの治療のために用いられる。

脳保護用の薬剤及び前記の適応症の薬剤は、一般に純粋なガス状のキセノンとして提供される。該薬剤はまたガス混合物としても提供できる。該薬剤は一般にキセノンと酸素とを含有する呼吸維持ガス混合物として使用される。かかるガス混合物は、例えば移動用途のためのガス混合装置又はガス投与装置がとても費用のかかる緊急医学で使用される。

ガス状のキセノン又はキセノン含有ガス混合物は、特に有利には予防のために使用される。キセノン又はキセノン含有ガス混合物の予防的投与は、例えば術前、術中又は術後に行われる。

脳保護のために提供される薬剤及び前記の適応症の薬剤又は使用時に直接的に、特に患者の直近で製造される薬剤は、例えば１〜８０容量％（標準条件、すなわち２０℃、１バール（絶対）に対する）のキセノンを含有するガス混合物（例えば残部は酸素）である。患者に投与される薬剤は、キセノンを薬理学的又は治療学的に有効な量で、特に麻酔域下又は麻酔域に作用する量で含有する。

麻酔域下に作用する量でキセノンを含有する薬剤が有利である。

麻酔域下に作用する（麻酔域下）量のキセノンとは、一般的な麻酔のために十分でない量又は濃度のキセノンを意味する。これは、一般に７０容量％までのキセノン、有利には６５容量％までのキセノン、特に有利には６０容量％までのキセノン、特に５０容量％までのキセノンである。純粋なキセノンは、それに相応して前記の濃度になるように患者の呼吸ガス中に投与される。すなわち患者に供給される呼吸ガスは、例えば５〜６０容量％、５〜５０容量％、５〜４０容量％、５〜３０容量％又は５〜２０容量％のキセノンを含有する。特定の場合に、特に予防において、特に長期呼吸において、低い濃度で、例えば呼吸ガス中に１〜３５容量％、５〜２５容量％又は５〜２０容量％でキセノンを呼吸ガス中に供給することが有利なことがある。

薬剤、特にガス状の薬剤は、有利にはキセノンの他に１種以上のガス又は体温及び常圧でガス状の物質を含有する。使用可能なガス混合物は、例えばキセノン−酸素ガス混合物又はキセノンと１種以上の不活性ガス、例えば窒素又は希ガスとのガス混合物又はキセノン−酸素−不活性ガス−ガス混合物である。ガスをキセノンに混合することは、僅かなキセノンを体内にもたらすことが望ましい場合に非常に有利なことがある。

