BR112020004205A2

BR112020004205A2 - uso de óxido nítrico inalado para o tratamento da hipertensão pulmonar associada à doença pulmonar

Info

Publication number: BR112020004205A2
Application number: BR112020004205-6A
Authority: BR
Inventors: Deborah Quinn; Parag Shah
Original assignee: Bellerophon Pulse Technologies Llc
Priority date: 2017-08-30
Filing date: 2018-08-29
Publication date: 2020-09-01
Also published as: WO2019046413A1; TW201912151A; SG11202000893QA; TW201919590A; IL272308A; EP3675840A4; US20200360647A1; CA3073949A1; CN111315283A; WO2019046415A1; KR20200083443A; MX2020002194A; EP3675719A4; JP2020532521A; AU2018324004A1; CN111372577A; JP2023100985A; CA3073948A1; AU2018323547A1; EP3675719A1

Abstract

  São descritos aqui métodos de uso de óxido nítrico inalado para tratamento da hipertensão pulmonar e/ou melhoria da saturação de oxigênio em um paciente com uma incompatibilidade ventilação-perfusão (V/Q) e/ou hipertensão pulmonar associada à doença pulmonar.

Description

“USO DE ÓXIDO NÍTRICO INALADO PARA O TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO PULMONAR ASSOCIADA À DOENÇA PULMONAR” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório U. S. 62/552. 022 depositado em 30 de agosto de 2017 e Pedido Provisório U. S. 62/611. 325 depositado em 28 de dezembro de 2017, que são incorporados por referência neste documento na sua totalidade.

CAMPO DA TÉCNICA

[0002] Os princípios e modalidades da presente invenção geralmente se referem ao campo da administração de óxido nítrico inalado.

FUNDAMENTOS

[0003] O óxido nítrico inalado (iNO) foi bem estabelecido como um vasodilatador eficaz para uso em hipertensão pulmonar pediátrica, como hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (PPHN). Foi proposto que o iNO poderia ser um vasodilatador eficaz para o tratamento de vários tipos de hipertensão pulmonar (PH), incluindo hipertensão arterial pulmonar (PAH) (WHO Grupo I), PH associada a doença cardíaca esquerda (WHO Grupo 2), PH associada a doença pulmonar e/ou hipoxemia crônica (WHO Grupo 3), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (WHO Grupo 4) ou PH com mecanismos multifatoriais pouco claros (WHO Grupo 5).

[0004] Consequentemente, são necessárias novas terapias que utilizem o iNO para o tratamento da PH associada à doença pulmonar.

SUMÁRIO

[0005] Vários aspectos da presente invenção referem-se a regimes de dosagem de iNO para o tratamento de PH associado a doença pulmonar.

[0006] Um aspecto da presente invenção refere-se a um método para melhorar a saturação de oxigênio em um paciente com PH e uma incompatibilidade ventilação-perfusão (V/Q).

[0007] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para melhorar a saturação de oxigênio em um paciente com PH associado à doença pulmonar.

[0008] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de PH em um paciente com uma incompatibilidade V/Q.

[0009] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de PH associado à doença pulmonar.

[0010] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de PH, melhorando a saturação de oxigênio.

[0011] Em uma ou mais modalidades, ao paciente é administrado com uma quantidade eficaz de iNO a uma dose de cerca de 5 a cerca de 70 microgramas de NO por quilograma de peso corporal ideal por hora (mcg/kg IBW/h). Em uma ou mais modalidades, a quantidade eficaz de iNO está na faixa de cerca de 5 a cerca de 60 mcg/kg de IBW/hora, tal como cerca de 20 a cerca de 40 mcg/kg de IBW/hora.

[0012] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado ao paciente durante a primeira metade da inspiração.

[0013] Em uma ou mais modalidades, o paciente recebe uma quantidade eficaz de iNO em combinação com uma quantidade eficaz de oxigenoterapia a longo prazo (LTOT).

[0014] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um certo tempo mínimo de tratamento, como cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 dias, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7 ou cerca de 8 semanas, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 12, cerca de 18 ou cerca de 24 meses.

[0015] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um certo período de tempo todos os dias, como pelo menos cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 24 horas por dia.

[0016] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem uma probabilidade baixa, intermediária ou alta de PH.

[0017] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH associada à doença pulmonar e/ou hipoxemia crônica (WHO Grupo 3).

[0018] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH de WHO Grupo 3 associada à doença pulmonar intersticial (PH-ILD).

[0019] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH de WHO Grupo 3 associada à fibrose pulmonar idiopática (PH-IPF).

[0020] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH de WHO Grupo 3 associado à doença pulmonar obstrutiva crônica (PH- COPD).

[0021] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH associado ao edema pulmonar por doença de alta altitude.

[0022] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem uma incompatibilidade V/Q.

[0023] Em uma ou mais modalidades, uma pluralidade de pulsos de um gás compreendendo NO é administrada ao paciente durante uma pluralidade de respirações.

[0024] Em uma ou mais modalidades, o gás compreendendo NO não é administrado ao paciente em pelo menos uma respiração da pluralidade de respirações.

[0025] Em uma ou mais modalidades, o período máximo de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 30, cerca de 25, cerca de 20, cerca de 15, cerca de 14, cerca de 13, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9, cerca de 8,5, cerca de 8, cerca de 7,5, cerca de 7, cerca de 6,5 ou cerca de 6 segundos.

[0026] Em uma ou mais modalidades, o número máximo de respirações puladas consecutivas não excede três, duas ou uma respiração.

[0027] Em uma ou mais modalidades, o período médio entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 25, cerca de 20, cerca de 15, cerca de 14, cerca de 13, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9, cerca de 8,5, cerca de 8, cerca de 7,5, cerca de 7, cerca de 6,5 ou cerca de 6 segundos.

[0028] Em uma ou mais modalidades, o período médio de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 3, cerca de 2,5, cerca de 2, cerca de 1,5 ou cerca de 1 respirações.

[0029] Em uma ou mais modalidades, pelo menos cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 340, cerca de 350, cerca de 360, cerca de 370, cerca de 380, cerca de 390, cerca de 400, cerca de 410, cerca de 420, cerca de 430, cerca de 440, cerca de 450, cerca de 460, cerca de 470, cerca de 480, cerca de 490, cerca de 500, cerca de 510, cerca de 520, cerca de 530, cerca de 540, cerca de 550, cerca de 560, cerca de 570, cerca de 580, 590, cerca de 600, cerca de 625, cerca de 650, cerca de 700, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 850, cerca de 900, cerca de 950 ou cerca de 1.000 pulsos do gás compreendendo NO são administrados ao paciente a cada hora.

[0030] Em uma ou mais modalidades, a administração de iNO fornece um aumento no SpO2 nadir durante o exercício após 4 semanas de administração de iNO, como pelo menos cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5 ou cerca de 6.

[0031] Em uma ou mais modalidades, a administração de iNO fornece um aumento na média de SpO2 durante o exercício após 4 semanas de administração de iNO, como pelo menos cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5 ou cerca de 6.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0032] Esta patente ou arquivo de pedido de patente contém pelo menos um desenho executado em cor. As cópias desta patente ou publicação de pedido de patente com desenho(s) colorido(s) serão fornecidas pelo escritório mediante a solicitação e pagamento da taxa necessária.

