KR20200127157A - 폐고혈압의 치료를 위한 흡입 산화질소 및 산소의 사용 - Google Patents

폐고혈압의 치료를 위한 흡입 산화질소 및 산소의 사용 Download PDF

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KR20200127157A
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Abstract

본 명세서에서는 환자에서 폐고혈압을 치료하고, 운동 능력을 개선시키고 그리고/또는 산소 불포화도를 저감시키기 위하여 흡입 산화질소를 사용하는 방법이 개시되어 있다.

Description

폐고혈압의 치료를 위한 흡입 산화질소 및 산소의 사용
본 발명의 이론 및 실시형태는 일반적으로 흡입 산화질소의 전달 분야에 관한 것이다.
저산소혈증이 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension: PAH)에서 일어날 수 있다. 리빌 레지스트리(Reveal Registry)는 PAH 대상체의 60%가 산소 요법을 사용하는 것을 나타내었다(Abstract Presentation by Hap Faber, Chest, 2016). PAH에서의 저산소혈증은 다양한 기전, 즉, 환기-관류 불균형, 저감된 확산 능력, 감소된 심박출량의 세팅에서의 낮은 산소 포화를 갖는 혼합된 정맥혈의 혼합, 또는 폐내 또는 심장내 션팅의 개방에 의해 초래될 수 있다(Porteous and Fitz, 2014). 저산소혈증은 폐 동맥 혈관수축 및 폐고혈압 악화를 초래할 수 있다. 리빌 레지스트리는, 일산화탄소의 최저 확산 능력(DLCO, 폐포로부터 폐 혈관으로의 산소 통과의 척도) < 40%를 가진 PAH 환자는 산소 요법으로 치료된 경우 더 양호한 생존율을 가졌던 것을 나타내었다.
따라서, PAH와 같은 폐고혈압(pulmonary hypertension: PH)을 가진 환자에서 산소공급(oxygenation)을 개선시키는 새로운 요법에 대한 요구가 있다.
본 발명의 일 양상은 PH를 가진 환자에서 산소 불포화도를 저감시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 PH를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 산소 불포화도를 저감시킴으로써 PH를 처리하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 PH를 가진 환자의 운동 능력을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 산소 불포화도를 저감시킴으로써 PH를 가진 환자의 운동 능력을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자에게는 유효량의 장기 산소 요법(long-term oxygen therapy: LTOT)과 조합하여 유효량의 흡입 산화질소(inhaled nitric oxide: iNO)가 투여된다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO는 들숨(흡기)(inspiration)의 전반부 동안 환자에게 투여된다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 유효량의 iNO는 약 5 내지 약 300 마이크로그램 NO/이상적인 체중의 킬로그램/시간(mcg/kg IBW/hr)의 범위 내이다. 하나 이상의 실시형태에 있어서, 유효량의 iNO는 약 30 내지 약 100 mcg/kg IBW/hr의 범위 내, 예컨대, 약 75 mcg/kg IBW/hr이다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO는 소정의 최소 치료 시간, 예컨대, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6 또는 약 7일, 또는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7 또는 약 8주, 또는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 12, 약 18 또는 약 24개월 동안 투여된다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO는 매일 소정량의 시간, 예컨대, 하루 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 16, 약 18 또는 약 24시간 투여된다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자는 PH의 저, 중간 또는 고 가능성을 갖는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, PH는 PAH(WHO 그룹 I), 좌심질환 관련 PH(WHO 그룹 2), 폐질환 및/또는 만성 저산소혈증 관련 PH(WHO 그룹 3), 만성 혈전색전성 폐고혈압(WHO 그룹 4) 또는 불분명한 다인성 기전 관련 PH(WHO 그룹 5) 중 하나 이상을 포함한다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자는 PAH를 갖는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자는 WHO 그룹 3인 간질성 폐질환 관련 PH(PH associated with interstitial lung disease: PH-ILD)를 갖는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자는 WHO 그룹 3인 특발성 폐섬유증 관련 PH(PH associated with idiopathic pulmonary fibrosis: PH-IPF)를 갖는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자는 WHO 그룹 3인 만성 폐쇄성 폐질환 관련 PH(PH associated with chronic obstructive pulmonary disease: PH-COPD)를 갖는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자는 고산병으로부터의 폐부종 관련 PH를 갖는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자는 사르코이드증 관련 PH를 