BR112020012964A2

BR112020012964A2 - uso de óxido nítrico e oxigênio inalados para o tratamento da hipertensão pulmonar

Info

Publication number: BR112020012964A2
Application number: BR112020012964-0A
Authority: BR
Inventors: Deborah Quinn; Parag Shah
Original assignee: Bellerophon Pulse Technologies Llc
Priority date: 2017-12-28
Filing date: 2018-12-28
Publication date: 2020-12-01
Also published as: US20200360425A1; IL275678A; EA202091286A1; CN111867664A; WO2019133776A1; EP3731913A4; EP3731913A1; CA3087195A1; TW201929841A; PH12020550978A1; AU2018394928A1; SG11202005974YA; MX2020006741A; KR20200127157A; JP2021509108A

Abstract

Aqui são descritos métodos de uso de óxido nítrico inalado para o tratamento da hipertensão pulmonar, melhorando a capacidade de exercício e/ou reduzindo a dessaturação de oxigênio em um paciente.

Description

“USO DE ÓXIDO NÍTRICO E OXIGÊNIO INALADOS PARA O TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO PULMONAR” CAMPO TÉCNICO

[0001] Os princípios e modalidades da presente invenção geralmente se referem ao campo da administração de óxido nítrico inalado.

FUNDAMENTOS

[0002] Pode ocorrer hipoxemia na hipertensão arterial pulmonar (PAH). O Reveal Registry mostrou que 60% dos indivíduos com PAH utilizam oxigenoterapia (Abstract Presentation por Hap Faber, Chest, 2016). A hipoxemia na PAH pode ser causada por uma variedade de mecanismos: incompatibilidade ventilação-perfusão, capacidade difusa reduzida, mistura de sangue venoso misto com baixa saturação de oxigênio no cenário de débito cardíaco diminuído ou a abertura de um desvio intrapulmonar ou intracardíaco (Porteous e Fitz, 2014). A hipoxemia pode levar à vasoconstrição da artéria pulmonar e piorar a hipertensão pulmonar. O Reveal Registry mostrou que pacientes com PAH com menor capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO, uma medida da passagem de oxigênio dos sacos aéreos para os vasos pulmonares) <40% quando tratados com oxigenoterapia tiveram uma melhor sobrevida.

[0003] Nesse sentido, são necessárias novas terapias para melhorar a oxigenação em pacientes com hipertensão pulmonar (HP), como PAH.

SUMÁRIO

[0004] Um aspecto da presente invenção refere-se a um método para reduzir a dessaturação de oxigênio em um paciente com PH.

[0005] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de PH.

[0006] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de PH, reduzindo a saturação de oxigênio.

[0007] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para melhorar a capacidade de exercício em um paciente com PH.

[0008] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para melhorar a capacidade de exercício em um paciente com PH, reduzindo a dessaturação de oxigênio.

[0009] Em uma ou mais modalidades, o paciente recebe uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (INO) em combinação com uma quantidade eficaz de oxigenoterapia a longo prazo (LTOT).

[0010] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado ao paciente durante a primeira metade da inspiração.

[0011] Em uma ou mais modalidades, a quantidade eficaz de iNO está na faixa de cerca de 5 a cerca de 300 microgramas de NO por quilograma de peso corporal ideal por hora (mcg/kg de IBW/h). Em uma ou mais modalidades, a quantidade eficaz de iNO está na faixa de cerca de 30 a cerca de 100 mcg/kg de IBW/h, tal como cerca de 75 mcg/kg de IBW/h.

[0012] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um certo tempo mínimo de tratamento, como cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 dias, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3 , cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7 ou cerca de 8 semanas, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 18 Ou cerca de 24 meses.

[0013] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um certo período de tempo todos os dias, como pelo menos cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 24 horas por dia.

[0014] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem uma probabilidade baixa, intermediária ou alta de PH.

[0015] Em uma ou mais modalidades, o PH compreende um ou mais de PAH (OMS Grupo |), PH associada à doença cardíaca esquerda (WHO Grupo 2), PH associada à doença pulmonar e/ou hipoxemia crônica (WHO Grupo 3), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (WHO Grupo 4) ou PH com mecanismos multifatoriais pouco claros (WHO Grupo 5).

[0016] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PAH.

[0017] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH de WHO Grupo 3 associada à doença pulmonar intersticial (PH-ILD).

[0018] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH de WHO Grupo 3 associada à fibrose pulmonar idiopática (PH-IPF).

[0019] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH de WHO Grupo 3 associado à doença pulmonar obstrutiva crônica (PH-COPD).

[0020] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH associado ao edema pulmonar por doença de alta altitude.

[0021] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH associado à sarcoidose.

[0022] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem uma incompatibilidade ventilação-perfusão (V/Q).

[0023] Em uma ou mais modalidades, uma pluralidade de pulsos de um gás compreendendo NO é administrada ao paciente durante uma pluralidade de respirações.

[0024] Em uma ou mais modalidades, o gás compreendendo NO não é administrado ao paciente em pelo menos uma respiração da pluralidade de respirações.

[0025] Em uma ou mais modalidades, o período máximo de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 30, cerca de 25, cerca de 20, cerca de 15, cerca de 14, cerca de 13, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9 , cerca de 8,5, cerca de 8, cerca de 7,5, cerca de 7, cerca de 6,5 ou cerca de 6 segundos.