[0033] Outras características da presente invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição escrita e das figuras anexas, nas quais:

[0034] a FIG. 1 mostra o cronograma de visitas de tratamento para a Parte 2a de um ensaio clínico de três partes avaliando o uso de iNO;

[0035] a FIG. 2 mostra o cronograma de visitas de tratamento para a Parte 2b de um ensaio clínico de três partes avaliando o uso de iNO;

[0036] a FIG. 3 mostra os detalhes da titulação da dose da visita ao tratamento para a Parte 3a de um ensaio clínico de três partes avaliando o uso de iNO;

[0037] a FIG. 4 mostra o cronograma de visitas de tratamento para a Parte 3b de um ensaio clínico de três partes avaliando o uso de iNO;

[0038] a FIG. 5 mostra a vasodilatação regional nos pulmões de um primeiro paciente com PH-IPF recebendo uma dose de iNO de 75 mcg/kg IBW/h;

[0039] a FIG. 6 mostra a vasodilatação regional nos pulmões de um segundo paciente com PH-IPF recebendo uma dose de iNO de 75 mcg/kg IBW/h;

[0040] a FIG. 7 mostra a vasodilatação regional nos pulmões de um terceiro paciente com PH-IPF recebendo uma dose de iNO de 30 mcg/kg IBW/h;

[0041] a FIG. 8 mostra a vasodilatação regional nos pulmões de um quarto paciente com PH-IPF recebendo uma dose de iNO de 30 mcg/kg IBW/h;

[0042] a FIG. 9 mostra a ventilação vs vasodilatação para pacientes com PH-COPD durante uma avaliação aguda do iNO;

[0043] a FIG. 10 mostra a alteração na distância da caminhada de seis minutos (6MWD) em sujeitos com PH-COPD na linha de base e durante a terapia crônica com iNO;

[0044] a FIG. 11 mostra a pressão arterial pulmonar sistólica (sPAP) em sujeitos com PH-COPD no início do estudo, durante a terapia crônica com iNO e após a interrupção da terapia crônica com iNO; e

[0045] a FIG. 12 mostra o TAPSE em pacientes com PH-COPD no início, durante a terapia crônica com iNO e após a interrupção da terapia crônica com iNO.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0046] Antes de descrever as diversas modalidades exemplificativas da invenção, deve ser entendido que a invenção não está limitada aos detalhes da construção ou às etapas de processo estabelecidas na seguinte descrição. A invenção é capaz de outras modalidades e de ser praticada ou ser realizada de várias maneiras.

[0047] Surpreendentemente, foi descoberto que a terapia a longo prazo com iNO em doses abaixo de 75 mcg/kg de IBW/hora proporciona melhor saturação de oxigênio em pacientes com PH associada à doença pulmonar. Anteriormente, um estudo clínico demonstrou que uma dose de iNO de 75 mcg/kg de IBW/hora era eficaz para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (PAH), enquanto o mesmo estudo encontrou uma dose de iNO de 25 mcg/kg de IBW/hora era ineficaz. Por conseguinte, vários aspectos da presente invenção referem-se ao uso de doses de iNO abaixo de 75 mcg/kg IBW/hora para o tratamento de PH e/ou melhoria da oxigenação em pacientes com doença pulmonar e/ou uma incompatibilidade V/Q.

[0048] A manutenção e/ou melhorias na saturação de oxigênio podem ser avaliadas por várias medidas. A saturação de oxigênio é uma indicação de quanta hemoglobina no sangue está ligada ao oxigênio e é normalmente fornecida como uma porcentagem de oxi-hemoglobina à hemoglobina total. SpO2 é uma indicação de saturação de oxigênio nos capilares periféricos. Métodos exemplificativos para medir SpO2 incluem, mas não estão limitados a, oximetria de pulso. Outros parâmetros também podem ser usados para avaliar a oxigenação, como saturação arterial de oxigênio (SaO2) e/ou pressão parcial de oxigênio no sangue arterial (PaO2). A dessaturação de oxigênio refere-se a uma queda na saturação de oxigênio, como uma queda na saturação de oxigênio após o paciente realizar um teste para avaliar a capacidade de exercício.

[0049] A saturação de oxigênio pode ser medida antes, durante ou após testes que avaliam a capacidade de exercício. Uma abordagem para avaliar a capacidade de exercício é o teste de caminhada de seis minutos, que fornece o 6MWD. Outras medidas que podem ser usadas para avaliar a capacidade de exercício incluem, entre outros, teste de caminhada, nível de atividade, exercício forçado, teste de exercício máximo, esteira, bicicleta e teste de exercício cardiopulmonar.

[0050] Por conseguinte, em uma ou mais modalidades, a terapia com iNO mantém ou melhora um ou mais parâmetros relacionados à saturação de oxigênio. Em algumas modalidades, a manutenção de um parâmetro corresponde a nenhuma alteração nesse parâmetro durante um determinado período de tempo. Em algumas modalidades, se um parâmetro deve piorar em um paciente não tratado ao longo do tempo (por exemplo, espera-se que a saturação de oxigênio diminua em pacientes com PH não tratada), a manutenção de um parâmetro também inclui uma piora clínica do parâmetro que é de menor magnitude do que o agravamento clínico esperado para um paciente não tratado.

[0051] Em uma ou mais modalidades, a terapia com iNO mantém ou aumenta a saturação de oxigênio (por exemplo, SpO2) durante um certo período de tempo, como após a administração de iNO por 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 dias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 semanas ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 18 ou 24 meses ou pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 anos.

[0052] Em uma ou mais modalidades, a saturação de oxigênio do paciente não muda durante a terapia com iNO, mesmo que se espere que a saturação de oxigênio diminua em um paciente não tratado. Em outras modalidades, a saturação de oxigênio de um paciente aumenta durante um certo período de tempo. Exemplos de aumentos na saturação de oxigênio incluem aumentos de cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,8, cerca de 0,9, cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10.

[0053] Em uma ou mais modalidades, a saturação de oxigênio é fornecida como uma saturação média de oxigênio durante o teste de exercícios, como uma média de SpO2 durante o 6MWT. Em uma ou mais modalidades, a saturação de oxigênio é fornecida como uma saturação mínima de oxigênio durante o teste de exercícios, como um nadir de SpO2 durante o 6MWT. A saturação de oxigênio pode ser monitorada continuamente ou em determinados intervalos, como a cada minuto, a cada 30 segundos, a cada 15 segundos, a cada segundo, etc.

[0054] Em uma ou mais modalidades, 4 semanas de terapia com iNO fornecem um aumento médio em SpO2 durante o exercício em um grupo de pacientes de pelo menos 1. Em várias modalidades, o aumento médio em SpO2 durante o exercício no grupo de pacientes após 4 semanas de terapia com iNO é de pelo menos cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

[0055] Em uma ou mais modalidades, 4 semanas de terapia com iNO fornecem um aumento médio no nadir de SpO2 durante o exercício em um grupo de pacientes de pelo menos cerca de 1. Em várias modalidades, o aumento médio no nadir de SpO2 durante o exercício no grupo de pacientes após 4 semanas de terapia com iNO é de pelo menos cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

[0056] Em uma ou mais modalidades, 4 semanas de terapia com iNO fornecem um aumento médio em SpO2 médio durante o exercício em um grupo de pacientes de pelo menos 1. Em várias modalidades, o aumento médio em SpO2 durante o exercício no grupo de pacientes após 4 semanas de terapia com iNO é de pelo menos cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

[0057] Uma ou mais modalidades da presente invenção também se referem à manutenção e/ou melhoria da função do ventrículo direito (RV) usando terapia de longo prazo com iNO. A manutenção e/ou melhorias na função do RV podem ser avaliadas por muitas medidas ecocardiográficas. Uma dessas abordagens quantitativas para avaliar a função do RV é a medida da excursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE). O TAPSE estima a função sistólica do RV medindo o nível de excursão sistólica do anel da válvula tricúspide lateral em direção ao ápice. Uma excelente correlação entre a TAPSE e a fração de ejeção do RV, avaliada pela angiografia por radionuclídeo, foi previamente estabelecida e a abordagem parece reproduzível e provada ser um forte preditor de prognóstico na insuficiência cardíaca. [Referência:Heart. 2006 Apr; 92(Suppl 1): i19–i26. ]

[0058] Outras medidas ecocardiográficas que podem ser usadas para avaliar a manutenção e/ou melhorias na função do RV incluem, mas não se limitam a, alteração da área fracionária do RV (RVFAC), sPAP, velocidade sistólica anular tricúspide (TASV) e índice de Tei.

