CN111372577A - 吸入性一氧化氮用于改善右心室功能和/或左心室功能的用途 - Google Patents

吸入性一氧化氮用于改善右心室功能和/或左心室功能的用途 Download PDF

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Abstract

本文描述了使用吸入性一氧化氮用于改善和/或维持右心室功能和/或左心室功能的方法。一些方法涉及向患有肺高压症的患者长期施用吸入性一氧化氮。

Description

吸入性一氧化氮用于改善右心室功能和/或左心室功能的 用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年8月30日提交的美国临时申请序列号62/552,022和2017年12月28日提交的美国临时申请序列号62/611,325的优先权，所述临时申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明的原理和实施方案总体上涉及吸入性一氧化氮递送领域。
背景技术
人类心脏具有四个腔室，所述腔室一起工作以泵送血液通过人体的循环系统。在这些腔室当中，两个腔室称为心室，其中左心室(LV)泵送血液至体循环并且右心室(RV)泵送血液至肺循环中。
充分确立了适当RV功能在维持正常心输出量中的重要性。RV的一个作用是在变化的循环和负载状态下维持足够的肺灌注压以将去饱和静脉血递送至肺的气体交换膜。RV的另一个作用是维持低的体静脉压以防止组织和器官充血。
另外，已经显示RV功能是临床结果的主要决定因素并且在临床研究和疗法中具有预测结果的潜力。此外，由于RV和LV的相互依赖性，故RV功能的改善也可以引起LV功能的改善。
因此，需要新的疗法来改善RV功能和/或LV功能。
发明内容
本发明的一个方面关于一种使用吸入性一氧化氮(iNO)维持或改善RV功能的方法。在这个方面的各种实施方案中，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的iNO持续至少2天。
在一个或多个实施方案中，患者患有肺高压症(PH)。在一个或多个实施方案中，PH包括以下一种或多种疾病：肺动脉高压(PAH)(WHO第I组)、与左心疾病相关的PH(WHO第2组)、与肺病和/或慢性低氧血症相关的PH(WHO第3组)、慢性血栓栓塞性肺高压症(WHO第4组)或具有不明多因素机制的PH(WHO第5组)。
在一个或多个实施方案中，患者患有低、中或高概率的PH。
在一个或多个实施方案中，患者患有PAH。
在一个或多个实施方案中，患者患有与特发性肺纤维化相关的WHO第3组PH(PH-IPF)或与慢性阻塞性肺病相关的WHO第3组PH(PH-COPD)。
在一个或多个实施方案中，患者患有与高原反应所致的肺水肿相关的PH。
在一个或多个实施方案中，患者患有与结节病相关的PH。
在一个或多个实施方案中，已经将患者置于肺移植等候名单上。
在一个或多个实施方案中，患者已经接受肺移植。
在一个或多个实施方案中，患者具有通气-灌注(V/Q)失配。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续至少1周。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续至少2周。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续至少4周。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续至少3个月。
在一个或多个实施方案中，每天施用iNO持续至少6小时。
在一个或多个实施方案中，每天施用iNO持续至少12小时。
在一个或多个实施方案中，iNO有效量在约5至约300微克NO/公斤理想体重/小时(mcg/kg IBW/hr)的范围内。
在一个或多个实施方案中，有效量在约30至约75mcg/kg IBW/hr的范围内。
在一个或多个实施方案中，维持或改善RV功能包括维持或改善以下一个或多个参数：RV面积变化分数(RVFAC)、三尖瓣环运动、三尖瓣环平面收缩偏移(TAPSE)、肺动脉收缩压(sPAP)、三尖瓣环收缩速度(TASV)和Tei指数。
在一个或多个实施方案中，iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少1毫米(mm)的平均TAPSE增加。
在一个或多个实施方案中，iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少2mm的平均TAPSE增加。
在一个或多个实施方案中，iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少5％的平均TAPSE增加。
在一个或多个实施方案中，iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少10％的平均TAPSE增加。
本发明的另一个方面关于一种使用iNO维持或改善LV功能的方法。在这个方面的各种实施方案中，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的iNO持续至少2天。
在一个或多个实施方案中，患者患有PH。在一个或多个实施方案中，PH包括以下一种或多种疾病：PAH、与左心疾病相关的PH、与肺病和/或慢性低氧血症相关的PH、慢性血栓栓塞性肺高压症或具有不明多因素机制的PH。
在一个或多个实施方案中，患者患有低、中或高概率的PH。
在一个或多个实施方案中，患者患有PAH。
在一个或多个实施方案中，患者患有PH-IPF或PH-COPD。
在一个或多个实施方案中，已经将患者置于肺移植等候名单上。
在一个或多个实施方案中，患者已经接受肺移植。
在一个或多个实施方案中，患者具有V/Q失配。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续至少1周。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续至少2周。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续至少4周。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续至少3个月。
在一个或多个实施方案中，每天施用iNO持续至少6小时。
在一个或多个实施方案中，每天施用iNO持续至少12小时。
在一个或多个实施方案中，iNO有效量在约5至约300mcg/kg IBW/hr的范围内。
在一个或多个实施方案中，有效量在约30至约75mcg/kg IBW/hr的范围内。
在一个或多个实施方案中，维持或改善LV功能包括维持或改善以下一个或多个参数：LV射血分数(LVEF)、LV大小和LV舒张早期松驰速度。
在一个或多个实施方案中，经过多处呼吸向患者施用包含NO的气体的多个脉冲。