갖는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자는 환기-관류(ventilation-perfusion: V/Q) 불균형을 갖는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, NO를 포함하는 가스의 복수의 펄스는 복수의 호흡에 걸쳐서 환자에게 투여된다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, NO를 포함하는 가스는 복수의 호흡 중 적어도 1회의 호흡으로 환자에게 투여되지 않는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, NO를 포함하는 가스의 연속적 펄스 간의 최대 시간 기간은 약 30, 약 25, 약 20, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8.5, 약 8, 약 7.5, 약 7, 약 6.5 또는 약 6초를 초과하지 않는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 연속적인 스킵 호흡(consecutive skipped breath)의 최대수는 3, 2 또는 1회 호흡을 초과하지 않는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, NO를 포함하는 가스의 연속적 펄스 간의 평균 시간 기간은 약 25, 약 20, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8.5, 약 8, 약 7.5, 약 7, 약 6.5 또는 약 6초를 초과하지 않는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, NO를 포함하는 가스의 연속적 펄스 간의 평균 시간 기간은 약 3, 약 2.5, 약 2, 약 1.5 또는 약 1회 호흡을 초과하지 않는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, NO를 포함하는 가스의 적어도 약 300, 약 310, 약 320, 약 330, 약 340, 약 350, 약 360, 약 370, 약 380, 약 390, 약 400, 약 410, 약 420, 약 430, 약 440, 약 450, 약 460, 약 470, 약 480, 약 490, 약 500, 약 510, 약 520, 약 530, 약 540, 약 550, 약 560, 약 570, 약 580, 약 590, 약 600, 약 625, 약 650, 약 700, 약 750, 약 800, 약 850, 약 900, 약 950 또는 약 1000 펄스가 환자에게 매시간 투여된다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO의 투여는 iNO 투여 16주 후의 환자군에서의 운동 동안 말초 모세관 산소 포화도(SpO2)의 저감의 적어도 1의 평균 감소를 제공한다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO의 투여는 iNO 투여 16주 후의 환자군에서의 운동 동안 SpO2의 저감의 약 3.36의 평균 감소를 제공한다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO의 투여는 iNO 투여 16주 후의 환자군에서의 6분 보행거리(6MWD) 운동의 적어도 10 미터의 평균 증가를 제공한다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO의 투여는 iNO 투여 16주 후의 환자군에서의 6MWD의 약 52.4 미터의 평균 증가를 제공한다.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태를 기재하기 전에, 본 발명이 이하의 설명에 제시된 구성 또는 제조 단계의 상세로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 본 발명은 다른 실시형태가 가능하며, 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다.
놀랍게도 LTOT와 조합하여 사용된 장기 iNO 요법은 PH를 가진 환자에서 운동 동안운동 능력 및 산소 불포화도를 유지 및/또는 개선시키는 것을 발견하였다. 또한 놀랍게도 실제로 LTOT 없이 사용되는 장기 iNO 요법은 이들 환자에서 산소 불포화도 및 운동 능력의 열화를 초래하는 것이 발견되었다.
어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, iNO가 PAH에서 이중 작용 기전, 즉, 폐 동맥압 저하 및 V/Q 균형 개선을 갖는 것으로 여겨진다(Olchewski, et al, 1999). 이하에 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 제II상 시험은 예기치 않게 LTOT를 사용한 PAH 대상체만이 iNO 요법으로부터의 유익을 갖는 한편, iNO 요법을 단독을 받은 PAH 대상체는 운동 동안 운동 능력 및 산소 불포화도의 열화를 지닌 것이 발견되었다. 효능의 이러한 차이는 LTOT를 가진 대상체와 관련될 수 있고 이는 더 낮은 DLCO 및 더 높은 V/Q 불균형도를 가지며, 따라서 이들 대상체에서 iNO에 의한 개선된 V/Q 균형은 중요한 작용 기전일 수 있다. 이들 데이터는 PAH 대상체의 이 모집단에서 V/Q 균형의 중요성을 뒷받침한다.
따라서, 본 발명의 다양한 양상은 LTOT와 조합하여 iNO 요법의 사용에 관한 것이다. iNO 및 LTOT의 이러한 사용은 PH를 치료하고, 운동 능력을 개선시키고 그리고/또는 산소 불포화도를 개선시키는데 사용될 수 있다.
산소 불포화도의 유지 및/또는 개선은 많은 측정방법에 의해 평가될 수 있다 산소 포화도는 혈중 헤모글로빈이 얼마나 많이 산소에 결합되어 있는지를 나타내며, 전형적으로 총 헤모글로빈에 대한 산소헤모글로빈의 백분율로서 제공된다. SpO2는 말초 모세혈관의 산소 포화도의 표시이다. SpO2를 측정하는 예시적인 방법은 맥박산소측정법을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 동맥혈 산소 포화도(SaO2) 및/또는 동맥혈 내 산소 분압(PaO2)과 같은 다른 파라미터가 산소공급을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 산소 불포화도는 산소 포화도의 감소, 예컨대, 환자가 운동 능력을 평가하는 시험을 수행한 이후의 산소 포화도의 감소를 지칭한다.