[0059] Por conseguinte, em uma ou mais modalidades, a terapia com iNO mantém ou melhora um ou mais dos seguintes parâmetros:TAPSE, RVFAC, sPAP, movimento anular tricúspide, TAPSE, TASV e índice de Tei. Em algumas modalidades, a manutenção de um parâmetro corresponde a nenhuma alteração nesse parâmetro durante um determinado período de tempo. Em algumas modalidades, se um parâmetro deve piorar em um paciente não tratado ao longo do tempo (por exemplo, espera-se que a TAPSE diminua em pacientes com PH não tratada), a manutenção de um parâmetro também inclui uma piora clínica do parâmetro que é de menor magnitude do que o agravamento clínico esperado para um paciente não tratado.

[0060] Em uma ou mais modalidades, a terapia com iNO mantém ou aumenta a TAPSE durante um certo período de tempo, como após a administração de iNO por 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 dias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 18 ou 24 meses ou pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 anos.

[0061] Em uma ou mais modalidades, a TAPSE do paciente não muda durante a terapia com iNO, mesmo que se espere que a TAPSE diminua em um paciente não tratado. Em outras modalidades, a TAPSE de um paciente aumenta durante um certo período de tempo. Aumentos exemplificativos na TAPSE incluem aumentos de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10 mm. Aumentos exemplificativos na TAPSE também podem ser expressos em porcentagens, como aumentos de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65 ou cerca de 70%.

[0062] Em uma ou mais modalidades, 1 semana de terapia com iNO fornece um aumento médio na TAPSE em um grupo de pacientes de pelo menos 1 mm. Em várias modalidades, o aumento médio na TAPSE no grupo de pacientes após 1 semana de terapia com iNO é pelo menos cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10 mm.

[0063] Em uma ou mais modalidades, 1 semana de terapia com iNO fornece um aumento médio na TAPSE em um grupo de pacientes de pelo menos 5%. Em várias modalidades, o aumento médio na

TAPSE no grupo de pacientes após 1 semana de terapia com iNO é de pelo menos cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65 ou cerca de 70%.

[0064] Em uma ou mais modalidades, 2 semanas de terapia com iNO fornece um aumento médio na TAPSE em um grupo de pacientes de pelo menos 1 mm. Em várias modalidades, o aumento médio na TAPSE no grupo de pacientes após 2 semanas de terapia com iNO é pelo menos cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10 mm.

[0065] Em uma ou mais modalidades, 2 semanas de terapia com iNO fornecem um aumento médio na TAPSE em um grupo de pacientes de pelo menos 5%. Em várias modalidades, o aumento médio na TAPSE no grupo de pacientes após 2 semanas de terapia com iNO é de pelo menos cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65 ou cerca de 70%.

[0066] Em uma ou mais modalidades, 2 semanas de terapia com iNO fornecem um aumento médio na TAPSE em um grupo de pacientes de pelo menos 1 mm. Em várias modalidades, o aumento médio na TAPSE no grupo de pacientes após 2 semanas de terapia com iNO é pelo menos cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de ou cerca de 10 mm.

[0067] Em uma ou mais modalidades, 4 semanas de terapia com iNO fornecem um aumento médio na TAPSE em um grupo de pacientes de pelo menos 5%. Em várias modalidades, o aumento médio na TAPSE no grupo de pacientes após 4 semanas de terapia com iNO é de pelo menos cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65 ou cerca de 70%.

[0068] Além disso, devido às interdependências entre a função do RV e a função do ventrículo esquerdo (LV), melhorar a função do RV também pode melhorar a função do LV. Assim, a terapia com iNO também pode ser usada para manter e/ou melhorar a função do LV em um paciente.

[0069] A manutenção e/ou melhorias na função do LV podem ser avaliadas por muitas medidas ecocardiográficas. As medidas ecocardiográficas que podem ser usadas para avaliar a manutenção e/ou melhorias na função do LV incluem, entre outras, LVEF, tamanho do LV e velocidade de relaxamento diastólico precoce do LV.

[0070] Por conseguinte, em uma ou mais modalidades, a terapia com iNO mantém ou melhora um ou mais dos seguintes parâmetros:LVEF, tamanho do LV e velocidade de relaxamento diastólico precoce do LV. Como descrito acima, em algumas modalidades, a manutenção de um parâmetro corresponde a nenhuma alteração nesse parâmetro durante um determinado período de tempo. Em algumas modalidades, se um parâmetro deve piorar em um paciente não tratado ao longo do tempo, a manutenção de um parâmetro também inclui uma piora clínica do parâmetro que é de menor magnitude do que o agravamento clínico esperado para um paciente não tratado.

[0071] Em uma ou mais modalidades, o paciente ou grupo de pacientes é diagnosticado com PH. O(s) paciente(s) podem ser diagnosticados por um cardiologista, pneumologista ou outro médico de acordo com critérios adequados, usando técnicas como ecocardiografia, cateterismo cardíaco direito (RHC), etc. Exemplos de tais critérios incluem, mas não estão limitados a, pacientes que têm pressão arterial pulmonar média (mPAP) em repouso de pelo menos 25 mm Hg ou velocidade de regurgitação tricúspide maior que 2,9 m/s ou outras combinações de fatores, conforme determinado por um médico apropriado. A Organização Mundial da Saúde (WHO) definiu cinco categorias de PH:PAH (WHO Grupo 1); PH associada à doença cardíaca esquerda (WHO Grupo 2), PH associada à doença pulmonar e/ou hipoxemia crônica (WHO Grupo 3), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (WHO Grupo 4) ou PH com mecanismos multifatoriais pouco claros (WHO Grupo 5).

[0072] Exemplos de pacientes WHO Grupo 3 incluem pacientes com PH-COPD e aqueles com doença pulmonar intersticial (ILD), como pacientes com PH-IPF. Outros exemplos de pacientes WHO Grupo 3 incluem aqueles com fibrose pulmonar combinada e enfisema (CPFE), exposição crônica a grandes altitudes ou outras doenças pulmonares, como distúrbios respiratórios do sono ou doenças do desenvolvimento. COPD, ILD e outras doenças pulmonares podem ser diagnosticadas de acordo com qualquer fator ou combinação de fatores adequados, como os estabelecidos nas diretrizes da American Thoracic Society. Um conjunto exemplificativo de critérios para o diagnóstico da COPD é a iniciativa Global para critérios de Doença Obstrutiva Pulmonar Crônica (GOLD). Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem PH-COPD. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem PH e ILD, como um paciente com PH-IPF. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem PH associada a edema pulmonar por doença de alta altitude.

[0073] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem uma incompatibilidade V/Q.

[0074] Em uma ou mais modalidades, o paciente ou grupo de pacientes tem uma probabilidade baixa, intermediária ou alta de PH, conforme determinado por ecocardiografia ou outra técnica adequada. Um conjunto exemplificativo de critérios para avaliar a probabilidade de PH é estabelecido nas Diretrizes da ESC/ERS de 2015 para Diagnóstico e Tratamento da Hipertensão Pulmonar. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem uma baixa probabilidade ecocardiográfica de PH. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem uma probabilidade ecocardiográfica intermediária de PH. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem uma alta probabilidade ecocardiográfica de PH.

[0075] Em uma ou mais modalidades, o paciente foi colocado em uma lista de espera de transplante de pulmão e a terapia com iNO é usada para manter ou melhorar a função do RV e/ou LV antes do transplante de pulmão. Em outras modalidades, o paciente já recebeu um transplante de pulmão.

[0076] Os pacientes que precisam de um transplante de pulmão são avaliados e recebem uma pontuação de alocação pulmonar (LAS), que estima a gravidade da doença de cada candidato e sua chance de sucesso após um transplante de pulmão. Aqueles com um LAS mais alto recebem uma prioridade mais alta para uma oferta pulmonar quando um pulmão compatível se torna disponível. Melhorar ou manter a função cardíaca (por exemplo, função RV e/ou LV) aumenta a probabilidade de um paciente sobreviver por tempo suficiente para receber um transplante de pulmão. Além disso, melhorar ou manter a função cardíaca (por exemplo, função RV e/ou LV) melhora o prognóstico do paciente após o transplante de pulmão. Por conseguinte, em uma ou mais modalidades, a terapia com iNO pode ser fornecida a pacientes em uma lista de transplante de pulmão, particularmente pacientes em uma lista de transplante de pulmão com PH. Além disso, em uma ou mais modalidades, a terapia com iNO pode influenciar um ou mais fatores usados para determinar o LAS do paciente e, portanto, a terapia com iNO pode alterar o LAS do paciente.