在一个或多个实施方案中，在多次呼吸的至少一次呼吸中不向患者施用包含NO的气体。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的最大时间段不超过约30、约25、约20、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8.5、约8、约7.5、约7、约6.5或约6秒。
在一个或多个实施方案中，连续跳过的呼吸的最大次数不超过三次、两次或一次呼吸。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的平均时间段不超过约25、约20、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8.5、约8、约7.5、约7、约6.5或约6秒。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的平均时间段不超过约3、约2.5、约2、约1.5或约1次呼吸。
在一个或多个实施方案中，每小时向患者施用包含NO的气体的至少约300、约310、约320、约330、约340、约350、约360、约370、约380、约390、约400、约410、约420、约430、约440、约450、约460、约470、约480、约490、约500、约510、约520、约530、约540、约550、约560、约570、约580、约590、约600、约625、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1,000个脉冲。
本发明的另一个方面关于一种使用iNO以维持或改善肺移植等候名单上的患者的心脏功能的方法。在这个方面的各种实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的iNO持续至少2天。
在一个或多个实施方案中，患者患有PH。在一个或多个实施方案中，PH包括以下一种或多种疾病：PAH、与左心疾病相关的PH、与肺病和/或慢性低氧血症相关的PH、慢性血栓栓塞性肺高压症或具有不明多因素机制的PH。
在一个或多个实施方案中，患者患有PAH。
在一个或多个实施方案中，患者患有PH-IPF或PH-COPD。
在一个或多个实施方案中，患者患有与高原反应所致的肺水肿相关的PH。
在一个或多个实施方案中，患者患有与结节病相关的PH。
在一个或多个实施方案中，患者具有V/Q失配。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续至少1周。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续至少2周。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续至少4周。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续至少3个月。
在一个或多个实施方案中，每天施用iNO持续至少6小时。
在一个或多个实施方案中，每天施用iNO持续至少12小时。
在一个或多个实施方案中，iNO有效量在约5至约300mcg/kg IBW/hr的范围内。
在一个或多个实施方案中，有效量在约30至约75mcg/kg IBW/hr的范围内。
在一个或多个实施方案中，维持或改善心脏功能包括以下一项或多项：(i)维持或改善RV功能，或(ii)维持或改善LV功能。
在一个或多个实施方案中，维持或改善RV功能包括维持或改善以下一个或多个参数：RVFAC、sPAP、三尖瓣环运动、TAPSE、TASV和Tei指数。
在一个或多个实施方案中，iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少1mm的平均TAPSE增加。
在一个或多个实施方案中，iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少2mm的平均TAPSE增加。
在一个或多个实施方案中，iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少5％的平均TAPSE增加。
在一个或多个实施方案中，iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少10％的平均TAPSE增加。
在一个或多个实施方案中，维持或改善LV功能包括维持或改善以下一个或多个参数：LVEF、LV大小和LV舒张早期松驰速度。
在一个或多个实施方案中，经过多处呼吸向患者施用包含NO的气体的多个脉冲。
在一个或多个实施方案中，在多次呼吸的至少一次呼吸中不向患者施用包含NO的气体。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的最大时间段不超过约30、约25、约20、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8.5、约8、约7.5、约7、约6.5或约6秒。
在一个或多个实施方案中，连续跳过的呼吸的最大次数不超过三次、两次或一次呼吸。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的平均时间段不超过约25、约20、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8.5、约8、约7.5、约7、约6.5或约6秒。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的平均时间段不超过约3、约2.5、约2、约1.5或约1次呼吸。
在一个或多个实施方案中，每小时向患者施用包含NO的气体的至少约300、约310、约320、约330、约340、约350、约360、约370、约380、约390、约400、约410、约420、约430、约440、约450、约460、约470、约480、约490、约500、约510、约520、约530、约540、约550、约560、约570、约580、约590、约600、约625、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1,000个脉冲。
附图说明
本发明的进一步特征将从以下书面描述和附图显而易见，在附图中：
图1示出了评估iNO用途的三部分临床试验的部分2a的治疗随访时程；
图2示出了评估iNO用途的三部分临床试验的部分2b的治疗随访时程；
图3示出了评估iNO用途的三部分临床试验的部分3a的治疗随访剂量滴定细节；
图4示出了评估iNO用途的三部分临床试验的部分3b的治疗随访时程；
图5示出了在基线处和在长期iNO疗法期间PH-COPD患者的六分钟步行距离(6MWD)的变化；
图6示出了在基线处、在长期iNO疗法期间和在中止长期iNO疗法之后PH-COPD患者的sPAP；并且
图7示出了在基线处、在长期iNO疗法期间和在中止长期iNO疗法之后PH-COPD患者的TAPSE。
具体实施方式
在描述本发明的若干例示性实施方案之前，应了解，本发明不限于以下描述中所陈述的构造或过程步骤的细节。本发明能够存在其它实施方案并且能够以各种方式实践或执行。