운동 능력의 유지 및/또는 개선은 많은 측정방법에 의해 평가될 수 있다. 운동 능력을 평가하기 위한 하나의 방법은 6MWD를 제공하는 6분 보행검사이다. 운동 능력을 평가하는데 사용될 수 있는 기타 측정방법은, 왕복걷기검사, 활동 수준, 강제 운동, 최대 운동 검사, 러닝머신, 자전거 및 심폐운동시험을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
따라서, 하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO 요법은 산소 포화도 및/또는 운동 능력과 관련된 하나 이상의 파라미터를 유지 또는 개선시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 파라미터의 유지는 소정의 시간 경과에 걸쳐 그 파라미터에 변화가 없는 것에 대응한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 파라미터가 시간 경과에 따라서 미치료 환자에서 악화될 것으로 예상될(예컨대, 6MWD가 미치료 PH 환자에서 감소될 것으로 예상될) 경우, 파라미터의 유지는 또한 미치료 환자에 대해서 예상되는 임상적 악화보다 더 작은 정도인 파라미터의 임상적 악화를 포함한다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO 요법은 소정 시간 기간에 걸쳐서, 예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30일 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 18 또는 24개월 또는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5년 동안 iNO의 투여 후에 산소 불포화도(예컨대, SpO2의 변화)를 유지 또는 감소시킨다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 산소 불포화도가 미치료 환자에서 증가될 것으로 예상되더라도, 환자의 산소 불포화도는 iNO 요법 동안 변하지 않는다. 다른 실시형태에 있어서, 환자의 산소 불포화도는 소정 시간 기간에 걸쳐서 감소된다. 산소 불포화도의 예시적인 감소는 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10의 감소를 포함한다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 16주의 iNO 요법은 환자군에서의 운동 동안SpO2의 저감의 적어도 약 1의 평균 감소를 제공한다. 각종 실시형태에 있어서, 16주의 iNO 요법 후의 환자군에서의 운동 동안 SpO2의 저감의 평균 감소는 적어도 약 1, 약 2, 약 3 또는 약 4, 예컨대, 약 3.36이다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO 요법은 소정 시간 기간에 걸쳐서, 예컨대, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 30일 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 18 또는 24개월 또는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5년 동안 iNO이 투여 후에 운동 능력(예컨대, 6MWD)을 유지 또는 증가시킨다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 운동 능력이 미치료 환자에서 감소할 것으로 예상되지만, 환자의 운동 능력은 iNO 요법 동안 변하지 않는다. 다른 실시형태에 있어서, 환자의 운동 능력은 소정 시간 기간에 걸쳐서 증가된다. 6MWD의 예시적인 증가는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 110, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55 약 60 미터, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 미터의 증가를 포함한다. 운동 능력(예컨대, 6MWD)의 예시적인 증가는 또한 백분율로, 예컨대, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100%의 증가로 표현될 수 있다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 16주의 iNO 요법은 해당 요법 후의 환자군에서 적어도 약 10 미터의 6MWD 평균 증가를 제공한다. 각종 실시형태에 있어서, 16주의 iNO 요법 후 환자군에서의 6MWD 평균 증가는 적어도 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55 또는 약 60 미터, 예컨대, 약 52.4 미터이다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 16주의 iNO 요법은 적어도 약 5%의 환자군에서의 6MWD 평균 증가를 제공한다. 각종 실시형태에 있어서, 16주의 iNO 요법 후의 환자군에서의 6MWD 평균 증가는 적어도 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100%이다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자 또는 환자군은 PH로 진단된다. 환자(들)는 심장초음파법(echocardiography), 우심카테터법(right heart catheterization) 등과 같은 기술을 사용한 적합한 기준에 따라 심장병 전문의, 호흡기내과의 또는 기타 의사를 통해 진단될 수 있다. 이러한 기준의 예는 적어도 25 ㎜Hg의 휴지기 평균 폐동맥압(mPAP), 또는 2.9m/s 초과의 삼첨판 역류속도, 또는 적절한 의사에 의해 결정된 바와 같은 요인의 다른 조합을 갖는 환자를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 세계보건기구(WHO)는 5개의 PH 카테고리를 규정하고 있다: PAH(WHO 그룹 1); 좌심질환 관련 PH(WHO 그룹 2), 폐질환 및/또는 만성 저산소혈증 관련 PH(WHO 그룹 3), 만성 혈전색전성 폐고혈압(WHO 그룹 4) 또는 불분명한 다인성 기전 관련 PH(WHO 그룹 5).
WHO 그룹 2 환자의 예는 심장수축성 기능장애, 심장확장성 기능장애 및/또는 심장판막증을 가진 자들을 포함한다.
WHO 그룹 3 환자의 예는 PH-COPD 환자 및 간질성 폐질환(interstitial lung disease: ILD)을 가진 환자, 예컨대, PH-IPF 환자를 포함한다. WHO 그룹 3 환자의 다른 예는 폐섬유증 및 폐기종 조합(combined pulmonary fibrosis and emphysema: CPFE), 만성 고산증(chronic high altitude exposure), 또는 기타 폐질환, 예컨대, 수면 장애 호흡 또는 발육 질환을 가진 자들을 포함한다. COPD, ILD 및 기타 폐질환은 미국 흉부학회의 가이드라인에 제시된 것들과 같은 임의의 적합한 인자 또는 인자들의 조합에 따라 진단될 수 있다. COPD를 진단하기 위한 기준의 하나의 예시적인 세트는 국제 만성 폐쇄성 폐질환 기구(Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease: GOLD) 기준이다. 적어도 하나의 실시형태에 있어서, 환자는 PH-COPD를 갖는다. 적어도 하나의 실시형태에 있어서, 환자는 PH 및 ILD를 갖고, 예컨대, PH-IPF를 가진 환자이다. 적어도 하나의 실시형태에 있어서, 환자는 고산병으로부터의 폐부종 관련 PH를 갖는다.