[0077] O iNO pode ser administrado continuamente, ou por uma série de pulsos, ou qualquer outra técnica adequada para fornecer o iNO aos pulmões do paciente. Dispositivos exemplificativos para a administração de iNO são descritos em Patente US 5.558.083; Patente US

7.523.752; Patente US 8.757.148; Patente US 8.770.199; Patente US

8.893.717; Patente US 8.944.051; Publicação de Pedido de Patente US 2013/0239963; Publicação de Pedido de Patente US 2014/0000596; e Publicação de Pedido de Patente US 2016/0106949, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

[0078] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um dispositivo de distribuição de NO utilizando cilindros contendo NO e um gás transportador, como nitrogênio (N2). Concentrações exemplificativas de cilindro de NO incluem, mas não estão limitadas a, concentrações na faixa de cerca de 100 ppm a cerca de 15.000 ppm, como cerca de 100, cerca de 200, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 800, cerca de 900, cerca de 1.000, cerca de

1.500, cerca de 2.000, cerca de 2.500, cerca de 3.000, cerca de 3.500, cerca de 4.000, cerca de 4.500, cerca de 5.000, cerca de 6.000, cerca de 7.000, cerca de 8.000, cerca de 9.000, cerca de 10.000 ou cerca de 15.000 ppm. Em uma ou mais modalidades, a concentração do cilindro de NO é de cerca de

4.880 ppm.

[0079] Em uma ou mais modalidades, o NO é gerado ao lado da cama ou no ponto de administração. Por exemplo, várias reações químicas podem ser usadas para gerar NO, como reagir N 2 e oxigênio (O2) na presença de um eletrodo ou reagir dióxido de nitrogênio (NO 2) com um agente redutor.

[0080] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado como uma série de pulsos. O iNO pode ter um volume de pulso específico, como cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,8, cerca de 0,9, cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4 ou cerca de 5 mL. O volume do pulso pode ser o mesmo de uma respiração para a próxima, ou o volume do pulso pode variar de acordo com a frequência respiratória do paciente e/ou a quantidade de iNO já distribuído ao paciente.

[0081] Em uma ou mais modalidades, a quantidade eficaz de iNO está na faixa de cerca de 5 a cerca de 70 mcg/kg IBW/h. O peso corporal ideal de um paciente se correlaciona com o tamanho estimado do pulmão do paciente e é uma função do sexo e da altura do paciente. Em várias modalidades, a dose de iNO é de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65 ou cerca de 70 mcg/kg IBW/h.

[0082] Em uma ou mais modalidades, uma dose constante de iNO é distribuída ao paciente em cada respiração, como uma dose constante em nmol/respiração, ng/respiração ou mL/respiração. Doses exemplificativas incluem cerca de 10, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 800, cerca de 900, cerca de 1.000 ou cerca de

1.500 nmol de NO por respiração.

[0083] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado continuamente a uma concentração constante. Por exemplo, o iNO pode ser administrado a uma concentração constante de cerca de 1 ppm a cerca de 100 ppm. Em várias modalidades, a dose de iNO é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95 ou cerca de 100 ppm.

[0084] Em uma ou mais modalidades, uma quantidade desejada de gás é administrada ao paciente através de uma pluralidade de respirações de uma maneira que é independente do padrão respiratório do paciente. Por exemplo, a dose de iNO de um paciente pode ser prescrita em termos de mcg/kg IBW/hora, de modo que uma quantidade desejada seja distribuída ao paciente a cada hora, independentemente do padrão respiratório ou da frequência respiratória do paciente. O dispositivo de administração de NO pode ter uma entrada como um mostrador, tela, tela sensível ao toque ou outra interface do usuário para receber a prescrição do paciente. Uma quantidade de NO por respiração (por exemplo, nmol NO, ng NO, mL de gás compreendendo NO, etc.) pode ser calculada com base no padrão respiratório atual do paciente, e essa quantidade de NO pode ser distribuída ao paciente na próxima respiração ou por várias respirações. O dispositivo de administração de NO pode monitorar o padrão respiratório ou a frequência respiratória do paciente (ou alterações no padrão respiratório ou na frequência respiratória) e recalcular e/ou ajustar a quantidade de gás contendo NO que é liberado na respiração atual ou nas respirações subsequentes. O dispositivo de distribuição de NO pode ter um sistema de controle com software e/ou hardware apropriados (por exemplo, sensores de fluxo, sensores de pressão, processadores, memória, etc.) para monitorar a respiração, calcular ou determinar a quantidade de NO a ser distribuída e estar em comunicação com outros componentes do dispositivo de distribuição de NO (por exemplo, sensores de fluxo, sensores de pressão, válvulas, condutos de gás, etc.) para distribuir o gás compreendendo NO. A quantidade de NO por respiração pode ser calculada e/ou ajustada após cada respiração ou pode ser calculada e/ou ajustada em determinados intervalos, como a cada minuto, a cada 10 minutos, a cada 10 respirações, a cada 100 respirações, etc.

[0085] Em uma ou mais modalidades, o iNO não é distribuído ao paciente a cada respiração e pelo menos uma respiração é pulada durante a terapia com o iNO. O período de tempo entre pulsos individuais de gás compreendendo NO pode variar ou pode ser constante. Em várias modalidades, um período de tempo máximo entre pulsos, um período de tempo médio máximo entre pulsos e/ou uma frequência de pulso mínima podem ser fornecidos.

[0086] Várias situações podem resultar no iNO sendo pulado em uma respiração específica. Por exemplo, um regime de dosagem intermitente pode ser utilizado no qual o iNO é administrado a cada na respiração, com n sendo maior que 1. Em várias modalidades, n é cerca de 1,01, cerca de 1,1, cerca de 1,2, cerca de 1,3, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8, cerca de 1,9, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10. Quando n não é um número inteiro (por exemplo, 1,1 ou 2,5), n pode representar uma média em várias respirações. Como exemplo, administrar o iNO a cada 2,5 respirações indica que o iNO é administrado em média 2 vezes a cada 5 respirações (ou seja, 5/2 = 2,5). Da mesma forma, administrar o iNO a cada 1,1 respirações indica que o iNO recebe em média 10 respirações a cada 11 respirações (ou seja, 11/10 = 1,1). Cálculos semelhantes podem ser realizados para outros esquemas de dosagem intermitentes, nos quais o iNO é administrado a cada na respiração, com n sendo maior que 1.

[0087] Em uma ou mais modalidades, um regime de dosagem intermitente pode ser utilizado no qual as respirações predeterminadas são puladas. O pulo de respirações predeterminadas pode ser baseado em padrões predeterminados, como pular todas as outras respirações, pular cada terceira respiração, pular duas respirações consecutivas e distribuir na terceira respiração, etc. O padrão predeterminado pode incluir fornecer gás compreendendo NO a cada n enésima respiração, tal como n ser maior que 1, por exemplo, cerca de 1,01, cerca de 1,1, cerca de 1,2, cerca de 1,3, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8, cerca de 1,9, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10.

[0088] Em uma ou mais modalidades, uma ou mais respirações são puladas em um determinado período de tempo. Por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, etc. respirações podem ser puladas a cada hora, a cada 30 minutos, a cada 15 minutos, a cada 10 minutos, a cada minuto, a cada 30 segundos, etc. Em algumas modalidades, tão pouco quanto uma respiração é pulada durante toda a terapia com iNO. Em outras modalidades, várias respirações são puladas durante a terapia com iNO.

[0089] Em uma ou mais modalidades, um regime de dosagem intermitente pode ser utilizado no qual as respirações aleatórias são puladas. O pulo de respirações aleatórias pode ser determinado de acordo com um gerador de números aleatórios e/ou pode ser baseado nas condições clínicas atuais, como o padrão respiratório do paciente, a frequência respiratória do paciente, a quantidade de iNO que foi distribuído ao paciente, o iNO do paciente prescrição etc., e/ou podem basear-se nas configurações do dispositivo de administração de NO, como um volume mínimo de pulso.