已经惊讶地发现，长期iNO疗法维持和/或改善患有PH的患者的RV功能。尽管短期iNO疗法已经用于管控心脏移植接受者的RV衰竭，但从未显示长期iNO疗法维持或改善RV功能。因此，本发明的各种实施方案涉及使用长期iNO疗法维持和/或改善RV功能。
可以通过许多超声心动描记术测量来评价RV功能的维持和/或改善。用以评价RV功能的一种此类定量方法是TAPSE测量。TAPSE通过测量侧壁三尖瓣环朝向顶端的收缩偏移水平来估计RV收缩功能。先前已经确立了如通过放射性核素血管造影术所评价的TAPSE与RV射血分数之间的极佳相关性，并且这种方法似乎可重现并且证实是心脏衰竭预后的强预测程序。[参考文献：Heart.2006年4月；92(增刊1):i19-i26。]
可以用于评价RV功能的维持和/或改善的其它超声心动描记术测量包括但不限于RVFAC、sPAP、三尖瓣环运动、TAPSE、TASV和Tei指数。
因此，在一个或多个实施方案中，iNO疗法维持或改善以下一个或多个参数：TAPSE、RVFAC、sPAP、三尖瓣环运动、TAPSE、TASV和Tei指数。在一些实施方案中，参数的维持对应于那个参数经过某个时间段无变化。在一些实施方案中，如果预期参数在未治疗的患者中随着时间恶化(例如，预期TAPSE在未治疗的PH患者中减小)，那么参数的维持还包括参数的临床恶化的量值小于未治疗的患者所预期的临床恶化。
在一个或多个实施方案中，iNO疗法经过某个时间段，例如在施用iNO持续2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30天，1、2、3、4、5、6、7或8周，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、18或24个月，或至少1、2、3、4或5年后维持或增加TAPSE。
在一个或多个实施方案中，患者的TAPSE在iNO疗法期间不改变，即使预期TAPSE在未治疗的患者中减小。在其它实施方案中，患者的TAPSE经过某个时间段增加。例示性TAPSE增加包括增加约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10mm。例示性TAPSE增加也可以用百分比表示，例如增加约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65或约70％。
在一个或多个实施方案中，1周iNO疗法在一组患者中提供至少1mm的平均TAPSE增加。在各种实施方案中，在1周iNO疗法之后这组患者中的平均TAPSE增加为至少约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10mm。
在一个或多个实施方案中，1周iNO疗法在一组患者中提供至少5％的平均TAPSE增加。在各种实施方案中，在1周iNO疗法之后这组患者中的平均TAPSE增加为至少约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65或约70％。
在一个或多个实施方案中，2周iNO疗法在一组患者中提供至少1mm的平均TAPSE增加。在各种实施方案中，在2周iNO疗法之后这组患者中的平均TAPSE增加为至少约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10mm。
在一个或多个实施方案中，2周iNO疗法在一组患者中提供至少5％的平均TAPSE增加。在各种实施方案中，在2周iNO疗法之后这组患者中的平均TAPSE增加为至少约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65或约70％。
在一个或多个实施方案中，4周iNO疗法在一组患者中提供至少1mm的平均TAPSE增加。在各种实施方案中，在4周iNO疗法之后这组患者中的平均TAPSE增加为至少约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10mm。
在一个或多个实施方案中，4周iNO疗法在一组患者中提供至少5％的平均TAPSE增加。在各种实施方案中，在4周iNO疗法之后这组患者中的平均TAPSE增加为至少约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65或约70％。
如上文所描述，由于RV功能和LV功能的相互依赖性，故改善RV功能也可以改善LV功能。因此，iNO疗法也可以用于维持和/或改善患者的LV功能。
LV功能的维持和/或改善可以通过许多超声心动描记术测量来评价。可以用于评价LV功能的维持和/或改善的超声心动描记术测量包括但不限于LVEF、LV大小和LV舒张早期松驰速度。
因此，在一个或多个实施方案中，iNO疗法维持或改善以下一个或多个参数：LVEF、LV大小和LV舒张早期松驰速度。如上文所描述，在一些实施方案中，参数的维持对应于那个参数经过某个时间段无变化。在一些实施方案中，如果预期参数在未治疗的患者中随着时间恶化，那么参数的维持还包括参数的临床恶化的量值小于未治疗的患者所预期的临床恶化。
在一个或多个实施方案中，患者或一组患者经诊断出患有PH。一名或多名患者可以由心脏病学家、肺脏学家或其他医师根据适合的标准使用如超声心动描记术、右心导管插入术(RHC)等技术来诊断。此类标准的实例包括但不限于具有至少25mm Hg的休息时平均肺动脉压(mPAP)，或大于2.9m/s的三尖瓣返流速度，或如由适当医师确定的因素的其它组合的患者。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)已经定义了五个类别的PH：PAH(WHO第1组)、与左心疾病相关的PH(WHO第2组)、与肺病和/或慢性低氧血症相关的PH(WHO第3组)、慢性血栓栓塞性肺高压症(WHO第4组)或具有不明多因素机制的PH(WHO第5组)。
WHO第2组患者的实例包括患有收缩功能障碍、舒张功能障碍和/或瓣膜病的那些患者。
WHO第3组患者的实例包括PH-COPD患者和患有间质性肺病(ILD)的那些患者，例如PH-IPF患者。WHO第3组患者的其它实例包括患有肺纤维化合并肺气肿(CPFE)、慢性高原暴露或者如睡眠障碍性呼吸或发育性疾病的其它肺病的那些患者。COPD、ILD和其它肺病可以根据任何适合的因素或因素的组合来诊断，所述因素例如美国胸科学会(AmericanThoracic Society)的指南中所陈述的那些。用于诊断COPD的一组例示性标准是慢性阻塞性肺病全球倡议(GOLD)标准。在至少一个实施方案中，患者患有PH-COPD。在至少一个实施方案中，患者患有PH和ILD，例如患有PH-IPF的患者。在至少一个实施方案中，患者患有与高原反应所致的肺水肿相关的PH。
在一个或多个实施方案中，患者具有V/Q失配。
WHO第5组患者的实例包括患有血液学病症、涉及肺的全身性病症(例如结节病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans cellhistiocytosis)、淋巴管平滑肌瘤病、神经纤维瘤病和血管炎)、代谢性病症(例如甲状腺病症和糖原贮积病)以及如肿瘤梗阻或肾衰竭的其它疾病的那些患者。在至少一个实施方案中，患者患有与结节病相关的PH。