[0026] Em uma ou mais modalidades, o número máximo de respirações puladas consecutivas não excede três, duas ou uma respiração.

[0027] Em uma ou mais modalidades, o período médio de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 25, cerca de 20, cerca de 15, cerca de 14, cerca de 13, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9 , cerca de 8,5, cerca de 8, cerca de 7,5, cerca de 7, cerca de 6,5 ou cerca de 6 segundos.

[0028] Em uma ou mais modalidades, o período médio de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 3, cerca de 2,5, cerca de 2, cerca de 1,5 ou cerca de 1 respirações.

[0029] Em uma ou mais modalidades, pelo menos cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 340, cerca de 350, cerca de 360, cerca de 370, cerca de 380, cerca de 390, cerca de 400, cerca de 410, cerca de 420, cerca de 430, cerca de 440, cerca de 450, cerca de 460, cerca de 470, cerca de 480, cerca de 490, cerca de 500, cerca de 510, cerca de 520, cerca de 530, cerca de 540, cerca de 550, cerca de 560, cerca de 570, cerca de 580, cerca de 590, cerca de 600 , cerca de 625, cerca de 650, cerca de 700, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 850, cerca de 900, cerca de 950 ou cerca de 1.000 pulsos do gás compreendendo NO são administrados ao paciente a cada hora.

[0030] Em uma ou mais modalidades, a administração de iNO fornece uma diminuição média na redução da saturação capilar periférica de oxigênio (SpO2) durante o exercício em um grupo de pacientes após 16 semanas de administração de iNO de pelo menos 1.

[0031] Em uma ou mais modalidades, a administração de iNO fornece uma diminuição média na redução de SpO2 durante o exercício em um grupo de pacientes após 16 semanas de administração de iNO de cerca de 3,36.

[0032] Em uma ou mais modalidades, a administração de iNO fornece um aumento médio no exercício de seis minutos de caminhada

(6MWD) em um grupo de pacientes após 16 semanas de administração de iNO de pelo menos 10 metros.

[0033] Em uma ou mais modalidades, a administração de iNO fornece um aumento médio em 6MWD em um grupo de pacientes após 16 semanas de administração de iNO de cerca de 52,4 metros.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0034] Antes de descrever as diversas modalidades exemplificativas da invenção, deve ser entendido que a invenção não está limitada aos detalhes da construção ou às etapas de processo estabelecidas na seguinte descrição. A invenção é capaz de outras modalidades e de ser praticada ou ser realizada de várias maneiras.

[0035] Surpreendentemente, foi descoberto que a terapia a longo prazo com iNO usada em combinação com LTOT mantém e/ou melhora a capacidade de exercício e a dessaturação de oxigênio durante o exercício em pacientes com PH. Também foi surpreendentemente descoberto que a terapia de longo prazo com iNO usada sem LTOT realmente leva à deterioração da dessaturação de oxigênio e da capacidade de exercício nesses pacientes.

[0036] Embora não deseje estar vinculado a nenhuma teoria específica, acredita-se que o iNO possua um mecanismo de ação duplo em PAH: diminuindo as pressões da artéria pulmonar e melhorando a correspondência V/Q (Olchewski, et al, 1999). Conforme descrito em mais detalhes abaixo, um estudo de Fase || inesperadamente descobriu que apenas sujeitos com PAH que usavam LTOT tinham benefícios da terapia com iNO, enquanto sujeitos com PAH apenas com terapia com iNO apresentavam deterioração da capacidade de exercício e dessaturação de oxigênio durante o exercício. Essa diferença de eficácia pode estar relacionada a sujeitos com LTOT com DLCO mais baixo e graus mais altos de incompatibilidade V/Q; portanto, nesses sujeitos, a correspondência V/Q aprimorada com o iNO pode ser um importante mecanismo de ação. Esses dados confirmam a importância da correspondência V/Q nessa população de sujeitos com PAH.

[0037] Por conseguinte, vários aspectos da presente invenção referem-se ao uso da terapia com iNO em combinação com LTOT. Esse uso de iNO e LTOT pode ser usado para tratar a PH, melhorar a capacidade de exercício e/ou melhorar a dessaturação de oxigênio.

[0038] A manutenção e/ou melhorias na dessaturação de oxigênio podem ser avaliadas por várias medidas. A saturação de oxigênio é uma indicação de quanta hemoglobina no sangue está ligada ao oxigênio e é normalmente fornecida como uma porcentagem de oxi-hemoglobina à hemoglobina total. SpO2 é uma indicação de saturação de oxigênio nos capilares periféricos. Métodos exemplificativos para medir SpO2 incluem, mas não estão limitados a, oximetria de pulso. Outros parâmetros também podem ser usados para avaliar a oxigenação, como saturação arterial de oxigênio (SaO2) e/ou pressão parcial de oxigênio no sangue arterial (PaO2). À dessaturação de oxigênio refere-se a uma queda na saturação de oxigênio, como uma queda na saturação de oxigênio após o paciente realizar um teste para avaliar a capacidade de exercício.

[0039] A manutenção e/ou melhorias na capacidade de exercício podem ser avaliadas por várias medidas. Uma abordagem para avaliar a capacidade de exercício é o teste de caminhada de seis minutos, que fornece o 6MWD. Outras medidas que podem ser usadas para avaliar a capacidade de exercício incluem, entre outros, teste de caminhada, nível de atividade, exercício forçado, teste de exercício máximo, esteira, bicicleta e teste de exercício cardiopulmonar.