WHO 그룹 5 환자의 예는 혈액 장애, 폐 관여 전신 장애(예컨대, 사르코이드증, 랑게르한스세포 조직구증식증, 림프맥관평활근종증, 신경섬유종증 및 혈관염), 대사 장애(예컨대, 갑상선 장애 및 당원저장증), 및 기타 질환, 예컨대, 종양 폐색증 또는 신부전을 가진 자들을 포함한다. 적어도 하나의 실시형태에 있어서, 환자는 사르코이드증 관련 PH를 갖는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자는 V/Q 불균형을 갖는다.
환자 또는 환자군은, 심장초음파법 또는 기타 적합한 기술에 의해 결정된 바와 같은, PH의 저, 중간 또는 고 가능성을 갖는다. PH의 가능성을 평가하기 위한 기준의 하나의 예시적인 세트는 폐고혈압의 진단 및 치료에 대한 2015 ESC/ERS 가이드라인에 제시되어 있다. 적어도 하나의 실시형태에 있어서, 환자는 PH의 낮은 심장초음파 가능성을 갖는다. 적어도 하나의 실시형태에 있어서, 환자는 PH의 중간 심장초음파 가능성을 갖는다. 적어도 하나의 실시형태에 있어서, 환자는 PH의 높은 심장초음파 가능성을 갖는다.
iNO는 일련의 펄스 또는 환자의 폐에 iNO를 전달하기 위한 임의의 기타 적합한 기술에 의해 투여될 수 있다. iNO의 투여를 위한 예시적인 디바이스는 미국 특허 제5,558,083호; 미국 특허 제7,523,752호; 미국 특허 제8,757,148호; 미국 특허 제8,770,199호; 미국 특허 제8,893,717호; 미국 특허 제8,944,051호; 미국 특허 출원 공개 제2013/0239963; 미국 특허 출원 공개 제2014/0000596호; 및 미국 특허 출원 공개 제2016/0106949호에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO는 NO 및 캐리어 가스, 예컨대, 질소(N2)를 함유하는 실린더를 사용하는 NO 전달 디바이스에 의해 투여된다. 예시적인 NO 실린더 농도는 약 100 ppm 내지 약 15,000 ppm의 범위, 예컨대, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1500, 약 2000, 약 2500, 약 3000, 약 3500, 약 4000, 약 4500, 약 5000, 약 6000, 약 7000, 약 8000, 약 9000, 약 10,000 또는 약 15,000 ppm의 농도를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 하나 이상의 실시형태에 있어서, NO 실린더 농도는 약 4880 ppm이다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, NO는 침상(bedside)에서 또는 투여 시점에서 생성된다. 예를 들어, 각종 화학 반응, 예컨대, 전극의 존재하의 N2와 산소(O2)의 반응, 또는 이산화질소(NO2)와 환원제의 반응이 NO를 생성시키는데 사용될 수 있다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO는 일련의 펄스로서 투여된다. iNO는 특정 펄스 용적, 예컨대, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4 또는 약 5㎖를 가질 수 있다. 펄스 용적은 하나의 호흡에서 다음 호흡까지 동일할 수 있거나, 또는 펄스 용적은 환자의 호흡률 및/또는 환자에게 미리 전달된 iNO의 양에 따라서 달라질 수 있다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 유효량의 iNO는 약 5 내지 약 300 mcg/kg IBW/hr의 범위 내이다. 환자의 이상적인 체중은 환자의 예상 폐 크기와 상관이 있고, 환자의 성별과 키의 함수이다. 각종 실시형태에 있어서, iNO의 투여량은 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95 또는 약 100 mcg/kg IBW/hr이다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO의 일정한 투여량, 예컨대, n㏖/호흡, ng/호흡 또는 ㎖/호흡의 일정 투여량이 환자의 각 호흡에서 환자에게 전달된다. 예시적인 투여량은 호흡당 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 150, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 약 1,000 또는 약 1,500 n㏖ NO를 포함한다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO는 일정한 농도로 연속적으로 투여된다. 예를 들어, iNO는 약 1 ppm 내지 약 100 ppm의 일정한 농도로 투여될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, iNO의 투여량은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95 또는 약 100 ppm이다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 바람직한 양의 가스가 환자의 호흡 패턴과는 독립적인 방식으로 복수의 호흡에 걸쳐서 환자에게 투여된다. 예를 들어, 환자의 iNO 투여량은 mcg/kg IBW/hr의 면에서 처방될 수 있으므로, 바람직한 양은 환자의 호흡 패턴 또는 호흡률과 관계없이 매시간 환자에게 전달된다. NO 전달 디바이스는 환자의 처방을 수신하는 다이얼, 디스플레이, 터치스크린 또는 기타 사용자 인터페이스와 같은 입력부를 가질 수 있다. 