[0090] Em uma ou mais modalidades, o dispositivo de distribuição de NO pode ter uma quantidade mínima de gás que pode ser fornecida na respiração, como um volume mínimo de pulso. Essa quantidade mínima de gás pode ser definida pelo usuário ou um valor limiar mínimo definido pelas especificações do dispositivo de distribuição de NO. Em uma ou mais modalidades, quando a quantidade de gás compreendendo NO a ser distribuído ao paciente em uma determinada respiração é menor que a quantidade mínima de gás por respiração (por exemplo, volume mínimo de pulso), a administração do gás é ignorada para essa respiração. Em uma ou mais modalidades, quando a respiração é pulada, uma nova quantidade de gás por respiração é calculada e/ou a quantidade de gás é transportada e adicionada à quantidade de gás a ser distribuída em uma ou mais respirações subsequentes.

[0091] Além das situações exemplificativas descritas acima, outras situações que podem resultar em uma ou mais respirações sendo puladas durante a terapia com iNO também são abrangidas pela presente divulgação. Tais situações incluem, mas não estão limitadas a, respirações puladas ou uma pausa na terapia com o iNO devido a: alteração ou troca do cilindro ou cartucho da droga; purga do dispositivo de distribuição de NO; engajamento com outros dispositivos ou sistemas de administração, como LTOT, pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP), pressão positiva de dois níveis nas vias aéreas (BPAP), etc. Condições de alarme de dispositivo de distribuição de NO, como apneia, cilindro/cartucho de droga vazio, bateria vazia, etc.; ou condição(ões) de falha do dispositivo de distribuição de NO.

[0092] Em uma ou mais modalidades, há um período máximo de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO. Por exemplo, o período de tempo entre pulsos sucessivos pode variar ou pode ser constante, mas pode ser fornecido um limite superior que evite um período muito longo entre pulsos sucessivos de gás. Em modalidades exemplificativas, o período máximo de tempo entre pulsos sucessivos de gás compreendendo NO não excede cerca de 30, cerca de 25, cerca de 20, cerca de 15, cerca de 14, cerca de 13, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9, cerca de 8,5, cerca de 8, cerca de 7,5, cerca de 7, cerca de 6,5 ou cerca de 6 segundos.

[0093] Em uma ou mais modalidades, o período máximo de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO é fornecido como um número máximo de respirações. Em modalidades exemplificativas, o número máximo de respirações puladas consecutivas não excede quatro, três, duas ou uma respiração.

[0094] Em uma ou mais modalidades, o período médio entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede um determinado período, como não excede cerca de 30, cerca de 25, cerca de 20, cerca de 15, cerca de 14, cerca de 13, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9, cerca de 8,5, cerca de 8, cerca de 7,5, cerca de 7, cerca de 6,5 ou cerca de 6 segundos. Novamente, o período de tempo entre pulsos individuais pode variar ou pode ser o mesmo.

[0095] Em uma ou mais modalidades, o número médio de respirações puladas consecutivas não excede cerca de 3, cerca de 2,5, cerca de 2, cerca de 1,5, cerca de 1 ou cerca de 0,5 respirações.

[0096] Em uma ou mais modalidades, a frequência da administração de pulsos é fornecida como um número de pulsos em um determinado período de tempo, como pulsos por hora. Por exemplo, em uma ou mais modalidades, o paciente é administrado pelo menos cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 340, cerca de 350, cerca de 360, cerca de 370, cerca de 380, cerca de 390, cerca de 400, cerca de 410, cerca de 420, cerca de 430, cerca de 440, cerca de 450, cerca de 460, cerca de 470, cerca de 480, cerca de 490, cerca de 500, cerca de 510, cerca de 520,

cerca de 530, cerca de 540, cerca de 550, cerca de 560, cerca de 570, cerca de 580, cerca de 590, cerca de 600, cerca de 625, cerca de 650, cerca de 700, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 850, cerca de 900, cerca de 950 ou cerca de 1.000 pulsos do gás compreendendo NO por hora.

[0097] Durações mais curtas também podem ser usadas, e essas frequências de pulso também podem ser expressas em termos de pulsos por minuto ou outro período de tempo. Em uma ou mais modalidades, o paciente é administrado pelo menos cerca de 5, cerca de 5,1, cerca de 5,2, cerca de 5,3, cerca de 5,4, cerca de 5,5, cerca de 5,6, cerca de 5,7, cerca de 5,8, cerca de 5,9 cerca de 6, cerca de 6,1, cerca de 6,2, cerca de 6,3, cerca de 6,4, cerca de 6,5, cerca de 6,6, cerca de 6,7, cerca de 6,8, cerca de 6,9 cerca de 7, cerca de 7,1, cerca de 7,2, cerca de 7,3, cerca de 7,4, cerca de 7,5, cerca de 7,6, cerca de 7,7, cerca de 7,8, cerca de 7,9, cerca de 8, cerca de 8,1, cerca de 8,2, cerca de 8,3, cerca de 8,4, cerca de 8,5, cerca de 8,6, cerca de 8,7, cerca de 8,8, cerca de 8,9, cerca de 9, cerca de 9,5, cerca de 10, cerca de 10,5, cerca de 11, cerca de 11,5, cerca de 12, cerca de 12,5, cerca de 13, cerca de 13,5, cerca de 14, cerca de 14,5, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19 ou cerca de 20 pulsos por minuto.

[0098] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um determinado período de tempo todos os dias. Por exemplo, o iNO pode ser administrado por pelo menos 1 hora por dia. Em várias modalidades, o iNO é administrado por pelo menos de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 24 horas por dia.

[0099] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um certo tempo de tratamento. Por exemplo, o iNO pode ser administrado por pelo menos 2 dias. Em várias modalidades, o iNO é administrado por pelo menos cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 dias, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de

4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7 ou cerca de 8 dias semanas, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 18 ou cerca de 24 meses ou 1, 2, 3, 4 ou 5 anos.

[00100] Em uma ou mais modalidades, o paciente também está recebendo oxigenoterapia a longo prazo (LTOT). Em várias modalidades, a LTOT é administrada por pelo menos de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 24 horas por dia. Em várias modalidades, a LTOT é administrada em uma dose de cerca de 0,5 L/min a cerca de 10 L/min, tal como cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10 L/min. A LTOT pode ser administrada continuamente ou por pulsos.

EXEMPLOS Exemplo 1 - Efeito da terapia com iNO na vasodilatação e hemodinâmica em pacientes com PH-IPF Projeto de Estudo

[00101] Este estudo foi um estudo clínico exploratório, em três partes, para avaliar o efeito do iNO pulsado nos parâmetros funcionais do imageamento pulmonar em sujeitos com PH-COPD na LTOT (Parte 1) PH-IPF na LTOT (Parte 2 e Parte 3) (IK-7002-COPD-006; NCT02267655). O objetivo deste estudo exploratório foi examinar a utilidade da tomografia computadorizada de alta resolução (HRCT) para medir alterações nos parâmetros funcionais do imageamento respiratório em função da administração a curto prazo do iNO usando um dispositivo de administração de NO pulsado em sujeitos com PH-IPF (Parte 2 e Parte 3) na LTOT. O objetivo primário deste estudo exploratório é a alteração da linha de base no volume sanguíneo lobar na capacidade pulmonar total (TLC) após a administração de iNO pulsado (Parte 1), iNO ou Placebo (Parte 2a) e após 4 semanas de tratamento com iNO (Parte 3b) conforme medido por HRCT.

[00102] Os desfechos secundários da Parte 2a (aguda; placebo vs. iNO 75 mcg/kg IBW/h) foram alterações na escala de fadiga e dispneia da perna Borg CR10, alterações no questionário de respiração e alterações na função ventricular direita e ventricular esquerda.

[00103] Os desfechos secundários da Parte 2b (dosagem crônica) foram alterados no 6MWT com escala de fadiga e dispneia da perna Borg CR10 e SpO2, no início e no final do 6MWT e sintomas avaliados usando um questionário após 4 semanas de uso de iNO na dose de 75 mcg/kg de IBW/h e 2 semanas após a descontinuação do iNO.