[0040] Por conseguinte, em uma ou mais modalidades, a terapia com iNO mantém ou melhora um ou mais parâmetros relacionados à saturação de oxigênio e/ou capacidade de exercício. Em algumas modalidades, a manutenção de um parâmetro corresponde a nenhuma alteração nesse parâmetro durante um determinado período de tempo. Em algumas modalidades, se um parâmetro deve piorar em um paciente não tratado ao longo do tempo (por exemplo, espera-se que a 8MWD diminua em pacientes com PH não tratada), a manutenção de um parâmetro também inclui uma piora clínica do parâmetro que é de menor magnitude do que o agravamento clínico esperado para um paciente não tratado.

[0041] Em uma ou mais modalidades, a terapia com iNO mantém ou diminui a dessaturação de oxigênio (por exemplo , alteração na SpO2) durante um certo período de tempo, como após a administração de iNO por 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 dias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15 ou 16 semanas ou 1, 2, 3,4, 5,6,7,8, 9, 10, 12, 18 ou 24 meses ou pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 anos.

[0042] Em uma ou mais modalidades, a dessaturação de oxigênio do paciente não muda durante a terapia com iNO, mesmo que se espere que a dessaturação de oxigênio aumente em um paciente não tratado. Em outras modalidades, a dessaturação de oxigênio de um paciente diminui durante um certo período de tempo. Exemplos de diminuições na dessaturação de oxigênio incluem diminuições de cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,8, cerca de 0,9, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10.

[0043] Em uma ou mais modalidades, 16 semanas de terapia com iNO fornecem uma diminuição média na redução de SpO2 durante o exercício em um grupo de pacientes de pelo menos 1. Em várias modalidades, a diminuição média na redução de SpO2 durante o exercício no grupo de pacientes após 16 semanas de terapia com iNO é pelo menos cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3 ou cerca de 4, como cerca de 3,36.

[0044] Em uma ou mais modalidades, a terapia com iNO mantém ou aumenta a capacidade de exercício (por exemplo , 6&MWD) durante um certo período de tempo, como após a administração de iNO por pelo menos 2, 3, 4, 5, 6,7, 8,9, 10, 15, 20, 25 ou 30 dias ou pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 semanas ou pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 18 ou 24 meses ou pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 anos.

[0045] Em uma ou mais modalidades, a capacidade de exercício do paciente não muda durante a terapia com iNO, mesmo que se espere que a capacidade de exercício diminua em um paciente não tratado. Em outras modalidades, uma capacidade de exercício do paciente de um paciente aumenta durante um certo período de tempo. Aumentos exemplificativos em 6MWD incluem aumentos de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 110, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55 cerca de 60 metros, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90 ou cerca de 100 metros. Aumentos exemplificativos na capacidade de exercício (por exemplo , 6MWD) também podem ser expressos em porcentagens, como aumentos de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90 ou cerca de 100%.

[0046] Em uma ou mais modalidades, 16 semanas de terapia com iNO fornecem um aumento médio em 6MWD em um grupo de pacientes após pelo menos cerca de 10 metros. Em várias modalidades, o aumento médio em 6MWD no grupo de pacientes após 16 semanas de terapia com iNO é de pelo menos cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55 ou 60 metros, tal como cerca de 52,4 metros.

[0047] Em uma ou mais modalidades, 16 semanas de terapia com iNO fornecem um aumento médio em 6MWD em um grupo de pacientes de pelo menos cerca de 5%. Em várias modalidades, o aumento médio em 6MWD no grupo de pacientes após 16 semanas de terapia com iNO é de pelo menos cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90 ou cerca de 100%.

[0048] Em uma ou mais modalidades, o paciente ou grupo de pacientes é diagnosticado com PH. O(s) paciente(s) pode(m) ser diagnosticado(s) por um cardiologista, pneumologista ou outro médico de acordo com critérios adequados, utilizando técnicas como ecocardiografia, cateterismo do coração direito, etc. Exemplos de tais critérios incluem, mas não estão limitados a, pacientes que têm pressão arterial pulmonar média (mMPAP) em repouso de pelo menos 25 mm Hg ou velocidade de regurgitação tricúspide maior que 2,9 m/s ou outras combinações de fatores, conforme determinado por um médico apropriado. A Organização Mundial da Saúde (WHO) definiu cinco categorias de PH: PAH (WHO Grupo 1); PH associada à doença cardíaca esquerda (WHO Grupo 2), PH associada à doença pulmonar e/ou hipoxemia crônica (WHO Grupo 3), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (WHO Grupo 4) ou PH com mecanismos multifatoriais pouco claros (WHO Grupo 5).

[0049] Exemplos de pacientes WHO Grupo 2 incluem aqueles com disfunção sistólica, disfunção diastólica e/ou doença valvular.