在一个或多个实施方案中，患者或一组患者患有如通过超声心动描记术或其它适合技术确定的低、中或高概率的PH。用于评估PH概率的一组例示性标准在肺高压症诊断和治疗的2015ESC/ERS指南中陈述。在至少一个实施方案中，患者患有超声心动描记术低概率的PH。在至少一个实施方案中，患者患有超声心动描记术中概率的PH。在至少一个实施方案中，患者患有超声心动描记术高概率的PH。
在一个或多个实施方案中，已经将患者置于肺移植等候名单上，并且iNO疗法用于在肺移植之前维持或改善RV和/或LV功能。在其它实施方案中，患者已经接受肺移植。
评估有肺移植需要的患者并且接受肺分配评分(LAS)，所述肺分配评分估计每个候选者的疾患的严重性和他或她在肺移植之后成功的机会。当相容的肺变得可用时，具有较高LAS的那些患者对于肺的提供获得较高优先权。改善或维持心脏功能(例如RV和/或LV功能)改善患者将存活足够长的时间以接受肺移植的可能性。此外，改善或维持心脏功能(例如RV和/或LV功能)改善肺移植之后患者的预后。因此，在一个或多个实施方案中，可以将iNO疗法提供给肺移植名单上的患者，特别是在肺移植名单上患有PH的患者。而且，在一个或多个实施方案中，iNO疗法可以影响用于确定患者的LAS的一个或多个因素，并且因此iNO疗法可以改变患者的LAS。
可以连续地，或通过一系列脉冲，或用于将iNO递送至患者的肺的任何其它适合技术来施用iNO。用于iNO施用的例示性装置在以下专利中描述：美国专利号5,558,083；美国专利号7,523,752；美国专利号8,757,148；美国专利号8,770,199；美国专利号8,893,717；美国专利号8,944,051；美国专利申请公布号2013/0239963；美国专利申请公布号2014/0000596；和美国专利申请公布号2016/0106949，这些专利的公开内容特此以全文引用的方式并入。
在一个或多个实施方案中，由利用圆筒的NO递送装置施用iNO，所述圆筒容纳NO和载气，例如氮气(N2)。例示性NO圆筒浓度包括但不限于在约100ppm至约15,000ppm范围内的浓度，例如约100、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1,000、约1,500、约2,000、约2,500、约3,000、约3,500、约4,000、约4,500、约5,000、约6,000、约7,000、约8,000、约9,000、约10,000或约15,000ppm。在一个或多个实施方案中，NO圆筒浓度为约4,880ppm。
在一个或多个实施方案中，在床边或在施用点生成NO。举例来说，各种化学反应可以用于生成NO，例如使N2与氧气(O2)在电极存在下反应，或使二氧化氮(NO2)与还原剂反应。
在一个或多个实施方案中，作为一系列脉冲施用iNO。iNO可以具有特定脉冲体积，例如约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.5、约2、约3、约4或约5mL。从一次呼吸至另一次呼吸的脉冲体积可以是相同的，或脉冲体积可以根据患者的呼吸速率和/或已经递送至患者的iNO的量而变化。
在一个或多个实施方案中，iNO有效量在约5至约300mcg/kg IBW/hr的范围内。患者的理想体重与患者所估计的肺大小相关联，并且是患者的性别和身高的函数。在各种实施方案中，iNO剂量为约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65或约70mcg/kg IBW/hr。
在一个或多个实施方案中，在每次呼吸中将恒定剂量的iNO递送至患者，例如nmol/呼吸、ng/呼吸或mL/呼吸的恒定剂量。例示性剂量包括每次呼吸约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约150、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1,000或约1,500nmol NO。
在一个或多个实施方案中，在恒定浓度下连续地施用iNO。举例来说，可以在约1ppm至约100ppm的恒定浓度下施用iNO。在各种实施方案中，iNO剂量为约1、约2、约3、约4、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95或约100ppm。
在一个或多个实施方案中，以不依赖于患者的呼吸模式的方式经过多次呼吸向患者施用所需量的气体。举例来说，患者的iNO剂量可以依据mcg/kg IBW/hr来规定，以使得每小时将所需量递送至患者，而与患者的呼吸模式或呼吸速率无关。NO递送装置可以具有输入，例如刻度盘、显示器、触摸屏或其它用户界面以接收患者的处方。每次呼吸的NO量(例如nmol NO、ng NO、mL包含NO的气体，等等)可以基于患者的当前呼吸模式来计算，并且可以在下一次呼吸中或持续数次呼吸将那个量的NO递送至患者。NO递送装置可以监测患者的呼吸模式或呼吸速率(或者呼吸模式或呼吸速率的变化)并且重新计算和/或以其它方式调整在当前呼吸中或后续呼吸中递送的含NO气体的量。NO递送装置可以具有控制系统，所述控制系统具有适当软件和/或硬件(例如流量传感器、压力传感器、处理器、存储器，等等)用于监测呼吸，计算或以其它方式确定有待递送的NO量，以及与NO递送装置的其它组件(例如流量传感器、压力传感器、阀门、气体导管，等等)连通用于递送包含NO的气体。每次呼吸的NO量可以在每次呼吸之后计算和/或调整，或可以按某些时间间隔计算和/或调整，所述时间间隔例如每分钟、每10分钟、每10次呼吸、每100次呼吸，等等。
在一个或多个实施方案中，并不将iNO递送至患者的每次呼吸并且在iNO疗法期间跳过至少一次呼吸。包含NO的气体的个别脉冲之间的时间段可以改变或可以是恒定的。在各种实施方案中，可以提供脉冲之间的最大时间段、脉冲之间的最大平均时间段和/或最小脉冲频率。
各种情况可以促使在特定呼吸中跳过iNO。举例来说，可以利用间歇给药方案，在所述间歇给药方案中每n次呼吸施用iNO，其中n大于1。在各种实施方案中，n为约1.01、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2、约2.5、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10。当n不是整数(例如1.1或2.5)时，n可以代表多次呼吸的平均值。举例来说，每2.5次呼吸施用iNO指示每5次呼吸中平均2次呼吸施用iNO(即，5/2＝2.5)。类似地，每1.1次呼吸施用iNO指示每11次呼吸中平均10次呼吸施用iNO(即，11/10＝1.1)。对于其它间歇给药方案可以进行类似计算，在所述间歇给药方案中每n次呼吸施用iNO，其中n大于1。