호흡당 NO의 양(예컨대, n㏖ NO, ng NO, NO를 포함하는 가스의 ㎖ 등)은 환자의 현재 호흡 패턴을 기초로 계산될 수 있고, 그러한 양의 NO가 다음 호흡에서 또는 몇 번의 호흡 동안에 환자에게 전달될 수 있다. NO 전달 디바이스는 환자의 호흡 패턴 또는 호흡률(또는 호흡 패턴 또는 호흡률의 변화)를 모니터링하고 현재 호흡 시 또는 다음 호흡 시 전달되는 NO-함유 가스의 양을 재계산 및/또는 다르게는 조정할 수 있다. NO 전달 디바이스는 호흡을 모니터링하거나 전달될 NO의 양을 계산 또는 다르게는 결정하기 위한 적절한 소프트웨어 및/또는 하드웨어(예컨대, 흐름 센서, 압력 센서, 프로세서, 메모리 등)를 갖는 제어 시스템을 구비할 수 있고, NO를 포함하는 가스를 전달하기 위한 NO 전달 디바이스의 다른 구성요소(예컨대, 흐름 센서, 압력 센서, 밸브, 가스 도관 등)과 통신할 수 있다. 호흡당 NO의 양은 매 호흡 이후 계산 및/또는 조정될 수 있거나, 또는 매분, 매 10분, 매 10회 호흡, 매 100회 호흡 등과 같은 소정 간격에서 계산 및/또는 조정될 수 있다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO는 호흡마다 환자에게 전달되지 않고, 적어도 1회의 호흡이 iNO 요법 동안 스킵된다. NO를 포함하는 가스의 개별 펄스 간의 시간 기간은 변할 수 있거나 또는 일정할 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 펄스 간의 최대 시간 기간, 펄스 간의 최대 평균 시간 기간 및/또는 최소 펄스 빈도가 제공될 수 있다.
다양한 상황은 특정 호흡에서 스킵되는 iNO를 초래할 수 있다. 예를 들어, iNO가 매 n번째 호흡(n은 1 초과임)에서 투여되는 간헐적 투여 요법이 이용될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, n은 약 1.01, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10이다. n이 정수가 아닐 때(예컨대, 1.1 또는 2.5), n은 다수의 호흡에 걸친 평균값을 나타낼 수 있다. 일례로서, 매 2.5회 호흡마다 iNO를 투여하는 것은, iNO가 매 5회 호흡 중 평균 2회 호흡(즉, 5/2 = 2.5)이 투여되는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 매 1.1회 호흡마다 iNO를 투여하는 것은, iNO가 매 11회 호흡 중 평균 10회 호흡(즉, 11/10 = 1.1)이 투여되는 것을 나타낸다. 마찬가지 계산은, iNO가 매 n번째 호흡(n은 1 초과임)마다 투여되는 기타 간헐적 투여 요법을 위해 수행될 수 있다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 미리 결정된 호흡이 스킵되는 간헐적 투여 요법이 이용될 수 있다. 미리 결정된 호흡의 스킵은 하나 걸러 호흡을 스킵하는 것, 매 3번째 호흡을 스킵하는 것, 2회의 연속적인 호흡을 스킵하는 것 및 3번째 호흡 시 전달하는 것과 같이 미리 결정된 패턴을 기초로 할 수 있다. 미리 결정된 패턴은, n이 1초과, 예를 들어 약 1.01, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10인 매 n번째 호흡 시 NO를 포함하는 가스를 전달하는 것을 포함할 수 있다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 1회 이상의 호흡이 소정 시간 기간에 스킵된다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5회 등의 호흡이 매시간, 매 30분, 매 15분, 매 10분, 매분, 매 30초 등에 스킵될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 전체 iNO 요법 동안 최소한 1회의 호흡이 스킵된다. 다른 실시형태에서, iNO 요법 동안 다수의 호흡이 스킵된다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 무작위 호흡이 스킵되는 간헐적 투여 요법이 이용될 수 있다. 무작위 호흡 스킵은 난수 생성기에 따라 결정될 수 있고/있거나, 환자의 호흡 패턴, 환자의 호흡률, 환자에게 전달된 iNO의 양, 환자의 iNO 처방 등과 같은 현재 임상적 상태에 기초할 수 있고/있거나, 최소 펄스 용적과 같은 NO 전달 장치의 세팅에 기초할 수 있다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, NO 전달 디바이스는 호흡에 전달될 수 있는 가스의 최소량, 예컨대, 최소 펄스 용적을 가질 수 있다. 가스의 이 최소량은 사용자에 의해 설정될 수 있거나 또는 NO 전달 디바이스의 사양에 의해 설정된 최소 임계값일 수 있다. 하나 이상의 실시형태에 있어서, 특정 호흡에서 환자에게 전달될 NO를 포함하는 가스의 양이 호흡당 가스의 최소량(예컨대, 최소 펄스 용적) 미만인 경우, 그 호흡을 위하여 가스의 투여가 스킵된다. 하나 이상의 실시형태에 있어서, 호흡이 스킵되는 경우, 호흡당 가스의 새로운 양이 계산되고/되거나 가스의 양이 이월되고 후속의 1회 이상의 호흡에서 전달될 가스의 양에 첨가된다.