[0050] Exemplos de pacientes WHO Grupo 3 incluem pacientes com PH-COPD e aqueles com doença pulmonar intersticial (ILD), como pacientes com PH-IPF. Outros exemplos de pacientes WHO Grupo 3 incluem aqueles com fibrose pulmonar combinada e enfisema (CPFE), exposição crônica a grandes altitudes ou outras doenças pulmonares, como distúrbios respiratórios do sono ou doenças do desenvolvimento. COPD, ILD e outras doenças pulmonares podem ser diagnosticadas de acordo com qualquer fator ou combinação de fatores adequados, como os estabelecidos nas diretrizes da American Thoracic Society. Um conjunto exemplificativo de critérios para o diagnóstico da COPD é a iniciativa Global para critérios de Doença Obstrutiva Pulmonar Crônica (GOLD). Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem PH-COPD. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem PH e ILD, como um paciente com PH-IPF. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem PH associada a edema pulmonar por doença de alta altitude.

[0051] Exemplos de pacientes WHO Grupo 5 incluem pessoas com distúrbios hematológicos, distúrbios sistêmicos com comprometimento pulmonar (por exemplo, sarcoidose, histiocitose de células de Langerhans, linfangioleiomiomatose, neurofibromatose e vasculite), distúrbios metabólicos (por exemplo, distúrbios da tireoide e doenças de armazenamento de glicogênio) e outras doenças como obstrução tumoral ou insuficiência renal. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem PH associado à sarcoidose.

[0052] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem uma incompatibilidade V/Q.

[0053] Em uma ou mais modalidades, o paciente ou grupo de pacientes tem uma probabilidade baixa, intermediária ou alta de PH, conforme determinado por ecocardiografia ou outra técnica adequada. Um conjunto exemplificativo de critérios para avaliar a probabilidade de PH é estabelecido nas Diretrizes da ESC/ERS de 2015 para Diagnóstico e Tratamento da Hipertensão Pulmonar. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem uma baixa probabilidade ecocardiográfica de PH. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem uma probabilidade ecocardiográfica moderada de PH. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem uma alta probabilidade ecocardiográfica de PH.

[0054] O iNO pode ser administrado continuamente, ou por uma série de pulsos, ou qualquer outra técnica adequada para fornecer o iNO aos pulmões do paciente. Dispositivos exemplificativos para a administração de iNO são descritos na Patente US 5.558.083; Patente US U.S 7.523.752; Patente US 8.757.148; Patente US 8.770.199; Patente US 8.893.717, Patente US 8.944.051; Pub. de Pedido de Patente 2013/0239963; Pub. de Pedido de Patente 2014/0000596; e Pub. de Pedido de Patente 2016/0106949, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

[0055] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um dispositivo de distribuição de NO utilizando cilindros contendo NO e um gás transportador, como nitrogênio (N2). Concentrações exemplificativas de cilindro de NO incluem, mas não estão limitadas a, concentrações na faixa de cerca de 100 ppm a cerca de 15.000 ppm, como cerca de 100, cerca de 200, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 800 , cerca de 900, cerca de 1.000, cerca de 1.500, cerca de 2.000, cerca de 2.500, cerca de 3.000, cerca de 3.500, cerca de 4.000, cerca de 4.500, cerca de

5.000, cerca de 6.000, cerca de 7.000, cerca de 8.000, cerca de 9.000, cerca de 10.000 ou cerca de 15.000 ppm. Em uma ou mais modalidades, a concentração do cilindro de NO é de cerca de 4.880 ppm.

[0056] Em uma ou mais modalidades, o NO é gerado ao lado da cama ou no ponto de administração. Por exemplo, várias reações químicas podem ser usadas para gerar NO, como reagir No e oxigênio (O2) na presença de um eletrodo ou reagir dióxido de nitrogênio (NO2) com um agente redutor.

[0057] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado como uma série de pulsos. O iNO pode ter um volume de pulso específico, como cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,8, cerca de 0,9, cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4 ou cerca de 5 mL. O volume do pulso pode ser o mesmo de uma respiração para a próxima, ou o volume do pulso pode variar de acordo com a frequência respiratória do paciente e/ou a quantidade de iNO já distribuído ao paciente.

[0058] Em uma ou mais modalidades, a quantidade eficaz de iNO está na faixa de cerca de 5 a cerca de 300 mceg/Kkg IBW/h. O peso corporal ideal de um paciente se correlaciona com o tamanho estimado do pulmão do paciente e é uma função do sexo e da altura do paciente. Em várias modalidades, a dose de iNO é de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50 , cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95 ou cerca de 100 mcg/kg IBW/h.

[0059] Em uma ou mais modalidades, uma dose constante de iNO é distribuída ao paciente em cada respiração, como uma dose constante em nmol/respiração, ng/respiração ou mL/respiração. Doses exemplificativas incluem cerca de 10, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 800, cerca de 900, cerca de 1.000 ou cerca de 1.500 nmol de NO por respiração.

[0060] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado continuamente a uma concentração constante. Por exemplo, o iNO pode ser administrado a uma concentração constante de cerca de 1 ppm a cerca de 100 ppm. Em várias modalidades, a dose de iNO é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50 , cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95 ou cerca de 100 ppm.