[00104] Os desfechos secundários da Parte 3b (dosagem crônica) foram alteração no 6MWT com escala de fadiga e dispneia nas pernas Borg CR10 e SpO2, no início e no final do 6MWT e sintomas avaliados usando um questionário após 4 semanas de uso de iNO na dose de 30 mcg/kg IBW/h.

[00105] Os desfechos de segurança neste estudo foram:

1. Incidência e gravidade dos eventos adversos emergentes (AEs) do tratamento, incluindo aqueles relacionados à deficiência do dispositivo;

2. Incidência de níveis de MetHb > 7,0%;

3. Novos sintomas que podem ser devidos à repercussão da PH associada a uma retirada aguda temporária da droga para estudo em investigação (ou seja, sintomas que ocorrem dentro de 20 minutos após a retirada aguda e incluindo aqueles associados a mau funcionamento ou falha do dispositivo médico sob investigação): dessaturação sistêmica de oxigênio arterial, hipoxemia, bradicardia, taquicardia, hipotensão sistêmica, quase-síncope, síncope, fibrilação ventricular e/ou parada cardíaca;

4. Sintomas novos ou agravados de insuficiência cardíaca esquerda ou edema pulmonar; e

5. Qualquer redução na oxigenação sistêmica medida pela saturação de oxigênio do sangue arterial por oximetria de pulso (SpO2), ou seja, diminuição da hipóxia ou saturação de oxigênio, considerada pelo Investigador como clinicamente significativa.

[00106] Este foi um estudo clínico exploratório para avaliar a utilidade da HRCT para medir os efeitos farmacodinâmicos da administração pulsada a curto prazo de iNO usando um dispositivo de administração de NO pulsado em indivíduos com PH-IPF (Parte 2 e Parte 3) na LTOT.

[00107] Na Parte 2b e na Parte 3b, a mudança no 6MWT com escala de fadiga e dispneia da perna Borg CR10 e SpO2, no início e no final do 6MWT, e um questionário de sintomas foi usado para avaliar os efeitos do iNO pulsado a longo prazo administrado usando uma distribuição de NO pulsado em sujeitos com PH associada à IPF na LTOT.

[00108] Na Parte 2 do estudo, os indivíduos precisavam ter PH grave, portanto, a PH na Parte 2 foi definida como sPAP ≥ 50 mm Hg por ecocardiograma 2-D. Na Parte 3, a PH foi definida como sPAP ≥ 35 mm Hg pelo ecocardiograma (Parte 3).

[00109] O protocolo inicial pretendia que 4 sujeitos fossem inscritos na Parte 2. No entanto, durante a condução da Parte 2 do estudo, após a inscrição de 2 sujeitos, notou-se que os dois pacientes com IPF incluídos sofreram um aumento repentino na PAP após a descontinuação com o uso de iNO na dose de 75 mcg/kg IBW/h. Foi decidido interromper temporariamente o recrutamento. Um dos 2 sujeitos completou 4 semanas de uso crônico na Parte 2b.

[00110] Na alteração, um total de 2 sujeitos participaram da Parte 3. A dose na Parte 3 foi menor do que na Parte 2 e cada indivíduo foi titulado para a dose ideal, conforme determinado pelo investigador. A dose de iNO foi reduzida para evitar oscilações repentinas na PAP. A dose foi monitorada com um RHC no lugar. O investigador descobriu que os 2 próximos sujeitos poderiam titular para iNO na dose de 30 mcg/kg IBW/hora com segurança. Esta dose foi usada nesses 2 sujeitos na Parte 3.

[00111] Os 2 sujeitos inscritos na Parte 2 foram aleatoriamente designados para a Parte 2a a 1 de 2 sequências para receber iNO utilizando a concentração do cilindro de NO (4. 880 ppm) na dose de 75 mcg/kg IBW/h ou placebo na dose de 75 mcg/kg IBW/h. A FIG. 1 mostra o cronograma de visitas de tratamento para a Parte 2a.

[00112] Um paciente da Parte 2a entrou na Parte 2b. Durante a Parte 2b, o paciente recebe iNO utilizando a concentração do cilindro de NO (4. 880 ppm) na dose de 75 mcg/kg IBW/h durante 4 semanas por pelo menos 12 horas/dia. O cronograma de visitas de tratamento para a Parte 2b está resumido na FIG. 2.

[00113] Os 2 sujeitos inscritos na Parte 3a receberam três doses diferentes de iNO utilizando a concentração do cilindro de NO (4.880 ppm) na dose de 5 mcg/kg de IBW/hora, 10 mcg/kg de IBW/hora e 30 mcg/kg de IBW/hora, tudo com LTOT. Para cada dose, a alteração na pressão PAP e a alteração no débito cardíaco foram avaliadas pelo RHC. O investigador pode decidir após cada dose continuar com a dose seguinte ou não. A FIG. 3 mostra os detalhes da titulação da dose da visita ao tratamento para a Parte 3a.

[00114] Os 2 pacientes da Parte 3a entraram na Parte 3b. Durante a Parte 3b, os pacientes receberam iNO utilizando a concentração do cilindro de NO (4.880 ppm) na dose de 30 mcg/kg IBW/h. Um sujeito não tolerou o dispositivo e interrompeu o tratamento após 2 semanas. A FIG. 4 mostra o cronograma de visitas de tratamento para a Parte 3b.

[00115] A população do estudo consistiu em sujeitos com idade ≥ 40 anos, ≤ 80 anos, com diagnóstico confirmado de IPF (Parte 2 e Parte 3) que estão recebendo LTOT e têm PH. Um total de 4 sujeitos foram inscritos.

[00116] O estudo teve os seguintes critérios de inclusão para as Partes 2 e 3:

1. Os pacientes terão um diagnóstico de IPF conforme determinado por um médico respiratório responsável e experiente e com base em; i. HRCT: pneumonia intersticial usual ii. FVC:50-90% de FVC predita

2. PH definido como sPAP ≥ 50 mm Hg por ecocardiograma (Parte 2) e sPAP ≥ 35 mm Hg por ecocardiograma ou cateterismo do coração direito (Parte 3). Se, na Parte 3a, a Visita de Triagem e a Visita de Tratamento forem realizadas no mesmo dia, os resultados documentados por ecocardiograma ou RHC a partir de 12 meses antes da Visita de Triagem deverão estar disponíveis para avaliar a elegibilidade.

3. Idade ≥ 40 anos

4. Recebendo LTOT por ≥ 3 meses

5. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez na urina de pré-tratamento negativo

6. Consentimento informado assinado antes do início de qualquer procedimento ou avaliação exigida pelo estudo

7. BMI ≤ 35 (apenas Parte 3)

[00117] O estudo teve os seguintes critérios de exclusão chave para a Parte 2 e Parte 3. Os sujeitos que atendem a um dos seguintes critérios não eram elegíveis para inscrição:

1. Pacientes com exacerbação ou exacerbação atual de IPF nos últimos 30 dias.

2. Doença cardíaca valvular clinicamente significativa que pode contribuir para a PH, incluindo doença valvular aórtica leve ou maior (estenose ou regurgitação aórtica) e/ou doença valvular mitral moderada ou maior (estenose ou regurgitação mitral) ou status pós-substituição valvular mitral

3. Uso dentro de 30 dias após a triagem ou o uso atual de medicamentos específicos aprovados para PH (inibidor de ERA ou PDE-5 ou prostaciclina oral, inalada, subcutânea ou intravenosa ou um análogo da prostaciclina)

4. Uso de medicamentos ou dispositivos sob investigação dentro de 30 dias antes da inscrição no estudo

5. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do Investigador, torne o sujeito um candidato inadequado para o estudo Resultados

[00118] Como pode ser visto na descrição acima, pacientes com PH-IPF foram submetidos a tratamento agudo e crônico com iNO. Durante a fase crônica, foram avaliadas a vasodilatação e a hemodinâmica. Durante a fase crônica, o foco foi a capacidade de exercício. A saturação de oxigênio durante o exercício foi avaliada tanto na linha de base quanto após 4 semanas de tratamento crônico com iNO. As fases aguda e crônica avaliaram doses de iNO de 30 e 75 mcg/kg IBW/h.

