CN111867664A - 吸入性一氧化氮和氧气用于治疗肺高压症的用途 - Google Patents

吸入性一氧化氮和氧气用于治疗肺高压症的用途 Download PDF

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Abstract

本文描述了使用吸入性一氧化氮用于在患者中治疗肺高压症、改善运动能力和/或降低氧去饱和度的方法。

Description

吸入性一氧化氮和氧气用于治疗肺高压症的用途
技术领域
本发明的原理和实施方案总体上涉及吸入性一氧化氮递送领域。
背景技术
低氧血症可能在肺动脉高压(PAH)中出现。Reveal注册表显示60％的PAH受试者使用氧气疗法(Hap Faber,Chest,2016的摘要呈现)。PAH中的低氧血症可能由多种机制引起：通气-灌注失配、扩散能力降低、在心输出量减少的情形中混合静脉血与低氧饱和度的混杂，或肺内或心内分流的开放(Porteous和Fitz,2014)。低氧血症可能导致肺动脉血管收缩和肺高压症恶化。Reveal注册表显示当用氧气疗法治疗时最低一氧化碳扩散能力(DLCO，氧气从肺泡流通至肺血管的量度)<40％的PAH患者具有较佳存活率。
因此，需要用以改善患有肺高压症(PH)，例如PAH的患者的氧合的新疗法。
发明内容
本发明的一个方面关于一种降低患有PH的患者的氧去饱和度的方法。
本发明的另一个方面关于一种治疗PH的方法。
本发明的另一个方面关于一种通过降低氧去饱和度来治疗PH的方法。
本发明的另一个方面关于一种改善患有PH的患者的运动能力的方法。
本发明的另一个方面关于一种通过降低氧去饱和度来改善患有PH的患者的运动能力的方法。
在一个或多个实施方案中，向患者施用有效量的吸入性一氧化氮(iNO)与有效量的长期氧气疗法(LTOT)的组合。
在一个或多个实施方案中，在吸气的前半部分期间向患者施用iNO。
在一个或多个实施方案中，iNO的有效量在约5至约300微克NO/公斤理想体重/小时(mcg/kg IBW/hr)的范围内。在一个或多个实施方案中，iNO的有效量在约30至约100mcg/kg IBW/hr的范围内，例如约75mcg/kg IBW/hr。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续某个最小治疗时间，例如约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7或约8周，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约12、约18或约24个月。
在一个或多个实施方案中，每天施用iNO持续某个时间量，例如每天至少约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约16、约18或约24小时。
在一个或多个实施方案中，患者患有低、中或高概率的PH。
在一个或多个实施方案中，PH包括以下一者或多者：PAH(WHO第I组)、与左心疾病相关的PH(WHO第2组)、与肺病和/或慢性低氧血症相关的PH(WHO第3组)、慢性血栓栓塞性肺高压症(WHO第4组)或具有不明多因素机制的PH(WHO第5组)。
在一个或多个实施方案中，患者患有PAH。
在一个或多个实施方案中，患者患有与间质性肺病相关的WHO第3组PH(PH-ILD)。
在一个或多个实施方案中，患者患有与特发性肺纤维化相关的WHO第3组PH(PH-IPF)。
在一个或多个实施方案中，患者患有与慢性阻塞性肺病相关的WHO第3组PH(PH-COPD)。
在一个或多个实施方案中，患者患有与高原反应所致的肺水肿相关的PH。
在一个或多个实施方案中，患者患有与结节病相关的PH。
在一个或多个实施方案中，患者具有通气-灌注(V/Q)失配。
在一个或多个实施方案中，经过多次呼吸向患者施用包含NO的气体的多个脉冲。
在一个或多个实施方案中，在多次呼吸的至少一次呼吸中不向患者施用包含NO的气体。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的最大时间段不超过约30、约25、约20、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8.5、约8、约7.5、约7、约6.5或约6秒。
在一个或多个实施方案中，连续跳过的呼吸的最大次数不超过三次、两次或一次呼吸。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的平均时间段不超过约25、约20、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8.5、约8、约7.5、约7、约6.5或约6秒。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的平均时间段不超过约3、约2.5、约2、约1.5或约1次呼吸。