在一个或多个实施方案中，可以利用间歇给药方案，在所述间歇给药方案中跳过预定呼吸。预定呼吸的跳过可以基于预定模式，例如每隔一次呼吸跳过，每三次呼吸跳过，跳过两次连续呼吸并且在第三次呼吸中递送，等等。预定模式可以包括每n次呼吸递送包含NO的气体，例如n大于1，例如约1.01、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2、约2.5、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10。
在一个或多个实施方案中，在某个时间段中跳过一次或多次呼吸。举例来说，可以每小时、每30分钟、每15分钟、每10分钟、每分钟、每30秒等跳过1、2、3、4、5次等呼吸。在一些实施方案中，在整个iNO疗法期间跳过少至一次呼吸。在其它实施方案中，在iNO疗法期间跳过多次呼吸。
在一个或多个实施方案中，可以利用间歇给药方案，在所述间歇给药方案中跳过随机呼吸。随机呼吸跳过可以根据随机数生成器来确定和/或可以基于当前临床状态，例如患者的呼吸模式、患者的呼吸速率、已经递送至患者的iNO量、患者的iNO处方等等，和/或可以基于NO递送装置的设置，例如最小脉冲体积。
在一个或多个实施方案中，NO递送装置可以具有在呼吸中可以递送的最小气体量，例如最小脉冲体积。这种最小气体量可以由用户设定或可以是由NO递送装置的说明书设定的最小临界值。在一个或多个实施方案中，当在特定呼吸中有待递送至患者的包含NO的气体量小于每次呼吸的最小气体量(例如最小脉冲体积)时，对于那次呼吸跳过气体的施用。在一个或多个实施方案中，当跳过呼吸时，计算每次呼吸的新气体量和/或将所述气体量转入并添加至在一次或多次后续呼吸中有待递送的气体量中。
除了上文所描述的例示性情况以外，本公开还涵盖了可以促使在iNO疗法期间跳过一次或多次呼吸的其它情况。此类情况包括但不限于在iNO疗法中跳过的呼吸或暂停，这归因于：更换或切换药物圆筒或药筒；NO递送装置清洗；与其它装置或递送系统啮合，例如LTOT、持续气道正压(CPAP)、双相气道正压(BPAP)，等等；NO递送装置报警状态，例如呼吸暂停、空药物圆筒/药筒、空电池，等等；或NO递送装置的一种或多种故障状态。
在一个或多个实施方案中，在包含NO的气体的相继脉冲之间存在最大时间段。举例来说，相继脉冲之间的时间段可以改变或可以是恒定的，但可以提供上限，所述上限防止气体的相继脉冲之间的时段过长。在例示性实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的最大时间段不超过约30、约25、约20、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8.5、约8、约7.5、约7、约6.5或约6秒。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的最大时间段以最大呼吸次数提供。在例示性实施方案中，连续跳过的呼吸的最大次数不超过四次、三次、两次或一次呼吸。
在一个或多个实施方案中，包含NO的气体的相继脉冲之间的平均时间段不超过某个时间段，例如不超过约30、约25、约20、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8.5、约8、约7.5、约7、约6.5或约6秒。再次，个别脉冲之间的时间段可以改变或可以是相同的。
在一个或多个实施方案中，连续跳过的呼吸的平均次数不超过约3、约2.5、约2、约1.5、约1或约0.5次呼吸。
在一个或多个实施方案中，脉冲施用的频率以在给定时间段内的脉冲数提供，例如每小时脉冲。举例来说，在一个或多个实施方案中，每小时向患者施用包含NO的气体的至少约300、约310、约320、约330、约340、约350、约360、约370、约380、约390、约400、约410、约420、约430、约440、约450、约460、约470、约480、约490、约500、约510、约520、约530、约540、约550、约560、约570、约580、约590、约600、约625、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1,000个脉冲。
还可以使用较短持续时间，并且这些脉冲频率同样可以依据每分钟或其它时间段的脉冲来表示。在一个或多个实施方案中，每分钟向患者施用至少约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9约8、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9约9、约9.5、约10、约10.5、约11、约11.5、约12、约12.5、约13、约13.5、约14、约14.5、约15、约16、约17、约18、约19或约20个脉冲。
在一个或多个实施方案中，每天施用iNO持续某个时间量。举例来说，可以每天施用iNO持续至少约1小时。在各种实施方案中，每天施用iNO持续至少约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约16、约18或约24小时。
在一个或多个实施方案中，施用iNO持续某个治疗时间。举例来说，可以施用iNO持续至少2天。在各种实施方案中，施用iNO持续至少约2、约3、约4、约5、约6或约7天，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7或约8周，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约18或约24个月，或1、2、3、4或5年。
在一个或多个实施方案中，患者还接受长期氧气疗法(LTOT)。在各种实施方案中，每天施用LTOT持续至少约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约16、约18或约24小时。在各种实施方案中，以约0.5L/min至约10L/min，例如约0.5、约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10L/min的剂量施用LTOT。可以连续地或经由脉冲施用LTOT。
实施例
实施例1-长期iNO疗法对患有PH-IPF的受试者的RV功能的影响
研究设计
这个研究是探索性、三部分、临床研究，用以评价脉冲式iNO对LTOT上患有PH-COPD(部分1)、LTOT上患有PH-IPF(部分2和部分3)的受试者的功能性肺成像参数的影响(IK-7002-COPD-006；NCT02267655)。这个探索性研究的目的是检查高分辨率计算机断层扫描(HRCT)用以在LTOT上患有PH-IPF(部分2和部分3)的受试者中测量功能性呼吸道成像参数随着使用脉冲式NO递送装置的短期iNO施用而变化的效用。这个探索性研究中的主要终点是如通过HRCT测量在给与脉冲式iNO(部分1)、iNO或安慰剂(部分2a)之后和在4周iNO治疗(部分3b)之后在肺总容量(TLC)下肺叶血容量从基线的变化。
部分2a(短期；安慰剂对比iNO 75mcg/kg IBW/hr)的次要终点是Borg CR10腿部疲劳和呼吸困难量表的变化、呼吸问卷的变化以及右心室和左心室功能的变化。