[00119] A Tabela 1 abaixo mostra o efeito agudo do iNO no volume dos vasos sanguíneos e no sPAP. Tabela 1: Alterações no volume dos vasos sanguíneos e sPAP em sujeitos com PH-IPF Paciente Paciente Paciente Paciente 1 2 3 4 Dose de iNO (mcg/kg IBW/h) 75 75 30 30 Mudança aguda no volume 14,0 ± 34,2 ± 10,1 ± 2,8 ± 3,0 dos vasos sanguíneos (%) 4,7 7,6 3,4 Mudança aguda no sPAP (%) -9,3 -9,7 -14,3 -23,3

[00120] Como pode ser visto na Tabela 1, o aumento no volume dos vasos sanguíneos é muito maior para a dose de iNO de 75 mcg/kg de IBW/hora em comparação com a dose de iNO de 30 mcg/kg de IBW/hora. No entanto, o efeito em sPAP é semelhante ou inclinado em direção à dose mais baixa de iNO de 30 mcg/kg IBW/h.

[00121] A avaliação da vasodilatação regional fornece maior percepção do efeito de doses de iNO de 30 mcg/kg IBW/hora versus 75 mcg/kg IBW/hora. Como visto nas FIGS. 5 e 6, há pouca ou nenhuma vasodilatação direcionada para a dose de iNO de 75 mcg/kg IBW/h (Pacientes 1 e 2), onde essencialmente todo o pulmão é verde. No entanto, como mostrado nas FIGS. 7 e 8, há um direcionamento claro da droga para a dose mais baixa de iNO de 30 mcg/kg IBW/h (Pacientes 3 e 4), onde apenas porções do pulmão são verdes e outras permanecem inalteradas (cinza) ou mostram alguma redução no fluxo sanguíneo (vermelho/laranja). Isso se correlaciona com a vasodilatação geral de 14,2-34,2% para a dose de iNO de 75mcg/kg de IBW/hora e de 2,8-10,1% mais modestos para a dose de iNO mais baixa de 30 mcg/kg de IBW/hora. Tabela 2: SpO2 Nadir e média de SpO2 em sujeitos com PH-IPF Paciente 1 Paciente 3 Dose de iNO 75 30 (mcg/kg IBW/h) Linha de Linha de Ponto do tempo 4 semanas 4 semanas base base SpO2 Nadir 76 79 83 89 Média de SpO2 89,4 86,6 88,9 95,7

[00122] Como pode ser visto na Tabela 2, há uma melhora muito maior no SpO2 Nadir com a dose de iNO de 30 mcg/kg de IBW/hora em comparação com a dose de iNO de 75 mcg/kg de IBW/hora.

Além disso, a SpO2 média na verdade diminui para a dose de iNO de 75 mcg/kg de IBW/hora, enquanto a SpO2 média aumenta para a dose de iNO de 30 mcg/kg de IBW/hora. Esses resultados são consistentes com a vasodilatação não direcionada observada para a dose de iNO de 75 mcg/kg IBW/h que resulta na incapacidade de manter a correspondência V/Q e, portanto, os níveis de saturação de oxigênio durante o exercício.

[00123] Os resultados mostram que, no Grupo 3 de PH, a dose de iNO precisa ser menor, pois a vasodilatação seletiva não pode ser mantida com a dose de iNO mais alta de 75 mcg/kg IBW/h.

[00124] A Tabela 3 abaixo mostra os resultados do TAPSE de dois sujeitos com PH-IPF neste experimento. O Sujeito 1 recebeu iNO pulsado na dose de 75 mcg/kg de IBW/hora por 4 semanas, e o Sujeito 3 recebeu iNO pulsado na dose de 30 mcg/kg de IBW/hora por 4 semanas.

Tabela 3: Alterações na TAPSE em sujeitos com PH- IPF durante a terapia crônica com iNO

TAPSE Linha de % de CRF ID base 4 Semana Aumento alteração Sujeito 1 14 17 3 21% Sujeito 3 25 28 4 12% Média 20 23 3 15%

[00125] Como pode ser visto na Tabela 3, esses resultados mostram que a terapia com iNO pulsado a longo prazo aumentou a TAPSE em ambos os sujeitos com PH-IPF. Este aumento na TAPSE indica uma melhora na função do RV. No entanto, como explicado acima, a dose de iNO precisa ser menor que 75 mcg/kg/IBW/h para fornecer vasodilatação seletiva. Exemplo 2 - Efeito da terapia iNO a longo prazo na função do RV em sujeitos com PH-COPD

[00126] Este estudo é um estudo aberto da Fase 1 da terapia com iNO em sujeitos com PH-COPD (PULSE-COPD-007; NCT03135860). O desfecho primário deste estudo é a alteração no volume do sangue lobar na capacidade pulmonar total com o iNO e a alteração no volume do sangue lobar com o iNO após 4 semanas de tratamento com o iNO, medido por HRCT.

[00127] Os sujeitos tiveram um diagnóstico confirmado de COPD pela iniciativa Global para os critérios crônicos de Doença Obstrutiva do Pulmão (GOLD). Os sujeitos também apresentaram sPAP ≥ 38 mm Hg, medido pelo ecocardiograma, um FEV1/FVC pós- broncodilatador < 0,7 e um FEV1 <60% predito. Todos os sujeitos tinham pelo menos 40 anos e eram fumantes atuais ou ex-fumantes com pelo menos 10 anos-maço de tabagismo antes da entrada no estudo. Todos os sujeitos também estavam recebendo LTOT por pelo menos 3 meses por pelo menos 10 horas por dia.

[00128] Os sujeitos com PH-COPD receberam terapia com iNO pulsado por 4 semanas por pelo menos 12 horas/dia. O iNO foi administrado utilizando uma concentração de cilindro de 4. 880 ppm de NO.

[00129] A Tabela 4 abaixo mostra os resultados do TAPSE de quatro sujeitos com PH-COPD neste experimento. Esses indivíduos foram diagnosticados com PH-COPD e receberam 4 semanas de tratamento com iNO na dose de 30 mcg/kg IBW/h. Os resultados verificam o aumento da TAPSE que se correlaciona com a função do RV.

Tabela 4: Alterações na TAPSE em sujeitos com PH- COPD durante a terapia crônica com iNO

TAPSE Linha de 4 CRF ID base Semana Aumento % de alteração Sujeito 1 11 18 7 67% Sujeito 6 23 28 5 22% Sujeito 7 16 18 2 13% Sujeito 12 14 14 0 0% Média 16 20 4 25%

[00130] Como pode ser visto na Tabela 4, esses resultados mostram que a terapia com iNO pulsado a longo prazo aumentou a TAPSE em três sujeitos, e o TAPSE não mudou no quarto sujeito. Esse aumento na TAPSE indica uma melhora na função do RV para os três sujeitos e uma manutenção na função do RV para o quarto sujeito. No geral, o aumento médio na TAPSE de 25% em todos os quatro sujeitos mostra que a terapia com iNO melhora e/ou mantém a função do RV.

[00131] Uma avaliação aguda com o iNO de nove indivíduos com PH-COPD mostrou um aumento estatisticamente significativo (média de 4,2%) no volume de vasos sanguíneos no iNO. Como mostrado na FIG. 9, a correlação ventilação-vasodilatação foi significativa (p = 0,03), indicando distribuição direcionada aos alvéolos bem ventilados.

[00132] Uma análise adicional foi realizada de sete indivíduos com PH-COPD que completaram 4 semanas de tratamento com iNO na dose de 30 mcg/kg IBW/hora. Um resumo dos parâmetros linha de base, agudos e crônicos para esses pacientes é mostrado na Tabela 5 abaixo. Os resultados de 6MWD e sPAP também são apresentados nas FIGS. 10 e 11,

respectivamente.