在一个或多个实施方案中，每小时向患者施用包含NO的气体的至少约300、约310、约320、约330、约340、约350、约360、约370、约380、约390、约400、约410、约420、约430、约440、约450、约460、约470、约480、约490、约500、约510、约520、约530、约540、约550、约560、约570、约580、约590、约600、约625、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1000个脉冲。
在一个或多个实施方案中，iNO施用使得在iNO施用16周后一组患者中运动期间的外周毛细血管氧饱和度(SpO2)降低呈至少1的平均下降。
在一个或多个实施方案中，iNO施用使得在iNO施用16周后一组患者中运动期间的SpO2降低呈约3.36的平均下降。
在一个或多个实施方案中，iNO施用使得在iNO施用16周后一组患者中的六分钟步行距离(6MWD)运动呈至少10米的平均增加。
在一个或多个实施方案中，iNO施用使得在iNO施用16周后一组患者中的6MWD呈约52.4米的平均增加。
具体实施方式
在描述本发明的若干例示性实施方案之前，应了解，本发明不限于以下描述中所陈述的构造或过程步骤的细节。本发明能够存在其它实施方案并且能够以各种方式实践或执行。
已经惊讶地发现，与LTOT组合使用的长期iNO疗法在患有PH的患者中维持和/或改善运动期间的运动能力和氧去饱和度。还已经惊讶地发现，在不存在LTOT的情况下使用的长期iNO疗法实际上导致这些患者中氧去饱和度和运动能力的恶化。
虽然不希望受任何特定理论约束，但据信iNO在PAH中具有双重作用机制：降低肺动脉压和改善V/Q匹配(Olchewski等,1999)。如下文更详细描述，II期试验意想不到地发现只有使用LTOT的PAH受试者才受益于iNO疗法，而处于单独的iNO疗法的PAH受试者在运动期间具有运动能力和氧去饱和度的恶化。这种功效差异可能与使用LTOT的受试者具有较低DLCO和较高程度的V/Q失配有关，因此在这些受试者中在使用iNO下改善的V/Q匹配可能是重要的作用机制。这些数据支持V/Q匹配在PAH受试者的这个群体中的重要性。
因此，本发明的各个方面关于iNO疗法与LTOT组合的用途。iNO与LTOT的此种用途可以用于治疗PH，改善运动能力和/或改善氧去饱和度。
可以通过许多测量来评价氧去饱和度的维持和/或改善。氧饱和度是血液中有多少血红蛋白结合至氧的指标，并且通常以氧合血红蛋白比总血红蛋白的百分比提供。SpO2是外周毛细血管中的氧饱和度的指标。用以测量SpO2的例示性方法包括但不限于脉冲血氧测定法。其它参数也可以用于评价氧合，例如动脉氧饱和度(SaO2)和/或动脉血中的氧分压(PaO2)。氧去饱和是指氧饱和度下降，例如在患者进行评价运动能力的测试后氧饱和度下降。
可以通过许多测量来评价运动能力的维持和/或改善。用以评价运动能力的一种方法是六分钟步行测试，所述测试提供6MWD。可以用于评价运动能力的其它测量包括但不限于往返步行测试、活动水平、强迫运动、极量运动测试、跑步机、脚踏车和心肺运动测试。
因此，在一个或多个实施方案中，iNO疗法维持或改善一个或多个与氧饱和度和/或运动能力相关的参数。在一些实施方案中，参数的维持对应于那个参数经过某个时间段无变化。在一些实施方案中，如果预期参数在未治疗的患者中随着时间恶化(例如，预期6MWD在未治疗的PH患者中降低)，那么参数的维持还包括参数的临床恶化的量值小于未治疗的患者所预期的临床恶化。
在一个或多个实施方案中，iNO疗法经过某个时间段，例如在施用iNO持续2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30天，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16周，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、18或24个月，或至少1、2、3、4或5年后维持或降低氧去饱和度(例如，SpO2的变化)。
在一个或多个实施方案中，患者的氧去饱和度在iNO疗法期间不改变，即使预期氧去饱和度在未治疗的患者中增加。在其它实施方案中，患者的氧去饱和度经过某个时间段降低。例示性氧去饱和度降低包括降低约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10。
在一个或多个实施方案中，16周iNO疗法使得一组患者中运动期间的SpO2降低呈至少约1的平均下降。在各种实施方案中，在16周iNO疗法之后一组患者中运动期间的SpO2降低呈至少约1、约2、约3或约4，例如约3.36的平均下降。
在一个或多个实施方案中，iNO疗法经过某个时间段，例如在施用iNO持续至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30天，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16周，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、18或24个月，或至少1、2、3、4或5年后维持或增加运动能力(例如，6MWD)。