脳保護用の薬剤として使用されるガス又はガス混合物の例は以下の通りである：１．）１００容量％のキセノン；２．）７０容量％のキセノン／３０容量％の酸素；３．）６５容量％のキセノン／３０容量％の酸素／５容量％の窒素；４．）６５容量％のキセノン／３５容量％の酸素；５．）６０容量％のキセノン／３０容量％の酸素／１０容量％の窒素；６．）６０容量％のキセノン／３５容量％の酸素／５容量％の窒素；７．）６０容量％のキセノン／４０容量％の酸素；８．）５５容量％のキセノン／２５容量％の酸素／２０容量％の窒素；９．）５５容量％のキセノン／３０容量％の酸素／１５容量％の窒素；１０．）５５容量％のキセノン／３５容量％の酸素／１０容量％の窒素；１１．）５５容量％のキセノン／４０容量％の酸素／５容量％の窒素；１２．）５５容量％のキセノン／４５容量％の酸素；１３．）５０容量％のキセノン／５０容量％の酸素；１４．）５０容量％のキセノン／４５容量％の酸素／５容量％の窒素；１５．）５０容量％のキセノン／４０容量％の酸素／１０容量％の窒素；１６．）５０容量％のキセノン／３０容量％の酸素／２０容量％の窒素；１７．）５０容量％のキセノン／２５容量％の酸素／２５容量％の窒素；１８．）４５容量％のキセノン／５５容量％の酸素；１９．）４５容量％のキセノン／５０容量％の酸素／５容量％の窒素；２０．）４５容量％のキセノン／４５容量％の酸素／１０容量％の窒素；２１．）４５容量％のキセノン／４０容量％の酸素／１５容量％の窒素；２２．）４５容量％のキセノン／３５容量％の酸素／２０容量％の窒素；２３．）４５容量％のキセノン／３０容量％の酸素／２５容量％の窒素；２４．）４５容量％のキセノン／３０容量％の酸素／２５容量％の窒素；２５．）４０容量％のキセノン／３０容量％の酸素／３０容量％の窒素；２６．）４０容量％のキセノン／５０容量％の酸素／１０容量％の窒素；２７．）３５容量％のキセノン／２５容量％の酸素／４０容量％の窒素；２８．）３５容量％のキセノン／６５容量％の酸素；２９．）３０容量％のキセノン／７０容量％の酸素；３０．）３０容量％のキセノン／５０容量％の酸素／２０容量％の窒素；３１．）３０容量％のキセノン／３０容量％の酸素／４０容量％の窒素；３２．）２０容量％のキセノン／８０容量％の酸素；３３．）２０容量％のキセノン／３０容量％の酸素／５０容量％の窒素；３４．）１５容量％のキセノン／３０容量％の酸素／５５容量％の窒素；３５．）１５容量％のキセノン／５０容量％の酸素／３５容量％の窒素；３６．）１０容量％のキセノン／９０容量％の酸素；３７．）１０容量％のキセノン／５０容量％の酸素／４０容量％の窒素；３８．）１０容量％のキセノン／３０容量％の酸素／６０容量％の窒素；３９．）１０容量％のキセノン／２５容量％の酸素／６５容量％の窒素；４０．）５容量％のキセノン／２５容量％の酸素／７０容量％の窒素；４１．）５容量％のキセノン／３０容量％の酸素／６５容量％の窒素；４２．）５容量％のキセノン／５０容量％の酸素／４５容量％の窒素；４３．）５容量％のキセノン／３０容量％の酸素／６５容量％の窒素；４４．）５容量％のキセノン／９５容量％の酸素；４５．）１容量％のキセノン／９９容量％の酸素；４６．）１容量％のキセノン／３０容量％の酸素／６９容量％の窒素；４７．）１容量％のキセノン／２５容量％の酸素／７４容量％の窒素。

特に有利には薬剤、特に集中治療医学における脳保護用の薬剤は、特に該薬剤をより長期間にわたり投与せねばならない場合、例えば長期呼吸の場合に使用される。本願では該薬剤は、目下の知識状態によれば副作用を有さないという利点を有する。それというのも該薬剤自体は生体内で代謝されないからである。そのため体内でキセノン又はキセノン含有ガスを薬剤として使用する場合に体内に代謝物が形成されず、そして体内に薬剤の蓄積が起こらない。

キセノンは、特に長期呼吸の場合と予防の場合に、有利には麻酔域下に作用する濃度で呼吸可能ガス（呼吸ガス）中に投与される。特に長期呼吸の場合に、５〜４５容量％のキセノン、有利には５〜４０容量％のキセノンの含有率を有する呼吸可能ガスを投与することが有利である。長期呼吸において、呼吸可能ガスは、例えば２０〜３０容量％の酸素の含有率を有し、その際、酸素含有率は必要に応じて一時的に、例えば３０〜９５容量％の酸素にまで高められてもよい。呼吸可能ガスの中の残りのガスは、一般に窒素又は別の不活性ガスからなる。

使用されるキセノンガスは、一般に天然の同位体組成を有する。キセノンの同位体組成は、特に診断目的に使用する場合には天然の同位体組成とは異なってよい。キセノンガスは、有利には高い純度で、医学的ガスに関して通常のように使用される。キセノンガスは、有利には純粋ガスとして又は別のガスとの混合物において前記の用途のためのガス状の薬剤を製造するために用いられる。

ガス状のキセノン（純粋なキセノン）は、一般に圧力容器、例えば圧縮ガスボンベ又は圧縮ノズル中で圧縮ガスとして提供される。またキセノン含有ガス混合物も圧力ガス容器中で提供できる。

ガス状の薬剤は、また容器中で液化ガス又はガス混合物として又は冷却固化形でも提供できる。

該薬剤は、一般にガス供給ユニットを有する呼吸装置又は麻酔装置で投与される。該薬剤は、有利には使用のために直接的に、純粋なガスから、例えばキセノン、酸素及び場合により不活性ガスを患者の直近で一緒に混合する（例えば麻酔装置を用いて）ことによって製造される。