Tabela 5: Mudança aguda no volume de vasos sanguíneos e alterações crônicas no sPAP e no 6MWD em sujeitos com PH-COPD

#1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 Nº de identificação 001 007 006 012 010 013 014 do sujeito Idade 52/M 62/M 59/F 60/M 62/M 72/M 79/M (anos)/Sexo Conformidade 19,9 9,9 9 23,2 11,9 16,1 17,2 (horas/dia) Mudança aguda no volume dos 6,2 ± 3,3 ± 6,6 ± 9,7 ± -1,0 ± 2,7 ± N/A* vasos 1,6 2,1 4,5 3,5 4,0 0,4 sanguíneos %

Mudança crônica em sPAP (mm Hg)

Linha de base 94 47 55 78 40 46 62

4 semanas de 69 37 40 74 30 34 54 iNO Alterar sPAP -25 -10 -15 -4 -10 -12 -8 (mm Hg) % de -27% -21% -27% -5% -25% -26% -13% alteração

Mudança crônica em 6MWD (metros) Linha de base 200 184 478 80 470 343 142 2 semanas de 335 263 493 115 495 400 173 iNO Alterar da +135 +79 +15 +35 +25 +57 +32 linha de base 4 semanas de 335 195 480 77 498 423 242 iNO Alterar da +135 +11 +2 -3 +28 +80 +100 linha de base * Erro de método durante o teste

[00133] iNO 30 mcg/kg/IBW resultou em um aumento significativo no 6MWD (FIG. 10) e na diminuição do sPAP conforme medido pelo ecocardiograma (FIG. 11). Como mostrado na FIG. 10, a mudança em 6MWD após 2 semanas de terapia com iNO é de +53,9 metros (p = 0,02). Da mesma forma, a mudança em 6MWD após 4 semanas de terapia com iNO é de +50,7 metros (p = 0,04). Na literatura, as melhorias de 27 a 54 metros em 6MWD são consideradas clinicamente significativas, conforme medidas pelas percepções de melhora do paciente.

[00134] Como mostrado na FIG. 11, o sPAP na linha de base era de 60,3 mm Hg. Após 4 semanas de terapia com iNO, o sPAP foi de 48,3 mm Hg [queda de 12,0 mm Hg; queda de 19,9%] (p = 0,02). 4 semanas após a interrupção da terapia com iNO, o sPAP aumentou para 58,0 mm Hg.

[00135] A diminuição do sPAP correlacionou-se com uma tendência na melhoria da função do RV medida pela TAPSE, como mostrado na FIG. 12. A TAPSE de linha de base foi de 18,8 (N = 6), a TAPSE após a terapia crônica com iNO foi de 21,3 (N = 7) e a TAPSE após a interrupção da terapia com iNO foi de 19,0 (N = 5). Esses resultados confirmam ainda que a terapia com iNO melhora e/ou mantém a função do RV.

[00136] A referência ao longo deste relatório descritivo a "uma modalidade", "determinadas modalidades", "várias modalidades", "uma ou mais modalidades" ou "uma modalidade" significa que um determinado recurso, estrutura, material, ou característica descrita em conexão com a modalidade está incluída em pelo menos uma modalidade da divulgação. Desse modo, os aparecimentos das frases tais como "em uma ou mais modalidades", "em determinadas modalidades", "em várias modalidades", "em uma modalidade" ou "em uma modalidade" em várias partes ao longo deste relatório descritivo não estão necessariamente se referindo à mesma modalidade da divulgação. Além disso, os recursos, estruturas, materiais e características específicos podem ser combinados de qualquer maneira apropriada em uma ou mais modalidades.

[00137] Embora a presente divulgação tenha fornecido uma descrição com referência a determinadas modalidades, é entendido que estas modalidades são meramente ilustrativas dos princípios e aplicações da divulgação. Será evidente àqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas à presente divulgação sem se afastar do espírito e do escopo da mesma. Portanto, pretende-se que a presente divulgação inclua as modificações e variações que estejam no escopo das reivindicações em anexo e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para melhorar a saturação de oxigênio em um paciente com hipertensão pulmonar e uma incompatibilidade ventilação- perfusão (V/Q), caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) a um paciente em necessidade do mesmo, em que o iNO é administrado em uma dose de cerca de 5 a cerca de 70 mcg/kg IBW/hora por pelo menos 2 semanas.

2. Método para melhorar a saturação de oxigênio em um paciente com hipertensão pulmonar associada à doença pulmonar, o método caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) a um paciente em necessidade do mesmo, em que o iNO é administrado em uma dose de cerca de 5 a cerca de 70 mcg/kg IBW/hora por pelo menos 2 semanas.

3. Método para tratar hipertensão pulmonar em um paciente com uma incompatibilidade ventilação-perfusão (V/Q), o método caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) a um paciente em necessidade do mesmo, em que o iNO é administrado em uma dose de cerca de 5 a cerca de 70 mcg/kg IBW/hora por pelo menos 2 semanas.

4. Método para o tratamento da hipertensão pulmonar associada à doença pulmonar, o método caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) a um paciente em necessidade do mesmo, em que o iNO é administrado em uma dose de cerca de 5 a cerca de 70 mcg/kg IBW/hora por pelo menos 2 semanas.

5. Método para o tratamento da hipertensão pulmonar associada à doença pulmonar melhorando a saturação de oxigênio, o método caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) a um paciente em necessidade do mesmo, em que o iNO é administrado em uma dose de cerca de 5 a cerca de 70 mcg/kg IBW/hora por pelo menos 2 semanas.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado ao paciente durante a primeira metade da inspiração.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de oxigenoterapia a longo prazo (LTOT).

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado por pelo menos 2 horas por dia.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado por pelo menos 6 horas por dia.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado por pelo menos 12 horas por dia.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o paciente tem hipertensão pulmonar WHO Grupo 3 associada à doença pulmonar intersticial (PH-ILD).

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o paciente tem hipertensão pulmonar WHO Grupo 3 associada à fibrose pulmonar idiopática (PH-IPF).

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o paciente tem hipertensão pulmonar WHO Grupo 3 associada à doença pulmonar obstrutiva crônica (PH-COPD).

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado por pelo menos 4 semanas.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado por pelo menos 3 meses.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado a uma dose de cerca de 15 mcg/kg de IBW/hora a cerca de 45 mcg/kg de IBW/hora.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado a uma dose de cerca de 30 mcg/kg de IBW/h.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a administração de iNO fornece um aumento em SpO2 Nadir durante um teste de caminhada de seis minutos (6MWT) após 4 semanas de administração de iNO.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a administração de iNO fornece um aumento em SpO2 média durante um teste de caminhada de seis minutos (6MWT) após 4 semanas de administração de iNO.

20. Método para o tratamento da hipertensão pulmonar associada à doença pulmonar, o método, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) a um paciente em necessidade do mesmo, em que o iNO é administrado em uma dose de cerca de 10 a cerca de 70 mcg/kg IBW/hora por pelo menos 2 semanas.

21. Método para o tratamento da hipertensão pulmonar WHO Grupo 3 associada à doença pulmonar intersticial (PH-ILD), caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) a um paciente em necessidade do mesmo, em que o iNO é administrado em uma dose de cerca de 30 mcg/kg IBW/hora por pelo menos 2 semanas.

22. Método para o tratamento da hipertensão pulmonar WHO Grupo 3 associada à fibrose pulmonar idiopática (PH-IPF), o método, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) a um paciente em necessidade do mesmo, em que o iNO é administrado em uma dose de cerca de 30 mcg/kg IBW/hora por pelo menos 2 semanas.

23. Método para o tratamento da hipertensão pulmonar WHO Grupo 3 associada a doença pulmonar obstrutiva crônica (PH-COPD), o método, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade eficaz de óxido nítrico inalado (iNO) a um paciente em necessidade do mesmo, em que o iNO é administrado em uma dose de cerca de 30 mcg/kg IBW/hora por pelo menos 2 semanas.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23, caracterizado pelo fato de que o iNO é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de oxigenoterapia a longo prazo (LTOT).