在一个或多个实施方案中，患者的运动能力在iNO疗法期间不改变，即使预期运动能力在未治疗的患者中减小。在其它实施方案中，患者的运动能力经过某个时间段增加。例示性6MWD增加包括增加约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约110、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55约60米、约70、约80、约90或约100米。例示性运动能力(例如，6MWD)增加也可以用百分比表示，例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约80％、约90％或约100％。
在一个或多个实施方案中，16周iNO疗法在一组患者中提供至少约10米的平均6MWD增加。在各种实施方案中，在16周iNO疗法之后这组患者中的平均6MWD增加为至少约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55或约60米，例如约52.4米。
在一个或多个实施方案中，16周iNO疗法在一组患者中提供至少约5％的平均6MWD增加。在各种实施方案中，在16周iNO疗法之后这组患者中的平均6MWD增加为至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约80％、约90％或约100％。
在一个或多个实施方案中，患者或一组患者经诊断出患有PH。一名或多名患者可以由心脏病学家、肺脏学家或其他医师根据适合的标准使用如超声心动描记术、右心导管插入术等技术来诊断。此类标准的实例包括但不限于具有至少25mm Hg的休息时平均肺动脉压(mPAP)，或大于2.9m/s的三尖瓣返流速度，或如由适当医师确定的因素的其它组合的患者。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)已经定义了五个类别的PH：PAH(WHO第1组)、与左心疾病相关的PH(WHO第2组)、与肺病和/或慢性低氧血症相关的PH(WHO第3组)、慢性血栓栓塞性肺高压症(WHO第4组)或具有不明多因素机制的PH(WHO第5组)。
WHO第2组患者的实例包括患有收缩功能障碍、舒张功能障碍和/或瓣膜病的那些患者。
WHO第3组患者的实例包括PH-COPD患者和患有间质性肺病(ILD)的那些患者，例如PH-IPF患者。WHO第3组患者的其它实例包括患有肺纤维化合并肺气肿(CPFE)、慢性高原暴露或者如睡眠障碍性呼吸或发育性疾病的其它肺病的那些患者。COPD、ILD和其它肺病可以根据任何适合的因素或因素的组合来诊断，所述因素例如美国胸科学会(AmericanThoracic Society)的指南中所陈述的那些。用于诊断COPD的一组例示性标准是慢性阻塞性肺病全球倡议(GOLD)标准。在至少一个实施方案中，患者患有PH-COPD。在至少一个实施方案中，患者患有PH和ILD，例如患有PH-IPF的患者。在至少一个实施方案中，患者患有与高原反应所致的肺水肿相关的PH。
WHO第5组患者的实例包括患有血液学病症、涉及肺的全身性病症(例如结节病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans cell histiocytosis)、淋巴管平滑肌瘤病、神经纤维瘤病和血管炎)、代谢性病症(例如甲状腺病症和糖原贮积病)以及如肿瘤梗阻或肾衰竭的其它疾病的那些患者。在至少一个实施方案中，患者患有与结节病相关的PH。
在一个或多个实施方案中，患者具有V/Q失配。
在一个或多个实施方案中，患者或一组患者患有如通过超声心动描记术或其它适合技术确定的低、中或高概率的PH。用于评估PH概率的一组例示性标准在肺高压症诊断和治疗的2015ESC/ERS指南中陈述。在至少一个实施方案中，患者患有超声心动描记术低概率的PH。在至少一个实施方案中，患者患有超声心动描记术中概率的PH。在至少一个实施方案中，患者患有超声心动描记术高概率的PH。
可以连续地，或通过一系列脉冲，或用于将iNO递送至患者的肺的任何其它适合技术来施用iNO。用于iNO施用的例示性装置在以下专利中描述：美国专利号5,558,083；美国专利号7,523,752；美国专利号8,757,148；美国专利号8,770,199；美国专利号8,893,717；美国专利号8,944,051；美国专利申请公布号2013/0239963；美国专利申请公布号2014/0000596；和美国专利申请公布号2016/0106949，这些专利的公开内容特此以全文引用的方式并入。