該薬剤は、一般に乾式ガス、湿式ガス又は水蒸気飽和ガスとして患者に投与される。

更にキセノン含有薬剤と、ＮＯ源を含有する薬剤との組み合わせは、有利には脳障害の治療又は予防のために、特に脳保護のための使用のために有利である。

従って本発明の更なる対象は、キセノン及びＮＯ源又はキセノン含有ガス混合物及びＮＯ源を含有し、その際、キセノンとＮＯ源とが薬理学的に有効な濃度で含まれている薬剤である。

更に本発明の他の対象は、キセノンとＮＯ源又はキセノン含有ガスとＮＯ源を同時に、別々に又は時間的に区別して使用するための組み合わせ製剤である。

特に本発明の対象は、キセノン又はキセノン含有ガスを含有する吸入薬剤及び、有利には経口、吸入又は非経口に投与されるＮＯ源を含有する薬剤からなる同時に、別々に又は時間的に区別して使用するための組み合わせ製剤としての薬剤である。

本発明の更なる対象は、脳障害の治療のため、特に脳保護のためのキセノン及びＮＯ源又はキセノン含有ガス及びＮＯ源の使用である。

更に本発明の対象は、脳障害の治療用の薬剤、特に脳保護用の薬剤の製造のためのキセノン及びＮＯ源又はキセノン含有ガス及びＮＯ源の使用である。

組み合わせ製剤として用いられる薬剤は、有利にはキセノン又はキセノン含有ガスを含有する吸入薬剤及び、経口、吸入（例えばエーロゾルとして）又は非経口に投与されるＮＯ源を含有する薬剤からなる。

一酸化窒素源（ＮＯ源）はＮＯ（一酸化窒素）、ＮＯ含有ガス又はガス混合物又は、有利には一酸化窒素（ＮＯ）を放出する物質又は製剤を含有し、これは内因性のＮＯ形成を刺激するか、又は体内でのＮＯ分解を阻害する。一酸化窒素源は、特にＮＯ放出化合物及び／又はＮＯ形成化合物である。

ＮＯ源及び、特にＮＯ放出化合物は、ＤＥ６９１２７７５６号Ｔ２（例えばその第８頁、第７行目、乃至第９頁、第２段落の終わり）に記載され、それは参照をもって開示されたものとする。ＮＯ放出化合物は、例えばＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソシステイン、ニトロプルシド、ニトロソグアニジン、グリセロールトリニトレート、イソアミルニトライト、無機のニトライト、アジド又はヒドロキシルアミンである。ＮＯ放出化合物は、例えばエーロゾルとして吸入によって肺に導入され、このことは例えばＤＥ６９１２７７５６号Ｔ２に記載され、そして参照をもって開示されたものとする。

血液を介してＮＯ放出化合物を投与する場合に脳内のＮＯ濃度を増大させることを目的とするのであれば、これは血液−脳関門によって妨げられる。この問題はＷＯ００／５６３２８号によれば内因性のＮＯ形成を刺激する剤、例えばＬ−アルギニンを投与することによって回避される。内因性のＮＯ形成を高める物質をＮＯ形成物質とみなす。内因性のＮＯ形成を刺激する物質は、有利にはＮＯ放出化合物と組み合わせて使用される。１種以上の内因性のＮＯ形成を刺激する物質を事前に又は同時に投与することで、脳へのＮＯ放出化合物の供給脳が改善され、このことは脳内でのＮＯ放出化合物の作用の改善をもたらす。１種以上の内因性のＮＯ形成を刺激する物質、１種以上のＮＯ放出化合物及びキセノン又はキセノン含有ガスは従って有利には時間的に別々に又は同時に投与される。例えば内因性のＮＯ形成を刺激する物質の投与を開始し、そして他の段階でＮＯ放出化合物及びキセノンを投与する。また、キセノンの吸入による投与を開始し、そして他の段階で内因性のＮＯ形成を刺激する物質及びＮＯ放出化合物を同時に又は時間的に別々に投与することが有利なこともある。