[0061] Em uma ou mais modalidades, uma quantidade desejada de gás é administrada ao paciente através de uma pluralidade de respirações de uma maneira que é independente do padrão respiratório do paciente. Por exemplo, a dose de iNO de um paciente pode ser prescrita em termos de meg/kg IBW/h, de modo que uma quantidade desejada seja distribuída ao paciente a cada hora, independentemente do padrão respiratório ou da frequência respiratória do paciente. O dispositivo de administração de NO pode ter uma entrada como um mostrador, tela, tela sensível ao toque ou outra interface do usuário para receber a prescrição do paciente. Uma quantidade de NO por respiração (por exemplo, nmol NO, ng NO, mL de gás compreendendo NO, etc.) pode ser calculada com base no padrão respiratório atual do paciente, e essa quantidade de NO pode ser distribuída ao paciente na próxima respiração ou por várias respirações. O dispositivo de administração de NO pode monitorar o padrão respiratório ou a frequência respiratória do paciente (ou alterações no padrão respiratório ou na frequência respiratória) e recalcular e/ou ajustar a quantidade de gás contendo NO que é liberado na respiração atual ou nas respirações subsequentes. O dispositivo de distribuição de NO pode ter um sistema de controle com software e/ou hardware apropriados (por exemplo, sensores de fluxo, sensores de pressão, processadores, memória, etc.) para monitorar a respiração, calcular ou determinar a quantidade de NO a ser distribuída e estar em comunicação com outros componentes do dispositivo de distribuição de NO (por exemplo, sensores de fluxo, sensores de pressão, válvulas, condutos de gás, etc.) para distribuir o gás compreendendo NO. À quantidade de NO por respiração pode ser calculada e/ou ajustada após cada respiração ou pode ser calculada e/ou ajustada em determinados intervalos, como a cada minuto, a cada 10 minutos, a cada 10 respirações, a cada 100 respirações, etc.

[0062] Em uma ou mais modalidades, o iNO não é distribuído ao paciente a cada respiração e pelo menos uma respiração é pulada durante a terapia com o iNO. O período de tempo entre pulsos individuais de gás compreendendo NO pode variar ou pode ser constante. Em várias modalidades, um período de tempo máximo entre pulsos, um período de tempo médio máximo entre pulsos e/ou uma frequência de pulso mínima podem ser fornecidos.

[0063] Várias situações podem resultar no iNO sendo pulado em uma respiração específica. Por exemplo, um regime de dosagem intermitente pode ser utilizado no qual o iNO é administrado a cada nº respiração, com n sendo maior que 1. Em várias modalidades, n é cerca de 1,01, cerca de 1,1, cerca de 1,2, cerca de 1,3, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8, cerca de 1,9, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5 , cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10. Quando n não é um número inteiro (por exemplo, 1,1 ou 2,5), n pode representar uma média em várias respirações. Como exemplo, administrar o iNO a cada 2,5 respirações indica que o iNO é administrado em média 2 vezes a cada 5 respirações (ou seja, 5/2 = 2,5). Da mesma forma, administrar o iNO a cada 1,1 respirações indica que o iNO recebe em média 10 respirações a cada

11 respirações (ou seja, 11/10 = 1,1). Cálculos semelhantes podem ser realizados para outros esquemas de dosagem intermitentes, nos quais o iNO é administrado a cada nº respiração, com n sendo maior que 1.

[0064] Em uma ou mais modalidades, um regime de dosagem intermitente pode ser utilizado no qual as respirações predeterminadas são puladas. O pulo de respirações predeterminadas pode ser baseado em padrões predeterminados, como pular todas as outras respirações, pular cada terceira respiração, pular duas respirações consecutivas e aplicar a terceira respiração, etc. O padrão predeterminado pode incluir fornecer gás compreendendo NO a cada nº respiração, como n sendo maior que 1, por exemplo, cerca de 1,01, cerca de 1,1, cerca de 1,2, cerca de 1,3, cerca de 1,3, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8, cerca de 1,9, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10.

[0065] Em uma ou mais modalidades, uma ou mais respirações são puladas em um determinado período de tempo. Por exemplo, 1,2, 3,4,5, etc. respirações podem ser puladas a cada hora, a cada 30 minutos, a cada 15 minutos, a cada 10 minutos, a cada minuto, a cada 30 segundos, etc. Em algumas modalidades, apenas uma respiração é pulada durante toda a terapia com iNO. Em outras modalidades, várias respirações são puladas durante a terapia com iNO.

[0066] Em uma ou mais modalidades, um regime de dosagem intermitente pode ser utilizado no qual as respirações aleatórias são puladas. O pulo de respirações aleatórias pode ser determinado de acordo com um gerador de números aleatórios e/ou pode ser baseado nas condições clínicas atuais, como o padrão respiratório do paciente, a frequência respiratória do paciente, a quantidade de iNO que foi ditribuído ao paciente, o iNO do paciente prescrição etc., e/ou podem basear-se nas configurações do dispositivo de administração de NO, como um volume mínimo de pulso.

[0067] Em uma ou mais modalidades, o dispositivo de distribuição de NO pode ter uma quantidade mínima de gás que pode ser fornecida na respiração, como um volume mínimo de pulso. Essa quantidade mínima de gás pode ser definida pelo usuário ou um valor limiar mínimo definido pelas especificações do dispositivo de distribuição de NO. Em uma ou mais modalidades, quando a quantidade de gás compreendendo NO a ser distribuído ao paciente em uma determinada respiração é menor que a quantidade mínima de gás por respiração (por exemplo, volume mínimo de pulso), a administração do gás é ignorada para essa respiração. Em uma ou mais modalidades, quando a respiração é pulada, uma nova quantidade de gás por respiração é calculada e/ou a quantidade de gás é transportada e adicionada à quantidade de gás a ser distribuída em uma ou mais respirações subsequentes.