在一个或多个实施方案中，由利用圆筒的NO递送装置施用iNO，所述圆筒容纳NO和载气，例如氮气(N2)。例示性NO圆筒浓度包括但不限于在约100ppm至约15,000ppm范围内的浓度，例如约100、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1000、约1500、约2000、约2500、约3000、约3500、约4000、约4500、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000、约10,000或约15,000ppm。在一个或多个实施方案中，NO圆筒浓度为约4880ppm。
在一个或多个实施方案中，在床边或在施用点生成NO。举例来说，各种化学反应可以用于生成NO，例如使N2与氧气(O2)在电极存在下反应，或使二氧化氮(NO2)与还原剂反应。
在一个或多个实施方案中，作为一系列脉冲施用iNO。iNO可以具有特定脉冲体积，例如约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.5、约2、约3、约4或约5mL。从一次呼吸至另一次呼吸的脉冲体积可以是相同的，或脉冲体积可以根据患者的呼吸速率和/或已经递送至患者的iNO的量而变化。
在一个或多个实施方案中，iNO有效量在约5至约300mcg/kg IBW/hr的范围内。患者的理想体重与患者所估计的肺大小相关联，并且是患者的性别和身高的函数。在各种实施方案中，iNO剂量为约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95或约100mcg/kg IBW/hr。
在一个或多个实施方案中，在每次呼吸中将恒定剂量的iNO递送至患者，例如nmol/呼吸、ng/呼吸或mL/呼吸的恒定剂量。例示性剂量包括每次呼吸约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约150、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1,000或约1,500nmol NO。
在一个或多个实施方案中，在恒定浓度下连续地施用iNO。举例来说，可以在约1ppm至约100ppm的恒定浓度下施用iNO。在各种实施方案中，iNO剂量为约1、约2、约3、约4、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95或约100ppm。
在一个或多个实施方案中，以不依赖于患者的呼吸模式的方式经过多次呼吸向患者施用所需量的气体。举例来说，患者的iNO剂量可以依据mcg/kg IBW/hr来规定，以使得每小时将所需量递送至患者，而与患者的呼吸模式或呼吸速率无关。NO递送装置可以具有输入，例如刻度盘、显示器、触摸屏或其它用户界面以接收患者的处方。每次呼吸的NO量(例如nmol NO、ng NO、mL包含NO的气体，等等)可以基于患者的当前呼吸模式来计算，并且可以在下一次呼吸中或持续数次呼吸将那个量的NO递送至患者。NO递送装置可以监测患者的呼吸模式或呼吸速率(或者呼吸模式或呼吸速率的变化)并且重新计算和/或以其它方式调整在当前呼吸中或后续呼吸中递送的含NO气体的量。NO递送装置可以具有控制系统，所述控制系统具有适当软件和/或硬件(例如流量传感器、压力传感器、处理器、存储器，等等)用于监测呼吸，计算或以其它方式确定有待递送的NO量，以及与NO递送装置的其它组件(例如流量传感器、压力传感器、阀门、气体导管，等等)连通用于递送包含NO的气体。每次呼吸的NO量可以在每次呼吸之后计算和/或调整，或可以按某些时间间隔计算和/或调整，所述时间间隔例如每分钟、每10分钟、每10次呼吸、每100次呼吸，等等。
在一个或多个实施方案中，并不将iNO递送至患者的每次呼吸并且在iNO疗法期间跳过至少一次呼吸。包含NO的气体的个别脉冲之间的时间段可以改变或可以是恒定的。在各种实施方案中，可以提供脉冲之间的最大时间段、脉冲之间的最大平均时间段和/或最小脉冲频率。
各种情况可以促使在特定呼吸中跳过iNO。举例来说，可以利用间歇给药方案，在所述间歇给药方案中每n次呼吸施用iNO，其中n大于1。在各种实施方案中，n为约1.01、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2、约2.5、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10。当n不是整数(例如1.1或2.5)时，n可以代表多次呼吸的平均值。举例来说，每2.5次呼吸施用iNO指示每5次呼吸中平均2次呼吸施用iNO(即，5/2＝2.5)。类似地，每1.1次呼吸施用iNO指示每11次呼吸中平均10次呼吸施用iNO(即，11/10＝1.1)。对于其它间歇给药方案可以进行类似计算，在所述间歇给药方案中每n次呼吸施用iNO，其中n大于1。