該組み合わせ薬剤は、キセノン及び少なくとも１種のＮＯ源を治療学的に有効な量で含有する。該薬剤は、キセノンを、例えば麻酔域下又は麻酔域に作用する量で含有する。内因性のＮＯ形成を刺激する物質の投与は、例えばＷＯ００／５６３２８号に記載され、このことは参照をもって開示されたものとする。ＮＯ放出化合物の投与は、エーロゾルとしての投与についてＵＳ５４８５８２７号に記載されており、このことは参照をもって開示されたものとする。

キセノン及びＮＯ源を含有する薬剤は、一般に脳障害の治療、予防又は抑制のために、特に脳保護のために使用される。従って本発明の対象は、特にヒトの脳障害で同時に、別々に又は時間的に区別して使用するための組み合わせ製剤としてのキセノン又はキセノン含有ガス及びＮＯ源を含有する薬剤である。

キセノン又はキセノン含有ガス及びＮＯ源は、脳内の血行障害の治療、予防又は抑制用の薬剤の製造のため、脳血流欠損の治療用の薬剤の製造のため、認知障害の治療用の薬剤の製造のため、脳保護用の薬剤の製造のため、認知機能障害の予防及び／又は治療用の薬剤の製造のため、術後にも、卒中発作の治療用の薬剤の製造のため、卒中発作の予防用の薬剤の製造のため、脳内の酸素供給の改善用の薬剤の製造のため、虚血後症候群の治療用の薬剤の製造のため、脳内の血行促進用の薬剤の製造のために用いられる。

例えば卒中発作の場合には該薬剤は有利には以下のように使用される。まずキセノン含有ガスを、例えば麻酔域下及び鎮静に作用する量で投与する。該薬剤の時間的に区別された投与の後続段階で、有利にはＮＯ源（脳内のＮＯ濃度を高めるための１種以上の物質）を含有するガス状、液状又は固体の製剤又はＮＯ源とキセノン又はキセノン含有ガスとを組み合わせて含有する製剤を投与する。

キセノン又はキセノン含有ガス混合物及びＮＯ源は、更に認知機能障害の予防及び／又は治療用の薬剤の製造のために、術後にも用いられる。

組み合わせ薬剤は、一般にキセノンを含有する成分（例えば吸入薬剤として）及びＮＯ源を含有する他の成分、例えば少なくとも１種のＮＯ源を含有する非経口、吸入又は経口で投与される薬剤の組み合わせとして使用される。該薬剤は、キセノンを薬理学的に又は治療学的に有効な量で、例えば麻酔域下又は麻酔域に作用する量で含有する。該薬剤はＮＯ源を薬理学的に又は治療学的に有効な量で含有する。

組み合わせ薬剤は、例えばキセノン、不活性ガス及びＮＯ源からなるか、又はキセノン、酸素、不活性ガス及びＮＯ源からなる。

Claims

キセノン又はキセノン含有ガス混合物を含有する脳保護用の薬剤。
キセノンが薬理学的に有効な量で含まれている、請求項１記載の薬剤。
脳保護用の薬剤が残分として酸素又は酸素と不活性ガスとを含有する、請求項１又は２記載の薬剤。
薬剤を、同時に、別々に又は時間的に区別して使用するために、ＮＯ源を含有するガス状、液状又は固体の製剤を含有する組み合わせ製剤として使用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の薬剤。
キセノン及びＮＯ源又はキセノン含有ガス混合物及びＮＯ源を含有し、その際、キセノンとＮＯ源とが薬理学的に有効な濃度で含まれている薬剤。
脳内の血行障害の治療用の薬剤の製造のため、脳血流欠損の治療用の薬剤の製造のため、認知障害の治療用の薬剤の製造のため、脳保護用の薬剤の製造のため、認知機能障害の予防及び／又は治療用の薬剤の製造のため、術後にも、卒中発作の治療用の薬剤の製造のため、卒中発作の予防用の薬剤の製造のため、脳内の酸素供給の改善用の薬剤の製造のため、虚血後症候群の治療用の薬剤の製造のため、脳内の血行促進用の薬剤の製造のための、術後認知不全の治療又は予防用の薬剤の製造のため又は脳血管拡張用の薬剤の製造のための、キセノン又はキセノン含有ガス混合物及び場合によりＮＯ源の使用。
脳保護のため、脳血管拡張のため又は認知機能障害又は認知不全の治療、療治又は予防のための、キセノン又はキセノン含有ガス混合物及び場合によりＮＯ源の使用。