部分2b(长期给药)的次要终点是在6MWT开始和结束时使用Borg CR10腿部疲劳和呼吸困难量表以及SpO2的6MWT的变化，以及在使用75mcg/kg IBW/hr剂量的iNO 4周和中止iNO后2周之后使用问卷评估的症状。
部分3b(长期给药)的次要终点是在6MWT开始和结束时使用Borg CR10腿部疲劳和呼吸困难量表以及SpO2的6MWT的变化，以及在使用30mcg/kg IBW/hr剂量的iNO 4周之后使用问卷评估的症状。
这个研究中的安全性终点是：
a.治疗紧急不良事件(AE)，包括与装置缺陷相关的那些事件的发生率和严重性；
b.MetHb水平的发生率>7.0％；
c.可能因与调查性研究药物的暂时短期停药相关的反弹PH所致的新症状(即，在短期停药20分钟内出现的症状并且包括与调查性医疗装置故障或失效相关的那些症状)：全身性动脉氧去饱和、低氧血症、心动过缓、心动过速、全身性低血压、近乎晕厥、晕厥、心室纤颤和/或心脏骤停；
d.左心衰竭或肺水肿的新症状或恶化的症状；以及
e.通过脉冲血氧测定法(SpO2)由动脉血的氧饱和度测量的全身氧合的任何降低，即，由调查员视为临床上显著的低氧血症或氧饱和度降低。
这是探索性临床研究来评估HRCT用以在LTOT上患有PH-IPF(部分2和部分3)的受试者中测量使用脉冲式NO递送装置的短期脉冲式iNO施用的药效学作用的效用。
在部分2b和部分3b中，在6MWT开始和结束时使用Borg CR10腿部疲劳和呼吸困难量表以及SpO2的6MWT的变化以及症状问卷用于在LTOT上患有与IPF相关的PH的受试者中评价使用脉冲式NO递送装置施用的长期脉冲式iNO的作用。
在研究的部分2中，受试者需要患有严重PH，因此部分2中的PH由2-D超声心动图定义为sPAP≥50mm Hg。在部分3中，PH由超声心动图定义为sPAP≥35mm Hg(部分3)。
初始方案意图将4名受试者录入部分2中。然而，在进行试验的部分2期间，在录入2名受试者之后，注意到所包括的两名IPF患者在中止使用75mcg/kg IBW/hr剂量的iNO之后均经受PAP的突增。决定临时停止招募。2名受试者中的一名在部分2b中完成4周的长期使用。
在修正方案中，总共2名受试者参与部分3。部分3中的剂量低于部分2并且将每名受试者滴定至如由调查员确定的最佳剂量。降低iNO的剂量以防止PAP突然波动。在适当位置用RHC监测剂量。调查员发现接下来的2名受试者均可以安全地滴定至30mcg/kg IBW/hr剂量的iNO。这个剂量在部分3中用于这2名受试者中。
将录入部分2中的2名受试者按2种顺序中的1种随机分配给部分2a以接受75mcg/kg IBW/hr剂量的利用NO圆筒浓度(4,880ppm)的iNO或设定为75mcg/kg IBW/hr剂量的安慰剂。图1示出了部分2a的治疗随访时程。
来自部分2a的一名患者加入部分2b。在部分2b期间，患者在4周期间接受75mcg/kgIBW/hr剂量的利用NO圆筒浓度(4,880ppm)的iNO持续至少12小时/天。图2中概括了部分2b的治疗随访时程。
录入部分3a中的2名受试者各自接受5mcg/kg IBW/hr、10mcg/kg IBW/hr和30mcg/kg IBW/hr剂量的三种不同剂量的利用NO圆筒浓度(4,880ppm)的iNO，全部伴有LTOT。对于每个剂量，通过RHC评估PAP压力的变化和心输出量的变化。调查员可以在每个剂量之后决定是否继续下一个剂量。图3示出了部分3a的治疗随访剂量滴定细节。
来自部分3a的2名患者加入部分3b。在部分3b期间，患者接受30mcg/kg IBW/hr剂量的利用NO圆筒浓度(4,880ppm)的iNO。一名受试者在2周后并不耐受装置并且中止治疗。图4示出了部分3b的治疗随访时程。
研究群体由≥40岁、≤80岁的确诊IPF(部分2和部分3)的受试者组成，所述受试者正在接受LTOT并且患有PH。总共录入4名受试者。
对于部分2和部分3，研究具有以下纳入标准：
a.患者将具有如由负责和有经验的呼吸科医师并且基于以下确定的IPF诊断：
i.HRCT：普通型间质性肺炎
ii.FVC：50-90％的预测FVC
b.由超声心动图定义为sPAP≥50mm Hg(部分2)并且由超声心动图或右心导管插入术定义为sPAP≥35mm Hg(部分3)的PH。如果在部分3a中同一天进行筛选随访和治疗随访，那么在筛选随访之前12个月内由超声心动图或RHC记载的结果应可用于评估合格性。
c.年龄≥40岁
d.接受LTOT持续≥3个月
e.有生育可能的女性必须治疗前尿液妊娠测试呈阴性
f.在开始任何研究委托程序或评价之前签署知情同意书
g.BMI≤35(仅部分3)
对于部分2和部分3，研究具有以下关键排除标准。满足以下标准中的任一个的受试者没有录入资格：
a.在过去30天内当前IPF恶化或加重的患者。
b.可能导致PH的临床上显著的瓣膜性心脏病，包括轻度或更高程度的主动脉瓣膜病(主动脉狭窄或返流)和/或中度或更高程度的二尖瓣疾病(二尖瓣狭窄或返流)，或二尖瓣置换后的状况
c.在筛选30天内使用或当前使用获批准的特定PH药物(ERA或PDE-5抑制剂，或者口服、吸入、皮下或静脉内前列环素或前列环素类似物)
d.在录入研究之前30天内使用调查性药物或装置
e.在调查员看来，使受试者成为不适于研究的候选者的任何潜在医学或精神状态
结果
如从上述描述可见，对患有PH-IPF的患者进行使用iNO的短期和长期治疗。在长期阶段中，评价血管舒张和血液动力学。在长期阶段中，焦点是运动能力。短期和长期阶段两者均评估30和75mcg/kg IBW/hr的iNO剂量。
下表1示出了iNO对血管容量以及sPAP的短期影响。
表1：PH-IPF受试者中血管容量和sPAP的变化
患者1 患者2 患者3 患者4
iNO剂量(mcg/kg IBW/hr) 75 75 30 30
血管容量的短期变化(％) 14.0±4.7 34.2±7.6 2.8±3.0 10.1±3.4
sPAP的短期变化(％) -9.3 -9.7 -14.3 -23.3
如从表1可见，75mcg/kg IBW/hr剂量的iNO剂量与30mcg/kg IBW/hr的iNO剂量相比，血管容量的增加高得多。然而，对sPAP的影响是类似的或偏向于30mcg/kg IBW/hr的较低iNO剂量。
下表2示出了这个试验中来自两名PH-IPF受试者的TAPSE结果。受试者1接受75mcg/kg IBW/hr剂量的脉冲式iNO持续4周，并且受试者3接受30mcg/kg IBW/hr剂量的脉冲式iNO持续4周。
表2：在长期iNO疗法期间PH-IPF受试者中TAPSE的变化
Figure BDA0002393372560000241
如从表2可见，这些结果显示长期脉冲式iNO疗法增加两名PH-IPF受试者中的TAPSE。这种TAPSE增加指示RV功能的改善。
实施例2-长期iNO疗法对患有PH-COPD的受试者的RV功能的影响
这个研究是在患有PH-COPD的受试者中iNO疗法的开放标签1期研究(PULSE-COPD-007；NCT03135860)。这个研究的主要结果是如通过HRCT测量在肺总容量下肺叶血容量随iNO的变化以及在用iNO治疗4周后肺叶血容量随iNO的变化。