在一个或多个实施方案中，可以利用间歇给药方案，在所述间歇给药方案中跳过预定呼吸。预定呼吸的跳过可以基于预定模式，例如每隔一次呼吸跳过，每三次呼吸跳过，跳过两次连续呼吸并且在第三次呼吸中递送，等等。预定模式可以包括每n次呼吸递送包含NO的气体，例如n大于1，例如约1.01、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2、约2.5、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10。
在一个或多个实施方案中，在某个时间段中跳过一次或多次呼吸。举例来说，可以每小时、每30分钟、每15分钟、每10分钟、每分钟、每30秒等跳过1、2、3、4、5次等呼吸。在一些实施方案中，在整个iNO疗法期间跳过少至一次呼吸。在其它实施方案中，在iNO疗法期间跳过多次呼吸。
在一个或多个实施方案中，可以利用间歇给药方案，在所述间歇给药方案中跳过随机呼吸。随机呼吸跳过可以根据随机数生成器来确定和/或可以基于当前临床状态，例如患者的呼吸模式、患者的呼吸速率、已经递送至患者的iNO量、患者的iNO处方等等，和/或可以基于NO递送装置的设置，例如最小脉冲体积。
在一个或多个实施方案中，NO递送装置可以具有在呼吸中可以递送的最小气体量，例如最小脉冲体积。这种最小气体量可以由用户设定或可以是由NO递送装置的说明书设定的最小临界值。在一个或多个实施方案中，当在特定呼吸中有待递送至患者的包含NO的气体量小于每次呼吸的最小气体量(例如最小脉冲体积)时，对于那次呼吸跳过气体的施用。在一个或多个实施方案中，当跳过呼吸时，计算每次呼吸的新气体量和/或将所述气体量转入并添加至在一次或多次后续呼吸中有待递送的气体量中。
除了上文所描述的例示性情况以外，本公开还涵盖了可以促使在iNO疗法期间跳过一次或多次呼吸的其它情况。此类情况包括但不限于在iNO疗法中跳过的呼吸或暂停，这归因于：更换或切换药物圆筒或药筒；NO递送装置清洗；与其它装置或递送系统啮合，例如LTOT、持续气道正压(CPAP)、双相气道正压(BPAP)，等等；NO递送装置报警状态，例如呼吸暂停、空药物圆筒/药筒、空电池，等等；或NO递送装置的一种或多种故障状态。
在一个或多个实施方案中，在包含NO的气体的相继脉冲之间存在最大时间段。举例来说，相继脉冲之间的时间段可以改变或可以是恒定的，但可以提供上限，所述上限防止气体的相继脉冲之间的时段过长。在例示性实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的最大时间段不超过约30、约25、约20、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8.5、约8、约7.5、约7、约6.5或约6秒。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的最大时间段以最大呼吸次数提供。在例示性实施方案中，连续跳过的呼吸的最大次数不超过四次、三次、两次或一次呼吸。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的平均时间段不超过某个时间段，例如不超过约30、约25、约20、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8.5、约8、约7.5、约7、约6.5或约6秒。再次，个别脉冲之间的时间段可以改变或可以是相同的。
在一个或多个实施方案中，连续跳过的呼吸的平均次数不超过约3、约2.5、约2、约1.5、约1或约0.5次呼吸。
在一个或多个实施方案中，脉冲施用的频率以在给定时间段内的脉冲数提供，例如每小时脉冲。举例来说，在一个或多个实施方案中，每小时向患者施用包含NO的气体的至少约300、约310、约320、约330、约340、约350、约360、约370、约380、约390、约400、约410、约420、约430、约440、约450、约460、约470、约480、约490、约500、约510、约520、约530、约540、约550、约560、约570、约580、约590、约600、约625、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1000个脉冲。
还可以使用较短持续时间，并且这些脉冲频率同样可以依据每分钟或其它时间段的脉冲来表示。在一个或多个实施方案中，每分钟向患者施用至少约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9约8、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9约9、约9.5、约10、约10.5、约11、约11.5、约12、约12.5、约13、约13.5、约14、约14.5、约15、约16、约17、约18、约19或约20个脉冲。