위에서 기재된 예시적인 상황에 부가해서, iNO 요법 동안 스킨되는 1회 이상의 호흡을 초래할 수 있는 기타 상황이 또한 본 개시내용에 의해 포함된다. 이러한 상황은, 약물 실린더 또는 카트리지의 교환 또는 전환; NO 전달 디바이스 퍼징; 다른 디바이스 또는 전달 시스템, 예컨대, LTOT, 기도 연속 양압(continuous positive airway pressure: CPAP), 기도 이중 양압(bilevel positive airway pressure: BPAP) 등; NO 전달 디바이스 경보 조건, 예컨대, 무호흡, 빈 약물 실린더/카트리지, 배터리 부족 등; 또는 NO 전달 디바이스 고장 조건(들)으로 인해 스킵 호흡 또는 iNO 요법의 일시정지를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, NO를 포함하는 가스의 연속적 펄스 간의 최대 시간 기간이 있다. 예를 들어, 연속적 펄스 간의 시간 기간은 변할 수 있거나 또는 일정할 수 있지만, 가스의 연속적 펄스 간의 기간이 너무 길어지지 않도록 하는 상한이 제공될 수 있다. 예시적인 실시형태에 있어서, NO를 포함하는 가스의 연속적 펄스 간의 최대 시간 기간은 약 30, 약 25, 약 20, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8.5, 약 8, 약 7.5, 약 7, 약 6.5 또는 약 6초를 초과하지 않는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, NO를 포함하는 가스의 연속적 펄스 간의 최대 시간 기간이 최대 호흡 횟수로서 제공된다. 예시적인 실시형태에 있어서, 연속적인 스킵 호흡의 최대 횟수는 4, 3, 2 또는 1회 호흡을 초과하지 않는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, NO를 포함하는 가스의 연속적 펄스 간의 평균 시간 기간은 소정의 시간 기간을 초과하지 않고, 예컨대, 약 30, 약 25, 약 20, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8.5, 약 8, 약 7.5, 약 7, 약 6.5 또는 약 6초를 초과하지 않는다. 재차, 개별 펄스 간 시간 기간은 변할 수 있거나 또는 동일할 수 있다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 연속적인 스킵 호흡의 평균수는 약 3, 약 2.5, 약 2, 약 1.5, 약 1 또는 약 0.5회 호흡을 초과하지 않는다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 펄스 투여의 빈도는 주어진 시간 기간 내 펄스의 수, 예컨대, 시간당 펄스로서 제공된다. 예를 들어, 하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자에게는 시간당 NO를 포함하는 가스의 적어도 약 300, 약 310, 약 320, 약 330, 약 340, 약 350, 약 360, 약 370, 약 380, 약 390, 약 400, 약 410, 약 420, 약 430, 약 440, 약 450, 약 460, 약 470, 약 480, 약 490, 약 500, 약 510, 약 520, 약 530, 약 540, 약 550, 약 560, 약 570, 약 580, 약 590, 약 600, 약 625, 약 650, 약 700, 약 750, 약 800, 약 850, 약 900, 약 950 또는 약 1000 펄스가 투여된다.
더 짧은 지속시간이 또한 이용될 수 있고, 이들 펄스 빈도는 마찬가지로 분당 펄스 또는 다른 시간 기간으로 환산해서 표현될 수 있다. 하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자에게는 분당 적어도 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9 약 6, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9 약 7, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9 약 8, 약 8.1, 약 8.2, 약 8.3, 약 8.4, 약 8.5, 약 8.6, 약 8.7, 약 8.8, 약 8.9 약 9, 약 9.5, 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5, 약 12, 약 12.5, 약 13, 약 13.5, 약 14, 약 14.5, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19 또는 약 20 펄스가 투여된다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO는 매일 소정량의 시간 동안 투여된다. 예를 들어, iNO는 매일 적어도 약 1시간 동안 투여될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, iNO는 하루 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 16, 약 18 또는 약 24시간 동안 투여된다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, iNO는 소정의 치료 시간 동안 투여된다. 예를 들어, iNO는 적어도 2일 동안 투여될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, iNO는 적어도 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6 또는 약 7일, 또는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7 또는 약 8주, 또는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 12, 약 18 또는 약 24개월, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5년 동안 투여된다.