受试者通过慢性阻塞性肺病全球倡议(GOLD)标准确诊COPD。受试者还具有如通过超声心动图测量的sPAP≥38mm Hg、支气管扩张后FEV1/FVC<0.7以及预测FEV1<60％。所有受试者至少40岁并且在进入研究之前是具有至少10包-年的烟草吸食量的当前或先前吸烟者。所有受试者还已经每天接受至少10小时的LTOT持续至少3个月。
PH-COPD受试者每天接受至少12小时的脉冲式iNO疗法持续4周。利用4,880ppm NO圆筒浓度施用iNO。
下表3示出了这个试验中来自四名PH-COPD受试者的TAPSE结果。受试者经诊断出患有PH-COPD并且接受30mcg/kg IBW/hr剂量的iNO的4周治疗。结果验证了与RV功能相关联的TAPSE增加。
表3：在长期iNO疗法期间PH-COPD受试者中TAPSE的变化
Figure BDA0002393372560000251
如从表3可见，这些结果显示长期脉冲式iNO疗法增加三名受试者中的TAPSE，并且TAPSE在第四名受试者中无变化。这种TAPSE增加指示三名受试者的RV功能的改善和第四名受试者的RV功能的维持。总体上，跨越全部四名受试者的25％的平均TAPSE增加显示iNO疗法改善和/或维持RV功能。
对完成30mcg/kg IBW/hr剂量的iNO的4周治疗的七名PH-COPD受试者进行进一步分析。这些患者的基线、短期和长期参数的汇总示于下表4中。6MWD和sPAP结果也分别呈现于图5和图6中。
表4：PH-COPD受试者中血管容量的短期变化以及sPAP和6MWD的长期变化
Figure BDA0002393372560000261
Figure BDA0002393372560000271
*测试期间的方法误差
iNO 30mcg/kg/IBW使得6MWD显著增加(图5)以及如通过超声心动图测量的sPAP降低(图6)。如图5中所示，在2周iNO疗法之后6MWD的变化为+53.9米(p＝0.02)。类似地，在4周iNO疗法之后6MWD的变化为+50.7米(p＝0.04)。在文献中，如通过患者对改善的感知所测量，6MWD的27-54米改善视为临床上显著的。
如图6中所示，在基线处的sPAP为60.3mm Hg。在4周iNO疗法之后，sPAP为48.3mmHg[下降12.0mm Hg；下降19.9％](p＝0.02)。在中止iNO疗法之后4周，sPAP增至58.0mm Hg。
如图7中所示，sPAP降低与如由TAPSE测量的RV功能改善的趋势相关联。基线TAPSE为18.8(N＝6)，在长期iNO疗法之后TAPSE为21.3(N＝7)并且在中止iNO疗法之后TAPSE为19.0(N＝5)。这些结果进一步确认了iNO疗法改善和/或维持RV功能。
在本说明书通篇对“一个实施方案”、“某些实施方案”、“各种实施方案”、“一个或多个实施方案”或“一实施方案”的提及意味着结合实施方案描述的特定特征、结构、材料或特性包括在本公开的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇各个地方如“在一个或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在各种实施方案中”、“在一个实施方案中”或“在一实施方案中”等短语的出现不一定指的是本公开的相同实施方案。此外，特定特征、结构、材料或特性可以在一个或多个实施方案中按任何适合的方式组合。
尽管本文中的公开内容提供了关于特定实施方案的描述，但应了解，这些实施方案仅仅说明本公开的原理和应用。本领域技术人员将显而易见，在不脱离本公开的精神和范围的情况下可以对本公开作出各种修改和变更。因此，本公开意图包括处于随附权利要求书的范围内的变更和修改以及其等同物。

Claims (59)

1.一种维持或改善右心室功能的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的吸入性一氧化氮(iNO)持续至少2天。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者患有肺高压症。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述肺高压症包括以下一种或多种疾病：肺动脉高压(WHO第I组)、与左心疾病相关的肺高压症(WHO第2组)、与肺病和/或慢性低氧血症相关的肺高压症(WHO第3组)、慢性血栓栓塞性肺高压症(WHO第4组)或具有不明多因素机制的肺高压症(WHO第5组)。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者患有肺动脉高压(WHO第I组)。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者患有与特发性肺纤维化(IPF)或慢性阻塞性肺病(COPD)相关的WHO第3组肺高压症。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中已经将所述患者置于肺移植等候名单上。
7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述患者已经接受肺移植。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述患者具有通气-灌注(V/Q)失配。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少1周。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少2周。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少4周。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少3个月。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中每天施用所述iNO持续至少6小时。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中每天施用所述iNO持续至少12小时。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述iNO有效量在约10至约300微克NO/公斤理想体重/小时(mcg/kg IBW/hr)的范围内。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述有效量在约30至约75mcg/kg IBW/hr的范围内。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中维持或改善右心室功能包括维持或改善以下一个或多个参数：右心室面积变化分数(RVFAC)、三尖瓣环运动、三尖瓣环平面收缩偏移(TAPSE)、肺动脉收缩压(sPAP)、三尖瓣环收缩速度(TASV)和Tei指数。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少1毫米(mm)的平均TAPSE增加。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少2mm的平均TAPSE增加。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少5％的平均TAPSE增加。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少10％的平均TAPSE增加。