在一个或多个实施方案中，每天施用iNO持续某个时间量。举例来说，可以每天施用iNO持续至少约1小时。在各种实施方案中，每天施用iNO持续至少约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约16、约18或约24小时。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续某个治疗时间。举例来说，可以施用iNO持续至少2天。在各种实施方案中，施用iNO持续至少约2、约3、约4、约5、约6或约7天，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7或约8周，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约12、约18或约24个月，或1、2、3、4或5年。
在一个或多个实施方案中，患者还接受长期氧气疗法(LTOT)。在各种实施方案中，每天施用LTOT持续至少约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约16、约18或约24小时。在各种实施方案中，以约0.5L/min至约10L/min，例如约0.5、约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10L/min的剂量施用LTOT。可以连续地或经由脉冲施用LTOT。
实施例
实施例1-长期iNO疗法和LTOT对患有PAH的患者的氧去饱和度和运动能力的影响
这个研究是2期、安慰剂对照、双盲、随机化、临床研究，用以确定作为添加疗法的脉冲式iNO对比安慰剂在患有PAH的有症状患者中的安全性、耐受性和功效(IK-7001-PAH-201；NCT01457781)。这个研究的主要结果是肺血管阻力(PVR)从基线的变化。通过SF-36简明版本2和剑桥肺高压症结果回馈表(Cambridge Pulmonary Hypertension OutcomeReview，CAMPHOR)，次要结果量度包括6MWD的变化、达到第一临床恶化事件的时间(TTCW)、WHO功能级别的变化、Borg呼吸困难评分(BDS)的变化以及患者报告结果(PRO)评分的变化。
每天至多24小时以25或75mcg/IBW kg/hr的剂量向PAH受试者施用脉冲式iNO持续至多16周，或所述受试者每天至多24小时接受脉冲式安慰剂(99.999％N2)持续至多16周。从具有2,440ppm NO的小型圆筒施用25mcg/kg IBW/hr的剂量，并且从具有4,880ppm NO的小型圆筒施用75mcg/kg IBW/hr的剂量。
所有受试者根据以下标准在基线右心导管插入(RHC)之时确诊患有PAH：休息时平均肺动脉压(mPAP)≥25mmHg，伴随的平均肺毛细血管楔压(mPCWP)、平均左心房压(mLAP)或左心室舒张末压(LVEDP)≤15mmHg并且PVR≥240dynes*sec*cm-5。所有受试者均为16至80岁并且具有至少100米并且不大于450米的6MWD。所有受试者均接受至少一种获批准的PAH疗法并且临床上有PAH症状(例如，劳力性呼吸困难发作或增加、眩晕、近乎晕厥、晕厥、胸痛或外周水肿)。
以从六分钟步行测试(6MWT)开始至结束的SpO2水平下降来测量氧去饱和度。在基线处以及在用iNO以75mcg/kg IBW/hr(iNO 75)或25mcg/kg IBW/hr(iNO 25)的剂量或用安慰剂长期处理16周后测量氧去饱和度。对于未完成16周处理的那些人，数据为向前进行的最后一次观测结果。
下表1示出了安慰剂、iNO 25和iNO 75的氧去饱和度的变化。还示出了以从基线至16周的6MWD变化测量的运动能力变化。
表1
Figure BDA0002554238500000151
如表1中所见，只有iNO 75剂量显示氧去饱和度的有意义的降低以及6MWD的增加。进行iNO 75剂量的进一步评估以评价与LTOT组合的影响。这些结果在表2中示出。
表2
Figure BDA0002554238500000161
如表2中所见，处于iNO和LTOT的患者显示氧去饱和度和运动能力的改善。然而，接受iNO而不伴有氧气的患者未显示任一类别的改善。令人惊讶地，两个参数均显示恶化，从而指示单独的iNO不具有治疗作用。
仅使用依从iNO疗法的那些患者作比较来进行进一步评估，以确保非LTOT组中所见的作用缺乏不是由于药物使用的缺乏。依从性所用的标准是每天使用>12小时。这个评价的结果在表3中提供。
表3
Figure BDA0002554238500000162
如表3中所见，依从疗法的处于LTOT的患者显示氧去饱和度和运动能力的很大改善。然而，依从iNO而不存在添加氧气的益处的患者显示两个类别的明显恶化。
在本说明书通篇对“一个实施方案”、“某些实施方案”、“各种实施方案”、“一个或多个实施方案”或“一实施方案”的提及意味着结合实施方案描述的特定特征、结构、材料或特性包括在本公开的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇各个地方如“在一个或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在各种实施方案中”、“在一个实施方案中”或“在一实施方案中”等短语的出现不一定指的是本公开的相同实施方案。此外，特定特征、结构、材料或特性可以在一个或多个实施方案中按任何适合的方式组合。