[0068] Além das situações exemplificativas descritas acima, outras situações que podem resultar em uma ou mais respirações sendo puladas durante a terapia com iNO também são abrangidas pela presente divulgação. Tais situações incluem, mas não estão limitadas a, respirações puladas ou uma pausa na terapia com o iNO devido a: alteração ou troca do cilindro ou cartucho da droga; purga do dispositivo de distribuição de NO; engajamento com outros dispositivos ou sistemas de administração, como LTOT, pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP), pressão positiva de dois níveis nas vias aéreas (BPAP), etc.; condições de alarme de dispositivo de distribuição de NO, como apneia, cilindro/cartucho de droga vazio, bateria vazia, etc .; ou condição(ões) de falha do dispositivo de distribuição de NO.

[0069] Em uma ou mais modalidades, há um período máximo de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO. Por exemplo, o período de tempo entre pulsos sucessivos pode variar ou pode ser constante, mas pode ser fornecido um limite superior que evite um período muito longo entre pulsos sucessivos de gás. Em modalidades exemplificativas, o período máximo de tempo entre pulsos sucessivos de gás compreendendo NO não excede cerca de 30, cerca de 25, cerca de 20, cerca de 15, cerca de 14, cerca de 13, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9 , cerca de 8,5, cerca de 8, cerca de 7,5, cerca de 7, cerca de 6,5 ou cerca de 6 segundos.

[0070] Em uma ou mais modalidades, o período máximo de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO é fornecido como um número máximo de respirações. Em modalidades exemplificativas, o número máximo de respirações puladas consecutivas não excede quatro, três, duas ou uma respiração.

[0071] Em uma ou mais modalidades, o período médio de tempo entre pulsos sucessivos do — gás compreendendo NO não excede um certo período de tempo, como não excedendo cerca de 30, cerca de 25, cerca de 20, cerca de 15, cerca de 14, cerca de 13, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9 , cerca de 8,5, cerca de 8, cerca de 7,5, cerca de 7, cerca de 6,5 ou cerca de 6 segundos. Novamente, o período de tempo entre pulsos individuais pode variar ou pode ser o mesmo.

[0072] Em uma ou mais modalidades, o número médio de respirações puladas consecutivas não excede cerca de 3, cerca de 2,5, cerca de 2, cerca de 1,5, cerca de 1 ou cerca de 0,5 respirações.

[0073] Em uma ou mais modalidades, a frequência da administração de pulsos é fornecida como um número de pulsos em um determinado período de tempo, como pulsos por hora. Por exemplo, em uma ou mais modalidades, o paciente é administrado pelo menos cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 340, cerca de 350, cerca de 360, cerca de 370, cerca de 380, cerca de 390, cerca de 400, cerca de 410, cerca de 420, cerca de 430, cerca de 440, cerca de 450, cerca de 460, cerca de 470, cerca de 480, cerca de 490, cerca de 500, cerca de 510, cerca de 520, cerca de 530, cerca de 540, cerca de 550, cerca de 560, cerca de 570, cerca de 580, cerca de 590, cerca de 600 , cerca de 625, cerca de 650, cerca de 700, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 850, cerca de 900, cerca de 950 ou cerca de 1.000 pulsos do gás compreendendo NO por hora.

[0074] Durações mais curtas também podem ser usadas, e essas frequências de pulso também podem ser expressas em termos de pulsos por minuto ou outro período de tempo. Em uma ou mais modalidades, o paciente é administrado pelo menos cerca de 5, cerca de 5,1, cerca de 5,2, cerca de 5,3, cerca de 5,4, cerca de 5,5, cerca de 5,6, cerca de 5,7, cerca de 5,8, cerca de 5,9 cerca de 6, cerca de 6,1, 6,2, cerca de 6,3, cerca de 6,4, cerca de 6,5, cerca de 6,6, cerca de 6,7, cerca de 6,8, cerca de 6,9 cerca de 7, cerca de 7,1, cerca de 7,2, cerca de 7,3, cerca de 7,4, cerca de 7,5, cerca de 7,6, cerca de 7,7, cerca de 7,8, cerca de 7,9, cerca de 8, cerca de 8,1, cerca de 8,2, cerca de 8,3, cerca de 8,4, cerca de 8,5, cerca de 8,6, cerca de 8,7, cerca de 8,8, cerca de 8,9, cerca de 9 , cerca de 9,5, cerca de 10, cerca de 10,5, cerca de 11, cerca de 11,5, cerca de 12, cerca de 12,5, cerca de 13, cerca de 13,5, cerca de 14, cerca de 14,5, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19 ou cerca de 20 pulsos por minuto.

[0075] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um determinado período de tempo todos os dias. Por exemplo, o iNO pode ser administrado por pelo menos 1 hora por dia. Em várias modalidades, o iNO é administrado por pelo menos de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 24 horas por dia.

[0076] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um certo tempo de tratamento. Por exemplo, o iNO pode ser administrado por pelo menos 2 dias. Em várias modalidades, o iNO é administrado por pelo menos cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 dias, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7 ou cerca de 8 dias semanas, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 18 ou cerca de 24 meses ou 1,2,3,4 ou 5 anos.