하나 이상의 실시형태에 있어서, 환자는 또한 장기 산소 요법(LTOT)을 받고 있다. 각종 실시형태에 있어서, LTOT는 하루 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 16, 약 18 또는 약 24시간 동안 투여된다. 각종 실시형태에 있어서, LTOT는 약 0.5 ℓ/분 내지 약 10 ℓ/분, 예컨대, 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10 ℓ/분의 투여량으로 투여된다. LTOT는 연속적으로 또는 펄스를 통해서 투여될 수 있다.
실시예
실시예 1 - PAH를 가진 환자에서 산소 불포화도 및 운동 능력에 대한 장기 iNO 요법 및 LTOT의 효과
이 연구는 PAH를 가진 증상을 보이는 대상체에서 부가 요법으로서 펄스식 iNO 대 위약의 안전성, 내약성 및 효능을 결정하기 위한 제2상, 위약 대조군, 이중맹검, 무작위화, 임상 연구였다(IK-7001-PAH-201; NCT01457781). 이 연구의 1차 성과는 폐혈관저항(pulmonary vascular resistance: PVR)의 기준선으로부터의 변화였다. 2차 성과 척도는 6MWD의 변화, 제1 임상적 악화 이벤트까지의 시간(TTCW), WHO 기능 부류의 변화, 보그 호흡곤란 점수(Borg Dyspnea Score: BDS)의 변화 및 SF-36 쇼트 형태 버전 2 및 캠브리지 폐고혈압 성과 리뷰(Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review: CAMPHOR)에 의한 환자 보고 성과(patient reported outcome: PRO) 점수의 변화를 포함하였다.
PAH 대상체에게는 최대 16주 동안 하루 최대 24시간 동안 25 또는 75 mcg/IBW kg/hr의 투여량으로 펄스식 iNO를 투여하였거나, 또는 최대 16주 동안 하루 최대 24시간 동안 펄스식 위약(99.999% N2)을 공급하였다. 25 mcg/kg IBW/hr의 투여량은 2,440 ppm NO를 가진 미니-실린더로부터 투여되고 75 mcg/kg IBW/hr의 투여량은 4,880 ppm NO를 가진 미니-실린더로부터 투여되었다.
모든 대상체는 이하의 기준에 따라서 기준선 우심카테터법(right heart catheterization: RHC)의 시간에 PAH의 진단이 확인되었다: 정지에서의 평균 폐동맥압(mPAP) ≥ 25 ㎜Hg, 동반 평균 폐모세혈관 쐐기압력(mPCWP), 평균 좌심방 압력(mLAP), 또는 좌심실 확장기말 압력(LVEDP) ≤ 15 ㎜Hg 및 PVR ≥ 240 다인(dyne)*sec*cm-5. 모든 대상체는 16 내지 80세였고, 적어도 100 미터 450 미터 이하의 6MWD를 지녔다. 모든 대상체는 적어도 하나의 승인된 PAH 요법을 받고 있고, PAH로부터 임상적 증상(예컨대, 활동에 대한 호흡곤란의 개시 또는 증가, 현기증, 실신과 비슷한 증상(near-syncope), 실신, 흉통 또는 말초 부종)이 있었다.
산소 불포화도는 6분 보행시험(6MWT)의 시작에서부터 종료까지 SpO2 수준의 하락으로서 측정되었다. 산소 불포화도는 75 mcg/kg IBW/hr(iNO 75) 또는 25 mcg/kg IBW/hr(iNO 25) 또는 위약의 투여량에서의 iNO에 의한 만성 치료 16주 후 및 기준선에서 측정되었다. 데이터는 16주 치료를 완료하지 못한 자들에 대해서 순방향으로 수행된 최종 관찰이다.
이하의 표 1은 위약, iNO 25 및 iNO 75에 대한 산소 불포화도의 변화를 나타낸다. 기준선으로부터 16주까지의 6MWD의 변화로서 측정된, 운동 능력의 변화를 또한 나타낸다.
Figure pct00001
표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, iNO 75 투여량 단독은 산소 불포화도의 의미있는 감소뿐만 아니라 6MWD의 증가를 나타내었다. iNO 75 투여량의 추가의 평가는 LTOT와의 병용의 영향을 평가하기 위하여 수행되었다. 이들 결과는 표 2에 나타낸다.
Figure pct00002
표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, iNO 및 LTOT에 대한 환자는 산소 불포화도 및 운동 능력의 개선을 나타내었다. 그러나, 산소 없이 iNO를 받은 환자는 어느 한쪽 카테고리의 개선이 없는 것을 나타내었다. 놀랍게도, 두 파라미터는 열화를 나타내었고, iNO 단독이 치료적 효과를 지니지 않은 것을 나타내었다.
추가의 평가는, 비-LTOT군에서 나타난 효과의 결여가 약물 사용의 결여로 인한 것이 아님을 보증하기 위하여, iNO 요법을 준수한 이들 환자만을 이용한 비교에 의해 수행되었다. 준수에 사용된 기준은 사용일당 12시간 초과였다. 이 평가 결과는 표 3에 제공된다.