尽管本文中的公开内容提供了关于特定实施方案的描述，但应了解，这些实施方案仅仅说明本公开的原理和应用。本领域技术人员将显而易见，在不脱离本公开的精神和范围的情况下可以对本公开作出各种修改和变更。因此，本公开意图包括处于随附权利要求书的范围内的变更和修改以及其等同物。

Claims (20)

1.一种降低患有肺高压症的患者的氧去饱和度的方法，所述方法包括：
向有需要的患者施用有效量的吸入性一氧化氮(iNO)与有效量的长期氧气疗法(LTOT)的组合，其中以至少约30mcg/kg IBW/hr的剂量施用所述iNO持续至少4周。
2.一种治疗肺高压症的方法，所述方法包括：
向有需要的患者施用有效量的吸入性一氧化氮(iNO)与有效量的长期氧气疗法(LTOT)的组合，其中以至少约30mcg/kg IBW/hr的剂量施用所述iNO持续至少4周。
3.一种通过降低氧去饱和度来治疗肺高压症的方法，所述方法包括：
向有需要的患者施用有效量的吸入性一氧化氮(iNO)与有效量的长期氧气疗法(LTOT)的组合，其中以至少约30mcg/kg IBW/hr的剂量施用所述iNO持续至少4周。
4.一种改善患有肺高压症的患者的运动能力的方法，所述方法包括：
向有需要的患者施用有效量的吸入性一氧化氮(iNO)与有效量的长期氧气疗法(LTOT)的组合，其中每天至少6小时以至少约30mcg/kg IBW/hr的剂量施用所述iNO持续至少4周。
5.一种通过降低氧去饱和度来改善患有肺高压症的患者的运动能力的方法，所述方法包括：
向有需要的患者施用有效量的吸入性一氧化氮(iNO)与有效量的长期氧气疗法(LTOT)的组合，其中以至少约30mcg/kg IBW/hr的剂量施用所述iNO持续至少4周。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在吸气的前半部分期间向所述患者施用所述iNO。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中每天至少2小时施用所述iNO。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中每天至少6小时施用所述iNO。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中每天至少12小时施用所述iNO。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述肺高压症包括以下一者或多者：肺动脉高压(WHO第I组)、与左心疾病相关的肺高压症(WHO第2组)、与肺病和/或慢性低氧血症相关的肺高压症(WHO第3组)、慢性血栓栓塞性肺高压症(WHO第4组)或具有不明多因素机制的肺高压症(WHO第5组)。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述患者患有肺动脉高压(WHO第I组)。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述患者患有与特发性肺纤维化(IPF)或慢性阻塞性肺病(COPD)相关的WHO第3组肺高压症。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述患者具有通气-灌注(V/Q)失配。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少3个月。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中以约30mcg/kg IBW/hr至约75mcg/kgIBW/hr的剂量施用所述iNO。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中以约75mcg/kg IBW/hr的剂量施用所述iNO。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述iNO施用使得在iNO施用16周后一组患者中运动期间的SpO2降低呈至少1的平均下降。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述iNO施用使得在iNO施用16周后一组患者中运动期间的SpO2降低呈约3.36的平均下降。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述iNO施用使得在iNO施用16周后一组患者中的六分钟步行距离(6MWD)运动呈至少10米的平均增加。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述iNO施用使得在iNO施用16周后一组患者中的六分钟步行距离(6MWD)呈约52.4米的平均增加。
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