[0077] Em uma ou mais modalidades, o paciente também está recebendo oxigenoterapia a longo prazo (LTOT). Em várias modalidades, a

LTOT é administrada por pelo menos de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 24 horas por dia. Em várias modalidades, a LTOT é administrada em uma dose de cerca de 0,5 L/ímin a cerca de 10 L/min, tal como cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10 L/min. A LTOT pode ser administrada continuamente ou por pulsos.

EXEMPLOS Exemplo 1 - Efeito da terapia a longo prazo com iNO e LTOT na dessaturação de oxigênio e capacidade de exercício em pacientes com PAH

[0078] Este estudo foi um estudo clínico de Fase 2, controlado por placebo, duplo-cego, randomizado, para determinar a segurança, tolerabilidade e eficácia do iNO pulsado versus placebo como terapia complementar em sujeitos sintomáticos com PAH (IK-7001-PAH-201; NCTO01457781). O desfecho primário deste estudo foi a alteração da linha de base na resistência vascular pulmonar (PVR). A medida do desfecho secundário incluiu alteração em 6MWD, tempo para o primeiro evento de piora clínica (TTCW), alteração na classe funcional WHO, alteração no escore de dispneia de Borg (BDS) e alteração nos escores de resultado relatado pelo paciente (PRO) pela versão curta do SF-36 2 e a Revisão de Resultados da Hipertensão Pulmonar de Cambridge (CAMPHOR).

[0079] Os sujeitos com PAH receberam iNO pulsado na dose de ou 75 mcg/IBW kg/h por até 24 horas por dia por até 16 semanas, ou receberam placebo pulsado (99,999% de N>2) por até 24 horas por dia por até 16 semanas. A dose de 25 mcg / kg de IBW / hora foi administrada a partir de um minicilindro com 2.440 ppm de NO e a dose de 75 mcg / kg de IBW / hora foi administrada a partir de um minicilindro com 4.880 ppm de NO.

[0080] Todos os sujeitos tiveram um diagnóstico confirmado de PAH no momento do cateterismo de linha de base direito do coração (RHC), de acordo com os seguintes critérios: pressão arterial pulmonar média (mMPAP) > mmHg em repouso, com pressão concomitante da cunha capilar pulmonar média (mMPCWP), pressão atrial esquerda média (mMLAP) ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (LVEDP) < 15 mmHg e uma PVR > 240 dinas*s*cm*. Todos os sujeitos tinham entre 16 e 80 anos de idade e possuíam uma 6MWD de pelo menos 100 metros e não superior a 450 metros. Todos os sujeitos estavam recebendo pelo menos uma terapia de PAH aprovada e eram clinicamente sintomáticos por PAH (por exemplo , início ou aumento da dispneia ao esforço, tontura, quase-síncope, síncope, dor no peito ou edema periférico).

[0081] A dessaturação do oxigênio foi medida como a queda no nível de SpO2 do início ao fim do teste de caminhada de seis minutos (SMWT). A dessaturação do oxigênio foi medida no início do estudo e após 16 semanas de tratamento crônico com iNO na dose de 75 mceg/kg de IBW/h (iNO 75) ou 25 meg/kg de IBW/h (iNO 25) ou placebo. Os dados são a última observação transportada para aqueles que não completaram 16 semanas de tratamento.

[0082] A Tabela 1 abaixo mostra a mudança na dessaturação de oxigênio para o placebo, iNO 25 e iNO 75. Também é mostrada a alteração na capacidade de exercício, medida como a alteração em 6MWD da linha de base para 16 semanas.

TABELA 1 dessaturação de em 6MWD oxigênio (SpO2) (metros) mudança mínima em 68MWD mudança mínima em 68MWD

Diminuição mensurável na dessaturação iNO75 |-2,19 22,8 e aumento em 6GMWD

[0083] Como visto na Tabela 1, apenas a dose de iNO 75 mostrou uma diminuição significativa na dessaturação de oxigênio, bem como um aumento em 6MWD. Uma avaliação mais aprofundada da dose de iNO 75 foi realizada para avaliar o impacto da combinação com LTOT. Esses resultados são mostrados na Tabela 2.

TABELA 2 Mudança na | Mudança Comentário dessaturação de em 6MWD oxigênio (SpO2) (metros) iNO 75 Aumento mensurável na dessaturação e Sem 0,40 -20,8 diminuição em 6GMWD

LTOT iNO 75 Diminuição mensurável na dessaturação -3,00 34,9 LTOT e aumento em 6MWD

[0084] Como visto na Tabela 2, os pacientes em uso de iNO e LTOT apresentaram melhorias na dessaturação de oxigênio e na capacidade de exercício. No entanto, os pacientes que receberam iNO sem oxigênio não apresentaram melhora em nenhuma das categorias. Surpreendentemente, ambos os parâmetros mostraram deterioração, indicando que o iNO sozinho não teve efeito terapêutico.

[0085] Uma avaliação adicional foi realizada comparando-se apenas os pacientes que aderiram à terapia com iNO, para garantir que a falta de efeito observada no grupo não LTOT não se devesse à falta de uso de drogas. Os critérios utilizados para conformidade foram > 12 horas por dia de uso. Os resultados dessa avaliação são fornecidos na Tabela 3.