22.一种维持或改善左心室功能的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的吸入性一氧化氮(iNO)持续至少2天。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述患者患有肺高压症。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述肺高压症包括以下一种或多种疾病：肺动脉高压(WHO第I组)、与左心疾病相关的肺高压症(WHO第2组)、与肺病和/或慢性低氧血症相关的肺高压症(WHO第3组)、慢性血栓栓塞性肺高压症(WHO第4组)或具有不明多因素机制的肺高压症(WHO第5组)。
25.如权利要求22-24中任一项所述的方法，其中所述患者患有肺动脉高压(WHO第I组)。
26.如权利要求22-24中任一项所述的方法，其中所述患者患有与特发性肺纤维化(IPF)或慢性阻塞性肺病(COPD)相关的WHO第3组肺高压症。
27.如权利要求22-26中任一项所述的方法，其中已经将所述患者置于肺移植等候名单上。
28.如权利要求22-26中任一项所述的方法，其中所述患者已经接受肺移植。
29.如权利要求22-28中任一项所述的方法，其中所述患者具有通气-灌注(V/Q)失配。
30.如权利要求22-29中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少1周。
31.如权利要求22-30中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少2周。
32.如权利要求22-31中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少4周。
33.如权利要求22-32中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少3个月。
34.如权利要求22-33中任一项所述的方法，其中每天施用所述iNO持续至少6小时。
35.如权利要求22-34中任一项所述的方法，其中每天施用所述iNO持续至少12小时。
36.如权利要求22-35中任一项所述的方法，其中所述iNO有效量在约10至约300微克NO/公斤理想体重/小时(mcg/kg IBW/hr)的范围内。
37.如权利要求22-36中任一项所述的方法，其中所述有效量在约30至约75mcg/kgIBW/hr的范围内。
38.如权利要求22-37中任一项所述的方法，其中维持或改善左心室功能包括维持或改善以下一个或多个参数：左心室射血分数(LVEF)、左心室大小和左心室舒张早期松驰速度。
39.一种维持或改善肺移植等候名单上的患者的心脏功能的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的吸入性一氧化氮(iNO)持续至少2天。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述患者患有肺高压症。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述肺高压症包括以下一种或多种疾病：肺动脉高压(WHO第I组)、与左心疾病相关的肺高压症(WHO第2组)、与肺病和/或慢性低氧血症相关的肺高压症(WHO第3组)、慢性血栓栓塞性肺高压症(WHO第4组)或具有不明多因素机制的肺高压症(WHO第5组)。
42.如权利要求39-41中任一项所述的方法，其中所述患者患有肺动脉高压(WHO第I组)。
43.如权利要求39-41中任一项所述的方法，其中所述患者患有与特发性肺纤维化(IPF)或慢性阻塞性肺病(COPD)相关的WHO第3组肺高压症。
44.如权利要求39-43中任一项所述的方法，其中所述患者具有通气-灌注(V/Q)失配。
45.如权利要求39-44中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少1周。
46.如权利要求39-45中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少2周。
47.如权利要求39-46中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少4周。
48.如权利要求39-47中任一项所述的方法，其中施用所述iNO持续至少3个月。
49.如权利要求39-48中任一项所述的方法，其中每天施用所述iNO持续至少6小时。
50.如权利要求39-49中任一项所述的方法，其中每天施用所述iNO持续至少12小时。
51.如权利要求39-50中任一项所述的方法，其中所述iNO有效量在约10至约300微克NO/公斤理想体重/小时(mcg/kg IBW/hr)的范围内。
52.如权利要求39-51中任一项所述的方法，其中所述有效量在约30至约75mcg/kgIBW/hr的范围内。
53.如权利要求39-52中任一项所述的方法，其中维持或改善心脏功能包括以下一项或多项：(i)维持或改善右心室功能，或(ii)维持或改善左心室功能。
54.如权利要求53所述的方法，其中维持或改善右心室功能包括维持或改善以下一个或多个参数：右心室面积变化分数(RVFAC)、三尖瓣环运动、三尖瓣环平面收缩偏移(TAPSE)、肺动脉收缩压(sPAP)、三尖瓣环收缩速度(TASV)和Tei指数。
55.如权利要求53或54所述的方法，其中所述iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少1毫米(mm)的平均TAPSE增加。
56.如权利要求53-55中任一项所述的方法，其中所述iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少2mm的平均TAPSE增加。
57.如权利要求53-56中任一项所述的方法，其中所述iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少5％的平均TAPSE增加。
58.如权利要求53-57中任一项所述的方法，其中所述iNO施用在iNO施用4周后的一组患者中提供至少10％的平均TAPSE增加。
59.如权利要求53所述的方法，其中维持或改善左心室功能包括维持或改善以下一个或多个参数：左心室射血分数(LVEF)、左心室大小和左心室舒张早期松驰速度。
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