Figure pct00003
표 3에 나타낸 바와 같이, 요법을 준수한 LTOT에 대한 환자는 산소 불포화도 및 운동 능력의 커다란 개선을 나타내었다. 그러나, 산소의 부가 유익 없이 iNO를 준수한 환자는 두 카테고리의 현저한 열화를 나타내었다.
본 명세서를 통해 언급된 "일 실시형태", "특정 실시형태", "다양한 실시형태", "하나 또는 둘 이상의 실시형태" 또는 "실시형태"는 상기 실시형태와 관련하여 기술된 특정한 특징, 구조, 재료 또는 특성이 본 개시의 적어도 하나의 실시형태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서의 다양한 곳에 "하나 또는 둘 이상의 실시형태에서", "특정 실시형태에서", "다양한 실시형태에서", "일 실시형태에서" 또는 "실시형태에서"와 같은 문구의 출현이 반드시 본 개시의 같은 실시형태로 참조되는 것은 아니다. 또한, 특정한 특징, 구조, 재료 또는 특성은 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서 임의의 적절한 방법으로 결합될 수 있다.
본 명세서의 개시내용이 특정 실시형태를 참조하여 설명을 제공하였지만, 이들 실시형태는 단지 본 개시내용의 원리 및 응용을 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 개시내용에 대한 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에 있는 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 폐고혈압을 가진 환자에서 산소 불포화도를 저감시키는 방법으로서,
    산소 불포화도의 저감을 필요로 하는 환자에게 유효량의 장기 산소 요법(long-term oxygen therapy: LTOT)과 조합하여 유효량의 흡입 산화질소(inhaled nitric oxide: iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO는 적어도 4주 동안 적어도 약 30 mcg/kg IBW/hr의 투여량으로 투여되는, 방법.
  2. 폐고혈압을 치료하는 방법으로서,
    폐고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 장기 산소 요법(LTOT)과 조합하여 유효량의 흡입 산화질소(iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO는 적어도 4주 동안 적어도 약 30 mcg/kg IBW/hr의 투여량으로 투여되는, 방법.
  3. 산소 불포화도를 저감시킴으로써 폐고혈압을 치료하는 방법으로서,
    폐고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 장기 산소 요법(LTOT)과 조합하여 유효량의 흡입 산화질소(iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO는 적어도 4주 동안 적어도 약 30 mcg/kg IBW/hr의 투여량으로 투여되는, 방법.
  4. 폐고혈압을 가진 환자에서 운동 능력을 개선시키는 방법으로서,
    운동 능력의 개선을 필요로 하는 환자에게 유효량의 장기 산소 요법(LTOT)과 조합하여 유효량의 흡입 산화질소(iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO는 적어도 4주 동안 하루 적어도 6시간 동안 적어도 약 30 mcg/kg IBW/hr의 투여량으로 투여되는, 방법.
  5. 산소 불포화도를 저감시킴으로써 폐고혈압을 가진 환자의 운동 능력을 개선시키는 방법으로서,
    운동 능력의 개선을 필요로 하는 환자에게 유효량의 장기 산소 요법(LTOT)과 조합하여 유효량의 흡입 산화질소(iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO는 적어도 4주 동안 적어도 약 30 mcg/kg IBW/hr의 투여량으로 투여되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO는 들숨(inspiration)의 전반부 동안 상기 환자에게 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO는 하루 적어도 2시간 동안 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO는 하루 적어도 6시간 동안 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO는 하루 적어도 12시간 동안 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐고혈압은 폐동맥 고혈압(WHO 그룹 I), 좌심질환 관련 폐고혈압(WHO 그룹 2), 폐질환 및/또는 만성 저산소혈증 관련 폐고혈압(WHO 그룹 3), 만성 혈전색전성 폐고혈압(WHO 그룹 4) 또는 불분명한 다인성 기전을 갖는 폐고혈압(WHO 그룹 5) 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 폐동맥 고혈압(WHO 그룹 I)을 갖는, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 WHO 그룹 3인 특발성 폐섬유증(IPF) 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 관련 폐고혈압을 갖는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 환기-관류(ventilation-perfusion: V/Q) 불균형을 갖는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO는 적어도 3개월 동안 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO는 약 30 mcg/kg IBW/hr 내지 약 75 mcg/kg IBW/hr의 투여량으로 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO는 약 75 mcg/kg IBW/hr의 투여량으로 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO의 투여는 iNO 투여 16주 후의 환자군에서의 운동 동안 SpO2의 저감의 적어도 1의 평균 감소를 제공하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO의 투여는 iNO 투여 16주 후의 환자군에서의 운동 동안 SpO2의 저감의 약 3.36의 평균 감소를 제공하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO의 투여는 iNO 투여 16주 후의 환자군에서의 6분 보행거리(6MWD) 운동의 적어도 10 미터의 평균 증가를 제공하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO의 투여는 iNO 투여 16주 후의 환자군에서의 6분 보행거리(6MWD)의 약 52.4 미터의 평균 증가를 제공하는, 방법.
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