TABELA 3 Dose Mudança na | Mudança em | Comentário dessaturação de | SMWD oxigênio (SpO2) (metros) NO 75 >12h; Aumento mensurável na dessaturação Sem 158 Na e diminuição em 6MWD

LTOT NO 75 LToT dessaturação e aumento em 68MWD

[0086] Como visto na Tabela 3, os pacientes em uso de LTOT que aderiram à terapia mostraram grandes melhorias na dessaturação de oxigênio e na capacidade de exercício. No entanto, os pacientes que aderiram ao iNO sem o benefício adicional de oxigênio apresentaram deterioração acentuada nas duas categorias.

[0087] A referência ao longo deste relatório descritivo a "uma modalidade", "determinadas modalidades", "várias modalidades", "uma ou mais modalidades" ou "uma modalidade" significa que um determinado recurso, estrutura, material, ou característica descrita em conexão com a modalidade está incluída em pelo menos uma modalidade da divulgação. Desse modo, os aparecimentos das frases tais como "em uma ou mais modalidades", "em determinadas modalidades", "em várias modalidades", "em uma modalidade" ou "em uma modalidade" em várias partes ao longo deste relatório descritivo não estão necessariamente se referindo à mesma modalidade da divulgação. Além disso, os recursos, estruturas, materiais e características específicos podem ser combinados de qualquer maneira apropriada em uma ou mais modalidades.

[0088] Embora a presente divulgação tenha fornecido uma descrição com referência a determinadas modalidades, é entendido que estas modalidades são meramente ilustrativas dos princípios e aplicações da divulgação.

Será evidente àqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas à presente divulgação sem se afastar do espírito e do escopo da mesma.

Portanto, pretende-se que a presente divulgação inclua as modificações e variações que estejam no escopo das reivindicações em anexo e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para reduzir a dessaturação de oxigênio em um paciente com hipertensão pulmonar, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) em combinação com uma quantidade eficaz de oxigenoterapia a longo prazo (LTOT) a um paciente em necessidade, em que o iNO é administrado a uma dose de pelo menos cerca de 30 mcg/kg de IBW/h por pelo menos 4 semanas.

2. Método para o tratamento da hipertensão pulmonar, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) em combinação com uma quantidade eficaz de oxigenoterapia a longo prazo (LTOT) a um paciente em necessidade, em que o iNO é administrado a uma dose de pelo menos cerca de 30 mcg/kg de IBW/h por pelo menos 4 semanas.

3. Método para tratar hipertensão pulmonar, reduzindo a dessaturação de oxigênio, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) em combinação com uma quantidade eficaz de oxigenoterapia a longo prazo (LTOT) a um paciente em necessidade, em que o iNO é administrado a uma dose de pelo menos cerca de 30 mcg/kg de IBW/h por pelo menos 4 semanas.

4. “Método para melhorar a capacidade de exercício em um paciente com hipertensão pulmonar, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) em combinação com uma quantidade eficaz de oxigenoterapia a longo prazo (LTOT) a um paciente em necessidade, em que o iNO é administrado a uma dose de pelo menos cerca de 30 mcg/kg de IBW/h por pelo 6 horas por dia por pelo menos 4 semanas.

5. “Método para melhorar a capacidade de exercício em um paciente com hipertensão pulmonar, reduzindo a dessaturação de oxigênio, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) em combinação com uma quantidade eficaz de oxigenoterapia a longo prazo (LTOT) a um paciente em necessidade, em que o iNO é administrado a uma dose de pelo menos cerca de 30 mcg/kg de IBW/h por pelo menos 4 semanas.

6. “Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado ao paciente durante a primeira metade da inspiração.

7. “Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado por pelo menos 2 horas por dia.

8. — Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado por pelo menos 6 horas por dia.

9. “Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado por pelo menos 12 horas por dia.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que a hipertensão pulmonar compreende uma ou mais de hipertensão arterial pulmonar (WHO Grupo |), hipertensão pulmonar associada à doença cardíaca esquerda (WHO Grupo 2), hipertensão pulmonar associada à doença pulmonar e/ou hipoxemia crônica (WHO Grupo 3), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (WHO Grupo 4) ou hipertensão pulmonar com mecanismos multifatoriais pouco claros (WHO Grupo 5).

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o paciente tem hipertensão arterial pulmonar (WHO Group |).

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o paciente tem hipertensão pulmonar WHO Grupo 3 associada à fibrose pulmonar idiopática (IPF) ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o paciente tem uma incompatibilidade ventilação-perfusão (V / Q).

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado por pelo menos 3 meses.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado a uma dose de cerca de 30 mcg/kg de IBW/h a cerca de 75 mcg/kg de IBW/h.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado a uma dose de cerca de 75 mcg/kg de IBW/h.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a administração de iNO fornece uma diminuição média na redução de SpO2 durante o exercício em um grupo de pacientes após 16 semanas de administração de iNO de pelo menos 1.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a administração de iNO fornece uma diminuição média na redução de SpO2 durante o exercício em um grupo de pacientes após 16 semanas de administração de iNO de cerca de 3,36.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a administração de iNO fornece um aumento médio no exercício de seis minutos de caminhada (68MWD) em um grupo de pacientes após 16 semanas de administração de iNO de pelo menos metros.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a administração de iNO fornece um aumento médio na distância de seis minutos de caminhada (6MWD) em um grupo de pacientes após 16 semanas de administração de iNO de cerca de 52,4 metros.